内因性コルチゾール濃度は病理学的相場師における非貨幣的手がかりに対する金銭的合図に対する不均衡な線条体感受性と関連する（2014）

。 2014; 8：83

オンラインで公開された2014 Mar 25。 土井：  10.3389 / fnbeh.2014.00083

PMCID：PMC3971166

抽象

病的ギャンブルは、ギャンブルへの衝動に抵抗するための慢性的な失敗によって特徴付けられる行動中毒です。 それは薬物中毒と多くの類似点を共有します。 コルチゾールを含むグルココルチコイドホルモンは、中辺縁系報酬経路に作用することによって、中毒性行動に対する脆弱性において重要な役割を果たすと考えられている。 病的ギャンブラー（PG）の腹側線条体における金銭的対非金銭的インセンティブへの不均衡な感受性の我々の以前の報告に基づいて、我々はこの不均衡が内因性コルチゾールレベルの個人差によって媒介されたかどうか調べた。 我々は機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて、コルチゾールレベルと金銭的対非金銭的合図に対する神経反応との関係を調べた。 我々は、PGにおいて、コルチゾールレベルと金銭対エロティックキューに対する腹側線条体反応との間に正の相関を見出したが、健康な対照においては認めなかった。 これは腹側線条体がコルチゾールがPGにおけるギャンブル対非ギャンブル関連刺激に対する動機づけ動機を調整する重要な領域であることを示している。 我々の結果は薬物依存症におけるグルココルチコイドホルモンの提案された役割を行動依存症に拡張し、そしてPGにおける報酬インセンティブ処理に対するコルチゾールの影響を理解するのを助ける。

キーワード： コルチゾール、報酬、病的賭博、fMRI、腹側線条体、中毒、インセンティブ、グルココルチコイドホルモン

概要

グルココルチコイドホルモン（ヒトのコルチゾールおよびげっ歯類のコルチコステロン）は、視床下部 - 下垂体 - 副腎（ＨＰＡ）軸が心理学的または生理学的に興奮する刺激によって刺激された後に副腎皮質によって産生される（Ｓａｐｏｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ。 ; Hermanら、 ; Ulrich-LaiとHerman、 ） これらのホルモンは、抗ストレスおよび抗炎症経路に作用するなどの通常の生理学的過程において本質的な役割を果たしており、そうすることによって、行動に広範な影響を及ぼしている。 過去数年間にわたり、精神障害に対するグルココルチコイドホルモンの潜在的な役割がますます注目を集めている（Meewisse et al。、 ; ウィンゲンフェルトとオオカミ、 ） 特に、薬物中毒の危険因子の探索において、証拠の増加は、HPAの機能と薬物曝露の間の相互作用を示している（Stephens and Wand、 ） 例えば、グルココルチコイドレベルと精神刺激薬の自己投与との間の正の相関がげっ歯類で観察されている（Goeders and Guerin、 ; Derocheら、 ） さらに、薬物投与はストレス様コルチゾール応答を生じる（Broadbear et al。、 そして同様に、コルチゾールの急性投与はコカイン依存性の個人におけるコカイン渇望を促進する（Elman et al。、 ） これらの発見は、グルココルチコイドホルモンと中毒との間の関連を指摘するだけではありません（Lovallo、 また、中毒性行動に影響を与えるメカニズムを説明する統合的理論を開発する必要性を強調する。

