ヒトにおけるドーパミン、時間、および衝動性（2010）

J Neurosci. 2010 ジュン 30;30(26):8888-96。 doi：10.1523 / JNEUROSCI.6028-09。2010.

マツA1, シャイナーT, シーモアB, ドランRJ.

著者の情報

抽象

無秩序なドーパミン神経伝達は、嗜癖、強迫賭博、注意欠陥/多動性障害、およびドーパミン調節不全症候群を含む一連の行動および障害にわたる衝動性の媒介に関与しています。 ドーパミン機能の既存の理論は異常な報酬学習または行動の脱抑制に基づくメカニズムを強調しているが、それらはこれらの疾患に見られる重大な行動の表現型を形成する一時的な遅れに対する病理学的過敏性の十分な説明を提供しない。 ここでは、将来の報酬のタイミングとその主観的価値との間の関係を制御する際のドーパミンの役割が、この説明のギャップを埋めることができるという証拠を提供します。 時間的選択課題を用いて、薬理学的に増強するドーパミン活性は、報酬値に対する遅延の増加（時間的割引）および線条体におけるその対応する神経表現の減少的な影響を増強することによって衝動性を高めることを実証する。 これは、より早い報酬と比較して、一時的に遠いものの過度の割引の状態につながる。 したがって、我々の調査結果は、ドーパミンが機能亢進ドーパミンシステムに関連する行動異常を説明することができる人間の意思決定に影響を与えることによって新しいメカニズムを明らかにします。

概要

異常なドーパミン機能に関連する自己制御および衝動性の特徴的な喪失は、嗜癖、注意欠陥/多動性障害（ADHD）、およびドーパミン調節異常症候群（例：Winstanley et al。、2006; ダーガーとロビンス、2009; O'Sullivanら、2009）。 後者では、パーキンソン病（PD）の治療におけるドーパミン補充療法により、一部の患者は強迫行動を起こしやすくなります。これは、過度のギャンブル、買い物、食事、およびその他の近視眼的な行動として現れます。 ただし、これらの行動を特徴付ける衝動性の幅広い表現型は、神経生物学的および薬理学的に分離することができる明確な意思決定プロセスの多様性を包含しています（Evenden、1999; Hoら、1999; Winstanleyら、2004a, 2006; Dalley et al。、2008） これには、優勢な運動反応の抑制の欠如、損失に対する報酬の過大評価、意思決定の対立に直面しても減速しないこと、および大規模なものより後のものよりも早いうちに小さなものを選ぶ傾向が含まれます。

原則として、前述の赤字のいくつかは、報酬学習におけるドーパミンの確立された役割を介してドーパミン作動性効果に関連している可能性があります（赤みがかった、2004; Frankら、2007; ダーガーとロビンス、2009） ただし、一時的な（または選択的な）衝動性 - 将来の報酬を過度に割り引くことにより、より小さなものよりも早いものよりも早いもの - より遅いものへの好みエインズリー、1975; Evenden、1999; Hoら、1999; Cardinalら、2004それは推定上のドーパミン作動性衝動性の重要な特徴のままであるが） - 学習の観点から説明するのははるかに難しい。 確かに、異時点間選択の実験室試験は、中毒者とADHD患者のサブグループが異常に高い一時的割引率を持っているように思われることを示しています。サグボルデンと軍曹、1998; ビッケル＆マーシュ、2001; Solantoら、2001; Winstanley et al。、2006; Bickelら、2007） これは、報酬学習に対する確立された貢献とは無関係に、ドーパミンが報酬の時間的近接度がその主観的価値（すなわち時間的割引率）にどのように関連するかを計算することにおいて特定の役割を果たすかどうかという問題を提起する。

ドーパミンが時間依存的な価値のコード化を調節するかどうかを調べるために、我々は、ドーパミン前駆体であるl-ドーパ、ドーパミン拮抗薬ハロペリドール、およびプラセボを、異時点間選択課題を行う健常志願者に投与した。 課題は、変動する期間にわたって提供される、異なる金額の間で本物の選択をすることを主体に要求し、主に、より少ない - より早い対より大きな - 後の金銭的報酬の間の選択を含む。 そのような選択は、時間の値引き効果と報酬の大きさの増加の値引き効果（限界効用の減少）の両方を組み込んだモデルによってよく特徴付けられています（Pineら、2009）。 したがって、遅延報酬の割引効用または主観的価値は、割引係数（XNUMXからXNUMXの間の数値）と報酬の効用の積によって決定されます。 ドーパミンがこのタスクでの個人の選択を調整する場合、割引率またはユーティリティの凹面/凸面のいずれかの変化を反映している可能性があります（材料と方法を参照）。これは、行動レベルと神経生理学レベルの両方で、以下を使用して調査できた違いです。機能的磁気共鳴画像法（fMRI）。 さらに、ドーパミンが意思決定の対立によって引き起こされる減速の速度に何らかの影響を及ぼしたかどうかを評価しました（Frankら、2007; Pochon et al。、2008インパルス性に対する全体的な影響と個別の影響を区別するため。

