薬物中毒と病的ギャンブルにおける前線 - 線条体調節異常：一貫性のある矛盾？ （2013）

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抽象

1 前書き

薬物嗜癖の現在の概念化は、主に食欲の処理に焦点を当てて、動機付けられた行動の神経生物学的根拠によって大きく知らされている。 嗜癖状態の素因となる、または薬物嗜癖への移行を説明する食欲処理の変化を特徴付けるために、いくつかの心理学理論が提唱されてきた。 たとえば、 報酬不足 仮説（Ｂｌｕｍ ｅｔ ａｌ。 Comings and Blum、2012）は、天然に存在する強化に対する特性に関連した鈍感さが、補償の手段として個人が薬物を服用する傾向にあることを提案している。 インセンティブの顕著性 or 増感 アカウント（ロビンソンとベリッジ、1993、2008）乱用薬物に対する脳の反応は、繰り返し使用することで強化されるため、薬物探索は、健康的な報われる行動よりも目標指向の行動を支配するようになることを提案します。 過去XNUMX年間で、中毒集団の機能的MRI（fMRI）研究は、これらのアカウント間の調停の中心的な手段になりました。これは、脳の報酬システムが、KnutsonのMonetary Incentive Delay Task（MIDT ）（Knutsonら、2001） ある意味では、これらの実験は、前頭前野の線条体および内側セクターのドーパミン神経支配領域に依存して調節異常を確実に局在化するという点で、顕著な一貫性を実証している。 しかし 方向 複数の質の高い実験では、効果の差は顕著に矛盾しています。 次亜- 活動または ハイパー同じ報奨地域の活動Hommerら、2011） 本稿の最初の目的は、観察された効果の方向を決定する可能性のあるこれらの実験の設計上の特徴のいくつかを検討することです。

2つ目の目的は、DSM5内で認識される、より広範な種類の中毒性障害を検討することです。これは、病理学的ギャンブル（「混乱ギャンブル」と改名される）を原型として含むことが特に提案されています。 行動中毒。 病理学的ギャンブルの最初のニューロイメージング研究は2000sの中頃に発表されました（Ｐｏｔｅｎｚａら、ＸＮＵＭＸａ、ＸＮＵＭＸｂ； Ｍ。 ロイターら、2003そして、この1年間で、この分野はこれまでのところ最も強力な4つのfMRI研究の報告で成熟しています（； Ｂａｌｏｄｉｓ ｅｔ ａｌ。 Ｍｉｅｄｌら、ＸＮＵＭＸ； Ｍ。 Ｓｅｓｃｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ。 van Holstら、2012b） 薬物中毒の研究と同様に、病理学的ギャンブルに関するこれらの論文は、この分裂したネットワークの中心に位置するものとして線条体とmPFC領域を分離したが、ここでもまた、4つの研究にわたる効果の方向は矛盾している。 これらの調査結果を考慮して、我々はそれを依存症分野の貴重な実験モデルにすると信じる病理学的ギャンブルの特徴、および薬物依存症における強化処理における調節異常の性質を解決するためにこの病気によって与えられるかもしれないてこ入れ。

2 薬物中毒の心理学理論

動機付け回路は、濫用の薬物がこれらの回路内のドーパミン伝達を増加させるという観察によってもともと中毒に関与していました（賢い、2004） これらの理論の主な焦点は、行動的アプローチを支配する食欲的な処理、およびこれらのアプローチ行動の抑制的制御にあります。Bechara、2005。 GoldsteinとVolkow、2002。 イェンシュ・アンド・テイラー、1999） この枠組みの中では、嗜癖は薬物関連刺激に対する接近行動の増加、または抑制制御の減少のいずれかに関連している可能性がある。 現代の概念化では両方のプロセスを認めていますが、代替アカウントではそれぞれに許容される重みが異なります。 さらに、これらの記述は、中毒に対する（前の）傾向を特徴づける脆弱性要因、あるいは偶然の消費から本格的な中毒への移行過程のいずれかを区別して強調している。 批判的には、以下に記載される理論は、依存症に関連する刺激、または薬物に関連しない食欲の合図のいずれかに対して、中毒者が増加、正常、または減少した神経反応を示すかどうかについて異なる予測をする。 このような予測は、fMRIによるテストに非常に適しています。

報酬不足仮説は、依存症への感受性は鈍感または無効なドーパミン作動性システムに由来すると予測している（Comings and Blum、2000）。 この状態では、自然な報酬は弱められた反応のみをもたらし、報酬刺激はドーパミン作動系を必要な閾値まで駆動して脳の「報酬カスケード」を引き起こさないようにします（Blumら、2012そして通常の経験は動機づけられた行動に十分に影響を及ぼさないだろう。 結果として、個人は、ドーパミン放出を促進し、そして報酬カスケードを活性化するために、より強い経験 - 決してそれに限定されるわけではない - を服用することを含む - を求めるだろう。 報酬欠乏仮説は、ドーパミンD2受容体遺伝子（Taq1A DRD2）の変異体がアルコール依存症患者においてより一般的であることを示す遺伝的データに由来した（Ｂｌｕｍ ｅｔ ａｌ。 Nobleら、1990）および低ドーパミン作動性状態と関連していた。 この遺伝子型はその後病理学的ギャンブルを含む他の習慣性疾患と関連していました。Comingsら、1996、2001） 重大な低ドーパミン作動性状態はまた、ストレスへの長期曝露などの環境経路を介しても起こり得る（Ｂｌｕｍ ｅｔ ａｌ。 マドリッド他、2012） ヒトでは、ポジトロンエミッショントモグラフィー（PET）研究により、メチルフェニデートによって誘発されるドーパミン作動性放出は、対照と比較して中毒者の方が低いことが実証されている（Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ。 Volkow et al。、2007） しかしながら、これらの結果は中毒性脳における低ドーパミン作動性状態を示唆しているが、因果関係は確立できない。 低ドーパミン作動性状態は、病的前の脆弱性を表す可能性があり、または慢性的な薬物使用の結果である可能性があります。

