ギャンブルのようなスケジュールの報酬予測刺激への慢性的な曝露はラットにおけるアンフェタミンへの感作を促進する可能性がある（2014）

Front Behav Neurosci。 2014 2月11; 8：36。 doi：10.3389 / fnbeh.2014.00036 eコレクション2014。

ザックM1, フェザーストーンRE2, マシューソンS3, フレッチャーPJ3.

抽象

中毒は薬物への慢性的な曝露によって引き起こされる脳疾患であると考えられています。 脳ドーパミン（ＤＡ）系の感作は部分的にこの効果を媒介する。 病的ギャンブル（ＰＧ）は行動中毒であると考えられている。 したがって、PGはギャンブルへの慢性的な曝露によって引き起こされる可能性があります。 DAシステムのギャンブル誘発感作を識別することは、この可能性を裏付けるでしょう。 ギャンブル報酬はDAリリースを呼び起こします。 スロットマシーンプレイの１つのエピソードは、時間差学習原理に沿って、ＤＡ応答を報酬の提供から報酬のための合図（回転リール）の開始へとシフトさせる。 したがって、条件付き刺激（ＣＳ）は、ギャンブルに対するＤＡ応答において重要な役割を果たす。 霊長類では、報酬確率が50％のときにCSに対するDAの応答が最も強くなります。 このスケジュールの下で、CSは報酬の期待を引き出しますが、それが与えられた試験で起こるかどうかについての情報を提供しません。 ギャンブル中に、50％スケジュールは最大DAリリースを引き出すはずです。 これは、市販のスロットマシンの報酬頻度（46％）とほぼ一致しています。 DA放出は、特にアンフェタミンの場合、感作に寄与することがあります。 その時間の報酬50％を予測するCSへの慢性的な曝露はこの効果を模倣することができます。 ラットを用いた3つの研究でこの仮説を検証した。 動物は、15、45、0、25、または50％の確率で報酬を予測するCSへの75×100分の曝露を受けた。 CSは光でした。 報酬は10％スクロース溶液でした。 訓練後、ラットに５つの別々の用量（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ）のｄ－アンフェタミンの感作レジメンを与えた。 最後に、1-min自発運動試験の前に、0.5または1 mg / kgのアンフェタミン投与を受けました。 ３つ全ての研究において、ＸＮＵＭＸ％群は、両方の投与量に応じて他の群よりも高い活性を示した。 有意なグループ×順位の関連付け（φ= 90、p = 50）に反映されるように、効果の大きさは中程度ですが一貫していました。 ギャンブルのようなスケジュールの報酬予測刺激への慢性的な曝露は、アンフェタミン自体への曝露と非常によく似たアンフェタミンへの感作を促進する可能性があります。

キーワード： 病的ギャンブル、感作、アンフェタミン、ドーパミン、不確実性

概要

依存症は、乱用薬物への慢性的な曝露によって引き起こされる脳疾患として特徴付けられています（Leshner、 1997） 神経可塑性はそのような曝露の影響を媒介すると考えられている（Nestler、 2001） 脳ドーパミン（ＤＡ）系の感作は、薬物に対する条件刺激（ＣＳ）に対する過敏性、および強迫的な薬物探索に関係する神経可塑性の一形態である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｂｅｒｒｉｄｇｅ、 2001） 感作は、報酬に対するCSに応答したDA放出の増加および薬理学的DAチャレンジに対する自発運動の応答の増加によって機能的に定義されている（Robinson and Berridge、 1993; ピアスとカリヴァス、 1997; VanderschurenとKalivas、 2000） 感作は中毒に関連する多くの脳の変化のうちの1つにすぎません（Robbins and Everittを参照）。 1999; KoobとLe Moal、 2008シナプス前ドーパミン放出の変化は、麻酔薬（例、モルヒネ）または覚醒剤投与（例、アンフェタミン）への運動感作を誘発する薬物において、中毒に基づく薬物探索（例、再発）に関与する一般的な神経適応を表すと示唆されている。また、ヘロインまたはコカインの自己投与のために消滅したオペラント反応の再開を引き起こす - 再発の動物モデル（Vanderschurenら、 1999） インセンティブ感作（薬物報酬の価値の増加）が常習性薬物への最初の曝露後に最も顕著であるという証拠は、感作が同様に依存症の初期段階にも関与し得ることをさらに示唆している（Vanderschuren and Pierce、 2010).

病的ギャンブル（PG）は行動中毒として記載されており、最近5版の精神障害の診断と統計の手引き（Frascellaら、2005年）において物質依存性障害と同じカテゴリーに再分類された。 2010; APA、 2013） これは、PGがギャンブルのような活動への慢性的な曝露によって引き起こされる可能性があること、つまり共通のメカニズムがギャンブルと薬物曝露の影響を媒介する可能性があることを意味している（Zack and Poulos、 2009; リーマンとポテンザ、 2012; そして脳のDA経路の感作はこの過程の一つの重要な要素であるかもしれない。

臨床的証拠はこの可能性を間接的に支持する：ポジトロン放出断層撮影（PET）Boileauとその同僚は、健常男性対照よりも男性PG対象がアンフェタミン（0.4 mg / kg）に応答して有意に多い線条体DA放出を示すことを見出した（Boileauら、 2013） 全体的なグループの違いは、連想と体性感覚線条体で有意だった。 側坐核を含む辺縁系線条体では、群は異ならなかった。 しかしながら、ＰＧ対象において、辺縁線条体におけるＤＡ放出は、ＰＧ症状の重症度と直接相関していた。 これらの知見は、PGにおける脳DA経路の感作と一致しているが、ヒト物質依存性個体とのおよびアンフェタミン感作の古典的動物モデルとのいくつかの重要な違いも示唆している。 PGの被験者や動物とは異なり、低用量のアンフェタミンにばく露された（Robinson et al。、 1982）、物質依存を持つ人間は一貫して覚醒剤投与に対するDA放出の減少を示す（Volkow et al。、 1997; Martinezら、 2007そして動物からの証拠は、これが物質の乱用の過激なパターンに続く禁欲の初期段階の間のDA機能の欠陥を反映するかもしれないことを示唆している（Mateo et al。、 2005） 覚醒剤感作が動物で実証されている研究では、DA放出の増強は通常、背側（連合性、体性感覚）線条体ではなく辺縁系線条体で観察される（Vezina、 2004） しかしながら、コカインに繰り返しさらされた動物における手がかりに誘発された（すなわち条件付けされた）薬物探索は、背側線条体におけるDA放出の増強と関連しており、その結果は動機づけ行動のより習慣的な形態を示すと考えられる（Ito et al。 2002） したがって、PG対象の背部領域におけるDA放出の全体的な上昇は、「線条体の腹側からより背側の領域への進行」（Everitt and Robbins、 2005、ｐ。 一方、これらの被験体における辺縁系線条体における重症度依存性DA放出は、動物において典型的にモデル化されているように、刺激感作により密接に対応し得る。 PETの知見は、DAの過剰反応性がこれらのPGの対象の既存の特徴であるのか、ギャンブル暴露の結果であるのか、または他のプロセスの結果であるのかを完全には明らかにできない。 この問題に取り組むためには、曝露前に正常である対象において慢性ギャンブル曝露による感作の誘発を実証することが必要である。 これは、ギャンブルのどの特徴が感作を引き起こす可能性が最も高いかについて疑問を投げかけます。

スキナーは、強化の可変スケジュールがギャンブルの魅力（または少なくともその持続性）の基本であると述べました（スキナー、 1953） スロットマシンのゲームにおける賭けの振る舞いは、金銭的な払い戻しと連続したスピンの賭けの大きさとの間の予想される相関関係によって反映されるように、器械的条件付けの基本原則によく一致している。 2011） したがって、可変比率オペラント応答は、スロットマシーンギャンブルの外部的に有効なモデルを提供するように思われる。

動物を用いた最近の研究は、感作に対するギャンブル曝露の原因となる影響についての最初の強い支持を提供しています。 Singerらは、健常人男性における、低用量（55 mg / kg）アンフェタミンに対するその後の自発運動に対する1 20 – hの日々の固定式（FR20）または可変式（VR0.5）サッカリン強化のセッションの効果を調べた。 Sprague Dawley）ラット（Singerら、 2012） ギャンブルが感作につながる場合、ギャンブルを模倣する可変スケジュールにさらされたラットは、固定スケジュールにさらされたラットよりもアンフェタミンに対してより大きな反応を示すはずであるという仮説を立てました。 予測通り、VR20群は、FR50群よりもアンフェタミンに対して20％大きい自発運動反応を示した。 対照的に、群は生理食塩水注射後に同等の歩行運動を示した。 これらの知見は、様々な強化剤への慢性的な曝露が、それぞれのスケジュールに無作為に割り付けられた健康な動物においてDAチャレンジに対する過剰反応性を誘導するのに十分であることを確認する。

この結果からいくつかの疑問が生じる。第一に、オペラントの反応とその結果との間に認められた偶発性（またはその欠如）がこれらの影響をどの程度媒介しているのか？ 学習用語では、この効果は「反応 - 結果の期待値」を含むのか、それともオペラントの反応がない場合に同様の効果が見られるのか、すなわちパブロフのパラダイムにおける「刺激 - 結果の期待値」 1972）？ 第二に、先行する事象（反応または刺激）とその結果との間の偶発性の程度は感作の程度に影響するか？

2番目の質問は、感作における不確実性の役割に関するものです。 たとえば、絶対的な報酬の割合が低くても、勝率が明確に定義されていてもランダムではないゲームよりも、結果が本当にランダムで完全に予測不可能なゲームの方が、感作を誘発する可能性が高くありますか。 本研究はこれらの問題に対処した。