材料と方法

fMRIを使用し、被験者は大きさが異なる（£1から£150まで）と遅延（1週から1年まで）の大きさが異なる2つの連続して提示された選択肢の中から選択しました（図1）。 各被験者は、XNUMXつの別々の機会にタスクを実行しました（XNUMXつの薬物状態に関連して）。 これらの選択肢は、多くの場合、より小さく、より早く、より大きく、より遅くなりました。 被験者の選択のXNUMXつは、実験の最後に（各実験セッションで）ランダムに選択され、銀行振込によって実際の（つまり、指定された将来の日付に）支払われました。 被験者の選択を使用して、規模と時間の両方の割引の程度を評価しました。 効用関数（大きさを効用に変換）と標準の双曲割引関数を組み合わせたモデルを評価しました。 簡単に言えば、遅延報酬の割引効用（主観的価値）の関数（Vと等しい D × U コラボレー D 0と1の間の割引係数です。 U 割引されていないユーティリティです。 D 典型的には報酬までの遅れの双曲線関数であり、割引率パラメータ（Kこれは、将来の報酬をどれだけ早く評価するかを決定します。 U （典型的には）報酬の大きさの凹関数であり、個々のパラメータに依存する（rこれは、関数の凹凸、またはゲインに対する限界効用の減少率、したがって小さい報酬に対する大きいの瞬間値を決定します。 大きい K or rより多くの個人がより早い選択肢を選択する可能性が高く、したがって個人はより衝動的です。Hoら、1999; Pineら、2009） 効用理論に従って、選択は効用最大化の原理によって決定され、それによって最大の割引された効用を有する選択肢が選択される。

図1 

タスク設計 被験者は220 - 1週の遅延を伴って、£150 - £1の間で変動する一連の52異時間二項選択を与えられた。 注意 ...

一般

14人の右利きの健康な志願者が実験に含まれた（男性6;女性8;平均年齢21;範囲18-30）。 被験者は、神経学的疾患または精神疾患の既往歴のある被験者を除外するように事前に評価された。 すべての被験者はインフォームドコンセントを与え、研究はUniversity College London倫理委員会によって承認された。 1人の被験者は最初のセッションの後研究から脱落し、結果に含まれなかった。 別のものはスキャナーで最後の（プラセボ）セッションを完了しなかったが、すべてのセッションからの彼らの行動データと2つのセッションからの画像データは結果に含まれた。

手順とタスクの説明

各被験者は３回別々に試験された。 各機会に到着すると、被験者には、薬物盲検法がどのように実施されるかを説明するための指示書が与えられた。 それから彼らは視覚的なアナログスケール（ボンドアンドラダー、1974それは警戒感のような主観的状態を測定し、その後ハロペリドール1.5 mgまたはプラセボのいずれかである2つの丸薬を含む封筒を与えられました。 ピルの最初のセットを服用してから１時間半後に、被験者は、（ＸＮＵＭＸ ｍｇのｌ－ドーパを含有する）またはプラセボである２つのピルを含有する別の封筒を与えられた。 プラセボ錠剤（ビタミンCまたはマルチビタミン）は薬と区別がつきませんでした。 全体として、各被験者は１回のセッションで１回用量のマドパー、別の１回用量のハロペリドールを投与され、そして１回のセッションで両方の錠剤セットはプラセボであった。 試験セッションに関する各薬物状態の順序は、対象間で釣り合いがとれており、二重盲検デザインを達成するために実験者には知られていなかった。 試験は、錠剤の第二のセットの摂取後最低で150を開始した。 タイミングは、試験のほぼ中間で薬物のピーク血漿濃度を達成することを目的とした。 試験後、被験者は別の（同一の）視覚的アナログ尺度を完成させた。 30週の間に2つのテストセッションは発生しませんでした。

行動課題は大体以下によって記述された通りでした Ｐｉｎｅ ｅｔ ａｌ。 （2009）。 各試行は、小さいものから早いもの、大きいものから遅いものへの選択からなりました。 選択は3段階で連続して行われました（図1） 最初の2つの段階は、各オプションの詳細、つまり報酬の大きさ（ポンド）とその受領までの月数と週数の遅れの提示からなりました。 オプションを提示した後、第３のスクリーンは被験者に右手を使用してボタンボックスによってオプションＸＮＵＭＸ（最初に提示されたオプション）またはオプションＸＮＵＭＸのいずれかを選択するよう促した。 1の遅延が3つのフェーズのそれぞれに続きました。 選択は、選択画面の表示に続く2の間にのみ行うことができます。 選択が行われると、選択されたオプションは青で強調表示されました。 十分な時間があれば、被験者は考えを変えることができました。 選択フェーズに続いて3〜3のジッタのある遅延があり、続いて1の固定十字が表示されました。

実験は合計200試行からなった。 選択肢1は小規模で、50％の試験では早い報酬でした。 さらに、私たちは20の「キャッチ」トライアルをさらに追加しました。ここでは、一方のオプションの価値が高く、もう一方のオプションの方が早く利用可能でした。 これらのキャッチトライアルはおよそ10回の試行ごとに行われ、これらの選択の中でより大きな報酬を早く選ぶことが標準であるという仮定の下、被験者がタスクにどれだけ集中しているかを確かめることができました。 各被験者は、最初のテストセッションで異なる選択肢のセットを与えられた最初の2人の被験者を除いて、各テストセッションで同じ一連の選択を与えられた（すなわち、各薬物状態）。 オプション値は、£1から£150までの範囲でランダムに生成される大きさと、1週間単位で1週から1年までの範囲の遅延（ただし月数と週数で表示）を使用して作成されました。ランダム分布 値のこのランダムな性質は、振幅と遅延を直交化するのに役立ちました。 小規模 - 早いものと大規模なもの - 後の報酬の間で選択肢を作成するために、規模の大きいオプションは小規模のものよりも遅らせるべきであるという制約を導入しました。 被験者は、彼らの最初のセッションの模擬試験内での彼らの反応に応じて、2つの選択肢のうちの1つに割り当てられました。 これは、提示された選択を被験者の衝動性のレベルに合わせるために行われました。