動物およびヒトの神経画像研究は、中毒が中脳辺縁系報酬システムの機能の変化を伴うことを証明している（KoobおよびLe Moal、 ; KoobとVolkow、 ; シュルツ、 ） 別の研究では、HPA反応の変化がドーパミン作動性調節の変化に関連していることが示されています（Oswald and Wand、 ; Alexanderら、 そしてグルココルチコイドホルモンは中辺縁系経路、特に側坐核におけるドーパミン放出に対して調節効果を有する（NAcc; Oswald et al。、 ; Wandら、 ） この証拠に基づいて、グルココルチコイドホルモンが乱用薬物に対する行動反応に促進効果を及ぼすこと、およびこれらの効果が実行されることが提案されている。 、 中辺縁報酬システムに対する行動（Marinelli and Piazza、 ; デ・ジョンとデ・クロエ、 ） さらに、中脳辺縁系報酬システムは中毒関連の手がかり過敏症を仲介すると述べているインセンティブ感作理論に基づいて（Robinson and Berridge、 ; ヴェジナ、 , ; ロビンソンとベルリッジ、 ）、グルココルチコイドホルモンがこの神経系を直接調節することによって薬物中毒に寄与することが提案されている（Ｇｏｏｄｍａｎ、 ; ビンソンとブレナン、 ).

病的ギャンブルは強迫的ギャンブル行動とコントロールの喪失を特徴とする行動中毒であり、最近注目を集めている（van Holst et al。、 ; Conversanoら、 ; Achabら、 ; クラークとリンブリックオールドフィールド、 ; Petryら、 ; ポテンツァ、 ） 病理学的ギャンブル行動は臨床現象学（例えば、欲求、耐性、強迫的使用、または禁断症状）、遺伝性、および神経生物学的プロファイルの点で薬物中毒と多くの類似点を共有している（Potenza、 , ; ペトリ、 ; ウェアハムとポテンザ、 ; リーマンとポテンザ、 ）、それは同様にグルココルチコイドホルモンの影響下にあるかもしれません。 しかし、グルココルチコイドホルモンと病的ギャンブルにおけるインセンティブ報酬処理との間の相互作用についてはほとんど知られていない。 本研究では、内因性コルチゾールがPGの金銭的および非金銭的合図の処理をどのように調節するかを調べた。 この目的を達成するために、我々は、ＰＧおよび健康な対照における金銭的およびエロティックな報酬の両方を操作するインセンティブ遅延タスクを使用して以前に公表されたデータを再分析した（Ｓｅｓｃｏｕｓｅら、。 そして、基礎コルチゾールレベルと神経反応との間のさらなる相関分析を実施した。 薬物嗜癖におけるグルココルチコイドホルモンの役割に基づいて、我々は、内因性コルチゾールレベルが、嗜癖関連合図対非嗜癖関連合図に対する神経反応に関連すると予想した。 具体的には、以前に発表された分析から、ギャンブラーの腹側線条体において金銭対エロティックキューに対する反応が異なることがわかった（Sescousse et al。、 我々は、より高いコルチゾールレベルは、ＰＧにおける金銭的対エロティックな報酬を見越して増加した示差的反応と関連すると予想した。

（材料および方法）

科目

我々は20健康対照被験者と20 PGを評価した。 すべて右利きの異性愛者男性でした。 男性は一般的に女性よりも視覚的な性的刺激に反応するので、我々は男性のみを研究することを選択した（Hamann et al。、 ; RuppとWallen、 また、女性よりも男性の方が病的ギャンブルの罹患率が高いため（Blanco et al。、 ; Kesslerら、 ） これらの被験者からのデータセットは、健康なコントロールと病理学的ギャンブラー（PG; Sescousse et al。、1988）における一次と二次の報酬を比較することを目的とした我々の公表された機能的磁気共鳴画像法（fMRI）研究ですでに使われている。 ） 私たちの現在の分析は、特にコルチゾールレベルとの関係に焦点を当てているので、完全に独創的です。 Ｓｅｓｃｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ。 （私たちの公表された分析は2つのPGからデータを除外しました。1つのケースでは課題提示に関する技術的な問題、そしてもう1つのケースでは課題を通しての快楽評点に関して非常に矛盾する行動のためです。 現在の分析では、血液サンプルの収集に失敗したため、1つの病理学的ギャンブラーからデータをさらに破棄しました。 したがって、報告された結果は、20健康対照対象および17 PGに基づいています。 全ての被験者は実験に参加するために書面によるインフォームドコンセントを与えた。 この研究は地域の倫理委員会（フランス、リヨンのCentreLéonBérard）によって承認された。

