ステファニーE.テッドフォード- 1米国イリノイ州シカゴのラッシュ大学メディカルセンター、薬理学科、強迫行動および嗜癖センター
- 2米国イリノイ州シカゴのラッシュ大学メディカルセンター薬理学部
- 3米国イリノイ州シカゴのラッシュ大学メディカルセンター精神科
病的ギャンブルは、衝動制御障害の1つの徴候です。 これらの疾患の生物学的基盤はとらえどころのないままであり、治療は理想には程遠い。 衝動制御障害の動物モデルは、この状態を理解し、薬物開発のための重要な研究ツールです。 そのような複雑な行動をモデル化することは困難ですが、その解釈により、科学者たちは動物の中でギャンブルの重要な側面を再現しました。 ギャンブルの一側面は、予想される費用と一連の行動の予想される利益とを比較検討する費用／利益の意思決定である。 リスク/報酬、遅延ベースおよび努力ベースの意思決定はすべて、コスト/利益の選択を表します。 これらの特徴はヒトで研究されており、意思決定プロセスを測定するために動物プロトコルに翻訳されています。 伝統的に、動物実験で使用されている積極的な強化剤は食物です。 ここでは、どのように頭蓋内自己刺激が費用対効果の意思決定タスクに使用できるかを説明し、薬理学療法が実験室ラットでこれらの行動をどのように変えるかを示す最近の我々の研究を概説する。 我々は、これらのモデルがギャンブル行動の側面を促進しそして予防する能力に関して新しい化合物をスクリーニングすることにおいて価値があるかもしれないと提案する。
概要
病的ギャンブルと呼ばれる極限状態を含む、問題または不適応ギャンブルは、長期間にわたって持続することが多い行動を特徴としています。 問題ギャンブルは、個人的、職業的および経済的な幸福に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。 過去20年間で、法律の変更と新しい会場の導入（例：インターネットギャンブル）を通じてギャンブルの機会が増えました。 したがって、問題ギャンブルの蔓延が増加しています。 この疾患に対するFDA承認の治療法はないため、効果的な治療法を開発するためにこれらの行動をよりよく理解することが重要です。
問題ギャンブルは複雑な現象であり、これには衝動的な意思決定のレベルが上がります（アレッシィとペトリー、2003; Dixonら、2003; Holtら、2003; Kraplinら、2014それは費用/便益の不利な評価から生じる。 意思決定の臨床評価は、調査および対話型のコンピュータベースのツールを使用することが多く、病理学的ギャンブラーを含むさまざまな病理における最適以下の意思決定プロファイルの決定に役立ちました（Ledgerwoodら、2009; Maddenら、2009; Michalczukら、2011; ペトリー、2011; Miedlら、2012） 臨床評価は、以下を含む、費用と便益の決定の3つの異なる側面に基づいて行われることが多いが、（i）報酬を得る際のリスクの量（リスク/報酬の決定）、（ii）報酬の配達（遅延に基づく意思決定）の前に経験した遅延、および（ｉｉｉ）報酬を得るために必要とされる努力の量（努力に基づく意思決定）。 問題のギャンブルを含むプロセスをさらに理解するために、次善の意思決定のこれらの重要な機能を測定するためのいくつかのタスクが開発されています。 これらのタスクでは、被験者はそれぞれが特定の応答の偶然性に関連付けられている大小の報酬の中から選択します。 リスク/報酬の意思決定（すなわち、確率割引）では、被験者は高い確率で一貫して提供される小さな報酬（たとえば$ 100を受け取る確率10）とさまざまな確率で提供される大きな報酬（たとえば10-80）の間で選択します$ 100を受け取る確率の％）。 臨床試験および前臨床試験では、予想される報酬がないことは、対応する生理学的反応を誘発する嫌悪的事象です（ダグラスとパリー、1994; パピニとダドリー、1997） 小規模で確実な選択肢よりも大規模で「危険な」選択肢のほうが、最適ではないリスク/報酬の意思決定を反映していると考えられ、衝動性が高まっているいくつかの人体病理について報告されている。レイノルズ他、2004; ラスムッセンら、2010; Dai et al。、2013） 遅延ベースの意思決定（つまり、遅延割引、衝動的選択の尺度）では、小さな報酬はオプションが選択された直後に配信されますが、大きな報酬は可変遅延の後に配信されます（例：$ 10または100週の$ 2） 高い衝動性を示す個人は、すぐに利用可能な報酬（たとえ小さい場合でも）、遅れた報酬（大きい場合でも）よりも優先されますが、後者の方が個人にとって有益です（Creanら、2000; レイノルズ他、2004; Bickelら、2012） 努力に基づく意思決定では、対象は、少量の努力の後にもたらされる小さな報酬と、より大きな努力の努力の後にもたらされる大きな報酬との間で選択する。 このタスクでは、高い努力/大きな報酬の選択肢に対する個人の嗜好、および個人が低い努力/小さな報酬の選択肢に切り替わる「ポイント」が決定されます。 人間の相場師における努力に基づいた意思決定の研究はまだ実施されていないが、この集団の認知機能を評価するためには非常に興味深いであろう。