各テストセッションから1つの試験を選択するために、宝くじを使用して支払いが行われました。 生態学的妥当性を課すために、私たちは現実的な結果を伴う現実的な方法ですべての選択が行われることを保証する支払いシステムを使用しました。 この設計にとって重要なのは、実験中に選択された選択肢の1つを無作為に選択し、その選択肢に対して選択された選択肢を実際に支払うことでした。 これは、選択されたオプションに関連し、その金額からなる銀行振込によって達成されました。 すべてのテストの完了後、支払いの選択は手動の宝くじを使用して実施されました。 宝くじには220番のボールが含まれていました。 選択されたボールはそのテストセッションのための報酬のある試験に対応していました。 選択した試験で被験者が選択した選択肢の規模と遅延は、銀行振込を使用して決定され、授与されました。 したがって、各被験者が受け取った支払いは、宝くじと彼らが行った選択の組み合わせによって決定されました。これは、被験者がすべての選択を実際のものとして扱うようにするための操作です。 支払いシステムは、平均して各被験者がセッションごとに£75を受け取るように設計されました。 実験への参加に対するその他の支払いはありませんでした。

被験者がスキャナーに持ち込まれる前に、彼らは宝くじ機を見せられ、支払いと選択システムが本物であることを彼らに安心させるために銀行振込がどのように実行されるかについての説明を与えられた。 6回の試行の短い練習の後、それらはスキャナーに持ち込まれ、そこで合計2回の110試行が行われ、合計で〜50分でした。

イメージング手順

3-tesla Siemens AllegraヘッドオンリーMRIスキャナーを使用して、血液酸素化レベル依存性（BOLD）コントラストを有するグラジエントエコーT2 *加重エコー平面画像（EPI）を取得することによって、機能的イメージングを実施した。 眼窩前頭皮質における機能的感受性を最適化するように設計された配列を使用した。Deichmannら、2003） これは、前帯状帯 - 後帯状帯AC-PC線に対する30°の斜め方向の傾斜取得、およびスライス選択における持続時間1 msおよび振幅-2 mT / mの準備パルスの印加からなる方向。 このシーケンスにより、厚さ36 mmおよび面内解像度3 mmの3軸方向スライスを、2.34の繰り返し時間（TR）で取得することができました。 取得中の頭部の動きを制限するために、被験者をスキャナー内の軽いヘッドレストに置いた。 機能的画像データは、2つの別々の610ボリュームセッションで取得した。 試験セッションの後に、各被験者についてT1加重構造画像およびフィールドマップも取得した。

行動分析

衝動的選択の全体的な尺度を得るために、我々は、各被験者について、各薬物条件の下で、220試験から選択されたより早い選択肢の数を数えた。 反応がなかった試験は、3つすべての薬物条件においてこの合計から除外された。 例えば、ある被験者がプラセボ状態の試験番号35に間に合わなかった場合、この試験はその被験者の他の2つの状態のカウントから除外されました。 これにより、比較は試行ごとに行われ（各テストセッションで同じ一連の試行が行われたため）、この測定に対する薬物の効果は、各条件で行われた選択の数とは無関係でした。 反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、薬物条件にわたるこの全体的な測定におけるあらゆる差異を探した。

パラメータ推定

確率を割り当てるためにsoftmax決定規則を実装しました。PO1 オプションの値を与えられた選択の各オプションへのオプション1）VO1 オプション1の場合）

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi オプション評価の特定のモデルに従ったオプションの価値（つまり、遅延報酬）を表します（下記参照）。 の β パラメータは、被験者の行動の確率の程度（つまり、各オプションの値に対する感度）を表します。

我々は以前に報告したオプション評価の割引された効用モデルを使用した。Pineら、2009）このタスクでの被験者の選択に正確に適合するものとして。 このモデルは、割引ユーティリティ（Vマグニチュードの報酬M）遅れて（d）は次のように表すことができます。

V=D(d)⋅U(M)=1 - e( - r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

コラボレー

D=11+K⋅d

および

U=1 - e( - r⋅M)r.