被験者は半構造化面接を受けた（Nurnberger et al。、 ）精神科医によって行われた。 すべてのPGは病理学的ギャンブル診断のためのDSM-IV-TR [精神障害の診断および統計マニュアル（第4版、テキスト改訂）]の基準を満たした。 患者はサウスオークスギャンブルスクリーン質問票（SOGS;範囲：5 – 5）で最低スコアが14であった（LesieurおよびBlume、 ） 重要なのは、すべてがアクティブギャンブラーであり、どのタイプの治療や治療も受けていなかったことです。 健常対照被験者は、ＳＯＧＳ質問票でＸＮＵＭＸのスコアを有したが、ＸＮＵＭＸのスコアを有した１人の被験者を除いて。 両方のグループで、過去1年間の大うつ病性障害または薬物乱用/依存症（ニコチン依存症を除く）の病歴を除外基準とした。 他のすべてのDSM-IV-TR軸I障害は生涯診断に基づいて除外された。

私達は私達の主題を査定するためにいくつかのアンケートを使いました。 ニコチン依存のためのFagerstromテスト（FTND; Heatherton et al。、 ）ニコチン依存症の重症度を測定した。 アルコール使用障害識別テスト（AUDIT; Saunders et al。、 ）彼らのアルコール消費量を推定するために採用された。 病院の不安とうつ病のスケール（HAD; Zigmond and Snaith、 ）現在の鬱病および不安症状を評価するために使用された。 そして最後に性的興奮性目録（SAI;フーンとチャンブレス、 ）性的覚醒を評価するために使用された。 両方のグループは、年齢、ニコチン依存、教育、アルコール摂取、および鬱症状で一致しました（表 （Table1）.1） ＰＧは、ＨＡＤアンケートの不安の下位尺度でわずかに高いスコアを付けた。 重要なことに、2つのグループは所得水準と性的興奮性に差がありませんでした（表 （Table1）、1それによって、金銭的およびエロティックな報酬に対するグループ間の匹敵する動機付けを確実にする。

テーブル1 

PGおよび健常対照者の人口統計学的および臨床的特徴.

被験者のお金に対する動機を評価するために、我々は、彼らが0.20から1までのスケールで通りから5コインを拾うであろう頻度について彼らに尋ねた（Tobler et al。、 ）この基準に基づいて2つのグループを一致させました（表 （Table1）.1） すべての被験者がエロティックな刺激を見るための似たような動機付けの状態にあることを確認するために、スキャンセッションの24時間前に性的接触を避けるように彼らに依頼しました。 最後に、我々はまた、参加に対する金銭的補償が3つの実行のうちの1つで累積された賞金を合計するであろうことを被験者に話すことによってお金の動機づけを強化するよう努めました。 しかしながら、倫理的な理由のために、そして対象者に知られていないことに、実験の終わりに彼ら全員は一定量の現金を受け取った。

すべての被験者は薬物治療を受けておらず、スキャン当日にタバコ以外のいかなる乱用物質も使用しないように指示された。

実験課題

エロティックな報酬と金銭的な報酬の両方を含むインセンティブ遅延タスクを使用しました（図） （図1A）.1A） 総試行数は171でした。 それぞれが2つのフェーズから成っていました：報酬の予想と報酬の結果。 予想中に、被験者は次の報酬のタイプ（金銭的/エロティック）、確率（12 / 25 / 50％）および強度（低/高）を発表する75合図の1つを見ました。 追加のコントロールキューは、nullの報酬の確率に関連付けられていました。 可変遅延期間（疑似ランダム抽選を表すクエスチョンマーク）の後、被験者に視覚的識別タスクを実行するように依頼した。 彼らが1以内に正しく答えた場合、彼らはそれから疑似乱数抽選の結果を見ることを許された。 報酬のある試験では、結果はエロティックなイメージ（高または低エロティックコンテンツを含む）または獲得した金額を記載した安全な画像（高[10 / 11 / 12€]または低[1 / 2 / 3]）のいずれかでした。 ]）。 各報酬の結果に続いて、被験者は1-9連続尺度（1 =非常に満足している; 9 =非常に満足している）で快楽評価を提供するように依頼された。 報酬のない対照試験では、被験者に「スクランブル」された写真が提示されました。 固定十字は、可変長の試行間間隔として最終的に使用されました。