臨床評価で使用される意思決定プロトコルは、実験室のラットで意思決定を研究するために修正することができ、これらのモデルは病的ギャンブルの行動的および神経薬理学的側面を調査するために重要です。 ラットでは、動物をオペラントコンディショニングチャンバーに入れ、同時に使用可能にする2つのレバー（または2つの鼻突きホッパー）から動物を選択させることによって、意思決定を行うことができます。 これらのげっ歯類の作業における積極的な強化のために確立された報酬の様相は食物です（ストッパーとフローレスコ、2011; Eubigら、2014） ここでは、ラットにおける費用対効果の意思決定と、意思決定におけるモノアミン作動性神経伝達物質の寄与を評価するために、脳内報酬経路の直接電気刺激（頭蓋内自己刺激; ICSS）を用いる、我々の研究室で使用される新しい方法について論じる。ロコシクアンドネイピア、2011, 2012; Tedfordら、2012; Personsら、2013).
頭蓋内自己刺激
オペラント強化剤は刺激であり、それは何らかの行動に依存したときにその行動の再発の可能性を高める。 頭蓋内自己刺激（ＩＣＳＳ）は、積極的な強化に関与することが知られている脳領域に動物が電気刺激を自己投与するオペラント行動である。 ICSSは、James OldsとPeter Milner（1950）で初めて研究されました。オールズアンドミルナー、1954ラットは、脳内の報酬関連領域への電気的刺激を受けたボックス内の場所にラットが繰り返し戻ることになると決定した。 彼らは、ラットが操作可能な操作子に反応することによってこの電気的脳刺激（EBS）のために働くことを許可した（例えば、レバーを押す、車輪を回す）（オールズアンドミルナー、1954） この技術の発見は、脳全体の報酬経路をマッピングするのに役立ちました。また、ICSSをサポートするために使用できる脳の領域はたくさんあります。オールズアンドミルナー、1954; ワイズアンドボザール、1981; 賢い、1996）、内側前脳束（ＭＦＢ）の刺激が深くそして信頼できる行動出力を促進することは十分に文書化されている。コルベットとワイズ、1980; Pirchら、1981; McCownら、1986; テホブニクアンドソマー、1997） 刺激電流パラメータは、ＥＢＳの強化値に影響を与え、それゆえＩＣＳＳの挙動を変えるように操作することができる。 これらのパラメータは、電流の強度（すなわちアンペア）および電流周波数（すなわちヘルツ）を含む。 両方のパラメータの上昇は、通常、刺激に関与するニューロンの数（アンペア）を増加させることによって、刺激されている報酬関連ニューロンの興奮を増加させる（アンペア）（キーシー、1962; Wiseら、1992）またはニューロンの集合集団が発火する頻度を上げること（ヘルツ）（ワイズアンドロンプレ、1989; 賢い、2005） 電流強度の操作は活性化されるニューロンの数を変える、すなわち、より大きい電流強度はより小さい電流よりも広い範囲のニューロンに影響を与える。 したがって、このパラメータを一定に保つと、EBSによって励起されるニューロンの母集団は現在の周波数に関係なく比較的類似したものになります。 これらのプロトコルのための選択の刺激パラメータ変数は現在の周波数です、なぜならこの選択は我々が刺激統合の時間または空間への影響を最小にしてニューロンの同じグループの発火率を操作することを可能にするからです。 これらのEBSパラメータを操作することによって、私たちはICSSを採用したコスト/利益の意思決定の洗練されたモデルを開発しました。ロコシクアンドネイピア、2011, 2012; Tedfordら、2012; Personsら、2013） このアプリケーションは、げっ歯類の意思決定を評価するタスクで伝統的に使用されている強化刺激（すなわち、食物）からの根本的な出発を表しています。 ＩＣＳＳは、伝統的な補強方法に対していくつかの実験的な利点を提供するかもしれない。 