ドーパミンはベースライン感覚探求形質（2013）の関数としてリスクテイキングを調節する

J Neurosci。 2013 8月の7。 33（32）：12982 - 12986。

土井：  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID：PMC3735881

抽象

特性感覚探索は、多様で複雑で激しい感覚の必要性として定義されており、人間の行動神経科学研究における比較的過少評価されていない快楽駆動を表しています。 それは物質使用、ギャンブル、そして危険な性行為を含む様々な行動の危険性の増大に関連しています。 自己申告による感覚探索の個人差は、特にD2様受容体における脳のドーパミン機能と関連しているが、これまでのところ、ヒトにおける感覚探索行動におけるドーパミンの役割についての因果関係の証拠は存在しない。. ここでは、敏感な被験者内のプラセボ対照デザインを用いて、健常人における確率論的リスク選択課題の遂行に対する選択的D2 / D3アゴニストカベルゴリンの効果を調べた。

カベルゴリンは、不確実な結果に関連する対応策の選択肢を選択する際に、参加者が確率と損失に関する異なる明確なシグナルを組み合わせる方法に大きく影響しました。 重要なことに、これらの効果はベースライン感覚探索スコアに強く依存していた。 全体として、カベルゴリンは勝利の可能性についての情報に対する選択の感度を高めました。 異なる選択肢に関連する潜在的な損失の大きさに応じて差別を減らしながら。 T薬物の最大の効果は、より低い感覚探索スコアを有する参加者において観察された。 これらの知見は、ヒトにおけるリスクテイク行動がドーパミン作動薬によって直接操作される可能性があるという証拠を提供するが、そのような操作の有効性は感覚探索訓練におけるベースラインの違いに依存するt。 これは、危険な意思決定の操作を調査する際に個人差を考慮することの重要性を強調し、病的ギャンブルなどのヒトにおける過剰なリスクテイクを伴う障害のための薬物療法の開発に関連性があり得る。

概要

意思決定の規範的説明と日常的な人間の行動との間には興味深いギャップがあります。カーネマンとトヴェルスキー、1984） たとえば、人々がスカイダイビングをしたり、スパイシーな食事をしたり、ジェットコースターに乗って何分も続くような待ち行列になったのは、どうしてでしょうか。 性格の研究における重要な概念は、強烈な「感覚」を探し出し、そのような感覚的経験のために嫌悪的な結果（リスク）の可能性を容認するという快楽への動機に関する形質の存在である（ザッカーマン、1974).

感覚モダリティを超えた経験の強度に対する動機付けに関連する単一の特性の考えに対する支持は、タバコ、アルコール、およびカフェインの消費の共分散の観察から得られます。 薬物使用; 成人および青年の両方における危険な性行動Carmodyら、1985; Gillespie et al。、2012; Kingら、2012） リスク許容度の付随的な変化の証拠は、自己申告による感覚探求（SS）の高さと潜在的に有害な物質消費の増加率、過度のギャンブル、およびその他の不適応行動との関連によってもたらされます（コベントリー＆ブラウン、1993; Roberti、2004; Erscheら、2010).

感覚探索における個体差は、特にＤＸＮＵＭＸ様（ＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ）受容体における脳ドーパミン（ＤＡ）機能に関連している。 ヒトでは、形質SSはD2およびD2受容体遺伝子座における遺伝的変異と関連している（Ratsmaら、2001; Hamidovicら、2009; Derringerら、2010）、および線条体ＤＸＮＵＭＸ ／ ＸＮＵＭＸ受容体の「利用可能性」によって推定される。 11C-ラクロプリドPET（Gjeddeら、2010） げっ歯類では、無条件の感覚報酬に反応する頑健なオペラントは、抗精神病薬フルペンチキソール（D1〜D5受容体拮抗薬）とアンフェタミン（どちらも）の両方に敏感であることが示されています（オルセンとワインダー、2009; Shinら、2010） しかし、現在SS特性の関数として行動を調節する上でDAの役割についての人間の因果的証拠はありません。

