ハンチントン病におけるリスクテイクと病的賭博行動（2014）-ポルノに関するあなたの脳

前面。行動。 Neurosci。、02 4月2014 |

カーラ・カルホーベン¹, Cor Sennef¹、Ard Peeters¹ およびルー・ファン・デン・ボス^2*

¹Chardon Pharma、Herpen、オランダ
²ラドバウド大学理学部生物動物生理学科、ナイメーヘン、ナイメーヘン、オランダ

ハンチントン病（HD）は遺伝的、神経変性障害であり、間接経路の線条体ニューロンに特異的に影響を及ぼし、結果として筋肉協調の進行性低下と感情的および認知的制御の喪失をもたらします。興味深いことに、病的なギャンブルや他の中毒の素因には、HDに影響される同じ皮質線条体回路の障害が含まれ、罰や報酬に対する衝動性の変化、衝動性、長期的な利点を考慮できないなど、同様の脱抑制関連の症状を示します短期的な報酬以上。 HD患者と病的ギャンブラーの両方は、アイオワギャンブルタスク（IGT）などの危険な意思決定タスクでも同様のパフォーマンスの低下を示します。これらの類似性は、HD患者がギャンブルの問題のリスクグループである可能性が高いことを示唆しています。ただし、このような問題は、HD患者で偶然にのみ観察されています。このレビューでは、HDでの病理学的ギャンブルのリスクと、基礎となる神経生物学的メカニズムの特徴を明らかにすることを目的としています。特に、簡単にアクセスできるインターネットギャンブルの機会の現在の増加に伴い、これらのリスクを理解し、それに応じて適切な患者サポートを提供することが重要です。神経病理学的および行動の調査結果に基づいて、HD患者はリスクを求めてギャンブルを開始する傾向は高くないかもしれませんが、ギャンブル活動に従事すると中毒を発症する可能性が高くなることを提案します。したがって、特にHD患者のような脆弱なグループの場合、インターネットギャンブルの可能性と関連する嗜癖の現在および将来の発展を慎重に検討する必要があります。

概要

ハンチントン病（HD）は、常染色体優性遺伝で遺伝する神経変性疾患です。この病気は、進行性の運動症状、認知症状、および行動症状を特徴とし、通常30歳から50歳までの間に明らかになり、病気発症後10–20年で早死に至ります。 HDは、ハンチンチン遺伝子（HTT）の変異によって引き起こされ、タンパク質の凝集、いくつかの細胞プロセスの調節解除、そして最終的には細胞死を引き起こします。神経変性は線条体（尾状核および被殻）で最初に選択的に発生し、運動および認知機能の制御に役立つ皮質線条体経路に影響を及ぼします（Reiner et al。、2011; Vonsattel et al。、2011）。運動レベルでは、この変性プロセスは混乱した運動（舞踏病）として表されますが、認知/行動レベルでは、患者は「実行機能障害症候群」を示し、とりわけ衝動性、貧弱なリスク評価、および不十分な経過を止めることができませんアクション（ハミルトン他、2003; ダフ他、2010b）。同様の行動および認知症状は、物質または活動に関連する習慣性の行動で見られます（ニューマン、1987; ローゼンブラット、2007; Iacono et al。、2008）。したがって、HD患者は依存症を発症するリスクがあることが予想されます。実験室の設定における意思決定のパラダイムは、実際に、高度なHD患者のリスクのある意思決定における赤字を示唆しています（例えば、 Stout他、2001）、そしてこの患者グループで病理学的ギャンブルが偶然観察されました（De Marchi et al。、1998）。ただし、これらの発見はまれであり、驚くべきことに、たとえばHDでの行動的脱抑制の症状と結果を直接調査した研究はほとんどありません。

このレビューでは、HD患者が問題のあるギャンブルを発症するリスクグループである可能性があると主張します。第一に、問題のあるギャンブルは、経済的、個人的、または職業上の問題にもかかわらず、被験者がギャンブルを停止できないことによって特徴付けられます。神経生物学的障害と行動症状に基づいて、ギャンブル行動を停止する能力は、HD患者では減少または欠如しているようです。第二に、ギャンブルに対するよりリベラルな態度と、合法および違法なインターネットギャンブルの可能性の増加のためです（たとえば、グリフィス、2003）、今後数年間でギャンブル問題の発生が増加することが予想されます。アクセシビリティの向上は、特にHD患者など、以前はそのようなリスクにさらされていなかった脆弱なグループにリスクをもたらす可能性があります。

一般に、外部の状態や治療方法の変更は、特に複雑な神経疾患の場合、患者の行動に予期せぬ望ましくない影響を与える可能性があります。行動の症状が定期的に再評価されない場合、そのような効果は簡単に見逃されます。これは、ドーパミン作動薬による薬物治療の導入が、中脳辺縁系ドーパミン作動性システムの過剰刺激によって引き起こされる、強迫的なギャンブル、買い物、食事、および性欲亢進などの衝動制御障害を引き起こしたパーキンソン病の場合によって最もよく説明されるかもしれませんドッド他、2005; Witjas et al。、2012; Weintraubら、2013）。しかし、これらの副作用は、ショッピング、食物消費、性、インターネット、およびギャンブルに関連する社会的変化と組み合わせたドーパミン作動薬療法の導入から数年後まで認識されませんでした。この例は、変化する環境に直面している患者に効果的な治療とガイダンスを提供できるようにするために、危険因子の再評価が重要であることを示しています。

ここでは、中毒、ギャンブルの問題、意思決定の赤字に関連するHDの疾患プロファイルを調査します。セクション内 HD：神経病理学、症状、および進行、HD症状の進行については、課題学習、罰への感受性、および認知/衝動制御に関与する皮質線条体回路の障害に関連して説明します。セクション内 HDでのリスクテイキングと病理的ギャンブル行動、HD患者の神経生物学的プロファイルは、アイオワギャンブルタスク（IGT）やケンブリッジギャンブルタスク（CGT）など、ギャンブルと十分に確立されたリスクテイキングおよび意思決定テストのコンテキストで議論されます。セクション内議論、ギャンブルのリスクの特性化がHD患者とその世話人に、この問題への対処方法と、どのような状況を避けるのが最善かを提案する方法について説明します。また、未回答の質問を特定することを目指しています。これは、HD患者のギャンブル問題の発生とリスクに関する今後の研究の出発点となる可能性があります。