オペラントが食物に反応するのを容易にするために、毎日の摂取はしばしば制限されます（フェハとコッホ、2014; Hoskingら、2014; Mejia-Toiber他、2014） 慢性的な食物制限の間に変化する神経生物学的システムと衝動的な意思決定を仲介するものには実質的な重複があるので、このやり方は結果の測定を混乱させる可能性がある（Schuck-Paimら、2004; 南本ら、2009） さらに、食物で補強された動物はセッションを通してますます満腹になり、それは食物補強の価値を低下させます（Bizoら、1998ただし、この効果は補強材のサイズに依存する可能性があります。Roll他、1995） 食品補強とは対照的に、EBSの補強値はセッションを通して安定したままであり、より広範囲で一貫した行動評価を可能にします（Trowillら、1969） この機能により、テストセッションを1日を通して繰り返し行うことができます。これは、薬理学療法、特に慢性的な薬物治療の効果を研究する際に役立ちます。 我々の公表されている確率割引研究（下記で論じる）は、慢性ドーパミン作動薬（プラミペキソール）治療を通して一日に数回行われた。 我々は、この手続上の利益が人間の状態により適していることを提案し、それ故に、より高度な翻訳結果を提供する。 今日まで、食料報酬を用いた衝動的意思決定に対するドーパミン作動薬の効果を評価している同様の研究は、急性の薬物治療を評価したにすぎない（St Onge and Floresco、2009; Zeebら、2009; Maddenら、2010; Johnsonら、2011; Koffarnusら、2011そして、これらの異なる強化剤の間で急性および慢性の両方の薬物治療の後の行動上の結果を比較することは非常に興味深いでしょう。 ICSSは食品強化よりも優れた点がいくつかありますが、ICSSにはいくつかの欠点もあります。 例えば、ＩＣＳＳは侵襲性脳手術および回復を必要とし、そして不適当な頭部段階は行動パラダイムを通して対象の喪失をもたらし得る。 これらの欠点にもかかわらず、我々は、ICSSが食品強化に代わる実行可能な代替物であり、これらの行動課題において食品強化にかなりの利点を示すと考えています。
費用便益の意思決定タスクでは、さまざまな報酬の大きさに関連するオプション間で選択を行う必要があります。 したがって、これらの課題に使用される強化剤は、そのような報酬の大きさの変化を生み出す能力を実証するはずであり、その後ラットは小型強化剤（SR）と大型強化剤（LR）の選択肢を区別できなければならない。 食品強化を使用する手順では、これは反応後に得られる食品ペレットの数を変えることによって達成される。 ＩＣＳＳでは、ＥＢＳは刺激電流強度または電流周波数を変えることによって変えることができる。 図 1 電流強度が変化したとき（すなわち、電流周波数が一定に保たれたとき）に得られたレバー押し応答を示す。 1A）または電流周波数が変化したとき（すなわち、電流強度が一定に保たれたとき）。 1B） いずれかのパラメータを変更すると、ラットは小さいEBS値では中程度のレバー押しを示し、大きいEBS値ではレバー押し速度の増加を示し、これは大きい刺激の強化剤値が大きいことを示唆する（電流強度または周波数の操作の有無にかかわらず）。 そのため、EBSは、費用対効果の意思決定プロトコルに必要な小規模および大規模な強化要因に合わせて調整できます。 これらの強化剤の値は、各動物について安定したレバー押し速度反応曲線を作成することによって個々のラットにおいて決定することができる。ロコシクアンドネイピア、2011, 2012） あるいは、母集団曲線をラットの群から作成することができ、そこから標準化されたＳＲおよびＬＲ値を決定することができる（Tedfordら、2012; Personsら、2013） この後者のアプローチは、ＳＲおよびＬＲを導出するためのより時間効率的でありながら信頼性の高い手段を提供する。 2番目のシリーズの研究では、確率割引タスクでSR / LR値を確立するために電流強度または頻度の操作を使用しました（すなわち、リスク/報酬の意思決定）。 電流強度増強剤の値の変化（すなわち、現在の頻度は一定に保たれた）および現在の頻度の値（すなわち、現在の強度は一定に保たれた）は両方ともラットにおいて有意な割引行動を生じる（図）。 1C、D） 割引曲線の急峻さに部分的に基づいて、現在の頻度が強化値を操作するための適切なパラメーターであると決定された。 ラットがSRとLRに使用される標準化された現在の頻度を区別できることが確認されれば、それらは私たちのICSSを介した意思決定パラダイムのいずれかでテストすることができます。ロコシクアンドネイピア、2011, 2012（ii）遅延に基づく意思決定Tedfordら、2012（iii）努力に基づく意思決定（iii）Personsら、2013).