図1 

インセンティブ遅延課題と行動結果 （A） 被験者は最初に、来るべき報酬のタイプ（ピクトグラム）、強度（ピクトグラムの大きさ）、そして確率（円グラフ）について彼らに知らせる合図を見ました。 ここでは3つのケースが表現されています。受信の75％チャンス ...

刺激

エロティックな写真と金銭的な利益の2つのカテゴリー（高強度と低強度）が使用されました。 官能的な刺激の価値を高める主な基準はヌードであり、それらを下着または水着の女性を表示する「低強度」グループと魅力的な姿勢の裸の女性を表示する「高強度」グループに分けた。 それぞれのエロティックな写真は、慣れを避けるためにタスクの過程で一度だけ提示されました。 賭け金の金額をランダムに変動させることで、同様の驚きの要素が導入されました（少額：1、2、または3€、高額：10、11、または12€）。 非報酬試験および対照試験で表示された写真は、報酬試験で使用された写真のスクランブル版であり、したがって色度および輝度に関して同じ情報を含んでいた。

血漿コルチゾール測定

概日ホルモンのリズムの影響を最小限に抑えるために、我々は8.50と11.45 AMの間のすべてのfMRIセッションを実施した。 スキャニングセッションの直前に、各被験者の血漿コルチゾールレベルを測定するために血液サンプルを採取した（平均時間、9.24 AM±0.27 MIN）。 コルチゾール濃度は、コルチゾール3-O（カルボキシ - メチルオキシム）ウシ血清アルブミンコンジュゲートで免疫化したウサギにおいて産生させた抗血清を用いるラジオイムノアッセイによって測定した。 125コルチゾール - コルチコステロイド結合グロブリン解離のための8-アニリノ-1-ナフタレンスルホン酸（ANS）を含有するトレーサーおよび緩衝剤としてのコルチゾール。 以下に手順の説明を示します。 100μL 125コルチゾール（ＸＮＵＭＸ ｄｐｍ）を標準または試料（ＸＮＵＭＸ μＬ）、緩衝液（ＸＮＵＭＸ μＬ）およびＸＮＵＭＸ μＬの抗血清溶液と混合した。 サンプルを10000℃で10 minおよび500℃でX NUMX hインキュベートした。 結合したおよび遊離のコルチゾールを、混合物ＰＥＧ－抗ウサギγグロブリンの嗜癖によって分離した。 遠心分離後、抗体に結合したコルチゾールを含む上清の放射能をガンマカウンターで計数した。 アッセイ内およびアッセイ間変動係数は、100 nmol / Lコルチゾールレベルでそれぞれ45および37％未満であった。 この方法はガスクロマトグラフィー／質量分析測定法によって確認されている（Chazotら、 ).