対照的なモデルであるインセンティブ的顕著性はまた、接近行動のドーパミン作動性シグナル伝達に焦点を合わせている（ロビンソンとベリッジ、1993、2001、2008しかし、それは中毒性の脳が高ドーパミン作動性状態で存在すると予測しています。 ドーパミン系の外因性刺激は、自然な報酬に対する反応とは異なり、慣れに抵抗するドーパミン作動性活動の増加を引き起こすことが知られています（ディキアラ、1999） 繰り返し投与すると、ドーパミン作動性反応が敏感になります（ロビンソンアンドベッカー、1986） さらに、（大きなドーパミン作動性反応を誘発する）薬物と関連する環境刺激（例えば薬物常用者）との繰り返しの対合は、これらの刺激を増大させた顕著性を獲得させそして自然に価値のある刺激以上に注意を引くように導く。Robinson and Berridge、1993） 報酬不足仮説とは異なり、中毒は外因的に駆動されるドーパミン放出の結果として発生するので、自然な報酬の処理における病的前異常の必要性はない。 動物モデルはこのモデルに対して多くのサポートを提供してきました（例えば、 Di Ciano、2008。 Harmer and Phillips、1998。 テイラーとホルガー、1999; 例えば、コカインに予備ばく露されたラットは、以前にコカインと対になっていた条件付けされた強化剤と新しい刺激を関連づけるときに促進された学習を示しました。ディ・チアーノ、2008） しかし、人間での直接的な証拠はあまり説得力がありません。 例えば、PETの研究では 削減 中毒者の線条体ドーパミン受容体Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ。 Volkow et al。、2004を意味する 次亜敏感なドーパミンシステム。 ロビンソンアンドベリッジ（2008） 感作は、脳スキャナーのような新しい環境ではなく、習慣的な薬物服用の環境のように、特定の心理的文脈の中でのみ表現されるかもしれないと仮定し、仮説を機能的なニューロイメージングでテストするのを困難にする。

モデルの第3のクラスは、線条体からPFCへの根底にある神経解剖学的焦点のシフトを伴う、薬物摂取のトップダウン抑制制御の欠如を強調している（ベカラ、2005） 衝動性の特性上昇とその神経心理学的対応物、抑制抑制の乏しさは、初期の薬物実験ならびに乱用および依存への移行の素因となる可能性がある（Verdejo-García他、2008） 同様に、思春期は重要な成熟期を表すことが示唆されており、その間に特性衝動性のレベルが上がると、個人は依存症の発症に対して脆弱になります（チェンバーズ他、2003） 衝動性仮説は、薬物に関連した強化に対して特に重要性を与えないため、自然な報酬の処理における中毒において同様の変化が予想されるであろう。 加えて、応答のトップダウン制御を強調することによって、衝動性仮説は、依存が中毒に対する感受性の低下と関連している可能性を容易に受け入れることができる。 嫌悪する 食欲の処理の変更の代わりに、またはそれに加えて、結果。 この領域の病変は衝動性の増加をもたらすので、ｍＰＦＣは動物モデルにおいてうまく抑制を維持するために重要であることが示されている（Gillら、2010） ヒトにおいて、健康な参加者の構造的MRI研究は、ヒトにおけるmPFC量が衝動性の尺度と相関していることを報告した（Choら、2012） 中毒の障害反応抑制および顕著性帰属（I-RISA）モデル（GoldsteinとVolkow、2002。 ゴールドスタイン他、2009（インセンティブ顕著性モデルに沿った）反復的な薬物消費の結果としての薬物関連手がかりの顕著な増大と、個体を中毒にかかりやすい衝動性およびトップダウン制御の欠乏症を統合するために開発された。

３つのグループのモデルは、依存症の神経基盤について、そして特に、コントロールと比較して中毒グループにおける報酬関連活動の増加または減少について、異なる予測をする。 皮質下ドーパミン作動性活性に関して、報酬欠乏仮説は、 削減 報酬関連の処理では、薬物関連および非薬物関連の食欲処理にも同様に影響します。 インセンティブの顕著性と衝動性の仮説はどちらも、薬物関連刺激に対する皮質下のドーパミン作動性反応は、 増加した; しかしながら、これら二つの説明は、薬物に関連しない食欲刺激に対する反応についての彼らの予測において異なっている：衝動的仮説は皮質下報酬ネットワークの一般化された過敏性を予測するのに対して。 さらに、衝動性仮説はmPFC機能の重要な役割を含んでいます。 衝動仮説はまた、嫌悪イベントに対する神経反応の変化に最もよく適応します。