実験計画はサルにおける報酬の期待値とDAニューロンの反応に関する精液研究によって知らされた（Fiorillo et al。、 2003） その研究の動物は、0、25、50、75、または100％可変比率スケジュールの下でジュース報酬（米国）を受けました。 スケジュールは1の異なるCS（アイコン）の4で指定されました。 0％スケジュールは100％スケジュールと同じくらい頻繁に報酬を提供しましたが、CSを省略しました。 CS発症と米国の配達または省略の間の間隔の間のDAニューロンの発火率は重要な依存する尺度でした。 研究は、DA反応が報酬配給の不確実性の関数として増加することを見出した。 したがって、100％スケジュールの下ではCSはほとんど活性を引き起こさず、25および75％スケジュールの下ではCSは中程度および同様のレベルの活性を引き起こし、50％スケジュールの下ではCSは最大活性を引き起こした。 いずれの場合も、発砲率はCS-US期間の経過とともに、すなわち期待値が実を結ぶにつれて増大した。

これらの調査結果は、DA活動は、報酬が確実かどうか（固定比率）または不確実性（変動比率）かどうかによって異なるだけでなく、CSによって伝達される報酬配信に関する情報量に反比例して変わることを示します。 100％条件では、CSは報酬の期待を呼び起こし、その配信も完全に予測します。 25および75％条件では、CSは期待値を呼び起こし、4回のうち3回報酬の配達を予測します。 50％条件では、CSは期待を呼び起こしますが、偶然を超えて報酬の提供に関する情報を提供することはありません。 それらの発見に基づいて、Fiorillo等。 結論：「この不確実性によるドーパミンの増加は、ギャンブルの有益な特性に貢献する可能性があります」（p。1901）。

報酬の可能性はすべての試行で完全に予測できないままであるため、単一のセッションでの50％の変動報酬の効果は複数のセッションの過程で変化するべきではありません。 したがって、ギャンブルの繰り返しエピソードにわたってDAニューロンの慢性的な活性化を最大化する条件を検討する場合、50％のスケジュールは、最も永続的で最も強力な効果を生み出すはずです。 これは、商用スロットマシンで数千回のスピンで観察された長期的な報酬率（ペイオフ> 0）が45.8％であったことを考えると、注目に値します（Tremblay et al。、 2011） したがって、50％変動報酬は、実際のギャンブル機器によって管理されているペイオフスケジュールを正確に反映しているように見えます。

本研究では、Fiorilloらと同じコンディショニングスケジュールを使用しました。 慢性暴露では、ラットを用いたグループ間の設計。 動物は、CS（ライト）がUS（少量のスクロース）とペアになっている、約3週間の毎日のコンディショニングセッションを受けました。 訓練段階の後、アンフェタミンに対する運動反応によって指標付けされた感作の評価の前に動物を休ませた。 文献に基づいて、異なる報酬スケジュールにさらされたラットは、薬物を含まない自発運動の行動に違いはないが、アンフェタミンに続いて有意に異なるレベルの運動を示し、50％のグループは薬物に対してより大きな自発運動反応を示すと予測されました。他のグループは、投与の過程で、50％の動物が以前に追加の投与量のアンフェタミン自体に曝露されていた場合に予想されるパターン（すなわち、交差感作）。

実験1

（材料および方法）

科目

4つのグループ（n 成体（ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ ｇ）雄Ｓｐｒａｇｕｅ − Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ、ケベック州、カナダ）の＝ ＸＮＵＭＸ ／群）を、逆のＸＮＵＭＸの下で、透明なポリカーボネートボックス（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸｃｍ）に個別に収容した。 8明暗サイクル。 彼らは受け取った アドリブで 食物と水へのアクセス、および研究のX週間前の実験者による毎日の取り扱い。 各グループは、4つの変動報酬スケジュール、2、0、25、または50％のいずれかで条件付けられました。 Fiorillo et al。のように、この初期の研究では100％群を省略した。 （200325および75％報酬スケジュールの下で同等のCS後のDA放出を見出し、その結果、両方の条件が100％CS-US条件よりも多いDA放出をもたらしたが、50％条件よりは少なかった。

装置

スクロース提示およびＣＳへのアクセスは、オペラントコンディショニングボックス（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ ｃｍ）中に個別に提供された。 各箱には、正面の壁に補強マガジンが装備されていました。 雑誌の上部にあるライトがCSとして機能しました。 電動ソレノイド制御液体ディッパーをマガジンの床まで上げることができる。 箱の中の出来事はMED-PCで書かれた社内プログラムを使ってMed Associatesの装置とソフトウェアによって制御された。 自発運動試験は、プレキシグラスケージ（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ ｃｍ）中で個々に行った。 各ケージは、水平方向の動きを検出するために６つの光ビームセルからなる監視システムを備えていた。

手順

トレーニング。 この研究は、カナダの動物保護協議会によって設定された倫理的ガイドラインに従って実施された。 試験期間中、ラットを体重の90％に制限し、個別に飼育した。 各ラットは、ＸＮＵＭＸ日のスクロース報酬訓練（１報酬当たりＸＮＵＭＸ ｍｌのＸＮＵＭＸ％水溶液）を受けた：ＸＮＵＭＸ連続日数×ＸＮＵＭＸ週、週末は休んだ。 訓練期間の前後に動物を標準飼料で飼育した。 スクロース曝露は15回の15分トレーニングセッションに限られていた。 毎日の各セッションは、10の試行間間隔でそれぞれ区切られた0.06刺激提示（ライト; CS）で構成されていました。 ライトは雑誌のトップパネルにあり、5の間は点灯し続け、最後の3の間はスクロースが利用可能になりました。 グループ40の場合、スクロース浸漬液は15ごとに上昇したが（120の場合）、刺激光は照射されなかった。 これは、グループ25のディッパーの表示と他のグループ（5 + 0）の表示の間隔と同じです。 各治療セッションは〜140分持続した。 平均して、グループ5は4回のCSプレゼンテーションごとに1回スクロースを受けた。 グループ0は2回のCSプレゼンテーションごとに1回スクロースを受け、グループ120は各CSプレゼンテーションの後に1回スクロースを受けた。

テスト。 最後のスクロースアクセス（または「コンディショニング」）セッションの2週間後に、d-アンフェタミン（AMPH； ip）に対する自発運動反応を評価した。 ラットに自発運動ボックスに慣れるために3回の2-hセッションを与え、続いて6回のAMPHテストセッションを与えた。 AMPHテスト日数は1-wk間隔で行われました。 試験日に、ラットに箱に慣らすために30分を与え、次いで、毎週の別々のセッションで、試験日0.5から1.0までに5回の1 mg / kg用量（1日あたり1回投与）を与えた。 。 各セッションにおいて、ＡＭＰＨ後の移動をＸＮＵＭＸ分について評価した。

データ分析アプローチ

統計分析はＳＰＳＳ（ｖ．ＸＮＵＭＸおよびｖ．ＸＮＵＭＸ； ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．、シカゴ、イリノイ州）を用いて行った。 ショ糖が分注された開口部への鼻突出しに関して、CSに対する即時行動反応を評価した。 次いで、この期間中の鼻咽頭の平均数（１試行あたりＸＮＵＭＸ）を、ＣＳが存在しない期間中に平均化された同じ期間中の鼻咽頭の平均数（ＸＮＵＭＸ）と比較した。 CSが存在する場合と存在しない場合のノーズポークのGroup×Session ANOVAは、16スクローストレーニングセッションの間に、異なるスケジュールの下で、合図に反応する差別的な反応と無差別な鼻が痛む反応の獲得を追跡した。

自発運動反応に対する治療の効果は、無薬物馴化期（3セッション）、感作前0.5 mg / kg AMPHチャレンジ（1セッション）、および5セッション中の1 mg / kg AMPHについて、グループ×セッションANOVAを用いて評価した。グループがAMPHの反復投与に反応して異なると予想されたときの感作療法。 グループ×セッションＡＮＯＶＡはまた、各ＡＭＰＨ試験セッションからのＸＮＵＭＸ − ｍｉｎ注射前慣れ段階の間の薬物を含まない自発運動反応を評価した。 計画比較では、グループ30とグループ50（予想管理なし）およびグループ0（不確かさ管理なし）の平均パフォーマンスの差を以下の方法で評価しました。 tテスト（ハウエル、 1992）ＡＮＯＶＡ（Ｗｉｎｅｒ）からの関連する効果（すなわち、グループまたはグループ×セッション相互作用）についてＭＳエラー項およびｄｆエラー項を使用する。 1971） 多項式傾向分析は、セッションの経過にわたる変化のプロファイルをテストしました。

15スクローストレーニングセッション中のCSの存在下および非存在下でのアプローチ反応がAMPHに対する自発運動反応の変動、またはAMPH反応における媒介群差の一因となったかどうかを決定するために、共分散追跡調査（ANCOVA）をAMPHで行った。 CSが共変量として存在しなかったときの全鼻突刺し（15セッションの合計）を含む運動データ。 共変量の有意な効果は、無薬物アプローチの反応がグループまたはセッションの効果を緩和した（の強度に影響を及ぼした）ことを示していると思われる。 有意な共変量の存在下でのグループまたはセッションの効果の有意性の低下は、アプローチの反応がグループまたはセッションの効果を媒介した（説明した）ことを示すだろう。 有意な共変量効果がない場合のグループ効果またはセッション効果の有意性の低下は、誤差項から共変量へのdfの再割り当てによる統計的検出力の損失を単に反映するだけであり、の解釈には影響しません。グループまたはセッションの影響

結果

スクロースコンディショニングセッション中の鼻の突く

CSプレゼント。 図 Figure1A1A CSが25スクロースコンディショニングセッションに存在していたときのグループ50、100、および15の平均ノーズポークを示します（ノーズポークは、CSを受信しなかったグループ0に対してコーディングされませんでした）。 3グループ×15セッションANOVAは、グループの大きな主な効果をもたらしました。 F（2、21） = 5.63、 p = 0.011、およびセッション、 F（14、294） = 14.00、 p <0.001、重要なグループ×セッションの相互作用とともに、 F（28、294） = 2.93、 p <0.001。 図 Figure1A1A Sessionの主な効果は、3つのグループすべてのセッションで鼻突きが増えることを反映しており、Groupの主な効果は、グループ100とグループ25の全体的なスコアがグループ50の中間スコアで全体的に高いことを示しています。 キュービックトレンドのための重要なグループ×セッションインタラクション F（2、21） = 4.42、 p = 0.030は、グループ100のセッションでの線形の増加、およびグループ50のセッションでの浅い線形の増加とは対照的に、グループ25でのセッションでの鼻突きの急激な上昇、低下、および横ばいを示しています。

図1 

Sprague Dawleyラットの群における15スクローストレーニングセッションでの平均（SE）アプローチ応答（鼻の突く）n 8、10、0、または25％可変スケジュールで配信されたスクロース報酬（50％ソリューション）にさらされた= 100 /グループ）。 条件刺激は光だった ...