機能的磁気共鳴イメージング（fMRI）データ収集

イメージングは​​、8チャンネルヘッドコイルを用いて1.5 T Siemens Sonataスキャナーで行った。 スキャンセッションは3回に分けて実行されました。 それらの各々は、９回繰り返された、コントロール条件を除いて、各キューの４回の繰り返しを含んでいた。 これにより合計171試験が得られた。 各実行内で、異なる条件の順序は擬似ランダム化され、信号デコンボリューションを改善するために最適化されました。 実行順序は被験者間で釣り合っていた。 スキャンの前に、すべての被験者に口頭での指示を与え、短いトレーニングセッションで認知課題に慣れました。 3つの機能実行はそれぞれ296ボリュームで構成されていました。 前交連 - 後交連線に平行な２６個のインターリーブスライスを体積（視野、ＸＮＵＭＸｍｍ；マトリックス、ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ；ボクセルサイズ、ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸｍｍ；ギャップ、ＸＮＵＭＸ ｍｍ）ごとに取得した。勾配エコープラナーイメージング（ＥＰＩ）ＴＸＮＵＭＸ ＊加重シーケンス（反復時間、ＸＮＵＭＸ ｍｓ；エコー時間、ＸＮＵＭＸ ｍｓ；フリップ角、ＸＮＵＭＸ°）。 局所的な場の均一性を改善し、それゆえ眼窩前頭領域における感受性アーチファクトを最小にするために、眼窩前頭皮質（ＯＦＣ）および大脳基底核を含む矩形領域内で手動シミングを実施した。 その後、高解像度のT220加重構造スキャンを各被験者で取得しました。

機能的磁気共鳴イメージング（fMRI）データ解析

データの分析は、統計的パラメトリックマッピング（SPM2）を用いて行われた。 前処理手順は、各ランの最初の４つの機能ボリュームの削除、残りのボリュームのスライスタイミング補正、および各時系列の最初の画像への空間的再調整を含んでいた。 その後、tsdiffanaユーティリティを使用しました1 時系列内の残留アーチファクトを検索し、それらを我々の一般線形モデルのダミー回帰子でモデル化する。 次に、SPM2のEPIテンプレートを使用して機能的画像をモントリオール神経研究所（MNI）定位空間に正規化し、半値全幅10 mmの等方性ガウス核で空間的に平滑化した。 解剖学的スキャンは、icbm152テンプレート脳を使用してMNI空間に対して正規化され、そして対象にわたって平均された。 平均化された解剖学的画像は、機能的活性化を表示するためのテンプレートとして使用された。

前処理工程に続いて、各被験者からの機能的データを事象関連統計分析にかけた。 金銭的およびエロティックな手がかりに対する反応は、手がかりの開始に時間ロックされた2.5のボックスカー機能を用いて別々にモデル化された。 各手がかりについて、報酬の確率および強度における試行ごとの変動を説明するために、2つの直交パラメトリック回帰子が追加された。 管理条件は別の回帰分析でモデル化されました。 結果に関連した反応は、報酬の出現にタイムロックされた事象としてモデル化された。 2つの報酬（金銭的/エロティック）と2つの可能な結果（報酬付き/非報酬）は4つの別々の条件としてモデル化されました。 確率と格付けを線形にモデル化した2つの共変量を各報酬条件にさらに追加し、確率をモデル化した別の共変量を各非報酬条件に追加しました。 最後の回帰者は、制御状態におけるスクランブル画像の外観をモデル化しました。 すべてのリグレッサーは、その後、標準的な血行動態反応関数と畳み込まれ、第一レベルの分析に入りました。 カットオフ128のハイパスフィルターを時系列に適用しました。 コントラスト画像は、一般線形モデルによって出力されたパラメータ推定値に基づいて計算され、その後、第二レベルグループ分析に渡された。

第XNUMXレベルの分析は、予測フェーズに焦点を合わせました。 まず、ギャンブラーから対照被験者を差し引いた「金銭的>エロティックな手がかり」の対比を調べました。 このコントラストは、修正されたクラスターワイズファミリーワイズエラー（FWE）を使用してしきい値処理されました p <0.05。 次に、私たちの仮説に基づいて、基礎コルチゾールレベルと金銭的手がかりとエロティックな手がかりに対する脳の反応の違いとの関係を調査しました。 この相関関係は、グループごとに個別に計算され、グループ間で比較されました。 私たちに基づいて アプリオリ インセンティブの顕著性を報酬の手がかりに帰すことにおける腹側線条体の役割に関する仮説として、我々は報酬処理に関する最近のメタ分析で報告されたピークボクセルを中心とした7 mm半径球に基づく小体積補正（SVC）を用いた。x, y, z ＝ ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ、−ＸＮＵＭＸ。 x, y, z = -10、8、-4）（Liu et al。、 ） クラスターごとにFWE補正しきい値を使用しました。 p ≦0.05。 活性化のパターンをさらに説明するために、EasyROIツールボックスを使用して、腹側線条体の重要なクラスターからパラメーター推定値を抽出しました。