これらの予測のいくつかは直感的に反対していますが、中毒は時間的段階が異なる動的な障害であることを頭に入れておく必要があります。 異なるモデルは、脆弱な状態および薬物開始への素因（報酬不足）または強迫的な薬物摂取への移行（インセンティブ的顕著性）を優先的に説明し得る。 中毒が具体化されれば、暴力/中毒から引きこもりおよび否定的な影響に、先入観および予想へのそれ以上の周期的なパターンがあります、クオブアンドルモアル、1997） これらの段階は動機づけシステムに異なる影響を与えるでしょう。 中毒の間の「高い」は高められた線条体ドーパミン伝達によって特徴付けられます（Volkow et al。、1996そして、撤退は同じ経路の活動低下に関連しています（）。Ｍａｒｔｉｎｅｚら、ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ； Ｍ。 Volkow et al。、2004） したがって、臨床的な異質性および最後の薬物使用と比較した試験のタイミングは、報酬に関連した作業に著しい影響を与える可能性があります。 最近のいくつかのハイブリッドモデルは、中毒のさまざまな段階にまたがって概念を統合し始めています（Ｂｌｕｍ ｅｔ ａｌ。 レイトン、2012） インセンティブな顕著性仮説は、実行機能における素因的な弱点が、依存性薬物にさらされた個人のサブセットのみがなぜ依存症を発症し続けるのかを説明する可能性があることを認めている（Robinson and Berridge、2008） による2因子ドーパミンモデル レイトン（2007） 動機付け回路は中毒関連の手がかりに反応して多動性であることを提案していますが、これは時間の経過とともに非薬物関連の食欲的な手がかりの切り下げをもたらすかもしれません。中毒性のグループ。

3 中毒の神経基盤を調査するためのfMRIの使用

ｆＭＲＩの間に測定された血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）信号は、脳血流の変化から派生する神経活動の間接的なマーカーを提供し、それは今度は神経活動から生じる増加したエネルギー要求を反映する。 ドーパミン伝達における依存の心理学的理論に焦点を当てると、fMRIシグナルは報酬ネットワークのドーパミン作動性ニューロンから数ステップ除去されていることを認識することが重要であり、そのためドーパミン作動性活動の変化に関する推論は細心の注意を払ってなされるべきである。

ドーパミン経路はドーパミン作動性中脳核に由来しますが、これらの核はfMRIで可視化するのは困難です（Ｄｕｚｅｌ ｅｔ ａｌ。 Limbrick-Oldfield et al。、2009ほとんどの研究は、ドーパミン作動性中脳からの入力を受け取る領域に焦点を当てています：背側と腹側の線条体、および前頭前野の複数のセクター。 これらの領域はより大きく、生理学的ノイズを受けにくい、そしてBOLDシグナルは、その領域への樹状突起入力と局所介在ニューロンの活動を反映する局所電場電位と最もよく相関すると考えられている。Logothetis、2003） この「報酬回路」の機能的活動の変化は、基礎となるドーパミン作動性入力の調節として解釈されてきましたが、線条体のような領域は多くの入力を受け取り、ドーパミン以外にも多くの神経調節物質を含みます。 fMRIの結果が低活動性または高活動性であると解釈する場合、fMRIは興奮性神経活動と抑制性神経活動を区別できないため、抑制性の正味の増加の結果として領域が「機能亢進」する可能性があります。アクティビティ。

幸い、fMRIの結果を単独で解釈しているのではありません。 精液マルチモーダルイメージング研究は、同じ参加者における報酬予測中のイベント関連fMRI応答に対する報酬を与えたタスクとドーパミン放出のPET測定値を相関させた（Schottら、2008） 腹側線条体におけるドーパミン放出は、ドーパミン作動性中脳および腹側線条体の両方におけるＢＯＬＤシグナル変化の大きさを予測した。 実験動物からの並進データもイメージング結果の解釈を実証するのに役立ちます。 例えば、fMRIの空間分解能の境界にある線条体とPFCの機能的細分化を強調することによって。 この作品は主に反応 - 報酬協会の獲得と背側線条体を関連付けますバレインとオドハティ、2010も参照してください O'Doherty et al。、2004）と習慣形成（HaberとKnutson、2010。 Yin and Knowlton、2006腹側線条体は報酬に関連した予測と予測、そして反応の活力に関係している。Balleine and O'Doherty、2010年; O'Doherty et al。、2004; Roesch et al。、2009） 同様の解離がPFCにも見られ、前側帯状帯の内側眼窩前頭部と吻側部は刺激値の表現に関係しています。Rushworth他、2011).