CS不在。 図 Figure1B1B CSが存在しなかった期間中に平均化された同等の期間（5 s×15試行）における4つのグループすべての平均鼻突きを示しています。 4グループ×15セッションANOVAは、グループの大きな主な効果をもたらしました。 F（3、28） = 7.06、 p = 0.001、およびセッション F（14、392） = 2.84、 p <0.001、重要なグループ×セッションの相互作用とともに、 F（42、392） = 3.93、 p <0.001。 二次トレンドの重要なグループ×セッションの相互作用、 F（3、28） = 3.91、 p = 0.019、3次トレンドに対する相互作用なし。 F（3、28） <0.93、 p > 0.44は、他のグループのセッションで一般的に安定したプロファイルとは対照的に、グループ0のセッションでのノーズポークの「逆U」プロファイルを反映しています。

自発運動室への慣れ

4グループ×3セッションANOVAにより、セッションの主な効果が得られます。 F（2、56） = 5.67、 p = 0.006、およびその他の重要な影響なし F（3、28） <1.60、 p > 0.21。 自発運動ボックスでの2時間あたりの平均（SE）ビーム遮断は、セッション1681で123（1）、セッション1525で140（2）、セッション1269で96（3）でした。計画された比較では、グループ50とグループの間に有意差は見つかりませんでした。最初または最後の馴化セッションで0またはグループ100、 t(84) <1.69、 p > 0.05。 したがって、AMPHがない場合、テストボックスへの繰り返しの曝露は、XNUMXつのグループの自発運動活動の一貫した低下（すなわち、セッション効果）、およびショ糖トレーニングスケジュールの関数としての反応の差異なし（相互作用なし）と関連していました。 。

テストセッション

感作前0.5 mg / kg AMPHチャレンジの効果.

注射前の歩行。 4-min注射前馴化期における自発運動反応の30 Groupの一元配置分散分析では、有意な効果は得られませんでした。 F（3、28） <1.05、 p > 0.38。 計画された比較では、グループ50とグループ0またはグループ100の間に有意差は見つかりませんでした。 t(32) <0.87、 p > 0.40。 したがって、注射前の運動のベースラインの違いは、AMPHに対する運動反応のグループの違いを説明していませんでした。 サンプルの平均（SE）ビームブレークは559（77）でした。

注射後の歩行運動対最終的な無薬物慣れセッション。 4グループ×2セッションANOVAは、最後の馴化セッションと、感作前の0.5 mg / kgAMPHチャレンジの直後のグループの運動反応を比較しました。 馴化セッション（120分）のスコアは、AMPHテストセッションの期間（90分）に対応するようにスケーリングされました（生の馴化スコア×90/120）。 分析により、セッションの重要な主効果が得られました。 F（1、28） = 34.16、 p <0.001、その他の重要な影響なし、 F（3、28） <2.26、 p > 0.10。 セッション効果は、線量に応じた平均（SE）ビーム遮断の952（72）から1859（151）への増加を反映していました。 計画された比較では、用量に応じてグループ50とグループ0またはグループ100の間に有意差は見られませんでした。 t(56) <1.72、 p > 0.10。 ただし、ビーム遮断スコア（M; SE）の順位は、グループ50（2205; 264）>グループ0（2025; 203）>グループ100（1909; 407）>グループ25（1296; 299）という仮説に沿っています。 。

1 mg / kg AMPHの効果.

注射前の歩行。 4 mg / kg AMPH試験セッションにおける5-min注射前慣れ期中の自発運動反応の30グループ×1セッションANOVAは、セッションの主な効果をもたらした。 F（4、112） = 43.64、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（3、28） <0.97、 p > 0.42。 計画された比較では、最初または最後のテストセッションでグループ50とグループ0またはグループ100の間に有意差は見つかりませんでした。 t(140) <0.84、 p > 0.30。 したがって、運動のベースラインの違いは、AMPHに対する運動反応のグループの違いを説明していませんでした。 セッション1〜5の投与前馴化フェーズの平均（SE）ビーム遮断スコアは、454（30）、809（53）、760（36）、505（35）、756（39）でした。

注射後の歩行。 図 Figure22 ４つの群における自発運動量スコアに対する５回のＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ＡＭＰＨの注射（週１回）の効果を示す。 1グループ×4セッションANOVAにより、セッションの主な効果が得られます。 F（4、112） = 8.21、 p <0.001、グループのわずかな主効果、 F（2、45） = 3.28、 p = 0.085、および有意な相互作用なし F（12、122） <0.77、 p > 0.68。

図2 

Sprague Dawleyラットの群における毎週の90セッションにおける1 mg / kg d-アンフェタミン（ip）に対する平均（SE）自発運動反応（5分当たりの電子アレイにおけるビーム遮断数）n = 8 / group）以前にスクロースを使用して15の毎日のコンディショニングセッションにさらされた ...

計画的比較により、グループ50スコアはグループ0と有意に異なることが明らかにされた。 t(14) = 2.19、 p = 0.037、およびグループ100、 t(14) = 2.36、 p = 0.025 [およびグループ25とはわずかに異なり、 t(14) = 2.03、 p = 0.051]。 このように、グループ50では、1 mg / kg AMPHに対する自発運動反応は、5つのテストセッションすべてにわたって他の3つのグループのそれを確実に超えた。 多項式の傾向分析では、セッション間で有意な2次傾向が検出されました。 F（1、28） = 32.47、 p <0.0001、および他の重要な傾向はありません、 F（1、28） <1.78、 p > 0.19。 図 Figure22 この結果は、セッション間の「逆U」パターンを反映していることを示しています。

スクロース訓練中に反応する鼻発作反応の変動に対する制御

CSを受けた3つの群において、共変量として鼻の突出し（CS存在）を伴う1 mg / kg AMPHに対する自発運動反応の追跡ANCOVAは、群の限界主効果をもたらした。 F（2、20） = 3.07、 p = 0.069、および有意な共変量関連の影響なし F（4、80） <0.05、 p > 0.85。 したがって、トレーニング中に応答する手がかりのアプローチは、グループ1、25、または50の100 mg / kgAMPHに対する自発運動応答の有意な変動を説明しませんでした。

共変量として鼻突っ込み（CSなし）を伴う、1 mg / kg AMPHに対する自発運動反応の追跡ANCOVAは、共変量の有意な効果をもたらした。 F（1、27） = 6.17、 p = 0.020、グループの重要な主な効果、 F（3、27） = 4.13、 p = 0.016、限界セッション×共変量相互作用、 p = 0.080、およびその他の重要な影響なし F（4、108） <1.48、 p > 0.21。 したがって、トレーニング中に応答する手がかりのない（無差別の）アプローチは、1mg / kgのAMPHに対する運動反応の有意な変動を説明しました。 ただし、分析への共変量の包含はグループ効果の有意性を減少させるのではなく増加させたため、この変動はグループ関連の分散と重複していませんでした。

議論

CSが存在している間の鼻突きデータは、トレーニングセッションにおける手がかり反応の増加によって反映されるように、グループがCSとスクロース送達の間の関連性を獲得したことを示している。 CSが存在している間のセッションに対する応答のプロファイルは、100および50％CS-USスケジュールがアプローチを引き出すのに等しく効果的であることを示唆したが、25％スケジュールはキュー誘発アプローチのより緩やかな増加を引き出した。 CSが欠席している間の鼻突きデータは、3つのCS-スクローストレーニングスケジュール（グループ25、50、100）のいずれかを受けたグループは、CSの非存在下で鼻突きを減らすことを急速に学んだことを示唆する。 CSを受けていなかった彼らは、徹底的な訓練の後、限られた程度まで彼らのアプローチ行動を減らすことを学んだ。

馴化データは、群がＡＭＰＨの前には異ならなかったこと、および試験箱への反復暴露が薬物を含まない自発運動反応の低下と関連していたことを示している。 したがって、グループ間の違いやAMPHの反復投与による反応の増加は、自発運動行動の既存の違いに起因するものではありません。

ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ＡＭＰＨを用いた感作前チャレンジの結果は、薬物が最終的な薬物を含まない慣れ日と比較して自発運動活性を増大させることを確認した。 仮説に沿って、群間の平均差は有意ではなかったが、用量に対する平均応答に関して群0.5は群50または0（ならびに群100）よりも高くランク付けされた。