HD：神経病理学、症状、および進行

神経生物学的疾患メカニズム

HDは、HTT遺伝子のコーディング領域における不安定なCAG（トリヌクレオチド;シトシン-アデニン-グアニン）の繰り返しにより引き起こされ、これにより、ポリグルタミン（polyQ）ストレッチが伸長した変異ハンチンチンタンパク質（Htt）が生成されます（マクドナルド他、1993）。トリヌクレオチドの繰り返しの数は、病気の発症年齢に反比例します（Snell et al。、1993; Stine et al。、1993）。 HD患者の大部分は、典型的な成人発症障害を引き起こす40–55リピートを持っていますが、70リピート以上の拡張は、若年性発症障害につながります。 HTT遺伝子の35 CAGリピート未満の個体は、HDを発症しません。 HD病因の正確なメカニズムは不明のままであり、ここでは詳細に説明することはできませんが、polyQ拡張Httによるタンパク質凝集体の形成、およびエネルギー代謝、タンパク質、小胞に関与する多数のタンパク質と変異Httの相互作用を伴います輸送、および遺伝子転写の調節（LiおよびLi、2004; ジョーンズアンドヒューズ、2011）。結果として生じるこれらの細胞プロセスの規制緩和は、最終的に興奮毒性とアポトーシスを含むメカニズムを介して神経変性をもたらします。

神経変性は、最初は大脳基底核に限定されており、そこでは線条の中型有棘ニューロン（尾状核および被殻）が特異的に影響を受けます（VonsattelおよびDiFiglia、1998; カスベックら、2004）。線条体は、皮質領域から主な興奮性（グルタミン酸作動性）入力を受け取り、黒質からドーパミン作動性入力を受け取ります。線条体には、直接経路と間接経路の2つの主要な抑制（GABA作動性）出力があります（図 1A）。直接経路の線条体ニューロンは内視神経淡lid球（GPi）に投射し、これは視床への抑制性投射を持っています。視床は、皮質への主要な興奮性入力を生じさせます。したがって、実際には、直接線条体経路の活性化はGPi活性を阻害し、それが視床皮質活性を非阻害し、それにより運動および認知機能を促進します。一方、間接線条体経路は外部GP（GPe）に投射し、それが視床下核（STN）に抑制性投射を送信します。 STNは興奮予測をGPiに送信します。したがって、間接線条体経路の活性化は、それによってSTNを脱抑制し、GPiを活性化させ、視床皮質活動を抑制し、運動と認知機能を抑制します。適応行動は、直接経路と間接経路の活動の（繊細な）バランスに起因します。間接経路の病理はHDの鍵であり、線条体制御のバランスを崩し、結果として運動機能と行動の抑制制御が失われます（図 1B; Albinら、1989; アレクサンドル・アンド・クラッチャー、1990).

図1

図1 （A） 正常脳における直接および間接経路を示す、皮質-基底核ネットワーク（皮質、線条体、淡lid球、および視床領域）の組織化の簡略化されたスキーム。 （B） HDの間接経路（X）の特定の変性は、皮質機能の抑制制御の低下につながります。 GPe：外external淡lid球; GPi：内部淡bus球; STN：視床下核。レッド：抑制（GABA）経路、青：興奮性（グルタミン酸）経路。

皮質領域、線条体領域、淡lid球領域および視床領域の間の接続を含む皮質大脳基底核回路は、行動の組織化における異なる機能を果たす並行した様式で組織化されます。これらの回路の構造と機能について多くの優れたレビューが存在するため（例、アレクサンダー他、1986, 1990; アレクサンドル・アンド・クラッチャー、1990; Yin and Knowlton、2006; Verny et al。、2007; Yin et al。、2008; Haber and Knutson、2010; Sesack and Grace、2010）、ここではレビューに役立ついくつかの問題のみを強調しています。第一に、大まかに言えば、皮質および線条体の両方の領域に背側から腹側への地形的組織が存在する。したがって、背側前頭前野は背側線条体領域に関連付けられ、腹側前頭前野は腹側線条体領域（側坐核を含む）に関連付けられます。第二に、機能的に大きく異なる3つの回路について説明します。感覚運動回路は、運動行動の実行に関連する感覚運動線条体（被殻）および感覚運動皮質を含む。連合/認知制御回路には、背外側前頭前野、前帯状皮質、および連合線条体（尾状核）が含まれます。この回路は、特に実行機能に関連しています。つまり、認知制御、計画、および作業記憶に関与しています。さらに、それは、環境との相互作用で学習した道具的行動、すなわち行動行為のシーケンスを強化または停止（罰）することにより、長期的な適応行動を促進することに関与しています（Kravitzら、2012; Paton and Louie、2012）。辺縁系回路には、眼窩前頭皮質、腹内側前頭前野、扁桃体、および辺縁線条体（側坐核）が含まれます。この回路は、特に刺激の感情的価値の評価、今後の刺激、選択またはイベント、感情制御、および適応（感情）学習の予想される報酬または罰のシグナル伝達に関連しています（O'Doherty et al。、2001; Rushworth他、2007; van den Bosら、2013b, 2014).