4 薬物中毒における報酬の神経処理

Ｈｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ。 （2011） 2010までに発表された、報酬不足および衝動性仮説に関係する神経画像データの信頼できるそして洞察に満ちた概観を提供しなさい。 彼らの結論は、薬物依存症におけるドーパミンD2アベイラビリティの低下および刺激剤誘発ドーパミン放出の鈍化のPET証拠は、報酬不足仮説を強く支持するが（Ｆｅｈｒら、ＸＮＵＭＸ； Ｃ。 Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ。 Ｖｏｌｋｏｗら、ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ； Ｃ。 Volkow et al。、2008fMRIの報酬処理に関する文献には、物質使用障害における報酬処理の増加と減少の報告がほぼ同じ程度に含まれています。 最近の論文は、このような矛盾のパターンを続けています。 fMRIの研究の多くの分野に共通して、中毒の神経基盤を調査するために様々なタスクが使用されています。 しかしながら、これは観察された違いの唯一の説明ではありえない、低反応性と過反応性が表向きに似た仕事で観察されたからである。 金銭的インセンティブ遅延タスク（MIDT）、腹側線条体における報酬関連プロセスを調査するために開発された、報酬報酬の予測に特に焦点を当てた最近の2つの研究を考えてみましょう。 思春期の喫煙者に関する研究で、 下側 非喫煙者と比較した、報酬予測中の腹側線条体反応 負 報酬欠乏仮説（喫煙の頻度との相関、Peters et al。、2011） 結果の処理中にグループの違いは見つかりませんでした。 しかし、コカイン依存症にMIDTを使用する最初の研究では、 Jiaら。 （2011） 観測された 強化された 報酬の予想と報酬の結果の両方に対する両側の腹側および背側 - 線条体の反応性、およびこの超反応性は2か月の追跡調査でより悪い治療結果（自己申告の禁欲、尿中毒物学）を予測した。 同じ好ましい物質を使用している薬物使用者を対象とした研究でも、効果の方向は異なる研究では完全に逆転しているように見えます。 例えば、アルコール依存症では（Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ。 ； Ｂｊｏｒｋ ｅｔ ａｌ。 Wraseら、2009）または大麻ユーザー（Ｎｅｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ。 van Hellら、2010） （見る Hommerら、2011 これらの研究の詳細については、

この分野における矛盾のいくつかは、薬物のクラス間の違い（例えば、覚醒剤と鎮静剤）のような、モデレータとして働く臨床的または人口統計学的要因によるものと思われます（マクナマラ他、2010）、性別（Potenzaら、2012）、または治療を求めるステータス（Stippekohlら、2012） 包含基準は明らかに重要です。 たとえば、ターゲットグループ Peters et al。（2011） 研究は、過去30日間に少なくともXNUMX本のタバコを吸ったと報告した青年でした。 Jiaら。 （2011） 依存症の治療を求めているコカイン使用者を含みました。 したがって、タスク設計の類似性は、中毒の段階と重症度の大きな違いと比較して評価する必要があります。 同じ薬を好む使用者の研究でさえ、包含基準に劇的な違いがあるかもしれません。 例えば、アルコール依存症の研究では、 ベック等。 （2009） および Ｗｒａｓｅ ｅｔ ａｌ。 （2007） 一方、違法薬物使用歴のある参加者は除外 Ｂｊｏｒｋ ｅｔ ａｌ。 （2008） 違法薬物使用者を含む。 禁欲の長さは同様に変化しやすく、薬物関連の合図に対する神経反応に影響を与えることが知られています（Ｄａｖｉｄら、ＸＮＵＭＸ； Ｃ。 フライヤー他、2007).

fMRIタスク設計におけるいくつかの変数も効果の方向に影響を与える可能性があります。 BOLDシグナルの時間的特性を考えると、試験の構造は臨床的な異質性よりもさらに重要である可能性があり、それによって検討された矛盾した結果の主な説明の1つとして好まれました Ｈｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ。 （2011）。 MIDTのような一見標準化されたタスクの中でさえ、存在する微妙な変種の数に驚くかもしれません（参照）。 図1） 報われた手がかりを与えられていない手がかりと比較するだけで、食欲をそそる対比の中で力を最大限にするという報告もある（Peters et al。、2011一方、他の人は損失条件を含みます（； Ｂａｌｏｄｉｓ ｅｔ ａｌ。 Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ。 ； Ｂｊｏｒｋ ｅｔ ａｌ。 Ｊｉａ ｅｔ ａｌ。 Ｎｅｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ。 Wraseら、2012） 健康な志願者での研究は、これらの文脈要因に対する線条体反応の感受性を明確に確立しました（Ｂｕｎｚｅｃｋ ｅｔ ａｌ。 Ｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ。 Nieuwenhuisら、2010）：たとえば、ゼロウィンの結果は、損失が続く可能性があるタスクでは異なる方法で処理されます。 ベースライン条件の選択は、グループの違いが活動の明らかな増加または減少を反映するかどうかの重要な決定要因になります。 これまで議論してきたMIDTの文献を見ると、使用されているベースラインはしばしば中立的な手がかりまたは結果です（； Ｂｊｏｒｋ ｅｔ ａｌ。 Ｊｉａ ｅｔ ａｌ。 Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ。 Wraseら、2008しかし、いくつかの研究は試験間の間隔のような代替のベースラインを取ります（Nestorら、2010).

 

図1

依存症における食欲の処理を調査するために使用される2つの典型的なタスク間の構造上の違い。 ａ）Ｙａｃｕｂｉａｎ ｅｔ ａｌ。 （2006）、およびvan Holst等によって使用されます。 病的な相場師の研究における（2012）。 試行ごとに、 ...