結果

ホルモンデータ

基礎コルチゾールレベルにおいて、ＰＧと健常対照対象との間に有意差は観察されなかった（ＰＧ：平均＝ ＸＮＵＭＸ、ＳＤ ＝ ＸＮＵＭＸ；健常対照：平均＝ ＸＮＵＭＸ、ＳＤ ＝ ＸＮＵＭＸ；健常対照：Ｓ． t(35) = - 1.81、 p > 0.05）。 これは、レクリエーションとPGの間で基礎コルチゾールレベルに差がないことを報告している最近の研究からの発見と一致しています（Franco et al。、 ; パリ他 ,） さらに、我々は、ＳＯＧＳ尺度によって指標付けされるように、ＰＧにおけるコルチゾールレベルとギャンブル症状の重症度との間の相関分析を行った。 我々の結果は、これらの変数間の有意な相関関係を明らかにしなかった（r = - 0.35、 p = 0.17）。

行動

我々の以前の研究（Sescousse et al。、 ）、主な行動上の発見は反応時間データにおけるグループ×報酬タイプの相互作用であり、ギャンブラーにおける金銭的報酬と比較してエロティックに対する動機が弱いことを反映している。 ホルモンデータを収集できなかったために、現在の分析から1人の被験者が破棄されたと仮定して、この被験者なしでこの分析を再度行いました。 以前のグループ×報酬タイプの相互作用は、この主題がなくても重要なままでした（F（1、35） = 7.85、 p <0.01）。 さらに、テューキーの 事後 tテストは、相互作用が健常者と比較してギャンブラーにおける金銭的な報酬（平均= 547.54、SD = 17.22）と比較してエロチック（平均= 522.91、SD = 14.29）の反応時間が遅いことによるものであることを確認した（p <0.01）（図 （図1B）.1B） しかしながら、どちらのグループにおいても、基礎コルチゾールレベルと弁別課題の成績との間に有意な相関はなかった。

脳とコルチゾールの相関

以前に発表された我々の分析は、腹側線条体におけるグループ×報酬型相互作用を明らかにし、対照と比較してPGにおける金銭対エロティックキューに対するより大きな差異的反応を反映している（Sescousse et al。、 ） 我々の現在の分析では、グループ×報酬型の相互作用の結果は、破棄された主題を取り除いた後も依然として重要でした。x, y, z = −9、0、3、 T = 4.11; 18、0、0、 T = 3.88; p（SVC） <0.05、FWE）。 現在の分析は、この異なる反応が内因性コルチゾールレベルにどのように関連しているかに焦点を合わせました。 被験者間相関分析により、ギャンブラーの腹側線条体におけるコルチゾールレベルと金銭的手がかりとエロティックな手がかりに対するBOLD反応との間に正の関係があることが明らかになりました（x, y, z = 3、6、 - 6、 T = 4.76、 p（SVC） <0.05、FWE; 図 図2A）、2Aしかし、健康的なコントロールではそのような関係はありません。 グループ間の直接比較もまた重要でした（x, y, z = −3、6、−6、 T = 3.10、 p（SVC） ≤0.05、FWE。 図 図2B）.2B） 我々はさらに、コルチゾールレベルが、対照キューと比較して、各報酬キューによって別々に誘発された脳活動と相関しているかどうかを調べた。 この分析では、どちらの群においても腹側線条体における有意な相関は明らかにされなかった（ p <0.001未修正）。

図2 

ギャンブラーにおける線条体手がかり反応性と基礎コルチゾール濃度の間の相関 （A） ギャンブラーにおける金銭対エロティックキューに対する腹側線条体反応は、基礎コルチゾールレベルと正の相関がある。 散布図はこのポジティブを示しています ...