D 割引率 - 効用を標準的な双曲線式に割り引く（0と1の間の）遅延に依存する要素）と考えることができます。マズル、1987） 割引率パラメータ K 将来を割り引く個人の傾向を定量化して、 K 彼らがより遠くなるにつれてすぐに報酬を値下げします。 U 割引されていない実用性であり、各オプションの規模によって左右されます r関係の曲率を支配する自由パラメータ。 の値が大きいほど r、効用関数がより凹面的であるほど、そしてどこで r 負、効用関数は凸です。 大きい r （ゼロより上）、限界効用を減少させる割合が大きいほど、そして衝動的であるほど個人は選択する。 大きさの割引を考慮に入れていない異時点間選択評価の伝統的なモデルによれば、マズル、1987）、衝動性は、より小さい - より早い選択肢を選ぶ傾向によって定義されるが、もっぱらの関数である。 K したがって、この2つは完全に相関すると予想されるかもしれません。 だから、 K 多くの場合、この特性の尺度と見なされます。 しかしながら、規模の割引は動物と人間の選択結果を決定することも示されています。Hoら、1999; Pineら、2009一時的割引率はこの重要な指標と完全には相関していないため、衝動性と選択行動を同一視することを好む。

各モデルの最尤パラメータと適合度を計算するために、最尤推定を使用しました。 各パラメータ（を含む β）自由に変えることができました。 各被験者について、softmax式を使用し、Matlab（MathWorks）の最適化関数を使用して、220選択（キャッチトライアルを含む）から選択した各220オプションについて確率を計算しました。 対数尤度は、試行時に選択されたオプションの確率を使用して計算されました t (PO(t)）から 式 1 そのような

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

反復測定ANOVAを使用して、割引率の差異をテストしました（K）および効用凹面（r）薬の状態を超えて。

画像化および反応時間分析の目的のために、さらなる推定を実施し、それによって各条件における各被験者からの全ての選択を（１人の被験者によってなされたように）一緒にグループ化し、そして標準的なパラメータ値を推定する標準的な被験者としてモデル化した。上記のフィッティング手順、パラメータ推定）。 これは、単一被験者レベルでのフィッティング手順に関連するノイズを減らすために行われました。 さらに、fMRIデータを分析する際に、行動の相違点を回帰モデルに組み入れたくはありませんでした。

イメージング解析

画像解析はSPM5（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm） 各セッションについて、最初の５つの画像は、ＴＸＮＵＭＸ平衡効果を説明するために廃棄された。 残りの画像は（頭部の動きを補正するために）第６のボリュームに再調整され、フィールドマップを使用してワープされず、モントリオール神経研究所（ＭＮＩ）標準脳テンプレートに空間的に正規化され、半値幅（FWHM）（およびリサンプリングされた結果、1×8×3 mmのボクセル）。 3 / 3 Hzハイパスフィルタを使用して低周波アーチファクトを除去し、fMRI時系列に固有の時間的自己相関をAR（1）プロセスを使用して事前白色化することによって補正した。

一般的な線形モデルとの関連でパラメトリック変調を使用して単一対象コントラストマップを生成した。 関心のあるさまざまなリグレッサに起因する地域的なBOLD応答の変動を調べる分析を行った。 U, D, V すべての薬品条件にわたるすべてのオプションのために。 これにより、（プラセボ状態における）様々な価値のある要素の評価と統合に関与する領域を特定し、これらの活性化における薬物状態による違いを探すことができました。

U, D, V 各オプション（試行ごとに2つ）は、標準パラメーター推定値を使用して計算されました（K および r）我々の割引された実用新案の文脈において、そして各オプションの開始時に正準血行動態反応関数（ＨＲＦ）と畳み込まれた。 SPM5による分析の前に、すべての発症をスティック関数としてモデル化し、同じモデル内のすべての回帰子を直交化しました（前述の順序で）。 モーションアーチファクトを補正するために、6つの再調整パラメータを各分析に関係のない回帰子としてモデル化しました。 追加の分析では、別の回帰モデルを実装することで直交化ステップを削除することにより、fMRI分析での回帰子の直交化に関連する潜在的な混乱を取り除きました。 ここでは、より保守的なこのモデルでは、共有されている分散コンポーネントが削除され、固有のコンポーネントのみが明らかになるように、リグレッサは分散を求めて競合することが許可されています。 U, D, V。 このモデルの下で、我々は再び同じ違いを観察した。 D および V 薬の状態によって違いはありません。 U違いの大きさは減少しましたが。

第2レベル（グループ分析）では、第1レベルで指定された各リグレッサによる有意な変調を示す領域が β 単一被写体コントラストマップからの画像。 l-ドーパ試験とプラセボ試験の差に関連してコントラストを実行する際の共変量として、衝動性尺度の変化（より早く選択された数の差）を含めました。 ピークボクセルレベルの領域の結果を報告します。 t に相当する値 p <0.005（未修正）、最小クラスターサイズはXNUMX。 座標は、MNI配列からの定位配列に変換されました。 タライラックとトゥルヌー（1988） (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

構造的ＴＸＮＵＭＸ画像を各対象についての平均機能的ＥＰＩ画像と共位置合わせし、ＥＰＩ画像から得られたパラメータを使用して正規化した。 解剖学的位置確認は、 t 被験者の解剖学的アトラスを参照して、被験者間で平均化された正規化された構造画像にマップします。 Ｍａｉ ｅｔ ａｌ。 （2003）.

