ドーパミンはラットのスロットマシン課題遂行中の報酬期待を調節するニアミス効果の証拠 （2011）

材料および方法

科目

対象は、体重が16〜250の275雄Long Evansラット（Charles River Laboratories、St Constant、NSW、カナダ）であった。 テストの開始時にg。 対象は85に制限された食品でした% 14で維持されている自由給餌重量の 毎日与えられるgラットの固形飼料。 水が手に入りました アドリブで。 全ての動物は、逆の21上で12℃に維持された気候制御コロニー室にペアで飼育された。 h
明暗スケジュール（0800を消灯）。 行動テストと住居
カナダの動物管理協議会に従った
実験プロトコールは、UBC Animal Care Committeeによって承認された。

行動装置

試験はそれぞれ密閉された8つの標準5穴オペラントチャンバーで行われた
換気された消音キャビネット内（Med Associates St Albans、
バーモント州）。 室の構成はそれと同一であった。
前述のゼーブ ら、2009),
両サイドに格納式レバーを追加
食品トレイ 部屋はCAWによってMED-PCで書かれたソフトウェアによって制御されました
IBM互換コンピューター上で稼働している。

行動テスト

慣れと訓練

手短に言えば、被験者は最初に試験室に慣れた。
食べ物を稼ぐために引き込み式のレバーのそれぞれに対応することを学びました
褒賞。 その後動物は一連の単純化されたバージョンについて訓練された
徐々に複雑さが増したスロットマシンプログラムの。 A
各トレーニング段階の詳細な説明は補足にあります。
情報。

スロットマシンタスク

タスクの概略図は次のとおりです。 図1。 5穴配列内の真ん中の3つの穴がタスクで使用されました
（穴2 - 4）。 ラットはロールレバーを押すことによって各試行を開始した。
その後、このレバーは引き込まれ、穴2の内側の光が
2の頻度 Hz（図1a） いったん、ラットはこの開口部で鼻咽頭反応を起こしました。
内部をオンまたはオフに設定します（以降、 '1'または '0'として要約されます）。
裁判の残りの部分。 の照明状態に応じて
光、20のいずれか kHz（ 'on'）または12 1用のkHZ（ 'off'）トーン s、その後穴3の光が点滅し始めた（図1b） 繰り返しになりますが、nosepoke応答により、ライトはオンまたはオフに設定され、1の表示をトリガーしました sの20/12 KHZトーン、その後穴4の光が点滅し始めた（図1c).
ラットが穴4に反応したら、内部の光をオンまたはオンに設定した。
オフ、再び関連するトーン、コレクトとロールの両方を伴う
レバーが提示されました（図1dとe).

その後、ラットは1つまたは他のレバーで反応することを要求され、そして
選択は穴のライトの照明状態によって示されました
2〜4。 勝利の試行では、3つのライトすべてがオン（1,1,1）に設定されました。
10シュガーペレットを納入したコレクトレバーに対する反応（図1d） いずれかのライトがオフに設定されていた場合（例： 図1e）その後、コレクトレバーの応答は10につながる s
報酬が得られなかったタイムアウト期間。 の用法
3つの活動的な穴は8つの可能な試験タイプをもたらしました（図1f,
（1,1,1）; （1,1,0）; （1,0,1）; （0,1,1）; （1,0,0）; （0,1,0）; （0,0,1）;
（0,0,0））、その発生率は疑似ランダムに均等に分布していた
セッション中は可変比率の8スケジュールで。 ラットが選んだ場合
トライアルでロールレバーを使用した場合、見込み報酬またはタイムアウトは
キャンセルされ、新しい裁判が始まりました。 したがって、勝利の試みでは、最適な
戦略は、スケジュールされたものを取得するために収集レバーに応答することでした
損失の裁判では、代わりに報酬を
ロールレバーを動かして、新しい試験を始めてください。 ラットがに選んだ場合
両方のレバーを集めると、報酬の配信が終了するまで後退/タイムアウト
ロールレバーが表示され
次の試験を始めます。 そのタスクは完全に自己完結していました
動物は動物園内での反応をすることを要求されなかった。
特定の時間枠 必要ならば、プログラムは待ち続けるでしょう
動物がシーケンス内の次の有効な応答をするまで
セッションの終わり ラットが失敗する可能性がある唯一のポイント
そのため、セッションが途中で終了した場合はトライアルを完了しました。
動物は1週間に5回毎日試験セッションを受けた。
統計的に安定した反応パターンが確立されている
5セッション（基準に達するために取られるセッションの最大数
すべてのトレーニングセッションを含む：49〜54）。 動物は持っていると見なされました
50回あたりXNUMX回を超える試行を完了した場合、タスクを正常に取得しました
セッションと作成<50% 明確な損失（0,0,0）試験に関する回答を集める。

現在のパラダイムは、ラットでスロットマシンの遊びをモデル化する以前の試みと似ています（ピーターズ ら、2010),
その動物は収集レバーと
光のパターンに応じて「スピン」または「ロール」レバー。 しかし、
報告者 ピーターズ ら (2010)それに続くために、前の穴は照らされなければならなかった
点灯させるべき光。 その結果、被験者は
で照らされた最後の光だけに注意を払うことによる差別
シーケンス 現在の研究では、動物はまた
彼らが出席していたことを確実にするために、応答ホールにノーズポークを
少なくとも直面して、刺激は試験中に点灯します。

薬理学的課題

一旦安定したベースライン挙動が確立されたら、以下の化合物に対する反応を決定した。 d-アンフェタミン（0、0.6、1.0、1.5 mg/kg）、エチクロプリド（0、0.01、0.03、0.06） mg/kg）、SCH 23390（0、0.001、0.003、0.01） mg/キンピロール（0、0.0375、0.125、0.25） mg/kg）、およびSKF 81297（0、0.03、0.1、0.3） mg/kg）。 薬物は10投与された 投与量ADについての一連の図表バランスの取れたラテン方格設計に従った試験の前の最小値：A​​BCD、BDAC、CABD、DCBA。 p.329（枢機卿とエイトケン、2006） 各薬/食塩水
試験日の前に無薬物ベースライン日があり、その後に日が続いた
動物は試験されなかった。 動物を０℃で無薬物試験した。
安定した行動のベースラインを再確立するために、各一連の注射の間に最低1週。