議論

私たちの知る限りでは、これはPGのインセンティブ遅延作業中のコルチゾール濃度と脳活性化との関係を調査した最初の研究です。 私達と一直線に アプリオリ 仮説、我々はより高い内因性コルチゾールレベルが健常者と比較してギャンブラーの腹側線条体における金銭対エロティックキューに対する増加した微分神経反応と関連していることを観察した。 これは、非金銭的手がかりと比較して金銭へのギャンブラーの動機付けを偏らせることにおけるコルチゾールの特定の役割を示している。 このように、コルチゾールは他の刺激よりギャンブル関連の合図の顕著性を高めることによってPGの中毒性のプロセスに貢献するかもしれません。 PGにおけるギャンブル関連の手がかりの強化されたインセンティブの顕著性がギャンブルの衝動を引き起こすので、これはコルチゾールと金銭的な報酬を追求するというPGの動機との間の関連を支持する。

コルチゾールがキュー誘発脳活動に影響を与えるように作用するかもしれない1つの潜在的なメカニズムは、NAccのグルココルチコイド受容体です。 グルココルチコイドホルモンは、２つの主要な細胞内受容体：ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）およびグルココルチコイド受容体との結合を介して脳に作用することが示されている。 グルココルチコイドホルモンは報酬関連行動において基本的な役割を果たす 、 中脳辺縁系ドーパミン回路および特にNAccに対するそれらの影響。 例えば、動物の証拠は、グルココルチコイドホルモンがグルココルチコイド受容体を介してＮＡｃｃ殻におけるドーパミン伝達を促進することを示している（ＭａｒｉｎｅｌｌｉおよびＰｉａｚｚａ、Ｐ。 ） 微小透析研究は、コルチコステロンがNAccのドーパミン伝達に刺激作用を及ぼすことを報告した（Piazza et al。、 ） さらに、グルココルチコイド受容体拮抗薬の注入は、NAccにおける薬物誘発性ドーパミン放出に対して抑制効果を有する（Marinelli et al。、 ） 動物でのこれらの発見と一致して、人間の研究はコルチゾールレベルが腹側線条体におけるアンフェタミン誘発ドーパミン放出と正に関連しているという証拠を見つけました（Oswald et al。、 ).

PGと対照の間で基礎コルチゾールレベルの差が観察されなかったことに注意することは重要です。 この所見は、PGとレクリエーションギャンブラーとの間で基礎コルチゾールレベルに差がないことを示す以前の報告と一致しているが（Meyer et al。、 ; パリ他 ,）、それはPGにHPA機能不全がないことを意味するものではありません。 実際、ＰＧ中のコルチゾールレベルを調査する以前の研究のほとんどは、ギャンブル合図などのストレス誘発合図に対するＨＰＡ応答に焦点を合わせていた（Ramirez et al。、 ; Ｍｅｙｅｒら、 ; Francoら、 現在の研究では、我々はベースラインのコルチゾールと線条体活性化との関係を測定した。 さらに、コルチゾールレベルの評価のために血液または唾液が採取される時刻など、他の要因も考慮する必要があります。これは、PGと健康な管理者またはレクリエーションギャンブラーとの間で異なりうるコルチゾールレベルの内因性日内変動が知られているためです。 特に、PGはレクリエーションギャンブラーよりも目覚め後のコルチゾール上昇が大きいかもしれません（Wohl et al。、 ).