HDの病理は、被殻と尾状核の両方で観察されます（VonsattelおよびDiFiglia、1998; カスベックら、2004; Vonsattel、2008; Vonsattel et al。、2011; Hadzi et al。、2012）。さらに、両方の構造において、萎縮は特徴的なパターンに従い、背部および尾部から始まり、病気が進行するにつれて腹部および吻部に向かって移動します（VonsattelおよびDiFiglia、1998; カスベックら、2004; Vonsattel、2008）。ただし、いくつかの研究では、側坐核および淡glo球にも早期萎縮が観察されています（ファンデンボガード他、2011; サンチェス・カスタニェーダら、2013）。感覚運動回路（被殻）の障害は運動症状に関連している可能性がありますが、連想/認知制御回路（尾状核）の障害は実行機能障害に関連しており、初期HD患者のワーキングメモリ（例えば、Lawrence et al。、1996; ボネリとカミングス、2007; Wolfら、2007）。側坐核の早期萎縮などによる辺縁回路の障害は、無関心とうつ病に関連している可能性があります（ボネリとカミングス、2007; Unschuld et al。、2012）。線条体の進行性萎縮は、皮質線条体回路の連続的な機能障害を引き起こす可能性があります。たとえば、腹側尾状核も眼窩前頭回路の一部であり、疾患が進行するにつれて影響を受けます。この回路の機能障害は、行動の抑制解除に関連しています（ボネリとカミングス、2007）。最終的に、変性は大脳基底核の他の部分（淡lid球領域および視床）、海馬、扁桃体、および疾患の後期段階の皮質領域を含む他の脳領域に広がる可能性があります。

要するに、HDは間接経路に属する線条体ニューロンの特定の変性によって特徴付けられます。疾患が進行するにつれて、線条体の萎縮が尾-吻側および背側-腹側の勾配に沿って広がり、皮質-線条体回路の連続的な障害を引き起こします。以下に説明するように、これらの回路で抑制制御が失われることは、HDの運動症状、認知症状、行動症状の進行に直接関係しています。

HDの症状

HDは、さまざまな進行性の運動症状、認知症状、および行動症状によって特徴付けられます。最初の症状は通常、中年で発生し、平均発症年齢は40ですが、患者のごく一部は20の年齢よりも前に発症する若年発症HDに罹患しています。若年発症HDの症状と進行は成人発症障害とは多少異なるため、このレビューでは後者の患者グループに焦点を当てます。 HDで最初に現れる症状の1つは舞踏病（不随意運動障害）であり、通常、運動異常の発症後に臨床診断が行われます（シャノン、2011）。しかし、いくつかの研究では、運動症状の発症前にわずかな認知的および感情的な変化が報告されており、HD症状の発生と進行の正確な順序は議論の余地があります。それにもかかわらず、HDの臨床症状の包括的なレビューがいくつか利用可能です（Roos、2010; アンダーソン、2011; シャノン、2011).

運動症状

運動症状はHDの初期段階で明らかになり始め、通常は実験室の設定やHD患者の第一度近親者が最初に気付く症状です（de Boo et al。、1997; カークウッドら、1999, 2001）。モーター外乱は、エラーフィードバック制御の機能不全として始まるようです（Smithら、2000）、感覚運動の学習と制御における皮質線条体運動回路の役割と一致（Graybielら、1994）。運動異常の最初の兆候は、顔の筋肉、指、つま先の「不随意運動」（舞踏病）（「けいれん」）、反射亢進、および誇張された随意運動（Youngら、1986; シャノン、2011）、初期HD患者の落ち着きのなさと不器用さの一般的な外観につながります。これらの異常な動きは微妙で、最初は気付かれないことが多いですが、徐々に悪化し、時間とともに他のすべての筋肉に広がります。他の初期の運動症状には、遅いまたは遅れたサッカード眼球運動（ペルチュ他、2008）および構音障害（ラミグ、1986; Youngら、1986）。運動性言語障害である構音障害は、構音や言葉の不明瞭化を困難にし、それにより音声が徐々に理解しにくくなります。嚥下障害（嚥下困難）は、病気の中間期に発症したほとんどの患者で観察され、患者が補助なしで食事をとれなくなり、後期HDの栄養チューブが必要になるまで徐々に悪化します（Heemskerk and Roos、2011）。中期疾患で通常明らかになるその他の非舞踏性運動症状には、複雑な歩行障害、姿勢の不安定性、およびジストニア（緩慢な反復運動と異常な姿勢を引き起こす不随意の筋収縮）が含まれ、頻繁に転倒を伴います（Koller and Trimble、1985; Tian et al。、1992; ルイ他、1999; Grimbergen et al。、2008）。硬直および運動緩慢（運動と反射の遅さ）が時々観察されるが、大部分は若年性発症HD（BittenbenderおよびQuadfasel、1962; ハンソティア他、1968）。これらの運動症状は、HDで一般的に影響を受ける感覚運動（および連想/認知制御）皮質線条体回路の機能障害と一致しています。

行動および精神症状

HDの行動障害は複雑で分類が困難な場合があり、その発生と発症は個人によって大きく異なります。さらに、行動障害と苦痛を伴う病気の正常な対処とを区別するのが難しい場合があります（ケインとショールソン、1983）。 HDの行動症状を特徴付ける研究の数は限られており、その結果、疾患における有病率についての洞察は比較的少ない（van Duijn et al。、2007）。 HDで最も頻繁に一貫して報告される行動および感情の症状は、過敏性、無関心、およびうつ病であり、約50％の有病率で発生します（ケインとショールソン、1983; フォルスタインとフォルスタイン、1983; Craufurd et al。、2001; カークウッドら、2001; van Duijn et al。、2007, 2014; Tabrizi et al。、2009）。プレマニフェストHD患者では、いらいらと無関心の両方が観察されることがあります（Tabrizi et al。、2009; van Duijn et al。、2014）、うつ病も初期の臨床段階で報告されています（シワッハ、1994; ジュリアン他、2007; エッピングら、2013）。これらの情動症状は、第一度近親者が気づく最初の非運動症状の1つです（カークウッドら、2001）。病気の経過中に徐々に悪化する典型的な無感情関連の症状には、エネルギー不足、動機付けおよびイニシアチブ、忍耐力と仕事の質の低下、判断力の低下、セルフケアの低下および感情鈍麻が含まれます（Craufurd et al。、2001; カークウッドら、2001）。うつ病の症状は、腹内側前頭前野の活動の増加に関連しています（Unschuld et al。、2012）。過敏性は眼窩前頭回路の機能障害に関連しており、扁桃体の感情的反応に対する制御の低下につながります（Klöppelet al。、2010).