絶滅と復職

絶滅/復職試験は薬物自己投与で使用されたものと同様のデザインであった
実験 この操作の目的は、タスクかどうかを観察することでした
ニアミスが推定されると推定される場合、パフォーマンスはよりゆっくり消えるでしょう。
人間の文学におけるいくつかの報告と一致して、KassinoveとSchare、2001; マクリン ら、2007).
ニアミストライアルは、そのうち2回の試行である任意の試行タイプとして定義されました。
３つの活性穴が照らされた（理論的根拠については結果のセクションを参照のこと）。
すべての薬理学的課題の完了後、動物
両方の試験数について一致した2つのグループに分けられた
完了し、さまざまな場所で収集された応答のパターン
お試しタイプ その後、両方のグループがスロットマシンのタスクを実行しました。
勝利試験の後の回収反応がもう消えない間、絶滅
報酬の提供につながりました。 一群のラットについては、ニアミス試験
遊びから除外された。 勝利と明らかな損失の試行の発生率は
両グループ間で平等に保った。 10絶滅セッション後、すべてのラット
さらなる10のための標準的なスロットマシーンタスクで再開されました
その間の勝利トライアルは再び報われました。 もっと速い
復職は、スロットへの参加の増加を示している可能性があります
マシンタスク ニアミスの試験は両方のグループの間に存在しました
復活。

薬物

すべての薬用量は塩として計算されそして0.9に溶解された。% 滅菌生理食塩水。 全ての薬物は毎日新たに調製し、1の量で腹腔内経路を介して投与した。 mg/ml。 エチクロプリド塩酸塩、SCH 23390塩酸塩およびキンピロール
塩酸塩はSigma-Aldrich（Oakville、Canada）から購入した。 SKF
81297臭化水素酸塩はTocris Bioscience（Ellisville、
MO）。 D- アンフェタミンヘミサルフェートは、Sigma-Aldrich UK（Dorset、England）からHealth Canadaの免除の下に購入した。

データ解析

各試験タイプについて以下の変数を分析した。
動物がコレクトレバーを押した試験の記録（アークサイン）
変換された）、収集レバーで応答するための平均待ち時間
内部の光が
点滅しています。 セッションごとに完了した試行数も分析しました。
各試行後にロールレバーを選択するまでの待ち時間
正式な分析では、この尺度は
誤った収集応答の発生率、その結果10 s
いくつかのトライアルタイプでのタイムペナルティ、そして砂糖を消費するのにかかる時間
勝利試験でペレット。 全てのデータは被験者内に供した
SPSSを使用して行われた反復測定分散分析（ANOVA）
ソフトウェア（ＳＰＳＳ ｖＸＮＵＭＸ、シカゴ、ＩＬ）。

トレーニング中に、収集レバーの選択と収集レバーの待ち時間が5つの分析されました。
セッション（毎週）、セッション（5つのレベル）およびトライアルタイプ（8つ）のビン
被験者内要因として。 安定したベースラインは、
セッションまたはトライアルタイプ×セッションの有意な効果の欠如
インタラクション。 ライトの数の影響を判断する
空間的な位置に関係なく、照らされた
2-ライトトライアル（（1,1,0）、（1,0,1）、および（0,1,1））およびワンライトトライアル
（（1,0,0）、（0,1,0）、および（0,0,1））。 その後、ANOVAをsessionで実施した
被験者内要因として照明されている照明（4レベル、0 – 3）。 の
アレイで応答するまでの待ち時間を最初にANOVAにかけた。
被験者内要因としてのセッション、試験タイプ、およびホール（3レベル）。 に
次の穴への反応が影響を受けたかどうかを判断するため
前の穴の照度、応答するまでの平均待ち時間
最初の穴がオンまたはオフに設定されている場合、中央の穴が計算されました。
お試しタイプに関係なく 同様に、応答するまでの平均待ち時間
真ん中の穴がオンまたはオフに設定されている場合、最後の穴が決定されました。
その後、これらのデータをセッション、ホール（2つのレベルでANOVA）にかけました。
中央と最後）および前の穴の状態（2つのレベル：オンとオフ）
被験者内要因 セッションごとに完了した試験は、
唯一の被験者内因子としてのセッションによる単純分散分析。 の
異なる薬理学的課題に対する反応を用いて分析した。
ANOVA法と似ていますが、セッション係数は線量に置き換えられました
要因。

10の絶滅と復職のセッションからのデータは、同様に、3 – 4の日箱でANOVAによって分析されました。
被験者間因子としてのグループ（2レベル）の追加。 分析として
他のすべての変数のうち、すべての裁判ではないという事実によって混乱しました
タイプは両方のグループに存在していました。
絶滅セッションは完了した試験の数でした。 すべての分析において、
有意水準は p<0.05。 イベントが発生する確率が0.1未満であることが判明した場合、その観察結果は傾向として説明されました。

結果

ベースライン性能

4匹の動物は、動物実験に合格しなかったため分析から除外した。
以下の学習基準：これらのラットは少なくとも50を実行しなかった
セッションあたりの試行回数も、50より少なくすることもありませんでした。% 明確な損失（0,0,0）試行でエラーを収集します。 したがって、この研究に含まれるラットの最終数は12でした。

レバーの選択

勝利試験で、ラットは実質的に100のコレクトレバーで反応した% それにより、スケジュールされた報酬の配図2aとb).
対照的に、どのライトも点灯していない場合（「明らかな」損失）、ラットは
今有利なロールレバーの強い好みを示した。 しかしながら、
そのような明確な喪失試験であっても、ラットは依然として誤って次の試験に答えた。
約20のレバーを集める% 裁判の コレクトレバーの好みは、他の試験タイプで大きく異なりました（図2bお試しタイプ：F_7, 77=56.75、 p<0.01）。 観察された選択パターンの最も明確な予測因子は、
これは、強い前向きな動きによって示されるように、裁判は勝利に似ていました。
照射された光の数と
収集応答の割合（図2a).

