セロトニンとドーパミンは損失を回復するためにギャンブルで補完的な役割を果たす（2010）

神経精神薬理学。 2011 1月; 36（2）：402–410。

オンライン2010 10月27を公開しました。 土井：  10.1038 / npp.2010.170

PMCID：PMC3055672

ダニエル・キャンベル・メイクレジョン,1,2 ジュディ・ウェイクリー,3 ヴァネッサ・ハーバート,4 ジェニファー・クック,4,5 パオロ・スコッロ,6 マナーン・カー・レイ,3 スダカール・セルバラジ,3 リチャード・E・パッシンガム,2 フィリップ・カウエン,3 および ロバートDロジャーズ2,3、*

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抽象

損失を回復するための継続的なギャンブル、つまり「損失追跡」は、社会的および病理学的ギャンブルの顕著な特徴です。 ただし、この動作に影響を与える神経修飾物質についてはほとんど知られていません。 XNUMXつの別々の実験で、セロトニン活性の役割を調査しました、D2/D3 治療または適切な対照/プラセボに無作為化された、年齢およびIQに適合した健康な成人の喪失追跡における受容体活性、およびβアドレナリン受容体活性。 実験1では、参加者は、セロトニン前駆体であるトリプトファンを含むまたは含まないアミノ酸飲料を消費しました。 実験2では、参加者は単一の176を受け取りましたDのμg用量2/D3 受容体アゴニスト、プラミペキソール、またはプラセボ。 実験3では、参加者は単一の80を受け取りましたベータアドレナリン受容体遮断薬、プロプラノロール、またはプラセボのmg用量。 治療後、参加者はコンピューター化された損失追跡ゲームを完了しました。 気分と心拍数は、ベースライン時と治療後に測定されました。 トリプトファンの枯渇は、気分に著しい変化がない場合に、喪失を追跡するために行われる決定の数、および追跡するための連続する決定の数を大幅に減らしました。 対照的に、プラミペキソールは追跡された損失の価値を大幅に増加させ、放棄された損失の価値を減少させました。 プロプラノロールは心拍数を著しく低下させましたが、喪失追跡行動に有意な変化はありませんでした。 損失追跡は、すでに蓄積された損失の値に対する継続的なギャンブルの限界値によって部分的に制御される、嫌悪的に動機付けられた脱出行動と考えることができます。 セロトニンとドーパミンは、個人が以前の喪失から回復するために、または「逃げる」ためにギャンブルをする傾向において、分離可能な役割を果たしているように見えます。 セロトニン作動性活動は、行動の選択肢としての喪失追跡の利用可能性を促進するようですが、D2/D3 受容体の活性は、追跡する価値があると判断される損失の価値に複雑な変化をもたらします。 少なくともベータアドレナリン受容体によって媒介される交感神経興奮は、実験室ベースの損失追跡選択において主要な役割を果たしません。

キーワード： セロトニン、ドーパミン、損失追跡、ギャンブル、持続性、価値

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はじめに

損失を回復するギャンブル、または損失追跡（レジューア、1977）は、人間の意思決定の中心的な機能です（カーネマンとトヴェルスキー、2000）。 ただし、臨床の状況では、ギャンブル行動に関する問題を報告する個人のかなりの割合で、過剰な損失追跡はコントロールの障害の顕著な指標でもあります（CorlessおよびDickerson、1989; マクブライド ら、2010; サッコ ら、2010）。 未確認のままにしておくと、損失追跡はギャンブルへの関与の危険なスパイラルを生み出し、金融負債を増加させるが、リソースを減少させ、潜在的に、病的なギャンブルの深刻な不利な家族、社会、職業上の結果をもたらす可能性があります（レジューア、1979).

心理レベルでは、損失追跡は複雑で、しばしば相反する動機づけ状態を伴い、さらに大きな損失に苦しむ恐怖と戦うという欲求（または必要性）をピッチングします（レジューア、1977）：分離可能な神経回路内の活動によって媒介される強力な感情状態（キャンベル・マイクレヨン ら、2008）。 損失を回復するためのギャンブルは、覚醒状態の高まり（以下を参照）とギャンブルの問題の臨床症状の顕著な特徴であるギャンブル活動への集中的な関心にも関連しています（ディッカーソン ら、1987; マクブライド ら、2010）。 その結果、損失追跡は、治療的介入の開発のための顕著な目標を表す可能性があります。