HDであまり一般的に観察されないその他の精神症状および障害は、不安、強迫性障害、病、偏執症、幻覚、妄想などの統合失調症様精神病症状です（ケインとショールソン、1983; フォルスタインとフォルスタイン、1983; Craufurd et al。、2001; カークウッドら、2001; van Duijn et al。、2007）。これらの症状は通常、病気の中間または後期まで発生しませんが、前臨床HD患者で発生することが偶然報告されています（ダフ他、2007）。強迫性障害は、眼窩前頭皮質および前帯状皮質の損傷と関連しているが、統合失調症、組織化、計画、注意の障害を伴う障害は、背外側前頭前野の機能障害に関連している（Tekin and Cummings、2002).

HDのほとんどの精神症状は、実際には、広範で不明確な「前頭葉症候群」または「実行機能障害症候群」の一部であり、無関心、過敏性、脱抑制、衝動性、強迫観念、および執（（Lyketsos et al。、2004; ローゼンブラット、2007）、これらはすべてHD患者で一般的に観察されます（ハミルトン他、2003; ダフ他、2010b）。まとめると、文献は、HDの行動症状の発症と進行が不均一であり、情動障害が最も頻繁に発生し、早期発症することを示していますが、不安、強迫性障害、精神病症状はあまり一般的ではなく、通常は病気の後半。これらの精神症状は、HDで一般的に影響を受ける辺縁系および連合/認知制御皮質線条体回路の機能障害に関連しています。

認知症状

認知機能低下は、HD病理学のもう1つの重要な側面です。多くの研究は、HDの前臨床および初期臨床段階での認知症状の発生に特に焦点を当てており、疾患の初期臨床バイオマーカーを発見することを期待しています（ Papp et al。、2011; デュマ他、2013）。全体として、結果は、十分に敏感な方法で運動症状の発症の5〜10年前までにわずかな認知変化が観察される可能性があることを示唆しています。ある研究では、HDの前臨床および初期臨床段階で、患者の約40％が軽度認知障害（認知症の診断基準を満たさない、限られた記憶喪失に関連する障害; ダフ他、2010a）。ただし、すべての研究がこれらの発見を裏付けているわけではありませんブラックモア他、1995; ジョルダニら、1995; de Boo et al。、1997; カークウッドら、2001）。一般的に、文献は、情報処理と精神運動速度がこの初期段階で特に影響を受けることに同意しています（Rothlind et al。、1993; カークウッドら、1999; Verny et al。、2007; Paulsen et al。、2008）。他の一般的に観察される早期の認知障害には、注意、（作業）記憶、および視空間パフォーマンス（ジェイソン他、1988; Rothlind et al。、1993; Foroud et al。、1995; Lawrence et al。、1996; ハーン・バルマ他、1998; Verny et al。、2007; Paulsen et al。、2008; Tabrizi et al。、2009; Papp et al。、2011; Stout他、2011）。認知障害は初期の病気の患者で観察されています（ジェイソン他、1988）、この段階では、次元外シフトが特に損なわれていますが、反転学習はまだ無傷です（Lawrence et al。、1996）。したがって、患者は刺激値を再評価し、同じ次元（形状や色など）で新しい刺激報酬の偶発事象を学習できますが、必要に応じて注意を異なる次元（色から形状など）に移すのに問題があります報酬を得るための新しいタスクルール。疾患の後期では、認知障害と忍耐力もHD患者の反転学習障害を引き起こします（ジョシアッセン他、1983; Langeら、1995）。症状のこの進行は、病気の初期の背外側前頭前野回路の特定の機能障害と一致しています。Dias et al。、1996; マカロナンとブラウン、2003）。その他の早期の障害には、組織化されていない行動、計画の障害、判断力の低下、行動および感情のコントロールの低下（Watkins et al。、2000; Paradiso et al。、2008; ダフ他、2010b）。初期のHD患者で脱抑制が観察されており、その能力は、潜在的ではあるが不適切な反応の抑制を必要とするタスクで損なわれています（Holl et al。、2013）。最後に、いくつかの研究により、前臨床HD患者は怒り、嫌悪、恐怖、悲しみなどの否定的な感情を認識できないことがわかっています。感情認識は徐々に低下し、病気の初期臨床段階で中立的な感情の問題に広がる可能性があります（Johnsonら、2007; Tabrizi et al。、2009; Labuschagne et al。、2013）。この表現型は、感情情報および報酬情報の処理に関与する眼窩前頭皮質の機能不全に関連しています（Henley et al。、2008; イルら、2011).

HDの動物モデルを用いた研究は、ヒト患者で観察されたものと同様の認知障害を示しています。すべての研究が堅牢な認知障害を見つけるわけではありませんが（フィールディング他、2012）、HDのラットおよびマウスモデルの所見には、不安、負の感情刺激に対する反応性の増加、および反転学習と戦略シフトの障害（Faureら、2011; Abada et al。、2013）。ある研究では、HDのラットモデルで運動症状の発症前の反転学習に特定の早期欠損が発見されました（Finkら、2012）。興味深いことに、人間の患者は負の感情の認識が低下しているのに対し、HD動物は負の感情刺激に対する応答性が向上しているように見えます。現時点では、これが管理されるタスクの違いを反映しているかどうかは不明です（感情の認識対脅迫刺激に対する行動反応）、病理学の結果における種関連の違い、またはラットモデルと人間の状態の間の基本的な違い。一般に、人間の患者とHDの動物モデルの両方の研究は、初期のHDでは広範囲の認知機能がすでに損なわれていることを示しています。初期の異常には、主に注意力、記憶力、認知の柔軟性、および感情認識の欠陥が含まれます。この初期段階では、患者は多くの場合、自分自身の（低下した）認知能力の認識を障害しています（Hoth等、2007）。時間が経つにつれて、認知症状は次第に悪化し、最終的には病気の後期に重度の皮質下認知症を引き起こします。症状の発生は一般に、それぞれ連想/認知制御および辺縁皮質-線条体回路の連続的な障害と一致しますが、辺縁回路に関連する特定の機能も初期HDですでに影響を受ける可能性があります。