図1 レバープレス反応および確率割引に対する脳刺激パラメータの影響。 テストした2つのEBSパラメータは電流強度と電流周波数です。 ラットのレバーをＥＢＳのために（固定比率−ＸＮＵＭＸ強化スケジュールで）押した。ここで、ＸＮＵＭＸ分ごとに、ＥＢＳの１つのパラメータを操作し、他のパラメータは一定に保った。 （） 電流強度の操作 10から350μAまでの範囲の電流強度は、無作為化された順序で提示された（n = 6）; 現在の周波数は100 Hzに保たれました。 （B） 現在の周波数の操作 5から140 Hzの範囲の現在の周波数は、無作為化された順序で提示された（n = 3）; 電流強度は、以前のトレーニングセッションで個別化され決定されたレベルで一定に保たれた。 電流強度または電流周波数を操作することは、同様のパターンのてこ操作応答を生じた。 データは、最後の３つの連続したセッションについての平均±標準誤差として示されている。 続いて、ラットを確率割引タスクで訓練し、ＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ％を誘発したＥＢＳ対レバープレス反応曲線から得られた有効刺激電流強度および電流頻度を計算することによって、小および大強化剤の値を個々に決定した。それぞれ最大レバー - プレス応答率の。 電流強度の大きさを変える （C） または現在の頻度 （D） 配達の可能性が減少したので（すなわち、全選択に対するＬＲに関連するレバーの選択パーセントの減少）、大型強化剤（ＬＲ）を割り引いた。 データは、現在の強度を用いた値引きの初日および現在の頻度を用いた値引きの2日の平均±semとして示されている。 から変更された図 ロコシクとネイピア（2011） 出版社の許可を得て転載
衝動性と意思決定の尺度を評価するためのICSSの使用の検証
新しい動物モデルの開発は妥当性に関して慎重な検討を必要とする。 したがって、これらのICSSが仲介する意思決定タスクを設計する際には、顔の検証と妥当性の構築、および予測的妥当性の可能性の確認に努めました。
顔の妥当性とは、テストが主観的に意図した現象を測定しているように見える程度を指します。 ICSSが仲介する各意思決定タスクの設計は、遅延および確率割引のためにヒトで採用されている現在のプロトコルに基づいていました（ラスムッセンら、2010; Leroiら、2013）およびその他の努力に基づく意思決定タスク（Treadway et al。、2009; Buckholtzら、2010; Wardleら、2011） 人間では、費用／便益の意思決定の尺度は、各選択に置かれた特定の偶然性（すなわち、リスク、遅延、または努力）を伴って利用可能ないくつかの選択肢の中から選択するように個人に求めることから得られる。 どちらかのレバーの選択が偶然性の特定のパラメータの下でやはり提供される小さいかより大きい報酬に関連付けられている2つの同時に拡張されたレバーをラットに提示することによってこのシナリオをエミュレートします。 このように、私たちのICSSが仲介する意思決定タスクはそれぞれ、正当性を示しています。
コンストラクト妥当性とは、パラダイムが測定を提案しているものを正確に評価する能力を指します。 リスク／報酬および遅延に基づく意思決定では、配達の可能性が低くなるにつれて、または報酬の配達に対する遅延が増すにつれて、大きな報酬に対する選好がそれぞれ減少する。 努力に基づく意思決定では、大きな報酬に関連する努力が合理的であると考えられるときに、個人は高い努力/大きな報酬の選択肢に対する初期の好みを示す。 多大な努力がもはやエネルギー消費に見合う価値がなくなったときには、低労力/少額の報酬への移行が見られます。 げっ歯類が人間と比較してリスク/報酬、遅延ベースおよび努力ベースの意思決定の同様のパターンを示すことはよく文書化されています（Rachlinら、1991; ビューローとスアー、2009; Jimuraら、2009そして私達は私達の仕事の各々のこれらのプロフィールを観察した（ロコシクアンドネイピア、2011, 2012; Tedfordら、2012; Personsら、2013（例えば、図を参照 2).