トライアル内のさまざまな心理的フェーズを切り離すために、タスクのトライアル構造にもっと微妙な問題があります。 典型的な食欲をそそるタスクでは、4つの段階が発生する可能性があります（ 図1）：その試行に対して肯定的、中立的、または否定的な期待を生み出す動機付けの手がかりの提示、その手がかりに対する参加者の行動反応、予測段階（遅延またはより興味深いホイールの回転）、そして最後に結果の配信。 これらのフェーズの適切な時間的分離（「ジッター」）がないと、 検出された 実際のところ、BOLD信号の時間経過が緩慢であることを考えると、初期の段階から異常な出血が発生することによって結果が左右される可能性があります。 したがって、対応段階での審議またはリスクテイクの変更、あるいは予測処理の変更は、結果の影響を混乱させる可能性があります。 実験動物での研究から広く知られているように、ドーパミン作動性シグナル伝達は、報酬自体（すなわち、結果段階）からそれらの報酬を予測する刺激（すなわち、手がかりまたは予測段階）へと食欲をそそる課題の過程に移行する可能性が高い。 中毒研究で使用されている多くの変種では、これらのジッタ間隔を削除し、少なくともいくつかの段階を素早く連続して提示することで、全体的な作業時間を大幅に短縮することができます。Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ。 Ｊｉａ ｅｔ ａｌ。 Ｎｅｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ。 Wraseら、2009） 逆に、他の実験では、報酬獲得の予測から、例えば運動準備活動（線条体領域を補充することが知られている）を分離するために、ジッタ窓を挿入した（； Ｂａｌｏｄｉｓ ｅｔ ａｌ。 ； Ｂｊｏｒｋ ｅｔ ａｌ。 Peters et al。、2012）、または報酬の結果から期待に報酬を与える。 それにもかかわらず、この重大な問題を考慮に入れたとしても、予想と結果を揺るがした研究では、グループの違いが予想に現れるかどうかの変動性を見ることができます（Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ。 Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ。 Wraseら、2009）または報酬の結果（； Ｂａｌｏｄｉｓ ｅｔ ａｌ。 Jiaら、2012).

もう一つの方法論的なポイントは、報酬自体の性質に関するものです。 薬物依存症における報酬処理の研究の大部分は、金銭的補強を利用してきた（MIDTを用いたすべての研究を含む）。 実験的心理学にわたって金銭的補強を使用する理由は明らかである（例えば、明確な動機づけ効果、および同じ領域内での損益をモデル化する能力）が、金銭は複雑な補強者である。 第一に、成人して脳が一次的な見返りと同等の金額でお金を見なすことができるように、人生の早い時期ではあるがその価値が学ばれる。 その主観的価値は富の関数として個人によって異なります（「ベルヌーイ効果」。 Toblerら、2007 この現象の神経の具体化のために）、そしてそれは価値のある他の商品と交換されるその能力から導かれる（すなわち、それは代替可能である）。 実験的な設定で得られたお金はその後虐待の薬物と交換することができ、やや曖昧なレベルのインセンティブの顕著性に置かれる可能性があるため、これは嗜癖の研究において特別な問題を生み出します。 それが中毒関連の手がかりと見なされるべきか、それとも自然な報酬と見なされるべきかは不明である。

薬物嗜癖の研究における金銭的補強の使用に伴うこれらの困難を考えると、競合する心理学的仮説間のてこ作用を得るための１つの有用なデザインは、エロチカまたは快い味のような非金銭的（および非薬物関連）食欲的手がかりを用いることである。 これらの研究は、報酬に関連した地域において、より一様なパターンの低反応性を生み出した。Ａｓｅｎｓｉｏ ｅｔ ａｌ。 ； Ｇａｒａｖａｎら、ＸＮＵＭＸ； Ｍ。 Wexlerら、2010） 例えば、男性のコカイン依存症の被験者の比較的大規模なグループで、International Affective Picture Seriesのエロティック画像を使用すると、 Asensio等。 （2010） 2つのグループの食欲をそそる手がかりによって動員された広く似たようなネットワークを発見しました、しかし、コカイングループの背側と腹側線条体と背内側PFCの活性化を減らしました。 これらの研究は報酬不足の仮説を支持しているが、インセンティブの顕著性の変種（例えば、 レイトン、2007それは、薬物関連の手がかりの感作が、天然の強化剤に対する反応を弱めることを可能にする。