まとめ

HDの運動症状、行動症状、認知症状は過去に広く研究されており、患者間でこれらの症状の発生と発症が多種多様であるため、引き続き関心のあるトピックです。一般に、行動および認知症状は、3つの前頭行動カテゴリーに関連しています：無関心、実行機能障害、および脱抑制。これらの症状の組み合わせは、「実行機能障害症候群」と呼ばれることもあります。これらの症状はすべて、眼窩前頭皮質、背外側前頭前皮質、および前帯状皮質を含む皮質線条体回路の欠損に関連しています。上記のように、神経病理学的研究では、HD患者の背側から腹側への線条体の漸進的な変性が観察されています。行動観察と認知観察は皮質線条体回路の進行性障害と部分的に一致しますが、症状の所見は病理学的観察に基づいて予想されるよりも拡散しているようです。 HDにおける行動および認知症状の発症と進行は非常に不均一であり、線条体領域への損傷は以前考えられていたよりもHDの初期段階でより多様で広範囲に及ぶ可能性があることを示します。この見解は、いくつかの構造イメージング研究の証拠によって裏付けられています（ティーベンら、2002; ロサスら、2005; ファンデンボガード他、2011).

HDでのリスクテイキングと病理的ギャンブル行動

病的ギャンブル

多くの人が娯楽的にギャンブルをすることができますが、この行動の病理学的形態を発達させるため、一部の人にとっては明白な問題になる可能性があります。病的なギャンブルは、明らかに負の財政的、個人的および職業上の結果にもかかわらず、ギャンブルへの過度の衝動によって特徴付けられます。診断基準と神経病理学の両方で薬物乱用障害に非常に類似しているため、DSM-Vの中毒として最近分類されました（van Holst et al。、2010; クラークとグードリアーン、2012）。病的ギャンブルは、カテゴリ内で認識される最初で唯一の「行動中毒」です。中毒および関連障害」。それにもかかわらず、精神活性物質への依存とギャンブルへの中毒の間には違いがあることに注意すべきです。まず、精神活性物質への渇望を満たすことは、効果が知られている物質を消費することにありますが、ギャンブルへの渇望を満たすことは、それ自体がギャンブルの行為である場合を除き、お金を獲得できるかどうかにかかわらず、不確実な結果になることがありますエキサイティングな活動として。したがって、この点で病理学的ギャンブルはより不均一であり、薬物乱用よりも不確実な結果をもたらす可能性があります。勝ち負けを含む結果の変動性は、ギャンブル中毒の発生に不可欠である可能性があることに注意する必要があります。これは、インストゥルメンタル/クラシックコンディショニングの最も強力な形式である強化の可変断続的パターンを提示するためです（シャープ、2002; Fiorillo et al。、2003）。第二に、精神活性物質は、いくつかの神経伝達物質システムでの直接的な薬理作用により、ギャンブルよりも脳および末梢神経系の活動をより強く変化させ、それにより中毒性のプロセスを加速させ、薬物乱用をより強力な依存症にします。

ギャンブルの根底にある神経生物学的メカニズムは複雑で、多くの異なる脳領域と神経伝達物質システムが関与しています（ Raylu and Oei、2002; Goudriaan et al。、2004; ポテンザ、2013）。嗜癖の素因は、線条体のドーパミンD2受容体のレベルの低下に関連しており、ドーパミンのさらなる放出を阻害するフィードバックループで機能します。結果として生じるドーパミン作動性経路の多動性は、報酬、動機付け、および嗜癖行動の積極的強化に対する感受性を高めます（Volkow et al。、2002; ディ・キアラとバッサレオ、2007）。病的なギャンブルが進行するときに発生する特定の動機付けの変化には、ギャンブルへの動機付けの増加（van Holst et al。、2012）およびギャンブル関連の刺激に対する注意の強化（Brevers et al。、2011a,b）。さらに、病的ギャンブラーは、一般的に行動に対する認知制御を低下させました。これは、反応抑制タスクのパフォーマンスの低下、衝動性の増加、および神経認知タスクの即時報酬よりも遅延報酬の優先度（Goudriaan et al。、2004; Brevers et al。、2012a; van den Bosら、2013a).

病的ギャンブラーは、正式な報酬関連の危険な意思決定タスクのコントロールと比較してパフォーマンスが低い（例： Cavedini et al。、2002; Brandら、2005; Brevers et al。、2012b; レビュー： Brevers他、2013）。このパフォーマンスの低下は、Game of Dice Task（Brandら、2005）またはIGTなどの長期的に有利な選択肢を試行錯誤で学習する必要があるかどうか（Cavedini et al。、2002; Brevers et al。、2012b; セクションを参照 研究室のタスクに関するHD患者による危険な意思決定 このタスクの詳細については）。ただし、ギャンブルの重症度は、明示的なルールを使用したタスク（IGT）よりも、結果の確率が不明な（IGT）意思決定タスクのパフォーマンスとむしろ相関していた（Brevers et al。、2012b）。この観察は、正常な被験者では、被験者がタスクの偶発事象を学習したIGTの後半が明示的なルールを持つタスクに似ているという事実を考慮すると興味深いものです。したがって、これらのデータを総合すると、病理学的ギャンブルにおいて意思決定の障害は、より明確なルールに関連するエグゼクティブコントロールの低下と、試行錯誤に関連する報酬罰（感情）処理の妨害の両方に起因する可能性があることが示唆されますオプションの長期的な価値を評価するためのエラー学習（van den Bosら、2013a, 2014）。さらに、後者の障害はギャンブル行動のエスカレーションの素因となる可能性があることを示唆しています。

これらの研究から、病的なギャンブル行動を発達させる神経生物学的素因は、連合/認知制御回路と辺縁系回路の両方の障害を伴うことが明らかです（van den Bosら、2013a）。その結果、病的ギャンブラーは認知制御の低下、衝動性の増加、報酬に対する感受性の増加を示しますが、これらはすべて行動の抑制解除の側面です（Iacono et al。、2008）。ただし、個人が人生に依存するようになる可能性は、幼少期の経験や環境リスクなど、他の多くの側面にも依存します。