この研究では、カベルゴリンを使用しました。これは、以前の研究で使用されていた薬剤よりもD2様受容体に対して高い親和性と高い相対特異性の両方を有する薬です。Kvernmo et al。、2006） - ＤＸＮＵＭＸアゴニストによるリスクテイク行動の薬理学的操作に関するこれまで決定的でなかった結果を拡大すること。Hamidovicら、2008; Ribaら、2008） 重要なことに、我々は自己申告されたSS形質による薬物効果の変動の可能性も考慮に入れた。

慢性ドーパミン作動薬治療を受けている患者集団からの機能的画像診断の証拠に基づく（Ablerら、2009危険な、または不確実な選択の間、カベルゴリンは報酬の可能性についての情報の影響を増大させると同時に、潜在的な悪影響の影響を減少させる可能性があると予測した。 以前の研究は高SS（HSS）志願者においてDA作動性刺激薬に対するより大きな反応を報告していたが、より低い感覚を求める人は比較的高いゲインの線条体DAシステムを持つかもしれないことも示唆されている（Gjeddeら、2010; これは、低ＳＳ（ＬＳＳ）対象における特異的アゴニストに対するより大きな反応を予測するであろう、考察も参照）。 我々は、カベルゴリンが確率および潜在的損失に関する情報に対する選択感度に有意に影響を及ぼし、そしてこれらの効果の大きさが自己申告SSのベースラインの差異に強く依存していることを我々は見出した。

材料と方法

参加者。

参加者は20人の健康な男性（平均年齢、26.7歳； SD、5.67歳）であった。 除外基準は、現在の主要な病気、精神疾患の現在または過去の出来事、および/または過去6ヶ月間の複数回の機会におけるレクリエーション薬の使用からなっていた。 すべての被験者は、書面による同意を得た上で、University College Londonの倫理委員会によって承認されました。

デザイン。

試験は、被験者内二重盲検プラセボ対照デザインに従って実施した。 最初のセッションでは、参加者は薬物禁忌についてスクリーニングされ、インフォームド・コンセントを与えられ、そして危険な意思決定パラダイムに精通していました。 被験者はまた、Barratt Impulsivity Scale（BIS-11）およびUPPS（緊急性;（不足）前投薬;（忍耐力不足）;感覚探求）自己報告措置（Pattonら、1995; 白とLynam、2001）、作業記憶容量の測定値（Wechsler Adult Intelligence Scale-IIIによる前方桁スパン; The Psychological Corporation、1997）、および精神的能力の標準化された非言語的測定値（Ravenの12項目のAdvanced Progressive Matrices; Pearson Education、2010 ）。 20回目と20回目の（テスト）セッションでは、参加者は午前中に到着し、1.5 mgのドンペリドン（制吐剤）を含む錠剤を投与され、1.25分後にXNUMX mgのカベルゴリンまたはプラセボ（薬物とプラセボの錠剤は区別できませんでした）が投与されました）。 この用量は、行動への一貫性のない影響が観察された以前の研究で与えられた用量よりも多くなるように選択されました（XNUMX mg; フランクとオライリー、2006）、潜在的な物理的副作用を軽減するためのドンペリドンマスキングの追加。

薬物の血漿中濃度が最大濃度に達することを可能にするために、試験は、第二の錠剤の摂取後h時間で2を開始した（Andreottiら、1995） 各試験セッションで、参加者は、気分、影響、身体的副作用、および薬物／プラセボ操作に関する知識の視覚的アナログスケール測定を完了した。 薬物／プラセボの順序は、２つの試験セッションの間の最小洗い流し期間がＸＮＵＭＸ週間で、被験者間で釣り合っていた。

危険な意思決定パラダイム

危険な意思決定は、Rogersらによって以前に説明された確率的選択タスクを使用して調べられました（Rogersら、2003; Murphyら、2008） 手短に言えば、各試験において、被験者は同時に提示された２つのギャンブルの中から選択することを要求された。 各ギャンブルはヒストグラムによって視覚的に表され、その高さは所与の数のポイントを獲得する相対的な確率を示した。 可能性のある増加の大きさは各ヒストグラムの上に緑色で示され、可能性のある損失の大きさは赤色で下に示されています。