5 病的ギャンブル

病理学的ギャンブルは、1980のDSM-IIIに含まれて以来、クレプトマニア、ピロマニア、トリコチロマニアと並んで、衝動制御障害に分類されてきました。 中毒カテゴリに再分類するためのDSM5提案（Holden、2010。 ペトリー、2010共有中毒の脆弱性に関する実証的な証拠を含む、いくつかの研究によって促されてきた（例えば、 Ｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ。 ロボとケネディ、2012。 Slutske et al。、2009）および主にfMRIによって明らかにされた神経基盤の実質的な類似性（LeemanとPotenza、2012。 ポテンザ、2008） のための「旗手」であるだけでなく 行動的 中毒、我々は病理学的ギャンブルも少なくとも2つの理由で中毒分野のための重要なモデルを提供すると信じています。 第一の理由は、依存症研究における難解な「鶏と卵」の問題に関係しています。 Ｅｒｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ。 Verdejo-García他、2010） 大部分の乱用薬物の慢性的な消費は脳内の全体的な構造的変化と関連しており、その結果、前病的脆弱性の神経サインは薬物使用の結果として起こった変化から分離することができない。 そのような明白な神経毒性は病理学的ギャンブルには存在しないはずであり、実際ボクセルベースの形態計測法を用いた2つの最近の研究は病理学的ギャンブラーにおける灰白質または白質量の有意な変化を検出できなかった。Ｊｏｕｔｓａ ｅｔ ａｌ。 van Holstら、2011aアルコール依存の一致したグループにおける灰白質の劇的で広範囲にわたる減少と対照的に、Ｃｈａｎｒａｕｄ ｅｔ ａｌ。 van Holstら、2007a） 同じ効果から生じるさらなる複雑さは、健康な対照に対する機能的活性のグループ比較が、そのような効果が薬物中毒に存在する場合、構造的な体積の違いによって混同され得ることである。 確かに、病理学的ギャンブラーでは、勝ち負けの定期的なサイクルが、より微妙な神経を生み出す可能性があります。適応 構造イメージングプロトコルでは容易に検出できないかもしれない変化。 それにもかかわらず、病理学的賭博者と、危険な意思決定の特性衝動性および神経心理学的プローブなどの薬物嗜癖のあるグループとの間の表現型の類似性は、慢性薬物使用の神経毒性後遺症よりも脆弱性メカニズムとより一致し得る。

病理学的ギャンブルに関する研究から得られるかもしれない第二の種類の洞察は、神経画像研究における強化の性質に関係しています。 経済的な勝利の経験、そしてそれらの結果を得るための道具的な行動は、ギャンブルの特徴を定義すること、そして病的なギャンブルの発展における重要な調整段階である。Blaszczynski and Nower、2002） このように、病的賭博をしている個人を対象とした研究では、乱用された「商品」は、報酬ベースのタスクにおける金銭的補強の実験的な扱いやすさと一致しています。 残念なことに、病理学的ギャンブラーで金銭的な仕事を使用している成長している文献は、我々が薬物中毒で上述したのと同じ不均一性に苦しんでいる。 からの画期的な早期研究 ロイター等。 （2005） 病的な相場師の勝利に対する損失に対する脳の反応を比較するために2選択カード推測タスクを使用しました。 腹側線条体および腹側内側ＰＦＣ（ｖｍＰＦＣ）におけるシグナル変化は、病理学的ギャンブラーにおいて減少し、そしてギャンブルの重症度と負の相関を示した。 ただし、この研究では中立な転帰条件は採用せず、各試験で転帰に関連する活動のみをモデル化した。 使用されたベースラインは損失結果でした、それ故にどんなグループ違いも損失または利得関連処理の変化のどちらかによって動かされることができました。 病理学的ギャンブラーにおける逆転学習課題についてのフィードバックについて、やや類似したパターンが腹側外側PFCで報告された（de Ruiterら、2009).

試験内の時間的なダイナミクスを引き裂く最近の研究では、より複雑なパターンが浮かび上がってきます。 Van Holst等。 （2012b） 試験を通して潜在的な報酬の大きさと確率の両方を変化させる確率的選択ゲームを使用し、そして予測段階の間の脳の反応をモデル化しました。 図1） 病理学的ギャンブラーは、対照と比較して、背側線条体における大きさのコントラスト（勝ち5ユーロ対勝ち1ユーロ）に対してより大きな応答を示し、そして背側線条体およびOFCもまた、病理学ギャンブラーにおける利得関連期待値をより大きく追跡した。 しかし、同時期の論文では、 Balodis等。 （2012a） 病的ギャンブラーでMIDTを使用して前線 - 線条体回路の減少を報告しました。 彼らの仕事は予想と結果の一時的な分離を可能にし、予想中、ギャンブラーはすべての予想条件（利益と損失）にわたって腹側線条体とvmPFCの活動の低下を示した。 金銭的利益を受けて、病理学的相場師はまた、減少したvmPFC活性を示した。

これら2つの結果の間の不一致は最初は戸惑いますが、中毒分野により関連性の広い手がかりを提供するかもしれない実験の間にいくつかの重要な設計上の違いがあります。 まず、どちらのタスクも金銭的強化を採用していましたが、正確な表現形式は非常に異なりました。レイトンとヴェジナ、2012): Van Holst等。 （2012b） 現実的なトランプと実際のお金の画像を使用（ 図1） Balodis等。 （2012a） 現実的なギャンブルシナリオは含まれておらず、勝ち負けの金額を単純なテキスト形式で述べています。 病理学的ギャンブラーは、おそらく第一の課題を実際の遊びを刺激するものとして経験するかもしれないが、第二の課題は金銭的強化の利用可能性にもかかわらず中毒性行動と密接に関連しないかもしれない。 レイトンとヴェジナ（2012） インセンティブの顕著性のプロセスは、依存症と密接に関連している一連の狭い刺激に特有のものであるかもしれないことを示唆しています。 試行のタイミングや分析など、手がかり以外にも2つのタスクにはさらに違いがあります。 Van Holst等。 （2012b） 小さい報酬の予想に対して大きな報酬の予想の対照を使用しました Balodis等。 （2012a） ベースラインとして中立予測期間とのカテゴリカルの対照を用いた。 明らかに、予想中の規模変化の処理におけるグループの違いは、やりがいのある結果に対するニュートラルな結果の予想の処理におけるグループの違いとは異なります。