HDにおける病的ギャンブル：疫学的証拠

インターネットによって提供される可能性の量が増加するにつれて、近年、合法および違法の両方のオンラインギャンブルの機会も増加しています。これらの簡単にアクセスでき、しばしば制御されないギャンブル活動は、ギャンブル中毒の影響を受けやすい人にリスクをもたらす可能性がありますが、そうでなければそのような活動に関与することはありません（グリフィス、2003）。 HD患者は、インターネットギャンブルがこのようなリスクをもたらす可能性のあるグループの1つです。なぜなら、病気の一般的な特徴である行動的脱抑制は、嗜癖の発生における重要な要因であるためです（Iacono et al。、2008）。実際、上記のように、HD患者は、疾患の初期段階で、過敏性、反応阻害の障害、感情認識の低下など、いくつかの脱抑制の兆候を示します。 HDで観察され、患者の合理的な意思決定能力に影響を与える可能性のあるその他の症状は、認知の柔軟性、忍耐、判断力の低下、および自己認識の低下です。 HD患者と病的ギャンブラーとの間のこれらの症候性の類似性に加えて、両方のグループは同様の皮質線条体回路の構造的および機能的異常を示します。

病的なギャンブラーとHD患者とのこれらの類似性を考慮して、ギャンブル問題の発生率は、正常な人口と比較してHD患者間で増加することが予想されます。それにもかかわらず、これまでのところ、HDを有するイタリア人家族における病理学的ギャンブルの症例を報告した研究は1つのみである（De Marchi et al。、1998）。この家族では、HDの臨床徴候の発症のかなり前に、18の年齢の頃に2人が病的なギャンブルと診断されました。他の疫学研究では、この問題について報告されていませんが、意思決定の障害、リスクテイキング、判断力の低下は、重要な人生の決定や財政問題を扱うHD患者にリスクをもたらすことが示されています（クリッツマンら、2007; シャノン、2011）。同様に、HD病理学に関する現在の文献には、薬物乱用やインターネット使用への中毒などの関連問題に関する報告がありません。現時点では、HD文献にギャンブルの問題に関する報告がないことは、この現象に対する注意の欠如に起因するのか、HD患者の病理学的ギャンブルの有病率の増加がないのかは不明です。このような問題がより頻繁に報告されない理由は、いくつかの理由で説明できます。第一に、HDで病的なギャンブルの発生率が増加したとしても、これはまだ少数の患者にしか影響を与えない可能性があります。 HDの影響を受ける人口自体の数が限られているという事実と相まって、これにより、この患者グループの特定の問題としてギャンブルの問題が見過ごされる可能性があります。第二に、HDでのギャンブルの問題の欠如は、運動障害と頻繁に観察される無気力とうつ病のせいで、患者が家を出ることができない、または意思がないことと関係している可能性があります。これにより、インターネットギャンブルの出現前に、HD患者がカジノなどの公的なギャンブルの場所を訪れることができなかった可能性があります。最後に、思春期はギャンブルの問題を開発するための敏感な時期であると思われます（van den Bosら、2013a）、ほとんどのHD患者は、後年になるまで脱抑制関連の症状を示し始めません。しかし、青少年のインターネット関連の活動の増加に伴い、彼らはオンラインギャンブルなどのレクリエーション行動の形態を獲得する可能性があります。したがって、ギャンブルにかかりやすいHDの患者が自分自身を見つける環境は過去にそのような行動を促進していなかったかもしれませんが、自宅からのギャンブルの機会へのアクセスと可用性の増加がHD人口の関連問題の有病率を変える可能性があることは明らかです。

研究室のタスクに関するHD患者による危険な意思決定

実験室のタスクは、一般的に神経障害の認知および行動異常を評価するために使用されます。意思決定とリスクテイキング行動に関与するプロセスと障害に関する洞察を得るために、IGT（Becharaら、1994）およびCGT（Rogersら、1999）。 IGTでは、参加者には4組のカードが提示されます。彼らは、これらのデッキからカードを選択するように指示され、それによって彼らはお金を勝ち取り、または失うことができます。タスクの目標は、できるだけ多くのお金を獲得することです。デッキは勝ち負けの頻度と量が互いに異なります。これらのうち2つは「悪い」デッキであり、長期的には全体的な損失につながり、2つは「良い」デッキであり、全体的な利益につながります。ただし、参加者にはこの情報は提供されず、実験中にどのデッキが最も有利であるかを発見する必要があります。通常の健康な参加者は、一定量のサンプリングの後、タスクのルールを学習し、最終的に2つの「良い」デッキを好むようになります。それにも関わらず、健康な参加者の間でも、明確な性差など、パフォーマンスには個人差があります（van den Bosら、2013b）。 CGTでは、参加者には2つの異なる色の10ボックスの列が表示され、トークンがどのカラーボックスに隠れているかを確率的に決定する必要があります。その後、彼らはこの決定に対する自信に基づいてクレジットポイントをギャンブルしなければなりません。このタスクでは、すべての関連情報が実験中に参加者に提示され、試行は独立しているため、作業メモリと学習要求が最小限に抑えられます。両方のギャンブルのタスクは十分に確立されており、IGTは実際の意思決定の有効なシミュレーションとして受け入れられています（ビューローとスアー、2009）、CGTは学習コンテキスト外での意思決定の研究に特に役立ちます。