感作セッションについて、グループ間の計画された比較は、50％の調整されたショ糖報酬への以前の曝露が他の1.0つのスケジュールと比較して1mg / kg用量のアンフェタミンに対する運動反応の有意な増加をもたらしたことを示した。 この効果は最初の投与から明らかであり、反復投与にわたって感知できるほど変化しなかった。 傾向分析は、AMPHの反復投与に対する（完全なサンプルの）二相性応答を示し、XNUMX回目の投与まで増加し、その後減少しました。 共変量としてノーズポーク（CSなし）を使用したフォローアップANCOVAの結果により、XNUMX mg / kg AMPHに対するXNUMXつのグループの運動反応の違いは、ショ糖トレーニングセッション中に反応する手がかりのないアプローチによって媒介されないことが確認されました。

感作セッション中の集団効果は我々の仮説と一致している。 二相性セッション効果は、反復ＡＭＰＨ用量による自発運動反応の予想される継続的な段階的増加と一致しない。 これは投与間隔に関連している可能性があります。 この問題に取り組むために、1.0 mg / kg用量のAMPHに対する自発運動反応の一貫したエスカレーション（すなわち、行動感作）を誘導することが示されている手順（毎日の代替用量）を採用すべきである。 2回目の0.5 mg / kg投与に対するその後の反応に対するAMPHの増感レジメンの影響は、この効果の一般性をさらに裏付けるであろう。 ＡＭＰＨの前に生理食塩水チャレンジを含めることは、ＡＭＰＨに対する自発運動反応に対する期待または注射関連（例えばストレス）効果の役割を決定するであろう。 75％条件付きスクロースグループを含めることは、グループ50およびグループ25の応答パターンにおける報酬の不確実性対報酬の頻度の役割を明確にするのに役立ちます。 さらに、AMPHの下での移動に対する薬物フリーの手がかりアプローチの反応の寄与の評価を可能にするために（共変量としてCSが存在する鼻の突くを使用して）、鼻の突くもCSが終了する期間中にグループ0に対してコード化された。他の４つのグループに存在した（すなわち、ＣＳを受けなかったグループＸＮＵＭＸを含む５つのグループ全てからの鼻の突くが共変量として存在するＣＳとの共分散の分析に含まれ得るように）。 これらの改良点は実験0に組み込まれた。

実験2

（材料および方法）

実験2の方法論は実験1の方法論と類似していたが、確実にAMPH感作を誘発することがわかった計画にもっと近づくために修正された（Fletcher et al。、 2005） 変化は以下の通りであった：（ａ）ＸＮＵＭＸ％ＣＳ－スクロース群（n = 8）が含まれていました。 （ｂ）スクローストレーニング中、ラット（グループＸＮＵＭＸを除く）は、ＸＮＵＭＸ ＣＳ（明）提示を受けた（実験ＸＮＵＭＸにおけるＸＮＵＭＸとは対照的に）。 （c）CSの発表はそれぞれ、0の平均試行間間隔で分けられた。 範囲：20 –15（対実験1の90）。これは、各トレーニングセッションの期間を実験30の期間と等しくするためのトレーニング試行の増加を相殺します。 （ｄ）３つの習慣化セッションの各々の持続時間は、試験セッションの持続時間と一致するようにＸＮＵＭＸからＸＮＵＭＸ分に減少した。 （ｅ）生理食塩水（腹腔内、ＸＮＵＭＸ ｍｌ ／ ｋｇ）チャレンジ（ＸＮＵＭＸ分）を加え（ショ糖トレーニング後の日ＸＮＵＭＸ）、注射の自発運動効果を評価した。 それ自体が （例：期待、ストレス） （f）1 mg / kg感作セッションは、実験12のように毎週の間隔ではなく、平日（トレーニング後の日数21〜1）に開催された。 （ｇ）感作前ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ＡＭＰＨチャレンジ（訓練後ＸＮＵＭＸ）と共に、第２の感作後ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ＡＭＰＨチャレンジを加えた（ショ糖訓練後ＸＮＵＭＸ）。用量を超えての感作効果。 （ｈ）ＣＳが存在している間の鼻の突くは全てのグループ（グループＸＮＵＭＸを含む）に対してコード化された。 （ｉ）ＣＳが存在しない間の鼻の突くは、時期尚早のアプローチの応答を示すためにＣＳの発症直前のＸＮＵＭＸ − ｓ間隔から具体的に記録された。

結果

スクロースコンディショニングセッション中の鼻の突く

5グループ×15セッション×2フェーズ（CSが存在する、CSが存在しない）の鼻づまりのANOVAは、グループの有意な主な効果をもたらした。 F（4、19） = 2.89、 p = 0.050、セッション F（14、266） = 2.28、 p = 0.006、およびフェーズ F（1、19） = 14.72、 p = 0.001、および重要な3者間相互作用 F（56、266） = 1.38、 p = 0.050 パネル （A、B） 図の Figure33 CSが存在するフェーズとCSが存在しないフェーズのグループの平均ノーズポークスコアをそれぞれプロットします。 XNUMXつのパネルを比較すると、フェーズの主な効果は、CSが存在する場合と存在しない場合の全体的なノーズポーク応答を反映していることがわかります。 したがって、手がかりのある応答は、時期尚早の手がかりのない応答よりもかなり頻繁に発生した。 グループとセッションの主な効果は、高次の相互作用のために容易に解釈されませんでした。 この後者の結果は、CSが存在しない場合、セッション全体で比較的安定した低レベルでXNUMXつのグループのスコアが収束したことを反映しています（図 （図3B）、3BCSが存在する場合、セッション中に鼻の突く反応が高かった（グループ75、グループ100）、および低レベル（グループ50、グループ0）のスコアの相違とともに） （図3A）.3A） 低次多項式傾向（線形、2次、3次）のうち、線形傾向に対する3方向の相互作用のみが有意性に近づきました。 F（4、19） = 2.32、 p ＝ ＸＮＵＭＸ、グループＸＮＵＭＸのセッションを超えた鼻突きの一般的に単調な増加、およびＣＳが存在したときの他のグループにおける高、中程度、および低レベルの反応における比較的急速な安定化を反映する。

図3 

Sprague Dawleyラットの群における15スクローストレーニングセッションでの平均（SE）アプローチ応答（鼻の突く）n 8、10、0、25、または50％可変スケジュールで配信されたスクロース報酬（75％ソリューション）にさらされた= 100 /グループ）。 条件付き刺激は ...

運動ボックスへの慣れ

薬物を含まない自発運動反応の5 Group×3 Session ANOVAにより、Sessionの有意な主効果が得られた。 F（2、70） = 60.01、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（4、35） <0.70、 p > 0.60。 最初と最後の馴化セッションでのグループ50とグループ0およびグループ100の計画された比較では、有意な効果は得られませんでした。 tの<0.84、 p > 0.40。 したがって、主要なグループの平均薬物フリー運動反応は、テスト前に異ならなかった。 90分あたりの平均（SE）ビーム遮断数は、セッション2162で118（1）、セッション1470で116（2）、セッション1250で98（3）でした。

テストセッション

塩干潟。 ＸＮＵＭＸ群×ＸＮＵＭＸセッションＡＮＯＶＡは、最後の慣れセッションおよび生理食塩水チャレンジセッションにおける自発運動反応を比較した。 ANOVAはSessionの主な効果をもたらしました、 F（1、35） = 62.46、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（4、35） <0.65、 p > 0.64。 図 Figure44 グループ平均をプロットし、セッション効果が最終的な無薬物慣れセッションから生理食塩水セッションまでの自発運動反応の全体的な減少を反映することを示し、これはグループによって変化しなかった。 したがって、3回の慣習セッションで見られた自発運動反応の低下は、4回目の薬物なしのテストボックスへの曝露でも続いた。

図4 

Sprague Dawleyの群における最後の90無薬物馴化セッションおよびその後の食塩水注射後のセッション（ip、3 ml / kg）における平均（SE）自発運動反応（1分当たりの電子アレイにおけるビーム中断数）。ラット（n = 8 /グループ）以前 ...

0.5 mg / kg AMPHの効果.

注射前の歩行。 感作前後のＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ＡＭＰＨ試験日における注射前移動のＸＮＵＭＸ群×ＸＮＵＭＸセッションＡＮＯＶＡ（ＸＮＵＭＸ − ｍｉｎ）は、セッションの有意な主効果をもたらした。 F（1、35） = 13.39、 p = 0.001、およびその他の重要な影響なし F（4、35） <1.79、 p > 0.15。 計画された比較では、最初のセッションでグループ50とグループ0またはグループ100の間に有意差は見つかりませんでした。 t(70) <1.00、 p > 0.30。 ただし、50番目の（感作後）セッションでは、グループ1203（121; 100）は、グループ756（103; XNUMX）よりも大幅に多くの注入前のビーム遮断（M; SE）を示しました。 t(70) = 5.11、 p <0.001、ただしグループ0（1126; 211）と異ならなかった、 t(7) <0.88、 p > 0.40。 したがって、運動のベースラインの違いは、AMPHの最初の0.5 mg / kg用量に対する運動反応のグループの違いを説明しませんでしたが、AMPHの50番目の100 mg / kg用量に対する運動反応のグループ0.5とグループ0.5の違いに寄与した可能性があります。 757回目と41回目の974mg / kg AMPHテストセッションでのプレインジェクションフェーズの平均（SE）ビームブレークは、59（XNUMX）とXNUMX（XNUMX）でした。

注射後の歩行。 5グループ×2セッション0.5 mg / kg AMPHに対する自発運動反応の5投与増感レジメン前後のANOVAにより、セッションの主な効果が得られた。 F（1、35） = 76.05、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（4、35） <1.10、 p > 0.37。 図 Figure55 各グループおよびセッションの平均スコアを表示します。

図5 

d-アンフェタミンの90セッション増感療法の前後の別々のセッションにおける0.5 mg / kgのd-アンフェタミンに対する平均（SE）自発運動応答（5分あたりの電子アレイ内のビーム破壊数）（1.0 mg / kg; ip）セッションごとに）Spragueのグループで ...