したがって、損失試行における推定「勝利」信号の存在は線形的に
試験があたかも試験であるかのようにラットが反応する可能性が高まった
裁判に勝ち、不適応収集応答を作ります。 このように、
誤った収集応答は、以下のようなプロセスを反映している可能性があります。
「ニアミス」効果 この効果は、2-光損失試験で最も強い
これよりコレクトレバーの方がかなり高い
また、1-lightの損失、または明らかに観測されたものよりも高い
損失（照明が点灯：F_3, 33=245.23、 p<0.01; 2 vs 1ライト：F_1, 11=143.57、 p<0.01; 2 vs 0ライト：F_1, 11=249.20、 p<0.01）、ただし、勝利試験中に観察されたものよりも大幅に低い（2 vs 3ライト：F_3, 33=128.92、 p

試行ごとに照らされるライトの総数は、1つのライトを照らすよりもコレクトレバーを選択する際の優れた予測値です。
特に、上のエラー率の間にいくらかの変動がある傾向がありました。
1-light（トライアルタイプ：F_2, 22=3.061、 p=0.067）と2-light loss（トライアルタイプ：F）_2, 22=3.717、 p=0.041）
正確な穴の空間的な位置を潜在的に示す
照らされると、収集またはロールに対するラットのバイアスに影響を与える可能性があります
レバー。 数値的には、発生したエラー応答の最大数
最後のライトが点灯したとき 注意が必要
この開口部にバイアスが発生した可能性があります。
収集レバーまでの空間と時間の近さ。 しかし、
1-光の損失、シリーズの最後の光の照明につながった
真ん中の穴の照明よりも高いエラー率（（0,1,0） vs （0,0,1）：F_1, 11=5.026、 p=最初の穴ではない（（0.047）） vs （0,0,1）：F_1, 11=2.682、
NS）。 同様に、最後の穴が2ライトで照らされなかったならば
損失と比較して、より低いエラー率が観察された。
最初と最後の穴がオンに設定されました（（1,1,0） vs （1,0,1）：F_1, 44=7.643、 p=最後の2つのライトだけが点灯していた場合はそうではありません（（0.018） vs （0,1,1）：F_1, 44=2.970、
NS）。 統計分析に基づいて、それは
シーケンスの中央にある勝利のシグナルはそれほど強力ではないようです
末尾または先頭に1つ以上ありますが、特定の照明
穴は、それ自体では、レバーの選択を決定するのに十分ではありません。
左から順にではなく、ランダムな順序でキューを表示するかどうか
そう、これらの影響を改善することは決定されていないままです。

応答待ち時間

コレクトレバー応答の分布とは対照的に、
コレクトレバーで反応はライトによって変わりませんでした
パターン（補足表S1：お試しタイプ：F_7, 77=0.784、
NS）。 それぞれの連続する穴で反応するまでの潜時は着実に減少した
トライアルの最初から最後まで、
お試しタイプ（付表S2：穴：F_2, 22=17.773、 p<0.01、トライアルタイプ：F_7, 77=1.724、
NS）。 理論的な観点からは、光の照明が
シーケンスは正の強化シグナルとして解釈され、
結果はその後の対応を容易にするはずです。 したがって、人は予想するかもしれません
次のホールで応答するまでの待ち時間の減少
前のホールはオンに設定されていました。 逆に、で応答するまでの待ち時間
前のホールがオフに設定されていた場合は、次のホールが増えます。 順番に
これが事実であるかどうかを調査するために、
最初の穴がに設定されていたかどうかに応じて中央の穴を分析した
トライアルのタイプに関係なく、オンまたはオフになります。 同様に、応答までの待ち時間
最後の穴では中央の穴の状態に応じて分析されました。
トレーニングの初期の段階では、以前の
ネズミがより長い
前のホールがオフに設定されていた場合は、次のホールで応答します
ではなく（図2c; 前のホール状態の週1：F_1, 11=6.105、 p=0.031; 週2：F_1, 11=10.779、 p=0.007）。
しかし、いったん安定したベースラインパターンが選択されると、
この効果はもはや重要ではありませんでした（週3：前の穴の状態：F_1, 11=0.007、NS）。

試験完了

1回のセッションで安定した行動になった平均試行回数
達成されたベースラインはＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ（ＳＥＭ）であった。 の過程で
実験では、この数は徐々に増加しました（補足表S3）。
タスクエンゲージメントの全般的な改善を示している可能性があります。
繰り返しテスト。 ただし、コレクトの全体的な分布
試験の種類を超えての反応は一定のままであった。

作業成績に及ぼすアンフェタミン投与の影響

アンフェタミンは喪失時に行われる回収反応の数を選択的に増加させた
試行しましたが、これは示されているようにオンに設定されたライトの数に依存しました
線量と光の数の間の重要な相互作用による
照らされた（図3a; 線量×ライト - 全線量：F_9, 99=3.636、 p=0.001）。
単純効果の分析は、アンフェタミンが用量依存的にそれを示した
明らかな損失の後の回収反応の増加（線量：F_3, 33=4.923、 p=0.006; 食塩水 vs 1.0 mg/kg：F_1, 11=9.709、 p=0.01; 食塩水 vs 1.5 mg/kg：F_1, 11=7.014、 p=0.023-light loss試験で線量誤差が増加する傾向が見られた（線量：F）。_3, 33=3.128、 p=0.039; 食塩水 vs 1.0 mg/kg：F_1, 11=3.510、 p=0.09）。
後者の観察に関して、アンフェタミンのブースト能力
最後のライトのときにエラーを収集するだけで統計的に有意であった
照らされた（図3b; 投与量×お試しタイプ：F_21、 231=2.521、 p=0.022; 用量（0,0,1）：F_3, 33=3.234、 p=0.035; （0,1,0）：F_3, 33=0.754、NS。 （1,0,0）：F_3, 33=2.169、NS）。