HD患者は、アイオワとケンブリッジギャンブルの両方のタスクでテストされています。中期患者の研究では、スタウト等。（2001） IGTのパフォーマンスが正常な被験者と比較して低下していることがわかりました。パフォーマンスの違いは、タスクの2番目の部分で明らかになりました。通常、被験者は良いデッキを好むようになり始めますが、HD患者は悪いデッキから頻繁に選択を続けました。これは、HD患者がどのデッキが有利であるかを学習していないか、この知識にもかかわらず悪いデッキからカードを選択し続けたことを示唆しています。著者は、いくつかのHD参加者がいくつかのデッキが不利であることを知っていると指摘したが、それでもそれらのデッキからカードを選択し続けており、HD患者はタスクのルールを学習できるが、有利な選択パターンを実施して抵抗できないことを示唆していることに注意した個々の罰と報酬への対応。それにもかかわらず、パフォーマンスの低下は記憶力の低下と概念化に関連していることがわかり、著者らは、HD患者が特定のデッキからカードを選択することの長期的な結果を学習または記憶するのに苦労している可能性があると推測しました HD患者も健康なコントロールよりも脱抑制のスコアが高かったが、この測定値はタスクのパフォーマンスと相関していなかった。同じデータのスタウトと同僚のフォローアップでは、3つの認知意思決定モデルを比較してHD患者のパフォーマンスの不足を説明し、これは作業記憶の不足と無謀さと衝動性の増加によって最もよく説明されることがわかりました（Busemeyer and Stout、2002）。 IGTでのHD患者のパフォーマンスの低下は、IGT中の皮膚コンダクタンス応答を測定することで発見された、これらの患者に対する損失の影響の減少とも関連している可能性があります（キャンベル他、2004）。この発見は、HD患者における否定的な感情の認識障害と一致しています（Johnsonら、2007; イルら、2011）、そして彼らは大きな罰にそれほど敏感ではなく、したがって悪いカードデッキから背を向ける可能性が低いかもしれないことを示唆しています。特に、IGTの第2部では、収益性の高いアクションを強化しながら、罰に応じて不利なアクションコースを抑制する能力が必要です（de Visserら、2011; van den Bosら、2013b, 2014).

HDの初期段階でリスクのある意思決定をテストした他の限られた数の研究がありますが、IGTまたはCGT（Watkins et al。、2000; Holl et al。、2013）。したがって、意思決定の障害およびギャンブルの問題のリスクは、疾患の中間段階まで発生しないようです。ただし、これらの研究では、初期のHD患者での潜在的な反応の計画と抑制を必要とするタスクに障害が見つかりました。したがって、HD患者は最初に抑制、計画、感情認識、および作業記憶に関する微妙な問題を発症するようです。一部の患者では、これはすでに病気の初期段階で判断と意思決定の問題につながる可能性がありますが、ほとんどのHD患者は、病気の中間段階に達するまで危険な意思決定タスクの問題を抱えていません。

HDでの意思決定の神経生物学的メカニズム

IGTの通常の意思決定プロセスの基礎となる神経生物学的経路

IGTの意思決定プロセスの根底にある神経生物学的メカニズムは十分に研究され、説明されています（たとえば、 Becharaら、2000; ドヤ、2008; de Visserら、2011; van den Bosら、2013b, 2014）。このタスクを正常に実行するには、辺縁系と連合/認知制御皮質線条体回路との相互作用が必要です。辺縁系回路の活動は、IGTの第1フェーズでは支配的であると考えられており、その間、探索行動、報酬と罰への対応、および短期的および長期的な意思決定の結果の感情的価値の学習に関与しています仕事（マネスら、2002; クラークアンドマネス、2004; フェローとファラー、2005; Gleichgerrcht et al。、2010; de Visserら、2011; van den Bosら、2014）。一方、連想/認知制御回路は、長期的な利益のために報酬や罰に対する衝動的な反応を抑制し、有利な行動パターンを強化し、不利なパターンを抑制する必要がある場合に、IGTの後半でより重要になります（マネスら、2002; クラークアンドマネス、2004; フェローとファラー、2005; Gleichgerrcht et al。、2010; de Visserら、2011; van den Bosら、2014).

HDでのIGT意思決定プロセスの神経生物学的異常

IGTの意思決定プロセスには辺縁系および連合/認知制御の皮質線条体回路の相互作用が関与するため、HD患者がこのタスクのパフォーマンスを損なうことは驚くことではありません。 Stoutと同僚による観察の1つは、意思決定に対する損失の影響がHD患者で減少することです（キャンベル他、2004）。これは、これらの患者が負の感情の認識が損なわれているという発見と一致しており、眼窩前頭皮質の障害によって説明される可能性があります（イルら、2011）。眼窩前頭皮質は、感情的な処理に重要であり、意思決定作業における罰と報酬に応じて正常な被験者で活性化されます（O'Doherty et al。、2001）。別の発見スタウト等。（2001） IGTでのHD患者のパフォーマンスは、マティス認知症評価尺度での概念化の低下と長期記憶の測定値と相関しているということです。どのデッキが長期的に有利であるかを学習または覚えていないことは、長期計画およびインパルス制御に必要な連想/認知制御回路のアクティビティの低下に関連している可能性があります（マネスら、2002; クラークアンドマネス、2004; フェローとファラー、2005; Gleichgerrcht et al。、2010）。これは、HDの間接経路の特定の赤字とも一致しています。なぜなら、最近の研究では、間接経路が強化学習課題における罰に対する感受性に重要であることが示されているためです（Kravitzら、2012; Paton and Louie、2012）。この前頭前野に損傷を有する患者でも同様の非感受性が観察されるため、決定の将来の結果に対する非感受性は腹内側前頭前野の機能障害によって引き起こされる可能性があります（Becharaら、1994）。したがって、IGTでのHD患者のパフォーマンス低下は、眼窩前頭皮質、腹内側前頭前野および背外側前頭前野を含む皮質線条体回路の機能障害の組み合わせによって引き起こされる可能性があります。これにより、タスクの第1フェーズでの罰に対する応答性が低下し、IGTの第2フェーズで長期的に有利なデッキを学習し、それに応じて計画し、衝動的な応答を抑制することができなくなります。