図2 確率割引タスクを用いたリスク/報酬意思決定に対するプラミペキソールの効果。 慢性（±）PPXはPD様における割引を減少させる （） そして偽造防止 （B） ラット タスクを簡単に説明する、PDのような（n = 11）と偽の制御（n = 10）ラットを、ICSSを使用して確率割引タスクで訓練した。 大型強化剤（ＬＲ）の送達に関連する確率は、擬似ランダム化された順序で提示された。 安定した行動が観察されたら、ラットを1日2回2 mg / kg（±）PPXの13日間慢性的に治療した。 示されたデータは、我々が処置の最終日（すなわち注射後ＸＮＵＭＸ時間）にピーク効果を観察した時点から集められ、そして処置前ベースライン（ＢＬ）と比較される。 示されているのは、ＬＲの選択率（すなわち、自由選択比）対ＬＲが配信された確率である。 との双方向rmANOVA 事後に Newman-Keuls氏は、慢性的なPPX治療後の不確かなLRの選択率の大幅な増加を明らかにした（*p <0.05）PD様および偽ラットグループの両方。 グループの平均は、PPXによって誘発された次善のリスク/報酬の意思決定の増加を示していますが、各グループの20匹のラットは、テストされた最低の確率でベースラインからXNUMX％未満の増加を示しました。 したがって、一部のラットは、確率割引を変更する薬剤の能力に鈍感であるように見えました。 から変更された図 ロコシクとネイピア（2012） 出版社の許可を得て転載
予測的妥当性とは、将来の関係を予測するモデルの能力を指し、コスト/利益の意思決定を変更する新しい薬理学的治療の能力を予測するためにモデルを使用できると考えています。 つまり、人間ですでに確立されている意思決定行動に対する薬剤の効果を複製することで概念実証を実証することにより、他の薬剤が診療所でこれらの行動をどのように媒介するかを予測するのにモデルが有効である可能性があることを提案します。 。 たとえば、ドーパミンアゴニスト療法で治療されているパーキンソン病（PD）の患者のサブセットは、ギャンブル行動の有病率の増加を示しています（Weintraubら、2010）および遅延ベースの意思決定における値引きの増加Housdenら、2010; Milenkovaら、2011; Voonら、2011; Leroiら、2013; Szamosi et al。、2013） このように、我々の研究室はラットのPDをモデル化し、ギャンブル行動に関連する一般的に使用されているドーパミン作動薬であるプラミペキソールの効果を研究することに着手しました。Weintraubら、2010）確率割引タスクを用いたラットの費用便益の決定（リスク/報酬の決定）（）ロコシクアンドネイピア、2012） そうするために、背側線条体内のドーパミン作動性終末の選択的損傷によってラットを「ＰＤ様」にした。 、 対照ラットは6-OHDAビヒクルの注入を受けたが、6-OHDAの両側注入。ロコシクアンドネイピア、2012） 6-OHDA処理ラットのみの背側線条体のニューロンはチロシンヒドロキシラーゼの減少を示す（ロコシクアンドネイピア、2012）、ドーパミンのマーカー。 ＰＤ様ラットは、初期ＰＤを有するヒトと同様の運動障害を示し、これはプラミペキソール処置により用量依存的に逆転することができる。 リスク／報酬の決定を研究するために我々が投与したプラミペキソールの用量は、運動障害を軽減し、したがって治療的に適切である（ロコシクアンドネイピア、2012） ベースラインの「危険な」行動に対照ラットとPD様ラットとの間に差は見られないが、長期プラミペキソール治療は、両群のラットにおいて分娩の確率が小さいときに危険なLRの選択を増加させる（図）。 2A、B）、プラミペキソールが最適以下のリスク／報酬の意思決定を誘発することを示す。 これらのデータは、ヒトにおけるプラミペキソールの効果を評価した研究と一致しています（Spengosら、2006; Pizzagalli他、2008; Ribaら、2008） それにもかかわらず、我々はげっ歯類モデルの予測妥当性を、ヒトにおける費用／利益の意思決定を媒介する可能性のある他の薬理学的物質を示すことにおいて推論する。