試行ごとに、1つのギャンブルは常に50：50ポイントを獲得または失うチャンス（「コントロール」ギャンブル、期待値10）で構成されていました。 代替（「実験的」）ギャンブルは、（0）勝ちの確率（1または0.6）、（0.4）大きさの可能な利得（2または30点）、および（70）大きさの可能な損失（3または30点）で変化した。 。

これらのギャンブル特性は完全に交差しており、8つの試験タイプが得られました。 各選択がなされた後に視覚的なフィードバック（勝ち／負け）が与えられ、そして次の試行の前に修正された合計の得点が提示された。

被験者は4ブロックの20トライアルを完了し、達成できた最高得点の合計をペナルティに換算し、タスク終了時に現金ボーナスとして支払うように指示されました。 審議（回答）時間も記録した。

選択データ分析

勝率、可能な利益の大きさ、および可能な損失の大きさの関数としての「実験的」ギャンブルの比例選択としてデータを分析した。 具体的には、被験者内の薬物の要因、勝利の可能性、予想される利益の大きさ、および予想される損失の大きさを用いて、比例選択データを反復測定ANOVAに入力しました。 治療順序はモデル間の被験者間因子として含まれた。 応答時間データについても同様の分析が行われました。 選択は、選択されたギャンブルの期待値と「危険性」に関しても評価され、後者は各選択されたギャンブルの可能な結果のSDとして定義されました。 報告されているすべての単純効果分析は、多重比較用のBonferroni調整を使用したペアワイズ比較によるものでした。 1人の被験者からのデータが破損していたため、分析から除外しました。

結果

比例選択データ

薬物秩序の有意な主な影響、または薬物と薬物秩序の要因間の相互作用は見られなかった（両方とも p > 0.09）。 したがって、パワーを最大化するために、その後の分析のために薬剤の順序がモデルから破棄されました。 一般に、参加者は、勝つ確率が低い場合と比較して高い場合に、「実験的」ギャンブルをかなり頻繁に選択しました（F(1,18) = 40.305、 p <0.001、ηp2 = 0.691） この意思決定のパターンは、プラセボと比較してカベルゴリンの下では著しく誇張されていました（薬物*勝利の可能性; F(1,18) = 6.733、 p = 0.018、ηp2 = 0.272）。

また、被験者は、期待ゲインが小さいときよりも期待ゲインが大きいときのほうが「実験的」ギャンブルをかなり頻繁に選択しました。F(1,18) = 50.522、 p <0.001、ηp2 = 0.736） しかしながら、この選択のパターンがカベルゴリンの下では異なるという強力な証拠はありませんでした（薬物*可能な利益の大きさ、 F(1,18) = 3.615、 p = 0.074）。

最後に、ボランティアは、予想損失が大きいときのほうが予想損失が小さいときよりも「実験的」ギャンブルを大幅に少なく選択しました。F(1,18) = 56.486、 p = 0.001、ηp2 = 0.758） このような意思決定のパターンは、カベルゴリンの下では著しく弱まりました（薬*可能性のある損失の大きさ、 F(1,18) = 6.773、 p = 0.018、ηp2 = 0.273） これらの影響の要約については、 図1.