アンフェタミンはまた選択的に収集レバーに反応するまでの潜時を延ばしました
同じ種類のトライアルで、はるかに間違いが多い
誤りがあった（補足表S1、用量×試験タイプ全用量：F_21、 231=2.010、 p=0.007; 食塩水 vs 1.0 mg/kg：F_7, 77=2.529、 p=0.021; 食塩水 vs 1.5 mg/kg：F_7, 77=3.720、 p=0.002; （0,0,0）：F_3, 33=4.892、 p=0.006; - （0,0,1）：F_3, 33=3.764、 p=0.02）。
対照的に、アンフェタミンは一般的にで応答するまでの潜時を減少させた
試用タイプに関係なくアパーチャ（補足表S2、
用量：F_3, 33=12.649、 p=0.0001; お試しタイプ：F_7, 77=1.652、NS。 食塩水 vs 0.6 mg/kg：投与量：F_1, 11=7.977、 p=0.017; 食塩水 vs 1.0 mg/kg：F_1, 11=10.820、 p=0.017; 食塩水 vs 1.5 mg/kg：F_1, 11=12.888、 p=0.004）。
さらに、アンフェタミンはラットをラットにおいてより速く反応させる傾向があった。
前のホールがオフではなくオンに設定されていた場合は、ホール
タスク獲得中の彼らの行動（図3c; 線量×前の穴の状態：F_3, 33=2.710、 p=0.096; 前の穴の状態の生理食塩水：F_1, 11=0.625、NS。 −1.5 mg/kg：F_1, 11=7.052、 p=0.022） アンフェタミンは1回のセッションで完了した総試験数を変更しませんでした（補足表S3;用量：F_3, 33=1.385、
NS）。 したがって、アンフェタミンは、での反応速度を速めました。
特に正の信号（照明光）に従った配列
次のようにレバーの選択をガイドするためのライトパターンの使用を妨げます。
報酬を示す指標が最小限であるかまったくないにもかかわらず、回答の収集
ありそうでした。

Dの効果₂ タスクパフォ​​ーマンスに関する受容体拮抗薬エチクロプリド

最高用量のエチクロプリドは平均試験数を減らした
20未満に完了したため、この線量は
分析。 すべてのデータは補足情報に記載されています
（補足図S1、補足表S1〜S3）。 用語は
'D₂ 明確にするために本明細書では「受容体」を使用しているが、エチクロプリドとキンピロールの両方が他のＤに対してより低い親和性で結合することが認められている。₂様受容体（D₃ とD₄そして、これらの調査結果のいくつかはDでの行動に起因するかもしれないと₂ Dよりもむしろ受容体ファミリー₂ レセプター

エチクロプリドは、に関係なく行われた回収回答の割合に影響を及ぼさなかった
試行ごとに照らされるライトの数（線量×照らされるライト：F_6, 66=1.489、NS）または正確な光のパターン（線量×試験の種類：F_14、 154=1.182、NS）。 より高用量のエチクロプリドは、収集レバーに反応するまでの潜時を増加させる傾向があった（用量：F_2, 22=3.306、 p=0.056; 食塩水 vs 0.03 mg/kg：投与量：F_1, 11=12.544、 p=0.005） どちらの投与量でもアレイで反応するまでの潜時が長くなった（投与量：F_2, 22=15.797、 p<0.01; 生理食塩水を投与 vs 0.01 mg/kg：F_1, 11=7.322、 p=0.02; 食塩水 vs 0.03 mg/kg：F_1, 11=19.462、 p<0.01）そして完了した試験の数を大幅に減らしました（用量：F_2, 22=31.790、 p<0.01; 生理食塩水 vs 0.01 mg/kg：F_1, 11=11.196、 p=0.007; 食塩水 vs 0.03 mg/kg：F_1, 11=43.949、 p<0.01; 試行完了0.01 mg/ｋｇ：ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ。 −59.0 mg/ｋｇ：ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ）。 このデータパターンは、₂ 受容体拮抗薬は一般に運動活性を低下させる
に関連するタスクの認知側面に特に影響を与える
コレクトレバーで対応するという決定。

Dの効果₁ タスクパフォ​​ーマンスに関する受容体拮抗薬SCH 23390

すべてのデータは補足情報（補足図S2、補足表S1〜S3）に示されています。

SCH 23390は、関係なく収集レバーの設定に影響を与えませんでした。
照らされたライトの数（線量×点灯：F_9, 99=0.569、NS）または特定の試験の種類（投与量×試験の種類：F_21、 231=0.764、NS）。 最高用量では、コレクトレバーに反応するまでの時間が長くなりました（用量：F_3, 33=5.968、 p=0.002; 食塩水 vs 0.01 mg/kg投与量：F_1, 11=10.496、 p<0.01）、アレイで応答するまでの待ち時間が長くなりました（用量：F_3, 33=4.603、 p=0.008）、この用量で完了した試験数も劇的に減少しました（0.01で完了した試験） mg/ｋｇ：ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ。 用量：F_3, 33=40.66、 p=0.0001; 食塩水 vs 0.01 mg/kg：F_1, 11=60.601、 p=0.0001）。
したがって、エチクロプリドの効果と同様に、最高用量
運動出力はやや低下しているが、認知には影響を及ぼさなかった
タスクの側面

Dの効果₂ タスクパフォ​​ーマンスに関する作動薬キンピロール

最高用量のキンピロールは、完了した試験の平均数を20未満に減らしたので、この用量は分析に含まれなかった。

キンピロールは、「ニアミス」の両方に対して行われる誤った収集応答の割合を著しく増加させました
試行と明確な損失の試行（図4a; 線量×ライトが点灯：F_6, 66=7.586、 p=0.002; 食塩水 vs 0.0375 mg/kg：F_3, 33=8.163、 p=0.0001; 食塩水 vs 0.125 mg/kg：線量×ライト点灯F_3, 33=14.865、 p=0.0001）。
ライトの正確なパターンでデータを細かく分割する
薬物の効果は勝利試験を除いてすべての試験タイプで観察されました（図4b; 用量：F_2, 22=16.481、 p=0.0001; 投与量×お試しタイプ：F_14、 154=4.746、 p=0.0001; 投与量（1,1,1）F_2, 22=1.068、NS他のすべてのトライアルタイプF> 3.25、 p
2用量の薬物を比較すると、高用量では
特に0-lightトライアルでの収集エラーの増加
（0.0375 vs 0.125 mg/kg：投与量×お試しタイプ：F_7, 77=2.880、 p=0.01）。