決定待ち時間データ

意思決定の待ち時間に対する意思決定の矛盾（選択の困難さ）の影響を調べるために、割引効用の差（Δ）を計算することによって、各220選択の困難さの尺度を計算しました。V2つの選択肢のうち） この尺度は、割引された効用モデルと正準パラメータ推定値を使用して計算されました（同じ理由で、それらはfMRI分析で使用されました）。 次に、線形回帰を実行して、各選択肢の決定潜時と難易度との関係をモデル化しました。 パラメータ推定値（β次にｓ）を要約統計量として使用し、そして第２レベルの分析を一標本により実施した。 t テストを比較する βゼロに対してs。 これは各薬物状態の群について別々に行われた。 薬物条件間の矛盾と潜伏期間の関係の違いをテストするために、我々は一対のサンプルを使用した t テスト。

結果

最初に、各条件で行われた合計220選択のうち、選択された大きい方から遅い方への選択肢が小さい方の割合を考慮して、行動に対する薬物操作の効果を分析しました。 これらのデータは、プラセボ状態と比較してl-ドーパ状態で選択されたより早い選択肢の数の顕著な増加を明らかにした（平均136対110、 p = 0.013）（テーブル1, 図2） 驚くべきことに、この比較は、この比較を行うことができる全ての被験者において観察された。 この傾向に関してハロペリドールとプラセボの間に有意差はなかった。 タスクは各条件で同じ選択配列から構成されています。

図2 

プラセボおよびl‐ドーパ条件における行動比較とパラメータ推定 a被験者は、3つの治療条件すべてでまったく同じ一連の（220）選択を実行しましたが、多くの場合、小さいものを選択しました - 大きいものよりも早く - 後で ...
テーブル1 

行動所見のまとめ

次に、最尤推定法を使用して、最適パラメータを求めました。K および rこれらのパラメータのいずれかに対する特定の効果が行動的衝動性の観察された増加を媒介したかどうかを決定するために、各用途の対象ごとに、有用性モデルを割引くため。 割引率と効用凹面を支配する推定パラメータを条件間で比較することによって、割引率に対するl-ドーパの特定の効果が見いだされたが、効用凹面への影響はなかった。テーブル1, 図2, 補足表1、で入手可能 www.jneurosci.org as 補足資料） したがって、l-ドーパの下では、プラセボと比較してより高い割引率が観察された（p = 0.01）、将来の報酬の大幅な切り下げにつながります。 実例として、各薬物状態についての割引関数をプロットするためにグループ正準パラメータ推定値を使用すると、プラセボの下では、現在の（主観的な）価値を有するために、£35の報酬に約150週間の遅延が必要であることが分かる。しかし、£100では、l-dopaのもとでは15週間の遅れで同じ切り下げが行われました（図2） 画像解析に使用された標準パラメータ推定値は、 K と0.0019用 r （すべての値 K 報告されるのは週の時間単位から計算されます。

に従い Ｐｉｎｅ ｅｔ ａｌ。 （2009）（各条件にわたる）各被験者のパラメータ推定値はゼロより大きく、時間割引の両方の有意な効果を明らかにしました。p <0.001）および瞬間効用の非線形性（凹面）（p <0.05）。 異時点間の選択の従来のモデルとは異なり、マズル、1987ここで選択の結果はもっぱらの関数です Kここで使用されているモデルでは、選択されるより早いオプションの数もによって異なります。 r パラメータ（材料と方法を参照）（Pineら、2009） それゆえ K それ自体は、選択の衝動性の純粋な尺度ではありません。 さらに、推定されたパラメータの精度は、被験者の応答の確率論と一貫性の両方に依存します。 たとえば、被験者13のプラセボ試験で推定されたパラメーターは、残りのデータと比較して異常でした（補足表1、で入手可能 www.jneurosci.org as 補足資料）この主題がこのセッションで矛盾した選択をした可能性があることを示します。 複数の科目を比較する場合、行われたより早い選択の数は、その科目が受け取った選択セット（2つのうちの1つ）にも依存します。

さらに、選択肢の値が近づくにつれて選択がますます困難になるにつれて意思決定の遅延が遅くなることが明らかであるかどうか、およびこの尺度でグループの違いが明らかになっているかどうかを調べました。 決定効用と割引効用の差によって測定される各選択の難しさとの関係を評価するために回帰を行った（ΔV2つの選択肢の間で、推定されたパラメータ値を使用して計算されます。 プラセボ（p <0.001）、l-ドーパ（p <0.001）、およびハロペリドール（p <0.001）条件、被験者の決定潜時はΔとして増加したV つまり、選択肢間の主観的価値の差が小さくなるにつれて小さくなります。 ただし、この測定値では、薬の状態によって全体的な違いは見られませんでした。 これは、選択結果とは異なり、ドーパミン操作は意思決定の重さや「馬を抱く」能力に影響を与えず、衝動性は単一構造ではないという示唆を裏付けています（Evenden、1999; Hoら、1999; Winstanleyら、2004a; Dalley et al。、2008） この所見は、PDにおけるドーパミン投薬状況が異なる選択課題における決定潜時の変化と関連していなかったという以前の知見と一致する（Frankら、2007).