図1。  

プラセボおよびカベルゴリンのもとでの、ギャンブル特性に応じた「実験的」ギャンブルの比例選択。 **p <0.001、*p <0.05。

「実験的」ギャンブルの選択の全体的な割合に対するカベルゴリンの効果はありませんでした（p = 0.480）、そして薬物の因子を含む有意な高次相互作用はない（全て p > 0.2）。

個人差との相互作用

ＵＰＰＳ ＳＳサブスコアは、選択行動に対する薬物の両方の効果と有意に相互作用することが見出された［薬物×勝率（ｐｗｉｎ）×ＳＳスコア、 F(1,17) = 6.331、 p = 0.022、ηp2 = 0.271; 薬*損失* SSスコア F(1,17) = 11.501、 p = 0.003、ηp2 = 0.404; 比較すると、年齢、推定IQ、ワーキングメモリ容量、および自己申告による衝動性の合計がすべてでした。 p > 0.3]。

実際、因子pwinとの薬物相互作用および予想される損失の大きさは、主にSSスコアが低い被験者によって引き起こされているようです（図2A） 単純効果分析により、SSスコアの中央値分割によってLSSおよびHSSグループを定義するとき、pwinが高いときにLSSはより「実験的な」ギャンブルを選択することが明らかになりました（F(1,17) = 5.996、 p pwinが小さいときは（= 0.025）以下F(1,17) = 7.808、 p プラセボと比較した薬物に対する= 0.012）。 これとは対照的に、HSSグループは、薬物条件とプラセボ条件の間で、低または高pwinオプションの選択に違いはありませんでした（p > 0.2）。

図2。  

A、UPPS SSサブスケールスコアの中央値分割を介してHSSグループとLSSグループに分けられた、被験者の選択行動に対するカベルゴリンの効果。 LSS被験者の場合のみ、選択行動の変調は、に関する情報に従って大幅に誇張されました。 ...

潜在的な損失が少ない場合、LSSはまた、より少ないギャンブルを選択することに向けて重要でない傾向を示しました。F(1,17) = 4.262、 p （0.0546）、そして潜在的な損失が大きかった場合はもっとギャンブル（F(1,17) = 3.052、 p = 0.090; 図2A）、プラセボと比較してカベルゴリン。 これらの効果のどちらもHSS群では有意性に近づきませんでした（p > 0.2）。 HSSグループとLSSグループは、他の自己申告による衝動性サブスケールスコア、年齢、桁スパン、または推定IQ（すべて p > 0.3）。

個々のレベルでこれらの効果を定量化するために、選択に対する薬物効果の大きさの２つの指標を実験ごとに計算した（勝者の確率の変化の効果の大きさ、または可能な損失の大きさの差）薬物とプラセボの間で賭けること）。 SSスコアはこれら両方の指標の有意な予測因子であることがわかった（r2adj = 0.229、 p = 0.022; r2adj = 0.336、 p = 0.005; 線形回帰分析）、ただしIQ、ディジットスパン、またはその他の自己申告による衝動性スコアの推定はできません（すべて p > 0.1）。 どちらの場合も、感覚を求めるスコアが低い参加者は、カベルゴリンによる行動に大きな影響を受けました（図2B） 2つの指標自体は有意な関連性がありませんでした（p = 0.117）。

審議回数

参加者の審議時間に、勝つ確率、可能な利益の大きさ、または可能な損失の大きさの有意な影響はありませんでした（すべて F <1）、応答タイミングに対するカベルゴリンの有意な影響なし（p = 0.204） 審議時間に対する薬物、ギャンブル特性、およびSSスコアの有意な相互作用効果はありませんでした（すべて p > 0.3）。

期待値とリスク

ギャンブルの期待値は、プラセボとカベルゴリンの両方で比例的選択と有意に直線的に関連していました（r2adj = 0.890、 p <0.001; r2adj = 0.737、 p = 0.004; 回帰係数は有意差はありません。 p = 0.924） ギャンブルの危険性（SD）は、どちらの薬物条件下でも比例的選択と有意な関連性はありませんでした（p > 0.5）。 平均期待値に対する薬物の有意な影響はありませんでした（p = 0.582）または選択されたギャンブルの平均リスクp = 0.376） これらの測定値に関して、薬物とSSスコアの有意な相互作用もなかった（p > 0.2）。