図は、セッション効果が、90 mg / kg線量0.5、1（3674）から216 mg / kg線量0.5、2（6123）までの、275分あたりの全平均（SE）ビーム遮断の大幅な増加を含むことを示しています。 相互作用またはグループ効果の欠如は、AMPHに対する感作がグループ間で確実に変化しないことを示唆した。 ＡＮＯＶＡにおける有意な群関連効果の欠如にもかかわらず、図の精査は、群ＸＮＵＭＸが第１および第２のＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ用量の両方に対して最大の応答を示したことを明らかにする。 最初の50 mg / kg投与量に対する反応の計画的比較は、グループ0.5とグループ0.5またはグループ50との間に有意差がないことを明らかにした。 t〜の(35) <0.48、 p > 0.50。 しかし、0.5回目（感作後）の50 mg / kg投与量に応じて、グループ0はグループXNUMXよりも有意に大きな運動を示しました。 t(35) = 2.00、 p <0.05、およびグループ100、 t(35) = 3.29、 p <0.01。

上記で報告された第２のＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ＡＭＰＨセッションにおける注射前移動における有意な群の違いを考慮して、Ｘ ＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ＡＭＰＨに対する自発運動応答の追跡調査ＸＮＵＭＸ ｍｏｇ×Ｘ ＮＵＭＸセッションＡＮＣＯＶＡを実施した。 2回目のセッションでの注射歩行。 この分析は共変量の有意な効果をもたらした。 F（1、34） = 8.65、 p = 0.006、Sessionの主な効果 F（1、34） = 10.83、 p = 0.002、およびその他の重要な影響なし F（4、34） <0.85、 p > 0.50。 重要なことに、ANCOVAからのMSエラーとdfエラーに基づいて計画された比較により、AMPHの0.5番目の50 mg / kg用量に対する平均運動反応がグループ100よりもグループXNUMXで有意に大きいままであることが確認されました。 t(34) = 3.09、 p <0.01、およびグループ0、 t(34) = 1.88、 p <0.05（片側）、セッション2からの注入前の変動が制御された場合。 したがって、グループ50は、グループ0.5またはグループ100よりも0 mg / kg AMPHに対して有意に大きな感作後の自発運動反応を示し、これらのグループの違いは、試験日の注射前の自発運動によって媒介されませんでした。

1.0 mg / kg AMPHの効果.

注射前の歩行。 5 mg / kgのAMPH感作セッションに対する5分前注射スコアの30グループ×1セッションANOVAは、セッションの主な効果をもたらした。 F（4、140） = 16.70、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（4、35） <0.94、 p > 0.45。 計画された比較では、最初のセッションで、グループ50とグループ0またはグループ100の間で注射前の運動に有意差は見られませんでした。 t(175) <1.66、 p > 0.10。 ただし、最後のセッションでは、グループ50（1167; 140）は、グループ100（1000; 99）よりも大幅に多くのビーム遮断（M; SE）を示しました。 t(175) = 2.35、 p <0.05、ただしグループ0（1085、120）と異ならなかった、 t(175) <1.16、 p > 0.20。 したがって、注射前の運動の違いは、最終的な50 mg / kgAMPH用量に対する運動反応のグループ100と1の間の違いに寄与しました。 セッション1から5の注入前フェーズ中のサンプルの平均（SE）全体のビーム遮断は、810（46）、784（52）、760（53）、726（46）、1009（51）でした。

注射後の歩行。 5グループ×5セッション1 mg / kg AMPHに対する応答のANOVAにより、セッションの有意な主効果が得られた。 F（4、140） = 6.72、 p <0.001、限界グループ×セッションの相互作用、 F（16、140） = 1.57、 p = 0.085、およびGroupの主な効果なし F（4、35） <0.44、 p > 0.77。 多項式トレンド分析により、有意な線形トレンドが明らかになりました。 F（1、35） = 9.19、 p = 0.005、および3次トレンド F（1、35） = 21.63、 p <0.001、セッション1から5まで。図 Figure66 各群およびセッションについての平均運動スコアを示す。

図6 

Sprague Dawleyラットの群における毎週の90セッションにおける1 mg / kg d-アンフェタミン（ip）に対する平均（SE）自発運動反応（5分当たりの電子アレイにおけるビーム遮断数）n = 8 / group）以前にスクロースを使用して15の毎日のコンディショニングセッションにさらされた ...

図は、セッション効果が、セッションＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ（ＸＮＵＭＸ）からセッションＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ（ＸＮＵＭＸ）へのフルサンプルについての全体平均（ＳＥ）ビーム遮断の有意な増加を反映し、ＡＭＰＨに対する増感の出現を確認することを示す。 3次トレンドは、セッション1、4624、および213の相対最大値を示し、特にグループ5および5736のセッション272および1の落ち込みを示します。 この図はまた、有意な相互作用の欠如にもかかわらず、群ＸＮＵＭＸがセッションを超えて次第により大きい自発運動応答を示し、そしてセッションＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ上の他の群とはかなり異なったことを明らかにする（それぞれＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ％、次の最高群より）。 計画的比較により、グループ3はグループ5または2と有意差がないことがわかりました。 t(175) <0.89、 p 最初または最後の0.40mg / kgAMPHテストセッションで> 1。

スクロース訓練中に反応する鼻発作反応の変動に対する制御

別の共変量としてCSが存在する場合とCSが存在しない場合のショ糖トレーニング中の全鼻突刺を含む、増感レジメン前後の5 mg / kg AMPHに対する自発運動反応の2つの2グループ×0.5セッションANCOVAは、どちらの共変量にも有意な影響を認めなかった。 F（1、18） <1.03、 p > 0.31。 したがって、トレーニング中に応答するアプローチは、0.5 mg / kgAMPHに応答するグループの違いを仲介しませんでした。

別々の共変量としての全鼻突刺（CS存在、CS不在）を伴う感作セッション中の5 mg / kgに対する自発運動反応の2つの5グループ×1セッションANCOVAは、CSが存在する間、共変量の有意な効果をもたらさなかった。 F（4、104） <1.04、 p > 0.38、およびCSが存在しない間の共変量のわずかな主効果、 F（1、18） = 3.32、 p = 0.085。

議論

この研究の結果は、グループ50が他のグループと比較してセッションにわたってより高い自発運動反応を示すという仮説を一貫して支持するものではなかった。 1 mg / kg AMPHデータにより、隔日投与計画による感作の出現が確認された。 グループ間のパターンは、グループ25の後者のセッション中の感作性が高い傾向を示し、グループ50にはそのような証拠はありませんでした。 対照的に、0.5 mg / kg投与量の結果は、50群における感作性が高い傾向を示したが、同時に2回目対0.5 mg / kg AMPH投与量に対する群間の自発運動反応の有意な全体的増加を確認した。 食塩水注射の無効効果により、期待値または注射関連ストレスがAMPH効果に寄与しないことが確認された。

鼻突きデータはまた、CSが存在していたときにトレーニングセッションの間に反応するアプローチの全体的な増加を明らかにしたが、CSが存在しなかったときには対応する増加はなかった。 したがって、動物はCSとスクロース報酬の見込みの間の関連性を獲得するように見えた。 ＣＳが存在したときの鼻の突く頻度のグループ差は、それぞれのスケジュールの下で報酬配信の頻度におおよそ一致し、グループＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸは最も多くの鼻の突くを表示し、グループＸＮＵＭＸは中間の回数の鼻を突くを表示した。 75は、鼻の鼻を最小限に抑えたものを表示します。 これらの結果は、CSが報酬の全体的な確率と一致する方法で反応するアプローチを制御するようになったことを示唆している。 推測的ではあるが、実験ＸＮＵＭＸ対実験ＸＮＵＭＸにおいてグループＸＮＵＭＸにＣＳが存在する場合のより低い鼻突き発作率についての１つの可能な説明は、より長い試行間間隔（実験ＸＮＵＭＸ）が衝動を助長するように思われるので試行間間隔の短縮であり得る。この傾向は、前帯状皮質、前縁皮質および内側縁下皮質におけるDAの代謝回転の増加と関連している（Dalley et al。、 2002） したがって、実験30（および2）の試行間インターバルの3％の減少は、皮質DAレベルを変化させ、衝動的（報酬頻度によって誘導されない）アプローチに対してより選択的に促進された可能性がある。実験50と比較した実験2の訓練試行中にグループ1で反応する。

ANCOVAにおけるCSの現状における鼻の突くことに対する有意な共変量関連の効果の欠如は、スクローストレーニング中に反応するアプローチがAMPHに対する反応に対する異なるCS-スクローススケジュールの効果を媒介しなかったことを示している。 1 mg / kg AMPHに対する自発運動応答のANCOVAにおけるCS不在条件に対する共変量のわずかに有意な効果は、感作セッション中のAMPHの自発運動効果における変動性のいくつかを説明することを示唆する。

まとめると、証拠は、条件付け歴の影響は0.5 mg / kg AMPHよりも1 AMPHで識別可能である可能性があること、および他の操作なしで感作を生成するプロトコルは推定の効果を不明瞭または冗長にすることを示唆する感作促進行動操作（すなわち、慢性の可変的な報酬）。