議論

HDと病理学的ギャンブル：リスクとは何ですか？

HDの典型的な一連の運動、感情、および認知症状は、さまざまな皮質線条体回路に影響を及ぼす進行性線条体萎縮によって引き起こされます。行動および認知症状の発症と進行は非常に不均一であるように見えますが、運動および認知回路は通常疾患の初期に影響を受けますが、辺縁系回路は後の段階で影響を受けます。興味深いことに、病的なギャンブルや他の中毒に対する神経生物学的素因には、HDで影響を受ける同じ皮質線条体回路の障害が含まれます。しかし、これらの驚くべき類似性にもかかわらず、医学文献では、HDは病的なギャンブルや他の中毒性のある行動に関連付けられていません。これまでに1件の研究のみが、HDの影響を受けた数人の家族でギャンブルの問題が発生した家族について説明しています（De Marchi et al。、1998）。患者の運動症状、年齢、社会的環境が、こうした問題に対する感受性の高まりにもかかわらず、これまでのところ、病的なギャンブルの発症を妨げている可能性があると推測します。一方、相関研究に基づいて、頻繁に診断されるうつ病は衝動性とギャンブル問題のリスクを高めると予想される場合があります（クラーク、2006）。 HDでのギャンブルの問題の観察の欠如に関する別の説明は、基礎となる神経病理学の違いに関連している可能性があります。認知障害は病的なギャンブラーとHD患者の間で非常に類似しているように見えますが、感情の変化は性質が異なります。病的なギャンブラーは、主に報酬に対する感受性が高まり、ギャンブルを開始して続行するように促します。一方、HDは、罰や否定的な感情に対する感受性の低下に関連しています。この違いは、HD患者がギャンブルを始めたり、他のやりがいのある中毒性のある行動をとったりする傾向が増加していないように見える重要な理由かもしれません。

それにもかかわらず、HD患者の辺縁皮質-線条体回路の障害は、IGTで実証されているように、結果が不確実な状況でリスクのある意思決定を依然として促進する可能性があります（ドヤ、2008）。さらに、罰に対する感受性の低下、即時の報酬に対する衝動的な反応の抑制の失敗、および長期的な遅延報酬を考慮できず、それに応じて有利な行動パターンを実施できないことの組み合わせにより、HD患者がギャンブルの問題を発症する可能性が高くなりますそのような行動を促進する状況。戦略の変化を伴うHD患者の特徴的な問題、および認知の柔軟性と忍耐力の症状は、これらの状況での病理学的行動の進行に寄与する可能性があります。したがって、HD患者はギャンブルやその他の神経病理学に固有の習慣性行動を開始する傾向は高くないが、ギャンブルに従事すると中毒を発症するリスクが高くなることを提案します。この考えに従って、前頭葉病変の患者は衝動的になり、しばしば決定を下すことが観察されていますが、リスクテイキング行動の増加は見られません（ミラー、1992; Becharaら、2000）。これは、意思決定の障害とリスクテイキングまたはリスク追求行動が必ずしも一緒に発生するわけではなく、辺縁系および連想/認知制御回路障害の異なる組み合わせがリスクのある意思決定とギャンブル行動に異なる影響を与える可能性があることを示唆しています。私たちの仮説はまた、なぜHD患者がCGTで悪化することが観察されていないのかを説明するでしょう。勝ち負けのチャンスと価値に関するすべての情報はこのタスクで事前に利用できるため、HD患者はリスクを積極的に求めていないため、不利な戦略を立てることはできません。ただし、これはより進行した病気の患者でテストする必要があります。

HD患者が実際に適切な状況にあるときに病的なギャンブル行動を起こすリスクが高い場合、簡単にアクセスできるインターネットギャンブルの機会の増加は、この患者グループに特定のリスクをもたらす可能性があります。これらの状況を積極的に探さなくても、HD患者は以前よりもギャンブルの機会に遭遇する可能性がはるかに高くなります。これは、症状のためにほとんどの時間を自宅で過ごす患者にとって特に当てはまります。インターネットは、患者を占有する重要な手段である可能性があります。したがって、ギャンブル行為に関与する可能性が高いと、HD人口に関連する問題が不均衡に増加する可能性があります。世話人はこれらの可能性のあるリスクを認識し、できればHD患者が（オンライン）ギャンブル活動に従事するのを防ぐようにしてください。さらに、HD人口におけるギャンブル関連の問題のリスクと有病率を臨床医が定期的に評価し、適切な治療とガイダンスを患者と世話人に提供できるようにする必要があると主張します。

今後の方向性

HDにおける病的ギャンブルおよびその他の嗜癖の有病率を評価する疫学研究に加えて、この論文で議論されている問題の理解を深めるために、いくつかの研究ラインを提案することができます。まず第一に、IGTのパフォーマンス障害をHD患者の皮質線条体活動の障害に直接関連付けることは興味深いでしょう。この目的のために、IGTを実行しながらHD患者の脳活性化パターンを機能的磁気共鳴画像で研究し、正常な被験者の活動と比較することができます。線条体、背外側前頭前野および眼窩前頭皮質の活動は、IGTの意思決定中にHD患者で減少すると予想されます。

HDでのギャンブル行動の行動的および神経生物学的側面をより詳細に研究するには、現在利用可能なげっ歯類の疾患モデルを利用できます。行動レベルでは、これらの動物は、ヒト患者と同様に、IGTでパフォーマンスの低下を示すことが予想されます。 IGTのRo歯類バージョンが利用可能です（レビュー： de Visserら、2011）およびこれらのモデルにおける異なるニューロン構造の関与は十分に特徴付けられています（de Visserら、2011; van den Bosら、2013a, 2014）。したがって、このような実験は実行可能であり、さまざまな手法を使用して、HDのrod歯類モデルの根本的なニューロンの変化の詳細な分析と組み合わせることができます。さらに、病理学的行動の発達を評価するためのより生態学的に有効な研究方法とツールの出現により、人間と動物の両方の（半）自然条件下で病理学的ギャンブルを発症するリスクを研究することができます（van den Bosら、2013a）。一緒に、ギャンブル関連症状と人間の患者とHDの動物モデルの両方の基礎となる神経病理学のこれらの研究は、ギャンブルに関連するリスク、およびHDの他の常習的な行動に関するリスクをよりよく理解し、提供する能力を向上させます適切な治療とガイダンス。

利益相反に関する声明

著者らは、潜在的な利益相反として解釈される可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。

参考文献

アバダ、YK、シュライバー、R、エレンブローク、B（2013）。成体BACHDマウスの運動障害、感情障害、認知障害：ハンチントン病のモデル。 Behav。 Brain Res。 238、243〜251。土井：10.1016 / j.bbr.2012.10.039

概要