ベースライン時の個人差

プラセボセッションからのデータのみを考慮した場合、SSスコアと選択に対するギャンブル特性（pwin、予想される利益と損失のサイズ）の影響との間に有意な相互作用はありませんでした（すべて p > 0.1）。 また、単一の選択パラメーター（つまり、選択されたギャンブルの平均リスク、選択されたギャンブルの平均期待値、獲得した合計ポイント）とSSスコア（すべて p > 0.1）。 しかし、SSスコアとプラセボの平均審議時間の間には有意な負の相関がありました（r = - 0.479、 p = 0.038; 図3Aカベルゴリンの下では明らかではなかった（）p > 0.5）。 SSグループの被験者間因子を用いた平均審議時間の反復測定ANOVAは、低SS被験者がプラセボセッションのみで応答が著しく遅くなる傾向を示したことを明らかにしました（薬物* SSグループの相互作用、 F(1,17) = 4.404、 p = 0.0511; 図3B).

図3。  

Aプラセボの平均選択審議時間はUPPS SSスコアと負の相関がある（r = - 0.479、 p = 0.038）。 BLSS対象はプラセボセッションのみでHSS対象よりも遅い選択審議時間を示した。 **p <0.001、*p = 0.023。 ...

主観的効果

補正されていないしきい値では、参加者はかなり落ち着いていました（p = 0.033）と眠い（p = 0.017）、またわずかにもっと頭痛が報告されました（p プラセボと比較したカベルゴリン上の= 0.020）。 しかし、これらの測定値のいずれかの変更は、薬効指数または自己申告SSスコアのいずれとも有意に関連していなかった（すべて p > 0.4）、これはカベルゴリンの主な効果にも、カベルゴリンの効果の個人差にも寄与しなかったことを示唆しています。 他の潜在的な物理的副作用に対する薬物の有意な影響は見られませんでした（p > 0.25）、気分、またはスケールに影響を与える（p > 0.16; 合計26の測定値）および薬物/プラセボ操作の知識は、テストセッション間で有意差がないことがわかりました（t1,18 = 1.681、 p = 0.110）。

議論

In 本研究では、不確実性またはリスクの条件下での意思決定に対するD2 / D3アゴニストカベルゴリンの単回投与の有意な効果を見出した。これは、重大なことに、自己申告SS特性のベースライン差に依存する。 全体として、カベルゴリンの効果は勝ちの確率についての明確なシグナルに従って選択行動の変調を誇張することであり、同時に損失の可能性の大きさについての情報に従って選択の変調を減衰させることでした。図1） 重要なことに、薬物効果の大きさはベースラインのＵＰＰＳ ＳＳスコアによって有意に緩和された（図2） - 危険な意思決定に対するカベルゴリンの両方の影響の大きさのばらつきのかなりの割合を占めていた（〜23〜34％）。 両方の場合において、より低いレベルの形質SSを報告した個体は、彼らの選択行動に対するカベルゴリンのより強い影響を示した。

ヒトと動物の両方の研究から得られた一連の証拠は、SS行動の個人差におけるD2Rを介した神経伝達の変動を示唆しています（Ratsmaら、2001; Blanchardら、2009; Hamidovicら、2009; Gjeddeら、2010） しかし、D2作動薬を使用して動物と人間の両方で直接危険な選択を操作しようとする以前の試みは矛盾した結果を生み出した（Hamidovicら、2008; Ribaら、2008; 聖オンゲとフロレスコ、2009; Simonら、2011） これは、リスクの定義の違い（例えば、潜在的な報酬の大きさの変動対嫌悪的転帰の可能性）、または薬物作用における用量依存的効果によるものである可能性があります。