AMPHに対する行動感作は実験室での強力な効果です。 しかし、実験室の外では、慢性的にギャンブルをする少数の個人のみが病理学的レベルにまで上昇します。 感作のリスクは中毒（または薬物探索）のリスク、特に精神刺激薬のリスクに関連していますが（Vezina、 2004; Flagelら、 2008）、感作リスク以外にも多くの要因が中毒にかかりやすくします（例、Verdejo-Garcia et al。、 2008; Conversanoら、 2012; Volkowら、 2012） それにもかかわらず、感作に対する脆弱性を付与する形質要因は、DAシステムの反応性に対する予測不可能な報酬（すなわち、50％CS-USスケジュール）の影響を強調するために条件付けの歴史と相互作用する可能性がある。 この可能性を調べるために、実験3は実験2と同じ手順を用いたが、Sprague Dawley系ラットの代わりにLewis系を用いた。

Sprague Dawleyラットは、Wistar系ラットよりも低いレベルで、中程度のレベルのDAトランスポーターを示す（Zamudio et al。、 2005しかし、側坐核、扁桃体、腹側被蓋野および黒質において、Wistar-Kyotoラット（「鬱病」様の系統）よりも高レベルである（Jiao et al。、 2003） このプロファイルにより、Sprague DawleyラットはDA機能の環境的または薬理学的操作に対して中程度にしか敏感でなくなる可能性がある。 対照的に、ルイスラットは、他の系統（例えば、F2）と比較して、側坐核および背側線条体において、低レベルのDAトランスポーターならびにD3およびD344 DA受容体を示す（Flores et al。 1998）。 これらの形態学的な違いは、DA操作に対するルイスラットの異なる反応に寄与する可能性があります。 ルイスラットはまた、他の系統（例えば、F344）と比較して、実験的な薬物操作に対して一連の強調された反応を示します。 最も重要なことに、ルイスラットはメタンフェタミンに対してより大きな感作を示し、最初の用量に対しては低い反応を示しますが、後の用量に対してはより高い反応を示します（Camp et al。、 1994） ルイスラットはまた、ある範囲の用量のコカインに対してより大きな自発運動感作を示す（Kosten et al。、 1994; Haileら、 2001） この効果のパターンに基づいて、ルイスラットは感作への感受性がその後のAMPHへの反応に対するコンディショニングスケジュールの効果を増幅するかどうかを調査することを可能にすると推測した。

実験3

（材料および方法）

方法論は、ルイスラット（到着時に2〜200 g、カナダ、ケベック州チャールズリバー）の使用を除いて、実験225と同じであった。

結果

スクロースコンディショニングセッション中の鼻の突く

5グループ×15セッション×2フェーズ（CSが存在する、CSが存在しない）の鼻づまりのANOVAは、グループの有意な主な効果をもたらした。 F（4、34） = 6.12、 p = 0.001、セッション、 F（14、476） = 3.42、 p <0.001、およびフェーズ、 F（1、34） = 20.83、 p <0.001、および有意なXNUMX方向交互作用、 F（56、476） = 1.56、 p = 0.008 パネル （A、B） 図の Figure77 CSが存在するフェーズとCSが存在しないフェーズのグループの平均ノーズポークスコアをそれぞれプロットします。 XNUMXつのパネルを比較すると、フェーズの主な効果は、CSが存在する場合と存在しない場合の全体的なノーズポーク応答を反映していることがわかります。 したがって、手がかりとなる反応は、時期尚早の反応よりもかなり頻繁に発生しました。 グループとセッションの主な効果は、高次の相互作用のために容易に解釈されませんでした。 XNUMX方向の交互作用は、CSが存在しない場合、セッション全体で比較的安定した低レベルでXNUMXつのグループのスコアが収束したことを反映しています[パネル （B）CSが報酬頻度の順位と並ぶ各グループの比較的離散的なプロファイルに存在したときのスコアの相違と共に：最高（グループ100）から最低（グループ25）へ （）]。 相互作用の線形傾向のみが有意であり、 F（4、34） = 4.03、 p = 0.009、このフェーズの間に他のグループのセッションをまたいで鼻突きが増加するという比較的矛盾したプロファイルとは対照的に、CSが存在していたときのグループ100のセッションを超える鼻突きの一般的に一貫した増加を反映する。

図7 

ルイスラットのグループにおける15スクローストレーニングセッションでの平均（SE）アプローチ反応（鼻ポケ）（n 8、10、0、25、または50％可変スケジュールで配信されたスクロース報酬（75％ソリューション）にさらされた= 100 /グループ）。 条件刺激は光だった（120 ...

運動ボックスへの慣れ

5グループ×3セッションANOVAにより、セッションの主な効果が得られます。 F（2、70） = 23.07、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（8、70） <1.47、 p > 0.18。 平均（SE）運動スコアの曲線パターンは、セッション1、1076（74）からセッション2、644（48）、セッション3、762（59）に現れました。 最初と最後の慣れセッションでのグループ50とグループ0およびグループ100の計画された比較では、グループ50でのビーム遮断が大幅に少ないことが明らかになりました（M = 911; SE = 109）とグループ0（M = 1103; SE 慣れセッション176では= 1、 t(105) = 2.02、 p <0.05、ただしグループ50とグループ100の間に違いはありません（M = 1066; SE = 150）、 t(105) <1.20、 p > 0.20、このセッションで。 グループ50は、最後の馴化セッションでグループ0またはグループ100のいずれとも有意差はありませんでした。 t(105) <0.93、 p > 0.30。 したがって、主要なグループの平均薬物フリー運動反応は、テスト前に一貫して異ならなかった。

テストセッション

塩干潟。 5グループ×2セッション最終慣習セッションおよび生理食塩水試験セッションに対する運動反応のANOVAは、セッションの有意な主効果をもたらした。 F（1、35） = 50.12、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（4、35） <0.57、 p > 0.68。 図 Figure88 ２つのセッションについてのグループ平均スコアを示し、そしてセッション効果が慣れから生理食塩水試験への有意な低下を反映することを示す。 したがって、注射の受け取り それ自体が （例えば、期待、ストレス）は、自発運動反応を増強しなかった。

図8 

ルイスラットの群における、90無薬物馴化セッションの最後および生理食塩水注射後のその後のセッション（ip、3 ml / kg）における平均（SE）自発運動反応（1分あたりの電子アレイにおけるビーム中断数）。 （n = 8 /グループ）以前 ...

0.5 mg / kg AMPHの効果.

注射前の歩行。 注射前移動の5グループ×2セッションANOVAは、セッションの有意な主効果をもたらした。 F（1、35） = 15.04、 p <0.001、その他の重要な影響なし、 F（4、35） <1.19、 p > 0.33。 計画された比較では、どちらのテストセッションでもグループ50とグループ0またはグループ100の間に有意差は見つかりませんでした。 t(70) <0.99、 p > 0.30。 したがって、注射前の運動のベースラインの違いは、0.5mg / kgのAMPHに対する運動反応のグループの違いを説明していませんでした。 0.5回目と325回目（感作後）の25 mg / kgセッションの注入前フェーズの平均（SE）ビーム遮断は、473（36）とXNUMX（XNUMX）でした。

注射後の歩行。 5グループ×2セッション慢性0.5 mg / kg AMPHの前後に投与された1 mg / kg用量に対する自発運動反応のANOVAは、セッションの主な効果をもたらした。 F（1、34） = 87.44、 p <0.0001、その他の重要な影響なし、 F（4、34） <0.94、 p > 0.45。 図 Figure99 各群およびセッションについての平均運動スコアをプロットし、そしてセッション効果が感作と一致して、第２のＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ用量に対する増加した全体的応答を反映することを示す。 この図はまた、これらの群がセッション0.5上で非常に同様に機能したが、その群1がセッション50上の他の群よりも多くの自発運動活性を示したことを示す。 最初の2 mg / kg用量に応じた計画的比較では、グループ0.5とグループ50またはグループ0との間に有意差はないことが明らかにされた。 t(35) <1.28、 p > 0.20。 しかし、グループ50は、グループ0.5よりも0回目のXNUMX mg / kg用量に対して有意に大きな運動反応を示しました。 t(35) = 4.32、 p <0.001、またはグループ100、 t(35) = 2.24、 p <0.05。

図9 

d-アンフェタミンの90セッション増感療法の前後の別々のセッションにおける0.5 mg / kgのd-アンフェタミンに対する平均（SE）自発運動応答（5分あたりの電子アレイ内のビーム破壊数）（1.0 mg / kg; ip） １セッションあたり）ルイスラット群 ...

1 mg / kg AMPHの効果.

注射前の歩行。 感作セッションについての5分前注射スコアの5グループ×30セッションANOVAは、セッションの主な効果をもたらした。 F（4、140） = 4.10、 p = 0.004、およびその他の重要な影響なし F（4、35） = 1.25、 p > 0.31。 計画された比較では、注入前フェーズ（M; SE）中のビーム遮断は、グループ50（395; 62）よりもグループ100（508; 62）で有意に低いことがわかりました。 t(175) = 2.58、 p <0.01、ただしグループ0ではない、 t(175) <1.83、 p > 0.10、1 mg / kgAMPHセッション1.最後の1mg / kg AMPHセッションでは、計画された比較により、グループ50（378; 60）の注射前の移動がグループ100（650; 75）よりも有意に低いこともわかりました。 ）、、 t(175) = 6.17、 p <0.001、ただしグループ0には含まれない、 t(175) <1.84、 p > 0.10。 これらのグループの違い（コントロールグループ=グループ50）の方向は仮説のパターンと反対であったため、仮説と一致する注射後の移動のグループの違いは、注射前のベースラインの違いに起因するものではありません。 セッション1から5のプレインジェクションフェーズ中の平均（SE）全体のビームブレークは、442（34）、452（32）、542（40）、411（26）、504（37）でした。

注射後の歩行。 5グループ×5セッション1 mg / kg用量に対する反応のANOVAは、セッションの有意な主効果をもたらした。 F（4、140） = 6.15、 p <0.001、その他の重要な影響なし、 F（4、35） <0.57、 p > 0.68。 多項式トレンド分析により、有意な線形トレンドが明らかになりました。 F（1、35） = 9.34、 p = 0.004、および3次トレンド F（1、35） = 5.08、 p = 0.031、後者の結果はセッション3および5の相対最大値を示します。 図 Figure1010 ANOVAにおける有意な相互作用の欠如にもかかわらず、グループ50は、最終的な1 mg / kg投与量に応じて他の4つのグループよりも実質的に大きい歩行を示したことをこれらのスコアをプロットして示す。 したがって、計画された比較は、他のすべてのグループよりもグループ5のセッション50で有意に大きい平均スコアを明らかにしました、 t(35) > 3.68、 p <0.001。

図10 

ルイスラットの群における毎週の90セッションにおける1 mg / kgのd-アンフェタミン（ip）に対する平均（SE）自発運動反応（5分当たりの電子アレイにおけるビーム遮断数）（n = 8 / group）以前にスクロース報酬で15の毎日のコンディショニングセッションにさらされた ...