キンピロールはまた、コレクトレバーで反応するまでの待ち時間を増加させました。
試験の種類または投与量（補足表S1、投与量：F）_2, 22=14.035、 p=0.0001、投与量×お試しタイプ：F_14、 154=0.475、NS。 食塩水 vs 0.0375 mg/kg：F_1, 11=18.563、 p=0.001; 食塩水 vs 0.125 mg/kg：F_1, 11=30.540、 p=0.0001）。
同様に、両方の用量はアレイで応答するための潜時を増加させた
治験の種類にかかわらず（補足表S2、用量：F_2, 22=8.986、 p=0.001; 投与量×お試しタイプ：F_14、 154=1.500、NS。 食塩水 vs 0.0375 mg/kg投与量：F_1, 11=9.891、 p=0.009; 食塩水 vs 0.125 mg/kg投与量：F_1, 11=20.08、 p=前の穴の照明状態（0.001）または図4c; 線量×前の穴の状態：F_2, 22=0.291、
NS）。 どちらの用量のキンピロールも試験数を減少させました
同程度まで補完（補足表S3、治験完了）
-0.0375 mg/ｋｇ：ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ。 −47.08 mg/ｋｇ：ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ。 用量：F_2, 22=44.726、 p=0.0001; 食塩水 vs 0.0375 mg/kg：F_1, 11=45.633、 p=0.0001; 食塩水 vs 0.125 mg/kg：F_1, 11=57.513、 p=0.0001; 0.0375 vs 0.125 mg/kg：F_1, 11=1.268、
NS）。 まとめると、キンピロールは運動出力を低下させたが、両方とも
線量は損失の試験で誤った収集応答の増加につながります
これは、1-lightおよび2-lightの損失で特に顕著でした。

Dの効果₁ タスクパフォ​​ーマンスに関する受容体作動薬SKF 81297

すべてのデータは補足情報（補足図）で提供されています
S3、補足表S1〜S3） SKF 81297による影響はほとんどありません
タスクの実行 収集回答の割合が残った
変更なし（用量：F_3, 33=0.086、NS。 投与量×お試しタイプ：F_21、 231=1.185、NS。 線量×ライトが点灯：F_9, 99=1.516、NS）コレクトレバーを押すまでの時間（用量：F）_3, 33=0.742、NS。 投与量×お試しタイプ：F_21、 231=0.765、NS）。 最高用量では、完了した試験数がわずかに減少した（用量F_3, 33=4.764、 p=0.007、生理食塩水 vs 0.03 mg/kg：F_1, 11=10.227、 p=0.008）と穴の照明状態に関係なくアレイで応答するまでの待ち時間を長くしました（線量：F_3, 45=4.644、 p=0.007; 食塩水 vs 0.03 mg/kg：F_1, 11=15.416、 p=0.002; 線量×前の穴の状態：F_3, 33=2.047、NS）。

絶滅と復職

勝利トライアルがもはや報われなかった後に応答を集めるとき、すべてのラット
完了した試験数は着実に減少しています（図5a; 日：F_9, 90=50.3、 p<0.01）。 2光の「ニアミス」試験の有無は絶滅率を変化させなかった（日×グループ：F_9, 90=0.503、NS。 グループ：F_1, 10=0.365、
NS）。 しかし、勝者トライアルが再び有効な指標であったとき
報酬が得られ、完了した試験の数が増え始めました
そして動物はその仕事に再び従事した。 動物の両方のグループは
10セッション後に同程度の試行回数を実行します。
ラットにおけるスロットマシンプレイの「回復」率はより速かった
絶滅の間にニアミスの裁判を経験しなかった（図5a; 日数1〜3：セッション×グループ：F_2, 20=4.310、 p=0.028; 日数4〜6：セッション×グループ：F_2, 20=4.677、 p=0.022; 日数7 – 10セッション×グループ：F_3, 30=1.323、
NS）。 完了した試験数のこの違いにもかかわらず、
さまざまな試験タイプで行われたコレクトレバーの対応の割合
そして収集レバーを押すための待ち時間は、間で違いはありませんでした
復帰中の任意の段階（1 - 3日、4 - 6日、および7 - 10日：
セッション×グループ、セッション×グループ×トライアルタイプ、すべてFs <2.1、NS）。 でも
テストの最初の3日に、収集応答の配布
さまざまな種類の試験で、以前に見られたものと強く似ています。
絶滅（図5b).

1セッションあたりの試行回数が増えると、
配列での反応は減少したが、これは同じ程度に観察された。
両方のグループ（補足表S2、日数1〜3：セッション：F）_2, 20=14.182、 p=0.0001; セッション×グループ：F_2, 20=1.772、
NS; 4〜6日目、7〜10日目：セッション、セッション×グループ：すべてFs <2.3、NS）。
しかし、「ニアミス」試験にさらされていなかった動物
消光は、照明の状態にはるかに敏感でした。
これらの初期の復職セッションの間の前の穴
前のライトがオンに設定されている場合よりも速く反応する傾向があります
オフ（図5c days 1 – 3：セッション×前回のホール状態×グループ：F_2, 20=3.798、 p=0.04; 'ニアミスなし'グループセッション×前回のホール状態：F_2, 10=3.583、 p=0.067; 'ニアミス'グループセッション×前回のホール状態：F_2, 10=0.234、
NS）。 したがって、ニアミストライアルの有無は
表面的には絶滅率に影響を与えない
報酬のない条件下での経験豊富なニアミストライアルの方が速かった
タスクに再参加する。

考察

ギャンブルの認知的説明は、ほとんど勝利を収めた経験がギャンブルの行動を維持し、脆弱な個人のPGを促進する可能性があることを提案しています（リード、1986; グリフィス、1991; クラーク、2010). ここでは、ラットが単純なスロットマシンに構造的に類似している複雑な条件付き識別（CD）タスクを実行できることを示します。 ラットは、配列内の3つのライトすべてを照らすと、コレクトレバーで反応があった場合に報酬が得られることを示していたのに対し、他の光パターンの後にこの反応をすると10になるとわかった。 タイムアウトします。 動物は、大部分の試験でコレクトレバーに対する反応が有利であるかどうかをうまく識別することができた。 しかし、3つの照明のうち2つが照らされたとき、ラットは一貫して高い割合の誤った収集反応をし、そしてこれらはエラー率が偶然よりも一貫してそして著しく高かった唯一の試験でした。 このような誤った回答は、2-lightトライアルは強化がないにもかかわらず損失よりも勝利に近いと解釈されるという点でニアミス効果を生み出すことを示唆しています。 アンフェタミンとDの両方₂ 受容体作動薬キンピロールは、非勝利試験で収集エラーを増加させた。これは、DAシグナル伝達の増加が喪失試験での報酬提供の期待を高める可能性があることを示唆している。