シナプス前およびシナプス後の両方のD2受容体が存在することは、薬物の追加がドーパミン作動性伝達に対して反対の効果を及ぼす可能性があることを意味している（Usiello et al。、2000). シナプス前D2自己受容体は相性DA反応を負に調節するが、シナプス後D2 Rはリスクの表現に関与する緊張性DAシグナル伝達を調節する (グレース、1991; Fiorillo et al。、2003; シュミットら、2003; シュルツ、2010). これは、特により高い親和性の阻害性自己受容体のみが刺激される可能性がある低用量で、薬物の効果を解釈するのに困難をもたらす。 高親和性D2 / D2アゴニストカベルゴリンを用いてシナプス後D3Rの刺激を確実にすることを試みた。 (Kvernmo et al。、2006), 一貫性のない薬物効果が観察された以前の研究よりも高用量で (フランクとオライリー、2006） ドンペリドンマスキングを使用して、吐き気などの潜在的に妨げにならない副作用を最小限にし、そして全体的な対象は薬物／プラセボ操作に気付いていなかった。 我々はまた、以前は主にシナプス前の薬物作用の指標としてとられてきた（例えば、 Hamidovicら、2008).

LSSにおけるカベルゴリンのより大きな効果の発見は、HSSがアンフェタミンなどのドーパミン作動性刺激薬に対する生理的および主観的反応の増加を示すという以前の報告を考えると、多少驚くべきように思われるかもしれません。Kellyら、2006; Stoopsら、2007そして、SSスコアは線条体におけるアンフェタミン誘発DA放出と正に相関する（Riccardi et al。、2006） しかし、Gjeddeらは最近、PETの証拠に基づいて、LSSはそれらのHSS対応物よりも低いD2 / D3受容体密度および低い内因性DAレベルの両方を有するという主張をしている。線条体はSSスコアに反比例する（Gjeddeら、2010） したがって、ＬＳＳ参加者は高いＤＡ利得を有し得る。 我々の研究で使用されている直接ＤＸＮＵＭＸアゴニストはそれ故これらの個体においてより大きな効果を発揮すると期待されるであろう。

この仮説を支持して、ＬＳＳがＨＳＳよりも低い内因性ＤＡレベルを有し得るといういくつかの証拠がある。 LSSはより高い血小板レベルのモノアミンオキシダーゼ（DA異化作用; ザッカーマン、1985; Carrascoら、1999LSS状態は線条体における比較的低い活性のドーパデカルボキシラーゼ（DDC； DA合成の律速酵素）と関連している。 両方のバリエーションを介して DDC 遺伝子そのもの（Derringerら、2010）およびTaq1a多型（Ratsmaら、2001; Laaksoら、2005; Eisenberg et al。、2007） しかしながら、この結果として、ＬＳＳ個体におけるＤＡ神経伝達における「増加」（例えば、受容体過敏症を介する）の増加についての証拠は現在のところない。

私たちの研究にはいくつかの制限があります。 第一に、カベルゴリンはそのD2R親和性において絶対的に特異的ではない。 それはまた5-HTで限られたアゴニスト活性を有する2A、5-HT2B、およびD1受容体（Kvernmo et al。、2006） したがって、その行動的影響の根底にあるメカニズムについて完全に確信を持てることは不可能です。 第二に、ベースラインの個人差またはD2アゴニズムの増加が潜在的転帰の分散の観点から選択の「危険性」に及ぼす影響を裏付ける証拠はないが、4つのレベルでこの比較はおそらく不十分であった。 より広い範囲のギャンブルリスクを使用する将来の実験はこれをさらに調査するかもしれません。 さらに、私たちの20被験者のサンプルを考えれば、この研究は最適に行われていない可能性があり、その結論は将来の複製から恩恵を受けるでしょう。

その明白な臨床的関連性にもかかわらず、リスク下での意思決定の薬理学的操作は、現在、ヒトと動物の両方において比較的過少に研究されていない（ウィンスタリー、2011） 本研究では、SSの特性におけるベースラインの違いがリスクテイキング行動を変更する方法に影響を与えるということを、私たちの知識の証拠に初めて提供します。 これらの所見は、リスクの高い意思決定を検討する際にSSなどの個人差を考慮することの重要性を強調し、病的ギャンブルなどの過度のリスクテイクを伴う障害に対する薬物療法の開発に関連性がある可能性があります。

脚注

この作品は、ウェルカムトラストと英国医学研究評議会によって支援されました。

著者らは、競合する経済的利益を宣言していません。

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