スクロース訓練中に反応する鼻発作反応の変動に対する制御

別の共変量としてCSが存在する場合とCSが存在しない場合のショ糖トレーニング中の全鼻突刺を含む、増感レジメン前後の5 mg / kg AMPHに対する自発運動反応の2つの2グループ×0.5セッションANCOVAは、どちらの共変量にも有意な影響を認めなかった。 F（1、32） <0.44 p > 0.51。 別々の共変量としての全鼻ポーク（CSあり、CSなし）での感作セッション中の5 mg / kg AMPHに対する自発運動反応の5つの1グループ×XNUMXセッションANCOVAは、CSが存在するか存在しない間、共変量の有意な効果をもたらさなかった。 F（1、33） <0.14、 p > 0.71。 したがって、薬物を使用しないアプローチでの反応は、AMPHのいずれの用量に対する運動反応のグループ差も考慮していませんでした。

議論

感作は、1.0 mg / kgのアンフェタミンを繰り返す効果に発展しました。 慣れと生理食塩水のデータは、この効果が既存の違い、期待、または注射に対するストレス関連の反応によるものではないことを確認しています。 ノーズポークを備えたANCOVAは、これらの影響が薬物を使用しないアプローチ行動によるものではないことを確認しています。 ノーズポークデータ自体は、グループがCSとショ糖報酬の見通しとの間の関連を獲得したことを示していました。 トレーニング終了時のグループのノーズポーク応答のランクレベルは、実験100の場合と同様に、最高（グループ0）から最低（グループ2）までのさまざまなスケジュールでの報酬の全体的な頻度と一致しました。実験1および2と比較したこの実験のノーズポークレベルは、ルイスラットの報酬の手がかりに応答するより選択的なアプローチを反映している可能性があります（Kosten et al。、 2007).

0.5 mg / kg用量データは、ルイスラットにおけるAMPHに対する初期の自発運動反応を示した（図4）。 （図9）9Sprague Dawleyラットと比較していくらか抑制された（実験2;図）。 図5）、5しかし、ルイスラットにおける2回目の投与に対する群内の増加は、0.5セッションのAMPHレジメン後にはかなり（1回目の5 mg / kg投与に対する応答の2倍近く）増加した。最も顕著なのは、群50がより大きい自発運動応答を示した2回目（感作後）の25 mg / kg AMPH用量および0.5 mg / kg AMPHの最終用量に対する他のすべてのグループより大きな自発運動反応（最終感作セッション）までのグループ25を除くすべてのグループより。

実験にわたるグループランキングの要約分析

感作における群間差の信頼性を決定するために、ノンパラメトリック分析により、群と2回目（慢性AMPH後）の0.5 mg / kg投与量および最終1.0 mg / kg投与量のAMPHとの間の平均自発運動反応のランクとランク間の分割性を評価した。 3実験から。 分析は著しい効果をもたらした。 [var phi] = 0.986、 p = 0.025は、グループ50が1つを除くすべての比較で最初にランク付けされたという事実を反映しています。 ２回目（慢性ＡＭＰＨ後）のＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ用量に反応した他の全ての群と比較した群ＸＮＵＭＸの優れたランクを図１に示す。 Figure55 （実験2）と図 Figure99 （実験3）。 最終ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ用量に応じた他の群と比較した群ＸＮＵＭＸの優れたランクを図１に示す。 Figure22 （実験1）と図 Figure1010 （実験3）。 このパターンに対する唯一の例外は、実験1.0におけるSprague-Dawleyラットにおける最終2 mg / kg用量に対する反応であった。

一般討論

現在の一連の実験は、ギャンブルのような報酬のスケジュールへの慢性的な曝露が、乱用薬物への慢性の曝露と非常によく似た脳のDA経路を敏感にし得るという仮説を検証した。 そのような効果の証拠は、薬物嗜癖に寄与すると考えられているのと同じ種類の神経可塑性が、予測不可能な報酬スケジュールへの慢性的な曝露によって引き起こされる可能性があることを示唆している。 薬物中毒に関する文献と一致して、ＡＭＰＨのＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ用量に対する自発運動応答は、ＤＡシステム反応性を示し、後の用量に対する応答におけるより大きい自発運動は、感作を操作上定義した（Robinson and Berridge、cf. Robinson and Berridge、 1993; ピアスとカリヴァス、 1997; VanderschurenとKalivas、 2000).

全体として、結果は我々の仮説と一致しています。 しかしながら、それらはまた、手続き上の要因による実験的効果におけるかなりの変動性を示している。 コンディショニングスケジュールの効果は、控えめではあるが一貫しており、グループ50は、5回投与後の両方の投与に対して他の4グループよりも大きな反応を示した。 全体的に F分散分析におけるグループ関連の効果の値は有意ではないことが多く、重要なグループの違いはペアワイズ計画比較によって確認されました。 この点に関しては、次の点に注意する必要があります。 F ANOVAで]は必要ありません。 まず第一に、全体検定と多重比較検定で検定された仮説はかなり異なり、まったく異なるレベルの検出力があります。 例えば、全体の F 実際には、グループの自由度の数に応じてグループ間の違いを分散させます。 これは全体を希釈する効果があります F いくつかのグループ平均が互いに等しいが他の平均とは異なる状況では」（Howell、 1992、ｐ。 338） これはまさに本実験に適用された状況であり、ここでグループＸＮＵＭＸはグループＸＮＵＭＸおよびグループＸＮＵＭＸの対照とは異なると予想されたが、グループＸＮＵＭＸまたはグループＸＮＵＭＸについてこれらの対照グループ間の差異は予測されなかった。

鼻突きデータは、全ての実験において、動物がCSとスクロース報酬の見込みとの間の関連性を獲得したことを確認した。 異なるグループの鼻突きの頻度とそれぞれの訓練スケジュールの下での全体的な報酬の頻度との間の対応は、スクロースの平均報酬の割合が薬物を含まないアプローチに反応することを示唆した。 しかしながら、ANCOVAにおけるAMPHに対する群関連の自発運動反応に対する鼻突っ込みの媒介効果の欠如は、別々の過程が2つの行動の根底にあることを示した。

いくつかのケースでは、コンディショニングスケジュールの効果は最初のAMPH投与に反応して明白でした。 他の場合には、それは反復投与後に初めて現れた。 最初のAMPH投与量に対する自発運動反応の群間差は、ギャンブルのような報酬スケジュールへの曝露がそれ自体で感作を誘発するのに十分であることを示唆している。 複数のAMPH投与後の自発運動における群間の差異は、「感受性」として特徴付けることができるより微妙な影響を示し、これは一次増感剤（すなわち、アンフェタミン）への継続的な曝露と組み合わされた場合にのみ現れる。

実験間での反応パターンの違いは、訓練と最初のAMPHチャレンジとの間のより長い間隔が、コンディショニング治療の固有の感作効果を検出する機会を最大化し得ることを示唆している。 これはまた、条件付き報酬への曝露の影響が長期にわたって起こる可能性があることを示唆しており、この現象は覚醒剤感作でも見られる（Grimm et al。、 2006） 2用量のアンフェタミンに対する反応のパターンは、0.5 mg / kgの用量が条件付け歴の影響を明らかにする上でより効果的である可能性があることを示唆しています。 これは、現在の訓練プロトコルの下でのコンディショニング効果がやや微妙であり、AMPHの投与量の下での天井効果とそれを引き起こす条件によって偽装されるかもしれないことを順番に示唆している 新たに 増感。

実験3では、0.5 mg / kg投与量に対する二相性の反応パターンおよびグループ50における優位性の進行性の出現は、メタンフェタミンに反応したルイスラットの予想されるプロファイルと一致している（Camp et al。 1994） これは現在の調査結果の妥当性を支持するものであり、精神刺激薬の感作に対する感受性とギャンブルのような報酬のスケジュールに対する脆弱性を和らげる要因の間の重複を示唆しています。

実験を通して、群ＸＮＵＭＸの感作後の自発運動反応は一般に、異なる投与量のアンフェタミン下および異なる動物種の動物における他の群のそれを上回った。 しかしながら、高い群内変動性および中程度の群間効果サイズは、様々なスケジュールの条件付きスクロース報酬への曝露後の、アンフェタミンに対するDA系反応性における他の因子の役割を示している。 報酬信号に対するDAニューロンの応答はギャンブルの粗いモデルを提供するかもしれないが（Fiorillo et al。、 2003すべてのモデルと同様に、節約のために、つまり重要なプロセスを実証するために情報が失われます。 結果として、元のFiorillo et al。のCS-US条件にわたる影響のパターン。 研究はアンフェタミンに対する自発運動反応に完全に一般化していない。 DAシステムの機能に影響を与えるギャンブルの側面を完全に捉えるために、モデルのさらなる改良が求められています。