我々の以前の知見とは対照的に、エチクロプリドはラットギャンブル課題（rGT; ゼーブ ら、2009）、D₂ 受容体拮抗薬はスロットマシンタスクの挙動を変えなかった。 T彼の初歩的な比較は、医薬化合物がすべての形態のギャンブル行動に必ずしも同様の効果を及ぼすわけではないという示唆を支持しています (Grant and Kim、2006). ただし、D₂ 受容体拮抗薬ハロペリドールは健康な対照におけるスロットマシンの遊戯に異なる効果を及ぼす vs PGのある人 (ザックとポウロス、2007; トレンブレイ ら、2010動物モデルとヒト患者集団の間を外挿するときには注意が必要です。 さらに、このげっ歯類のパラダイムは単純なスロットマシンといくつかの重要な機能を共有していますが、認識すべきいくつかの明らかな違いがあります。 例えば、たとえそのような偶然性がいくつかの市販のスロットマシンの特徴であっても、ネズミは賭けのサイズを調整することも、より大きな見返りを得るためにより大きな金額を危険にさらすこともできませんでした。KassinoveとSchare、2001; 天気 ら、2004; ハリガンとディクソン、2010).

さらに、ラットは、単一の反応の後に３つの光すべてが設定されるのを待つのではなく、個々の光を個々に止めることを要求された。 この機能は、スロットマシーンギャンブルの側面の根底にあると考えられる（パブロフ）アプローチ行動を犠牲にして、器械学習の基礎となるメカニズムを差別的に関与させた可能性があります（リード、1986; グリフィス、1991） とは言っても、最近のスロットマシンゲームの中には、リールスピンを直接終了させて​​ランダ​​ムイベントのタイミングに影響を与えるために人間が介入するためのさまざまな機会を提供するものがあります（ハリガン、2008） 上記の制限に耐えられないため、実験によれば、勝利に似た喪失試験は、ギャンブル行動の認知理論によって説明されるように、ラットにおける報酬の期待の行動的表現を高めることができ、そしてこの効果はドーパミン活性の少なくとも2つの操作に影響されやすい。

2-光喪失試験で観察された収集反応の高い割合が生じたのは、動物の認知的解釈の違いを反映するのではなく、動物が知覚レベルでこれらの試験と3-光試験を区別するのに苦労したためであると言える。試験結果 知覚的類似性は必要ですが、 de facto 、ここに見られる効果に貢献する、我々の調査結果が光のパターン間の損なわれた識別のアーチファクトではないと仮定するためのいくつかの理由があります。 第一に、ベースライン条件下で、前者と比較して後者の後に有意に多数の収集反応があることによって証明されるように、動物が勝ち負けの結果を確実に区別することができることは明らかであった。 次に、2つのライトをオンに設定しただけで、結果が異なるため、誤った収集応答数が異なります（cf（1,1,0） vs （ＸＮＵＭＸ））、これもまたラットが種々の光パターンを確実に識別できることを示している。 第三に、ニアミス試験でエラー率のこのような著しい増加をもたらしたキンピロールの用量は、視空間的注意の十分に検証された尺度である5選択連続反応時間課題における標的検出の精度を損なわない（ウィンスタンリー ら、2010） このようなデータは、ラットにおける報酬の期待値に対するニアミス効果の我々の実証が単に視覚的な識別における困難に帰せられるという可能性を排除する傾向がある。

あるいは、ニアミスに続くコレクトレバーの誤った応答は、以前のトレーニングの痕跡効果を単に反映している可能性があります。 さまざまなトレーニング段階でタスクの複雑さが徐々に増していくにつれて、2つまたはXNUMXつのライトだけが点灯した場合に報酬が提供される場合がありました。 しかし、繰り返しになりますが、ラットの収集反応がXNUMX光試験全体に均等に分布していなかったという発見は、この可能性に反対しています：パターン
（1,0,1）は、トレーニングでのやりがいのある結果とは決して関連していませんでしたが、この試験タイプでは回収反応が最も頻繁に見られました。 さらに、薬理学的課題のために必要とされる反復試験のために、動物は、実験の間に、比較的少数の動物と比較して、数百の非強化2-光損失を経験した。
数回のトレーニングセッションで経験した2-lightトライアルに報酬を与えました。 動物が訓練中に応答をするように形作られるのは珍しいことではありません。その後、彼らはその後認知課題（例えば戦略学習中）を抑制することを要求されます。フロレスコ ら、2008））。 したがって、トレーニング中に受けた強化期間が限られているために、ニアミストライアルでのコレクトレバーの永続的な好みを説明できる可能性は低いです。

反応潜時データはまた、ラットが穴の照明状態を検出することができ、そして特定の穴がオフに設定されたときに反応しているという結果に敏感であったことを示している。
その後の穴で遅くなりました。 しかし、この効果は
タスクパフォ​​ーマンスが安定する前に、トレーニングの早い段階で観察された。 によって
この測定基準では、動物が少なくなったように見えます。
試用期間中に提供される瞬間的なフィードバックに敏感です。
そのような情報が
報酬は最終的に利用可能でした。 そのようなデータを使用するのは魅力的です。
タスクの実行がより「自動」または強制的になったと主張する
時間とともに （イェンシュ・アンド・テイラー、1999; Robbins and Everitt、1999).
しかしながら、ラットは、の中止に対して急性的に敏感なままであった。
完了した試験の急激な減少によって証明されるように期待される報酬
絶滅の間 これらのデータはパフォーマンスがまだ残っていたことを示している可能性があります。
習慣的というよりはむしろ主に目標指向である
よりもむしろ切り下げなど、より厳密なテストを使用して確認された
予想される報酬を除外する（バレインとディキンソン、1998).
人間の被験者に関するいくつかの以前の報告とは反対に、仕事の消滅
ニアミストライアルがあってもパフォーマンスは遅くなりませんでした。
しかし、ニアミスは必ずしも絶滅を遅らせるわけではないので、
ニアミスイベントの頻度に大きく依存しているようです（KassinoveとSchare、2001）および行われたギャンブルの数（マクリン ら、2007).
ここで使用されている絶滅パラダイムは、
動物学習理論の実験は、またの種類に匹敵しない
いくつかのギャンブルエピソードで勝った絶滅
単に起こりません。 それ故、決定するためにさらなる作業が必要である。
ニアミス試験がラットの絶滅率に影響するかどうか
適切な人間で使用されているものとより類似したパラメータのセット
研究。