さらに、によって記述されたグループの違い van Holst等。 （2012b） および Balodis等。 （2012a） 研究は線条体の異なる分野を参照しています。 強化された 背側 線条体の活動 ファンホルスト研究（2012b） ギャンブラーはギャンブル中に行動 - 結果の関連付けを形成する傾向があるという証拠として解釈することができ 腹側 線条体 Balodis et al。（2012a） 研究は報酬の価値を更新するための柔軟性がないことを示すことができます Ｂａｌｏｄｉｓ ｅｔ ａｌ。、ＸＮＵＭＸｂ。 van Holst他、2012c） したがって、別々の線条体細分化の役割はこれらの結果を解釈するのに重要かもしれません。

他の神経画像研究は病理学的ギャンブラーとコントロールの間のグループの違いが特定のタスク条件に依存するかもしれないことを示唆しています。 ブラックジャックのfMRI研究では、問題のあるギャンブラーの下前頭回および視床の活動が高リスクの試験中にのみ強化されていることが示されました。 低リスク試験では群間差は観察されなかった（Miedlら、2010） これらの結果は、問題のあるギャンブラーが高リスクの報奨試験で前頭皮質よりも正の振幅を示したのに対し、低リスクの試験では群の差が見られなかったEEGで裏付けられました（Ｈｅｗｉｇ ｅｔ ａｌ。 Obergら、2010） これらの結果は以下の提案と一致しています。 レイトンとヴェジナ（2012）ギャンブラーにおけるインセンティブの際立ったプロセスは、狭い範囲のリスクの高い機会に非常に特有のものになる可能性があります。

病的賭博に対する金銭的補強の具体的な関連性はまた、食物や性的刺激などの自然な報酬に対する「中毒性」の報酬の直接比較を可能にします。 これは、インセンティブ遅延タスクを使用して、病的ギャンブルにおける3番目の最近の実験の背後にある理論的根拠を形成し、経済的報酬と官能的な視覚的報酬に対する神経反応を比較したものです。Sescousseら、2010） 予想中、病理学的ギャンブラーは 減少 対照と比較したエロティックな報酬に対する腹側線条体の神経反応、上記のコカイン依存性の研究と一致Asensioら、2010） 予想の間、経済的な報酬への反応に違いはありませんでした。 しかし、アウトカムフェーズの間、財政的アウトカムに対する神経の反応は 増加した 眼窩前頭皮質における対照と比較した病的ギャンブラーにおける。 この結果のパターンは、それ自体で考えた場合、上で概説した中毒についての仮説のいずれによってもうまく対応されていません。 むしろ、データは2つのプロセスモデルをサポートしています。どちらの場合も、中毒性の報酬に対する過敏性が自然な報酬に対する反応の減衰を促進します。レイトン、2007または中毒関連の手がかりにインセンティブの顕著性のプロセスによって初期の報酬の不足が補完されている場合Blumら、2012） どちらのメカニズムも、外因性ドーパミン入力がなく、行動によってのみ引き起こされるインセンティブ感作プロセスを想定していることに注意してください。 これらの可能性を分けるための論理的な次のステップは、脆弱性マーカーを完全に隔離するために、一等親の親戚などの病的ギャンブルのためのハイリスクグループを識別することです。

病理学的ギャンブラーにおける最後の最近の研究では、報酬の遅延の変化（時間的割引）および報酬の不確実性（確率的割引）の関数として報酬の神経的表現を考慮するための計算手法が採用されている。Miedlら、2012） 根本的な行動現象は十分に確立されています。問題のギャンブルや薬物中毒では、遅れた報酬の割引の増加（即時報酬の優先）と不確実な報酬の割引の割引（リスク回避の減少）があります。Maddenら、2009）。 ザ Miedl et al。（2012） 実験により、各個人の遅延選択と確率的選択の両方について主観的な値が決定され、これらの値は腹側線条体の脳活動と確実に相関した。 病理学的ギャンブラーは、対照と比較して、一時的割引タスクにおいて腹側線条体においてより大きな価値表現を示したが、確率割引タスクにおいて減少した価値表現を示した。 これらの結果は問題ギャンブラーにおける時間と不確実性への報酬に関連する価値関数のゆがみを意味し、そしてこれらの選択に基づく課題は上記の研究における動機づけ課題によって明らかにされるのと同じコア病態生理学に収束する。