主観的効果は、によって特定された3つの要因の変化を比較することによって分析された。 ボンドアンドラダー（1974）すなわち、プラセボ状態で観察されたスコアの変化に対する、警戒性、満足感、および平穏さ。 ハロペリドールとプラセボの条件に違いが見られ、被験者はハロペリドールの下で警戒心が弱かった（p <0.05）。

l-ドーパ下での増強された衝動性が神経レベルでどのように表されたかを確立するために、我々は3つの（直交化された）パラメトリック回帰子を適用した。 U, D, V、私たちのモデルによって指示されたように、脳画像データへの各オプションの提示に関連付けられています。 回帰子は、脳活動が条件間で異ならないという帰無仮説の検定で、すべてのセッションにわたるすべての被験者の選択から推定された正規パラメーター値を使用して、各条件で各被験者に対して作成されました。

予備的な分析で、我々は以前の発見を再現するためにプラセボ状態におけるこれら3つのリグレッサーの相関を調べました。Pineら、2009） 私たちの結果（補足結果、で入手可能 www.jneurosci.org as 補足資料という点で、前に示したものと一致し D, U, V 全て独立して（他の領域の中で）尾状核の活動と相関していた。 これは、価値の下位構成要素が解離可能に符号化され、次に選択の指針となるために使用される全体的価値を提供するために組み合わされる、オプション評価の階層的な統合ビューをサポートする。

重要なfMRI分析は、プラセボ条件と比較したl-ドーパ下でのオプション評価における重要な行動の違いに焦点を当てた。 神経活動を比較するとき U, D, V両方に有意差が見られた D および V、行動の結果と一致する所見。 具体的には、割引率に関連する地域での活動の強化が見られました。 D プラセボ条件下でのl-ドーパ下（図3a および 補足結果、で入手可能 www.jneurosci.org as 補足資料そして、ハロペリドールの影響はない（すなわち、プラセボおよびハロペリドール条件における回帰係数は有意に異ならなかった）。 これらの領域には、線条体、島状細胞、亜属帯状帯、および外側眼窩前頭皮質が含まれた。 これらの結果は、報酬としてのこれらの地域の活動の特徴的な減少がより遅くなる（またはそれらが時間的に近くなるにつれて増加する）ことを示している（McClureら、2004; 田中ら、2004; ケーブル＆グリマー、2007; Pineら、2009（参照） 補足結果 プラセボ用 www.jneurosci.org as 補足資料l-ドーパは割引率を上げることによって早い報酬に対する嗜好性を高め、それによって遅い報酬を後の報酬と比べてより魅力的にするという行動的発見と類似した方法で、プラセボ条件と比較してl-ドーパにおいてより顕著である。 さらに、推定値に有意差がなかったように r これらの試験間でパラメータを比較したところ、 U L-ドーパとプラセボ試験の間の活動、L-ドーパが報酬効用の符号化に影響を及ぼさなかったことを示します。

図3 

主観的価値と割引率に応じたl-ドーパとプラセボの間の神経活動の違い（統計的パラメトリックマップとパラメーター推定）。 a割引率と相関する地域D）（すなわち、報酬近接） ...

以前の研究（ケーブル＆グリマー、2007; Pineら、2009）、ならびにプラセボ群単独の分析は、とりわけ線条体領域を割引された有用性の符号化に関与させている（V） と相関する領域を比較するとき VL-ドーパでは、プラセボ条件と比較して、尾状、島状、および外側の下前頭領域で活性の低下が観察された。図3b および 補足結果、で入手可能 www.jneurosci.org as 補足資料） この結果は、与えられた大きさと遅れの報酬に対して、主観的価値（割引された効用）をコード化する領域における活動の減少がl-ドーパによって引き起こされたことを示している。 この減少は、一時的割引の強化と関連しており、プラセボと比較してこの条件におけるより小規模でより早い（衝動的な）選択肢の選択の増加をもたらした。

fMRIデータは同じ単一の正準パラメータセット（すべての条件にわたって、それらはすべて同じであるという帰無仮説を検証する）を使用しているため、これらの調査結果は行動結果と一致します。 Dそれに対応して V そしてそれ故、より早い報酬に対する相対的な選好の増大。 ドーパミンコード化された有用性を単独で使用するならば、ｌ−ドーパ条件においてより大きな活性を伴って、反対の結果を予測するであろうことに留意されたい。

行動結果の検査（テーブル1, 図2l-ドーパ後の衝動性の増加は、他のものよりも一部の科目でより大きく表現されることを明らかにしました。 これに基づいて、本発明者らは、プラセボ試験およびl-ドーパ試験で選択されたより早期の選択肢の数の差スコアを計算することによって、以前の対照について共変量分析を行った。 この測定基準が大きいほど、l-ドーパによって引き起こされる衝動性（割引率）の増加が大きくなります。 コントラスト比較で共変量としてこの量を回帰することによって D L-ドーパマイナスプラセボ条件（図3a）、扁桃体の活動との間に有意な相関関係があることがわかりました（両側）。図4） 科目間の選択スコアの違いは、科目が2つの選択肢のうちの1つに割り当てられていること、およびパワーを増やすため（より多くの科目を含めることができるため）に部分的に影響を受けたため見積もりの​​違い K プラセボからl-ドーパ試験までの値。 この分析の結果（ 補足結果、で入手可能 www.jneurosci.org as 補足資料また、扁桃体活性との増加の程度との間に強い正の相関関係を示した。 K プラセボからl-ドーパ試験まで。 これらの結果は、l-ドーパの影響下での衝動性に対する個々の対象の感受性が、報酬の時間的近接性に対する扁桃体反応の程度によって調節されることを示唆している。

図4 

l-ドーパ後の衝動性の増加における被験者間の変動。 a、ディスカウントファクターに対する総合的な感度を表す領域（ｌ－ドーパマイナスプラセボ条件）およびそれがどの程度まで共変したかを示す統計的パラメトリックマップ。 ...