ニアミストライアルの欠如はしましたが
絶滅の時間的経過、仕事の再開には影響しない
この群では成績がより速かった
応答ホールの照明状態に敏感
最初の数セッション したがって、ニアミス刺激が明確にされていない場合
切り下げられた勝利の刺激と対になって、ニアミストライアルは彼らの
肯定的な結果の表れを呼び起こし、爽快にする能力
動作。 それゆえ、
快楽刺激値がヘドニック値のときに自動的に更新されない
勝利の衰退。 快楽とインセンティブの価値システムという考え
切断することができますインセンティブ感作の中心的な原則です。
中毒の仮説
にもかかわらず、薬物は行動にかなりの影響を及ぼします。
薬物服用に関連した減少する快楽（Robinson and Berridge、1993; ワイベルアンドベリッジ、2000, 2001).
したがって、ニアミスかどうかを判断することは興味深いでしょう。
刺激はギャンブルの行動を促進するのと同様の役割を果たします。
薬物対合図は薬物乱用に関して行い、再発を促進する
禁欲の期間の後でさえそして切望しなさい（ダッキスとオブライエン、2001年).
私たちはこのアイデアをさらなる実験で明示的に探求することができます、例えば
2-lightニアミストライアルが復職を促進できるかどうかを観察することによって
たとえ勝利の試みが欠けていても。 ここに提示された調査結果も示唆しています
ニアミストライアルとやりがいのある関連付けを破ること
結果はギャンブル行動の維持を制限する可能性があります。 の中に
現在の実験では、これはニアミス試行を繰り返し組み合わせることによって行われました
強化されていない勝利の刺激を受けて
説得力を持って人間の相場師に紹介する。 しかし、最近の仕事を目指して
CDの訓練を介してこれらの関連付けを破ることは励みになりました
結果 （ズロンクとディクソン、2006; ディクソン ら、2009これは治療的観点から標的とするための重要な関係であり得ることを示唆している。

習慣性薬物への反復暴露は高ドーパミン作動性状態を誘発する可能性があり、この異常なDAシグナル伝達は薬物依存性被験者で観察される条件刺激に対する感受性の増強を強調すると考えられている（ベリッジとロビンソン、1998） 同様に、PGはDA経路の混乱による損なわれた報酬シグナル伝達も含むかもしれません（ロイター ら、2005）およびDAアゴニスト療法の反復投与は一部のパーキンソン病患者にPGを誘発する可能性がある (ヴォーン ら、2009） 心理学的な説明は、ニアミス、低い認知要求および高いプレイ率を含むスロットマシンの構造的特徴が、過度または強制的なギャンブルを促進する可能性があることを示唆しています（ブリーンとジマーマン、2002; ハリガン、2008; コリス、2010） Tしたがって、DAシステムはスロットマシンとの関わりを仲介する上で重要な役割を果たす可能性があり、ここに提示されたデータはこの仮説をある程度サポートするものです。

DAの作用を増強する精神刺激薬アンフェタミンの投与が減少した
特に推定win信号（照射された光）の提示後にアレイで応答するまでの待ち時間。 この所見は、条件付けられた合図に対する反応を増加させる急性アンフェタミンのよく知られている能力と一致します (ロビンズ、1978; ベニンジャー ら、1981; ロビンス ら、1983; マズルスキとベニンジャー、1986）。 確かに、アンフェタミン投与後に行われた収集反応の増加は、単にこの薬の能力の別の例である可能性があります
増加することによって例示されるように、報酬のために反応する前効力を高める
低金利スケジュールの差分強化に対する回答率（シーガル、1962; サンガー、19785つの選択肢からなる一連の反応時間課題に対する早すぎる反応コールアンドロビンズ、1987; ハリソン ら、1997).
しかしながら、これは観察された効果において役割を果たすかもしれないが、
アンフェタミンは毎回収集レバーの好みを増加させませんでした
お試しタイプ アンフェタミンの効果が増加によって起こる場合
報酬ペアのレバーで反応するように運転すると、これは
光のパターンに関係なく観察された。 実際、この効果だけ
特定の1-光損失および明らかな損失試験で有意性に達した。
積極的に調整された刺激が最も少ない試験（刺激
報酬の配信に関連付けられている：CS+） 出席していた。 さらに、アンフェタミンによって誘発された誤ったコレクトレバー反応はよりゆっくりとされ、潜在的に意思決定の葛藤が高まったことを示し、そしてまた報酬に関連した反応の選択において動物が単純に頑張っていたロビンズ、1976）。 したがって、動物は個々のライトの照明状態に非常に敏感に見えますが、報酬または報酬刺激に対する応答を強化するアンフェタミンの能力は、レバーの選択に対する薬物の効果を説明するのに十分ではありません。

しかし、アンフェタミンはCDの仕事に赤字を引き起こすことが報告されています。
動物はどの行動が適切であるかを決定するために手がかりを使うことができなかった（ダン ら、2005).
ここで観察した応答待ち時間の効果とやや似ていますが、
CDで使用されている手がかりによってコード化されている感情的な情報はまだありました
無傷のパブロフから楽器への移動によって示されるように処理された（ダン ら、2005).
したがって、スロットマシンのタスクに対するアンフェタミンの影響は次のようになります。
CDのパフォーマンス低下が原因です。 しかし、CDの障害
アンフェタミンによって引き起こされるDの同時投与によって逆転します₁しかしDではない₂、拮抗薬（ダンとキルクロス、2006）、正確なCDパフォーマンスはDの影響を受けることを示唆₁依存性の活動。 その発見D₁- 選択的
化合物は収集レバーの選択に影響を与えなかった
条件付きルールの処理が明らかに困難であること
アンフェタミンの効果を説明します。 さらに、タスクのパフォーマンスはそうではありませんでした
世界的に障害がある：動物はまだ100だった% 勝利トライアルでは正確で、そのエラー率は
大多数の試験タイプ。 誤差の最大の増加は、
ほとんどではなく、最も類似していた明らかな損失の裁判で観察された
勝利するために、それはまたアンフェタミンが拡大によって行動したことはありそうもないようです
この薬は見つかったが、刺激一般化勾配
視覚的識別タスクの誤検知エラーを増やすハンプソン ら、2010).