6 結論

上記の複雑な図から、主に腹側線条体と内側PFCを含む報酬関連回路に依存して、グループの違いがロバストに局在化していることを認識することが重要です。 この回路内の影響の矛盾した方向は、それが嗜癖の心理学的理論の間を判断するためのfMRIデータの使用における大きな障害であることを表しているので、議論のトピックを形成する。 一つの見方は、入手可能なデータが明らかに 機能障害 このシステムでは、正確な方向は比較的重要ではないかもしれません。 しかしながら、この研究のコーパスを調査することからの我々の意見は、タスク設計、試行構造、および分析のレベルで比較的微妙な方法論的決定が観察されたグループの違いに重大な影響を及ぼし得るということです。 これらの原則はイメージングの教科書ではよく認識されていますが、そのような決定は完全に反対方向にグループの違いをもたらす可能性があるという考えを認識し、基礎となる理論の支持を提唱する前にこれらの方法論的影響を検討するよう研究者に勧めます。 この点に関していくつかの要因が重要である可能性が高い：1）同じ仕事に肯定的、否定的、そして中立的な結果を含めること、あるいは肯定的と中立的な条件のみの比較。 中立的な合図または結果（最も標準的なベースライン状態を構成する）は、これら2つの状況では異なる方法で処理されることが知られている（例えば、 Nieuwenhuisら、2005; 2）選択/応答の時間的分離、予測、および結果に関連した処理に関する試験のタイミング。 タスクの長さを短くすることを優先したい場合や、この分野での初期の作業がいくつかのフェーズで頻繁に失敗する場合がありますが、これは最終的に一貫性を妨げる可能性があります。 3）食欲をそそる手がかりの性質。 また、同じ見かけの手がかりタイプを使用するタスク（金銭的結果など）の中でも、コイン画像と金銭的結果のテキストフィードバックなど、グラフィック表現の意味のある影響があるかもしれません（参照）。 図1これは中毒関連の処理を促進するのに十分であり得る。

これらのデザインの問題を考えると、薬物中毒に関する進行中の機能的神経画像研究は、より広範囲の研究デザインから利益を得るでしょう。 支配的な心理モデルを最もよく区別するために、3種類のデザインが特に強力です。 薬物関連の手がかりが中毒者の他の非嗜癖関連性のない食欲のある手がかりとは異なる方法で処理される可能性が非常に高いですが、非常に少数の研究が直接同じデザインの手がかりの手がかりを比較していますが Sescousseら、2010 例外のため）。 麻薬中毒における代替可能な強化剤としてのお金の使用の複雑さを考えると、実りのあるアプローチはエロチカや快い味のような一次報酬に対する神経反応を測定することです（Ａｓｅｎｓｉｏ ｅｔ ａｌ。 ； Ｇａｒａｖａｎら、ＸＮＵＭＸ； Ｍ。 Horderら、2010） 第二に、優遇された脆弱性因子（報酬減感性など）が、慢性によって引き起こされる神経毒性的変化および神経適応的変化を含めて中毒へと既に変化しているかもしれない薬物中毒グループの研究における優勢な心理理論を解くことは難しい薬物使用。 家族歴、遺伝子型、または特性衝動性などの性格特性による高リスク集団における研究は、それ自体が脆弱性のマーカーを分離するために必要であり、病理学的ギャンブルに関する研究もこの点で有用であり得る。 第三に、ドーパミンを中心とした食欲系の研究に重点が置かれていることを考えると、神経画像による研究は、依存症における嫌悪的な処理を定量化しようとしている。 それにもかかわらず、いくつかの精神生理学的研究は、パブロフ恐怖条件付けの欠陥を含む中毒における嫌悪手がかりに対する弱められた反応を記述しました（Ｂｒｕｎｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ。 McGlinchey-Berrothら、2010、1995）、およびエラー関連の否定性（Frankenら、2007） 予備的なfMRIの研究は、薬物依存症における線条体、前帯状回および島内における喪失関連活性の鈍化を裏付けている（ｄｅ Ｒｕｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ。 Ｆｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ。 Kaufmanら、2012）これらの研究は、食欲の処理に関するはるかに多くの研究で提起されている強化の種類や処理の段階（例：予測対結果）などの問題をまだ考慮していない。

最後に、我々は、依存症の枠組みの中で病的な賭博をしている個人に関する研究によって提供される洞察を強調します。 病理学的ギャンブラーの研究は、薬物乱用から生じる顕著な神経毒性作用によって混乱させられない病気の中毒の神経基盤を明らかにすることができます。 実際、病理学的ギャンブラーにおける最近のVBM実験は、有意な構造上の違いを検出していない（Ｊｏｕｔｓａ ｅｔ ａｌ。 van Holstら、2011a） さらに、麻薬中毒の研究における強化策としてお金を使うことによる複雑さのいくつかを強調しました。 すなわち、それは乱用薬物と（少なくとも原則として）交換可能な複雑な学習強化剤であるということです。 病理学的ギャンブルは、神経画像化タスクにおいて金銭的補強を使用することの実用的な有用性を考えると、タスク補強者と中毒性の手がかりの直接的な収束がある条件を表しています。 is 中毒関連の手がかり。 病理学的ギャンブルに関するfMRIの文献は過去2年間で成熟してきており、今後の研究はこれまでほとんど考慮されていなかった禁断期間や治療を求める状態などの重要な臨床予測因子について詳しく述べている。 。 重要なのは、中毒効果の欠如のため、病的賭博の調査に禁欲は必要とされないことです。 したがって、これは捜査官に中毒サイクルのすべての段階を調査する機会を与える可能性があります。 病理学的ギャンブルは、今後のDSM5で薬物中毒に再分類されるため、病理学的ギャンブルから薬物中毒、そしてその逆の収束のさらなる線が予想されます。

脚注

参考文献