議論

ドーパミンの既存の理論は報酬決定における役割に焦点を合わせており、ここでドーパミンは意思決定の間にそれぞれ予測および制御を可能にする状態および行動の値を更新するために使用される予測誤差信号を仲介すると考えられる。 これらのモデルは、経験に基づいて（すなわち学習を通じて）、異常なドーパミン処理がどのように衝動的かつ中毒性の行動をもたらし得るかを説明するために使用されてきた（赤みがかった、2004; Frankら、2007; ダーガーとロビンス、2009） ここでは、フィードバックと学習とは無関係に、報酬のタイミングとその有用性の関係に基づいて、衝動性の明確な側面が明確に検証されました。 異時点間の選択では、意思決定者は大きさと遅延が異なる報酬を選ぶ必要があります。 これは、現在価値と比較するために将来の効用額の価値を（それらの遅延に従って）割り引くことによって達成される。 この枠組みの中で、ドーパミンは2つの異なる方法で潜在的に衝動的選択を増やす可能性があります（Pineら、2009利益の限界効用が減少する（これは、規模の小さい報酬と比較して規模の大きい主観的な瞬間的価値を減少させる）、または将来の報酬の一時的割引の強化による。 我々の結果は、ドーパミンが効用関数に大きな影響を与えずに、割引率に選択的に影響を与えることを示唆している。 さらに、これらの行動の結果は、l-ドーパによって引き起こされた重要な違いが報酬の割引に関連する領域における神経反応の変調であり、その結果としてそれらの全体的な主観的価値であるという点でfMRIデータによって独立して支持された。報酬の実際の効用 要約すると、この研究はドーパミンが報酬のタイミングがその最終的な価値の構築にどのように組み込まれるかをコントロールするという証拠を提供します。 これはドーパミンが人間の選択をコントロールし、それに応じて衝動性のような形質をコントロールする新しいメカニズムを示唆しています。

我々の結果は、衝動性が単一の構成要素ではなく、さらに異なるサブタイプの衝動性が薬理学的および神経生物学的に解離する可能性があるという示唆に重点を置いている（Evenden、1999; Hoら、1999; Winstanleyら、2004a; Dalley et al。、2008） ドーパミンの効果は選択の結果/好みによって測定されるように衝動的な選択でだけ観察可能でしたが審議に影響を与えませんでした - 「あなたの馬を抱えて」Frankら、2007） - 選択肢が綿密に評価され、決定 - 対立を生み出すときに起こるボトビニック、2007; Pochon et al。、2008）反省や準備の衝動性にも関連するEvenden、1999; Clarkら、2006).

一時的な衝動性を高めるドーパミンの傾向をまだ実証した人間の研究はありません。 げっ歯類での以前のドーパミン操作は、異時点間の選択において一貫性のない効果を示しており、ドーパミンの増強が衝動的な選択の減少につながること、またはドーパミンの減衰が増加につながることを示すものもあります（リチャーズ他、1999; Cardinalら、2000; Wadeら、2000; アイルズ他、2003; Winstanley et al。、2003; van Gaalenら、2006; Bizotら、2007; Florescoら、2008一方、他の人は反対の、用量依存的な効果を示す、または効果を示さない（Logueら、1992; シャリエとティエボット、1996; Evenden and Ryan、1996; リチャーズ他、1999; Cardinalら、2000; アイルズ他、2003; Helmsら、2006; Bizotら、2007; Florescoら、2008） これらの矛盾の原因となる可能性があるのは、事前学習または学習後操作、遅延中に手がかりが存在するかどうか、シナプス前対シナプス後の薬物効果、使用するパラダイム、使用する薬物/受容体の標的、セロトニンの関与などです。特に薬の投与量。 異時点間選択の人間研究は自己管理の増加を観察しました（de Witら、2002）または影響なし（アチソンアンドドウィット、2008; Hamidovicら、2008）ドーパミン機能を高めるとき。 これらの研究のほとんどは、しばしば衝動性を低下させると考えられているアンフェタミンやメチルフェニデートなどのモノアミン作動性興奮剤の使用によって複雑になっています。 これらの研究は、セロトニンの同時放出によって混乱するかもしれません（クチェンスキーとシーガル、1997これはまた、異時点間選択の変調にも関係している。 具体的には、セロトニン機能を増強することで、異時点間の選択における衝動性を減少させることができ、またはその逆も可能であることが示されている（Wogarら、1993; リチャーズアンドザイデン、1995; Poulosら、1996; Hoら、1999; Mobiniら、2000そしてセロトニン作動性ニューロンの破壊はアンフェタミンの効果をブロックすることができますWinstanley et al。、2003） さらに、広範な証拠に基づいて、中程度の用量のアンフェタミンはシナプス前効果によってドーパミン神経伝達を減少させると考えられており、これは多くの以前の研究における用量依存的効果ならびにその中等度の治療効果（中用量）を説明しうる。推定上の高ドーパミン作動性ADHD（シーマンとマドラス、1998, 2002; ソラント、1998, 2002; Solantoら、2001; de Witら、2002）。 l-ドーパはこれまで衝動的な選択に影響を与えるために使用されたことがなく、おそらくドーパミンの役割についてより説得力のある直接的な証拠を提供します。 l-ドーパはノルアドレナリンの増加につながる可能性があり、その正確な作用機序はよく理解されていませんが、ノルアドレナリンは異時点間の選択の調節に主要な役割を果たすとは考えられていません（van Gaalenら、2006） さらに、l-ドーパが、ここで使用されている主観的尺度では拾い上げられていない主観的効果を引き起こした可能性があります。