アンフェタミンの効果のXNUMXつの説明は、DAシグナル伝達の変更された刺激-結果表現を強化する刺激剤の能力が、あたかも刺激に応答する際のバイアスにつながることです。
報酬と対になった。 この提案を支持して、D₂ 受容体作動薬キンピロールはアンフェタミンとやや類似した作用を示し、用量依存的に喪失試験における収集エラー数を増加させた。 もっとも、この効果は最低線量での明らかな損失よりもむしろ1-および2-光試験でより顕著であった。 この効果が報酬に対する有効性の高い反応の増加を反映しているかどうかに関しては、ここで使用されている低用量のキンピロールはCSに対する反応の差異を増強しない+ (ベニンジャーとラナルディ、19925CSRTに応答する時期尚早の増加よりもむしろ減少するウィンスタンリー ら、2010） CSの発表+ 期待される報酬の取り消しはドーパミン作動性活動の落ち着きをもたらすのに対して、DA放出の急上昇をもたらすシュルツ ら、1997; ガン ら、2010） この一般的な前提を考えると、点滅する応答穴の定常的な照明はDAの一時的な増加を生み出すが、穴がオフ位置に設定された場合、DAの変化または恐らくは低下は生じないであろう。 サルの複雑な報酬予測刺激に対するドーパミン作動性ニューロンの反応によって示唆されるように、これらのシグナルは、コレクトレバーまたはロールレバーのどちらかに選択を偏らせるであろう報酬予測エラーの基礎を形成し得る（野本 ら、2010).

最近のモデルでは、Dの過剰活性化が示唆されています₂ 受容体は、信号対雑音比を低下させ、位相性DA応答の適切な調整を妨げることによって、無意味な情報からの顕著な識別を損なう (フロレスコ ら、2003; シーマンとヤン、2004） このように、喪失刺激に対するドーパミン作動性反応は、勝利刺激の後に観察されたものに似ており、動物を収集レバーの選択に偏らせる。 スロットマシンプレイの最近のニューロイメージング研究では、ニアミスに反応した中脳ドーパミン作動性領域の活性化は、レクリエーションギャンブラーにおけるギャンブルの重症度のレベルと正に相関していました（チェイスとクラーク、2010そして、シグナルの分布は病理学的ギャンブラーで結果を勝ち取ることに最も似ていたが、健康な非病理学的コントロールでは結果を失いました（ハビブとディクソン、2010） まとめると、これらの調査結果は、DAシステム内の活動が不適応にギャンブルする傾向に大きく寄与していることを示唆しています。 パーキンソン病に関しては、Dの慢性的な過剰刺激が示唆されています₂ 主に間接的な経路内にある受容体は、悪い決断の結果に続くドーパミン活性の低下の検出を妨げ、それゆえ脆弱な個人におけるギャンブル行動を促進する ( ら、2004; フランクとクロース、2006） これらの観察に照らして、将来の研究目標の1つは
損失試行での収集応答を促進するキンピロールの能力が、負の予測エラー（罰に対する鈍感）または正の報酬期待値の生成、あるいはその両方を検出できないことに起因するかどうかを判断します。

ニアミストライアルは嫌悪的ではあるがスロットマシンでギャンブルを続ける意欲を高めることが以前に報告されている（KassinoveとSchare、2001; コー​​ト ら、2003; マクリン ら、2007そして、これは被験者が次のギャンブルを始める速度に影響を与えるかもしれません。 残念ながら、ロールレバーで反応するまでの待ち時間は
次の試験を開始する動機を評価するために使用されるべきではありません。なぜなら、この測定値は勝利後に糖ペレットを消費するのにかかる時間と10の両方によって影響を受けたからです。 ■誤った収集応答によって引き起こされたタイムアウト期間。 次の試行を開始するために別のロールレバーの応答が必要になるような試行間の間隔を含めることは、この妥当性を向上させる可能性があります。
測定し、特定の試験タイプが新しい試験を開始する意思に影響を与えたかどうかを判断できるようにします。 この変数を正確に記録することで、試行回数を変更した操作が完了したかどうかを明らかにすることができます。/あるいは、収集レバーの選択に影響を与え、タスク関与のこの側面を差動的に調整した。

病理学的障害に脆弱性を与える認知バイアスを含む、動物と人間のギャンブルプロセスのモデリングラドゥセル ら、1988; トーンネット ら、1997）、ギャンブルへの動機を仲介する神経回路および神経伝達物質システムを決定するための新たな機会を提供することができる（キャンベル・マイクレヨン ら、2011） ラットがスロットマシンと同様のタスクを実行し、ニアミス効果の証拠を示すことができるという実証は、ラットがギャンブル行動の維持に寄与すると考えられている認知エラーのいくつかに影響されやすいことを示している。クラーク、2010; グリフィス、1991; リード、1986） ここで報告されたデータはまた、Dを介してDA₂ スロットマシンのプレイ中に報酬の期待を調整する上で重要な役割を果たす可能性があります。 臨床調査と組み合わせて、このアプローチは根本的に私たちのレクリエーションと問題ギャンブルの理解を向上させ、PGのための新しい治療法の開発を促進するかもしれません。

利害の衝突

CAWは以前、無関係な事項についてTheravanceに相談しました。 いいえ
著者は他に利害の衝突または金銭的な開示をする必要があります。 

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