考慮すべきもう1つの重要な側面は、コルチゾールは心理的ストレスのバイオマーカーとして頻繁に使用されているが、コルチゾールと他のHPA関連内分泌シグナルの尺度との間の線形関係は必ずしも存在しないことである（Hellhammer et al。、 ） さらに、健康管理における報酬関連活動と基礎コルチゾールレベルの間の関係の欠如は、健康な個人における報酬処理に対する神経画像の文献で観察された急性ストレスとコルチゾールレベルの両方の変動する効果と一致している。 例えば、最近の研究では、ストレスは報酬の合図に反応してNAccの活性化を低下させるが、高コルチゾールは報酬に反応してより強いNAccの活性化に関連していたのでコルチゾールはこの関係を抑制すると報告した。 ） 別の研究では、急性のストレスが金銭的結果に対する背側（腹側ではない）の線条体とOFCの反応を減少させることが報告されている（Porcelli et al。、 一方、感情誘発法を用いてストレス群と対照群の間でNAccに差は観察されなかった（Ossewaarde et al。、 ） 一緒に、fMRI研究からの証拠はストレス、コルチゾールレベルと脳の活性化の間の自明でない関係を示して、ストレスとコルチゾールが腹側線条体を通して潜在的にやりがいのある刺激に対する感受性を調整する際に異なる仲介的役割を果たすかもしれないことを示唆する。

本研究のいくつかの制限を考慮する必要があります。 第一に、男性のPGのみが本研究に関与した。 我々の現在の調査結果が女性のギャンブラーにまで及ぶかどうかはまだ不明である。 性差はギャンブル活動のいくつかの側面に存在するため、これは重要な問題です（Tschibelu and Elman、 ; Grantら、 ; ゴンザレス - オルテガら、 ; van den Bosら、 ） さらに、認知機能に対する多数のホルモン因子の調節効果は、性別によって異なる（Kivlighan et al。、 ; ライリー、 ; ベストとパイク、 ） 彼らは一般的に女性よりも視覚的な性的刺激に対してより敏感であるので、現在の研究は男性だけを含みました（StevensとHamann、 ; Wehrumら、 女性と比較してギャンブルの問題やギャンブルの重症度のリスクが高いことを示す（Toneatto and Nguyen、 ; Wongら、 ） 第二に、我々の結果は相関分析に基づいているので、我々は神経反応に対するコルチゾールの影響に関して因果的推論を行うことができない。 賭博中毒に対するコルチゾールの因果的役割を評価するには、プラセボ状態と比較した外部コルチゾール投与による薬理学的デザインが必要であろう。 これらの制限にもかかわらず、我々の現在の知見は、インセンティブの合図に対するコルチゾールと脳の反応の間の相互作用に関するさらなる研究のための基礎を提供すると考えています。

結論

我々は、ＰＧにおいて、内因性コルチゾールレベルが、非ギャンブル関連インセンティブと比較したギャンブル関連インセンティブに応答した腹側線条体の異なる活性化と関連することを見出した。 我々の結果は、不適応ギャンブル行動の根底にある神経メカニズムを解明するために、内分泌学を認知神経科学的アプローチと統合することの重要性を指摘している。 最後に、本研究は病理学的ギャンブルなどの行動中毒を発症する脆弱性に対するコルチゾールの役割を調査するさらなる研究にとって重要な意味を持つ可能性があります。

利益相反の声明

著者らは、潜在的な利益相反として解釈される可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。

謝辞

この研究は、フランス国立研究機関（ANR）によって運営されているプログラム「Investissements d'Avenir」（ANR-11-IDEX-0042）内で、LABEX ANR-11-LABEX-0007 of Universityの枠組みの中で行われた。 。 Yansong Liは、Pari Mutuel Urbain（PMU）のPhDフェローシップによってサポートされていました。 Guillaume Sescousseはフランス研究省とMedical Research Foundationからの奨学金によって資金を供給されました。 PGの臨床評価についてP. DomenechとG. Barbalatに感謝します。 原稿の有用な改訂とデータ収集の助けとなったCERMEP-Imagerie du VivantのスタッフにI. Obeso博士に感謝します。

脚注

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