まとめると、この一連の実験の結果は、ギャンブルのような報酬のスケジュールへの慢性的な曝露が精神刺激薬のチャレンジに対する脳DAシステムの反応性を高めるという仮説に対する暫定的な支持を提供する。 そのように、それらはSinger等の発見を拡張します。 （2012オペラントのパラダイムにおける可変強化スケジュールへの以前の暴露は、アンフェタミンに対するその後の自発運動反応を増強することを示しました。 より具体的には、今回の調査結果は、変動報酬の効果の根底にある重要な要因としての報酬提供の不確実性を示しています。 オペラントパラダイムにおける効果の大きさは、本実験において見出された効果よりも実質的に大きかった。 これは、ギャンブルのような活動への慢性的な曝露が多いことを反映している可能性があります（55対15日）。 それは、本研究のように受動的なばく露ではなく、報酬を引き出すためにオペラントの反応を必要とすること（すなわち、政府機関の役割）の影響を反映しているかもしれない。 現在のパラダイムで訓練の期間を増やすことはこれらの問題を解決するのを助けるでしょう。

ギャンブルのモデルとしての可変報酬と強化スケジュールの妥当性は、これらの実験から集めることはできません。 げっ歯類ギャンブルタスクにおけるリスクテイク行動に対するコンディショニング履歴の影響を調べる将来の研究は、この問題に取り組むことができます。 同様に、ここで発見された行動感作と病理学的ギャンブラーで最近発見されたアンフェタミンへの線条体DA応答の上昇との間の対応はさらなる調査を待たなければならない（Boileau et al。、 2013） 微量透析はこの問題に取り組むことができ、そしてヒトのデータに基づく予測は、グループ50「ギャンブル表現型」におけるより多くのDA放出が腹側（辺縁系）線条体よりもむしろ背側（感覚運動）線条体において最も明確に観察されるだろう。 これらの他のパラダイムにおける50％可変CS +報酬曝露の検証は、PGの真正な実験モデルとしてのその有用性を支持するだろう。

ギャンブルのいくつかの形式は明らかに機器の応答（スロットマシンなど）を伴いますが、ギャンブルの他の形式（宝くじなど）では、アクション（チケットの購入、つまり賭け）と報酬の手がかり（つまり、宝くじ番号）と報酬自体（当選番号と金銭的ペイオフ）ははるかに拡散しています。 それでも、CS-US間隔中にDAがアクティブ化される可能性があります。 これは、「当選番号」が発表されたときに、個々の宝くじのボールが連続して落下し、当選番号の特定の数字のシーケンスを構成するときに注意が喚起される理由を説明している可能性があります。 特定の数字が発生する確率は数学的に定義されていますが、個々の宝くじのボールの結果は50進数であり、ヒット（プレーヤーの番号と一致）またはミス（プレーヤーの番号と一致）であり、特定の試行の結果は不明です。 このようなシナリオは、報酬が非偶発的かつ予測不可能に提供され、CSが特定の試行で発生するかどうかを明らかにせずに報酬の可能性を示しただけの、現在の実験におけるグループXNUMXの経験をよりよく特徴付けることができます。 スロットマシンは、宝くじよりもPGと強く関連しています（Cox et al。、 2000; Bakkenら、 2009この集団のためのギャンブルのやりがいのある側面における道具的要因（および即時性）の重要な役割を示している（Loba et al。、 2001） それにもかかわらず、現在の実験（CS +不確実な報酬）でモデル化されたパブロフ過程は、ギャンブル経験の十分な要素ではないにしても必要であるように思われます。

明確な機器要件の欠如と共に、他の多くの設計上の特徴が実験的効果の比較的控えめで可変的なパターンに寄与したかもしれない。 これらのグループは、全体的なスクロース曝露ならびにCSとスクロース報酬の間の偶然性において異なっていた。 これは群間の変動性に寄与したかもしれないが、なぜ最大のスクロース曝露を有する動物（群100）が群50よりも少ない感作性を示したのかを容易に説明することはできない。 さらに、0群はすべての試験でショ糖曝露前に刺激を受けなかった。 これは、手がかりによる報酬の期待を排除したが、他のすべてのグループに存在していた報酬提供前の刺激の存在を抑制することはできなかった。 この問題に取り組むために、将来の研究は、動物が中立刺激に無作為にさらされた後にすべての試験で報酬を受け取るという条件を含むべきである（すなわち、その存在が報酬の可能性を示唆しない）。

もう1つの設計上の制限は、トレーニングスケジュールの影響に影響を与える可能性のある補助的な行動の出現の可能性です。 不確実性に直面して、動物は知覚制御を強化し、不確実性誘発DA活性化を減少させるように設計された迷信的な行動を発達させるかもしれない（Harris et al。、 2013） したがって、実験計画の制御されていない側面が動物に条件付けスケジュールの影響を相殺させることを可能にした可能性がある。 そのような効果は、CS +スクロース訓練後のグループ50におけるアンフェタミンに対する比較的控えめで可変的な反応に寄与し得る。 将来の研究では、この可能性をテストするためのトレーニングセッション中に、鼻の突くこと以外に自発的な行動を記録し、統計的に明らかになった場合はそれを制御する必要があります。 このような行動はスケジュールに起因する不確実性の影響を相殺または緩和すると予想されるので、グループ50のアンフェタミンに対する自発運動反応は、それが制御されている場合（手続き的または統計的）増強されるべきである。 したがって、現在の（制御されていない）設計は、アンフェタミン感作に対するＸＮＵＭＸ％ＣＳ ＋報酬の効果の保守的な試験を提供する。

外部妥当性に関しては、雄ラットの使用も結果の一般化可能性を制限する。 明確な「罰」条件の欠如はまた、大きな金銭的損失が一般的であり、重要な動機づけ効果を発揮するギャンブルとは異なります（Nieuwenhuis et al。、 2005; シンとカーン、 2012） 報酬を累積する能力も現在のパラダイムには存在せず、スロットマシンゲームにおける累積的な賞金は人間のDA操作と相互作用することがわかっている（Tremblay et al。、 2011; スマートら、 2013） 同様に、大当たりの機会は、現在のモデルと実際のギャンブルの間の重要な違いです。

これらの制限にもかかわらず、本結果は、ＸＮＵＭＸ％可変ＣＳ ＋報酬がギャンブルの強化効果に関与するＤＡ経路に関与できることを示唆している（Ｆｉｏｒｉｌｌｏら、。 2003; アンセルメ、 2013） このギャンブルのようなスケジュールに従ったAMPHに対する反応の交差感作は、ギャンブルや精神刺激薬の効果におけるDAの中心的役割と一致しています（Zack and Poulos、 2009そして病理学的ギャンブラーにおけるAMPHによるギャンブルへの動機づけのクロスプライミングに関する初期の研究を拡張する（Zack and Poulos、 2004） 本結果はまた、超生理学的DA放出を引き起こさない控えめな投与量のAMPHが、高用量（すなわち過激症）への曝露よりも断続的な報酬シグナル（すなわち、ギャンブル中）に応答して脳活動をより良くモデル化できることを間接的に示唆する。覚せい剤の用量（Vanderschuren and Pierceを参照、 2010） この対応に対する直接の支持は、50％可変CS-USスケジュールおよび微小透析を用いた異なる用量のAMPHに応じてDA放出を評価することによって導き出すことができた。

実験的見地から、現在のパブロフモデルと以前の可変強化のオペラントモデルは両方とも、人間の病理学的ギャンブラーに似た表現型を生み出すように思われる。 そのように、それらは（従属尺度として）ギャンブル行動をモデル化するが、今までのところ、健康な動物、人間の社会的ギャンブラーと同等のもののみを採用しているげっ歯類のギャンブルタスクに対する価値ある補完物を提供する。 文献によると、変動的な報酬に慢性的にさらされた動物は、特にDA作動薬に反応して、これらの課題においてかなり異なる可能性があります。 ラットギャンブル表現型をギャンブル課題と組み合わせることで、PGの治療のための薬物の体系的な開発が可能になるかもしれず、これは健康な動物だけでは完全には達成されないかもしれない。 上述したように、実験計画法および訓練計画のさらなる改良は、このパラダイムで訓練された動物と実際の病理学的ギャンブラーとの間の対応を改善するはずである。

臨床社会学的見地から、50％CS +報酬への暴露は商業用スロットマシンでの報酬スケジュールと密接に一致するという知見（Tremblay et al。、 2011信頼性があり永続的な方法で脳のDAシステムを変えることは、ある場合には、乱用薬物のようなギャンブル活動が中毒を引き起こすことができる「病原体」であるかもしれないことを示唆します。 しかし、50％CS +報酬に対する反応の適度な効果の大きさと高い変動性は、虐待の薬物と同様に、依存症を促進するギャンブルのような報酬スケジュールの傾向がギャンブラーの既存のリスクプロファイルに大きく依存することを示唆しています。 それにもかかわらず、危険性の高い個人が潜在的なギャンブル関連の悪影響にさらされないようにするために、乱用薬物による使用を抑止し損害を最小限に抑えるために適用される方針をギャンブルにも拡張できることは理にかなっています。

利益相反の声明

著者らは、潜在的な利益相反として解釈される可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。

謝辞

この研究は、カナダの自然科学および工学研究評議会からPaul J. Fletcherへの助成金によって資金提供されました。 図の作成については、Djurdja Djordjevic氏に心から感謝します。

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