我々はまた、努力に基づく意思決定作業において、ミルタザピン（非定型抗鬱剤）をテストしました。 行動嗜癖と薬物乱用は、準最適な意思決定を含む多くの重複する特徴を共有し、ミルタザピンは、関連するものであっても、乱用薬物（例えば、麻薬や精神刺激薬）によって動機づけられる行動を減らすのに有効であることを示しています禁欲期間中の再発を伴う（レビューについては、 Gravesら、2012） ICSSを介した努力ベースの意思決定タスクから収集されたデータは、ミルタザピンが高努力/ LRへの嗜好を効果的に減少させ、低努力/ SRへの切り替えを示していることを示しています。または、LRの報酬価値が減少したことPersonsら、2013） これらの結果は、診療所の問題相場師における最適以下の意思決定に対するミルタザピンの効果を研究することが興味深いかもしれないことを示唆している。
まとめ
要約すると、問題ギャンブルで示される費用便益の意思決定の別々の、しかし重複する側面を測定するように設計されたいくつかの新規なタスクにおいて、ICSSを積極的な強化として使用しました。 これらの対策は、問題のギャンブルにおける様々な神経解剖学的基質および神経伝達物質系の寄与をさらに調査するために使用することができる。 ICSSが仲介するタスクは、これらの複雑なオペラントのパラダイムにおいて、食品強化に代わる実行可能な手段を提供します。 これらのタスクの妥当性は、問題ギャンブルなどの衝動制御障害を誘発し、これらの障害を軽減する薬物を特定するのに役立つ可能性について薬物をスクリーニングするのに役立つことを示していると考えています。
利益相反に関する声明
Napier博士は、国立衛生研究所、Michael J. Fox Foundation、およびNational Responsible Gaming Centerから研究支援を受けています。 Napier博士は、以下について補償を受けています。中毒や衝動管理障害に関連する問題について、非営利の健康教育センターや法律事務所に相談してください。 コミュニティタウンホール会議、公立高校、コミュニティベースの非営利団体、および薬物裁判所の専門家会議における中毒について話す。 国立衛生研究所およびその他の機関に補助金の見直しを提供する。 学術講演やグランドラウンド。 Dr. Napierは、問題賭博に関するイリノイ同盟のメンバーであり、薬物開発に関する専門家の助言をCres Within Research Foundationに提供しています。 Holtz博士、Persons博士、およびTedford氏は、潜在的な利益相反として解釈される可能性のある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。
謝辞
この作品は、ナショナルレスポンシブルゲームセンター、Michael J. Fox財団、Daniel F. and Ada L. Rice財団、およびUSPHSGのNS074014からT. Celeste Napier、DA033121のStephanie E. TedfordとT. Celeste Napierによってサポートされました。 。
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キーワード：費用便益決定、割引、努力に基づく決定、ギャンブル、頭蓋内自己刺激
引用：Tedford SE、Holtz NA、Persons ALおよびNapier TC（2014）実験用ラットにおけるギャンブルのような行動を評価するための新しいアプローチ：頭蓋内自己刺激をポジティブ強化剤として使用する。 前面。 ふるまい。 神経症. 8：215 土井：10.3389 / fnbeh.2014.00215
受け取ったもの：06 3月2014。 受け入れられる：27 5月2014。
オンライン公開：11 6月2014。
によって編集：
パトリックアンセルメベルギー、リエージュ大学
したレビュー：
クリステル・ボウネス、フランス国立科学センター、フランス
越強雪米国テネシー大学健康科学センター
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