推定ドーパミン作動性アンタゴニストであるハロペリドールの投与により、プラセボと比較して衝動性の対応する低下が見られなかったことは、多くの要因を反映している可能性があります。 これらには、ハロペリドールの非特異的で広範な薬理学的効果または投与量が含まれます。一部の研究では、D2自己受容体に対するシナプス前効果により、ハロペリドールが逆説的にドーパミンを少量でブーストする可能性があることが示されています（フランクとオライリー、2006） さらに、注意力の低下を含む、薬物によって引き起こされる主観的な影響により、データが煩雑になる可能性があります。 さらなる研究は、ドーパミン機能の低下がヒトの衝動性を低下させることができるかどうかを評価するために、より特異的なドーパミン拮抗薬を使用するべきです。

ドーパミンは、接近や完遂などの原始的な報酬行動に主要な効果を及ぼすことが知られています（パーキンソンら、2002） そのような効果は、インセンティブの顕著性の構築における幅広い役割と一致している（Berridge、2007; Robinson and Berridge、2008そしてそれ自体、学習の観点から説明するのがより困難です。 ドーパミンによる無条件および条件付き反応の調停はパブロフの衝動性の概念に関連しており、そこでは一次生得的な値に関連する反応が習慣のような他の制御メカニズムと並んで、時には競合して作用する。ベースで目標指向の行動（Dayanら、2006; Seymour他、2009） 重要なことに、これらの「パブロフ的価値観と行動」は特徴的に報酬への空間的および時間的近接性に依存しており、したがってドーパミンが一時的割引の見かけの割合を制御することができる一つの可能​​なメカニズムを提供する。 そのようなプロセスがこのタスクにおけるドーパミン誘発性衝動性の根底にある場合、このタスクにおける報酬は最低でも1で生じる二次的な報酬であるため、この先天的（パブロフ）応答システムは現在認められているよりもはるかに広い文脈で機能する。週間。 この説明は、短期的な報酬のみを重視するシステム（辺縁領域に基づく）の選択的ドーパミン作動性増強という考えとは対照的です（McClureら、2004） そのような決闘システムの説明は、以前の研究と調和させるのが難しいでしょう。ケーブル＆グリマー、2007; Pineら、2009これは辺縁領域がすべての遅れで報酬を評価することを示唆しています。

そのような説明は、我々が我々のデータで観察したドーパミン誘発性衝動性に対する扁桃体依存性感受性について重要な疑問を投げかける。 ここでは、扁桃体の活動に応じて D l-ドーパ後に行動がより衝動的になった程度と共変動した。 Pavlovian-instrumental transfer（PIT）では、扁桃体と線条体の間の結合性に依存する現象（Cardinalら、2002; シーモアアンドドラン、2008そしてその発現はドーパミンによって調節されることが知られている（Dickinsonら、2000; レックスアンドホーバー、2008）食欲をそそるパブロフの価値観は報酬に対する反応を増します。 特に、この影響に対する個人の感受性は扁桃体活動と相関しています（Talmi et al。、2008）、扁桃体は、一次条件付き無条件報酬値が道具的（習慣ベースおよび目標指向）選択に影響を与える程度を調整する可能性があることを示唆している。 これが事実である場合、それは暫定的選択の間の報酬の合図の同時かつ独立した提示が扁桃体依存性メカニズムを介して強化された時間的衝動性を引き出すかもしれないと予測する。 側底扁桃体病変がげっ歯類の選択衝動性を高めるという証拠に注目している（Winstanley他、2004b）、現在のデータに基づいて我々が予想することとは反対の観察。 これとは対照的に、扁桃体活動は以前にfMRI研究における一時的割引の大きさと相関することが報告されている（Hoffmanら、2008） これらの問題は体系的に人間のこれらの分岐予測をテストすることができます将来の研究のための基礎を提供します。

最後に、これらの結果はより広い臨床的背景を示し、なぜ衝動的で危険な行動の増加がドーパミン調節不全症候群、嗜癖、およびADHDで観察されるかについての説明を提供します。増感（ソラント、1998, 2002; シーマンとマドラス、2002; Berridge、2007; Robinson and Berridge、2008; ダーガーとロビンス、2009; O'Sullivanら、2009） この論文を支持して、 Voonら。 （2009） 衝動調節障害のあるPD患者のドーパミン投薬状態は、一時的な割引率の増加と関連していることがわかりました。 結論として、ここに提示された結果は、人間の衝動性を高めるドーパミンの能力を示し、時間的割引の文脈で衝動性選択を調節する上でのその役割への新しい洞察を提供します。 これらの発見は、報酬の感覚的品質などのドーパミン活性を増加させる要因が意思決定中に存在する場合、人間は衝動性の増加の一時的な期間に影響を受けやすい可能性があることを示唆しています。

謝辞

この作品は、RJDへのウェルカムトラストプログラム助成金によって資金提供され、APはメディカルリサーチカウンシルの学生シップによって支援されていました。 計画と分析の支援、そして洞察に満ちた議論についてK. Friston、J。Roiser、そしてV. Curranに感謝します。

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