問題のギャンブルの中心性にもかかわらず、損失追跡が神経化学システムの活動によって影響を受ける方法についてはほとんど知りません。 少量の臨床的証拠は、脳脊髄液中のセロトニン代謝産物、5-ヒドロキシインドール酢酸の濃度低下の（一貫性のない）報告によって例示されるように、病理学的ギャンブルがセロトニン作動性機能障害と関連していることを示唆していますバーグ ら、1997; ロイ ら、1988）および5-HTによる急性チャレンジ後のプロラクチン放出の増加の報告（および主観的な「高」の報告）による2c 受容体アゴニスト、メタクロロフェニルピペラジン（パランティ ら、2006）。 選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、抗強迫性および抗不安作用を介した病的ギャンブルの治療としての可能性も示しています（グラントアンドポテンザ、2006; パルセン ら、2007）。 最後に、セロトニンは衝動的な行動に顕著な影響を及ぼしますが、影響を及ぼします（ウィンスタンリー ら、2004）、どちらも損失追跡を促進します（ブリーンとザッカーマン、1999）、および問題のギャンブラーで誇張されています（ブラスチンスキ ら、1997).

問題のあるギャンブルの病態生理は、ドーパミン作動性中脳の機能障害、および中脳辺縁系および前頭前野の投射部位を含む可能性が非常に高いヘウィグ ら、2010; ポテンザ、2008）。 マッチした健康な対照被験者と比較して、病理学的ギャンブラーは、金銭的報酬のためにシミュレートされたギャンブル行動に従事しながら、中線条体核内のニューロン応答の減少を示します（ロイター ら、2005）。 病的ギャンブラーへの精神刺激薬アンフェタミンの投与は、ギャンブルに関する認識を刺激することができます（ザックとポウロス、2004）、D2 受容体拮抗薬、ハロペリドールは、そのような行動の有益な特性を高めることができます（ザックとポウロス、2007）。 最後に、蓄積された証拠は、ドーパミン作動性治療がパーキンソン病の少数の患者の病的賭博（および他の衝動調節問題）に関連していることを示しています（ヴォーン ら、2007）、おそらく強化学習と行動と価値の関係の計算におけるドーパミンのより広い役割の妨害を反映している（ダーガーとロビンス、2009; ヴォーン ら、2010）。 したがって、現存する証拠は、セロトニンとドーパミンの機能障害の両方が問題のあるギャンブルの側面を仲介することを示唆しています（ゼーブ ら、2009）。 ただし、これまでのところ、損失追跡行動の中心的な機能におけるそれらの役割はまだ実験的に検討されていません。

問題のあるギャンブラーで時々観察される過剰損失追跡の神経化学的基質の理解を開始する1つの方法は、ギャンブルの経験が限られている健康な成人の追跡行動におけるさまざまな神経調節物質の役割を調べることです。 このような実験から得られた情報は、ニューロモジュレーターの活動の乱れがどのように病理学的状態での損失追跡を媒介するかについての仮説を立てるのに役立ちます。 ここでは、3つの別々の実験で、私たちの研究室で開発され、機能的磁気共鳴イメージングですでに検証された損失追跡の行動モデルを使用しました（キャンベル・マイクレヨン ら、2008）セロトニン作動性、ドーパミン作動性（D）の操作後の非臨床健常成人（ギャンブルへの関与が非常に限られているとのみ報告した）の損失追跡行動を比較する2/D3）およびベータアドレナリン受容体活性。

実験1では、損失を回復するためにギャンブルを継続する傾向に対するトリプトファン枯渇の影響を調査し、2つの仮説の間で明確に異なる予測でテストしました。 セロトニンは、罰せられないまたは嫌悪的な出来事の発生後の非報酬活動の制御および行動の抑制において顕著な役割を果たすことが知られています（スーブリ、1986）。 さらに、トリプトファンの枯渇によって達成される中枢セロトニン活性の一時的な低下は、健康な成人の継続的な行動の罰誘発性抑制を減少させる可能性があります（クロケット ら、2009）。 これに基づいて、トリプトファンの枯渇は、セロトニン依存行動抑制の失敗による以前の損失を回復するために、ギャンブルを継続する傾向を高めると予想されるかもしれません。

一方、セロトニンはネガティブなイベントについての学習も仲介します（バリ ら、2010; アウン ら、2002; ディーキンとグレーフ、1991; 今まで ら、2005). ダヤンとフイス（2008） （実験的または臨床的）セロトニン活性の低下後の行動制御の失敗は、負の予測誤差のサイズの広範な増加を引き起こし、それが脆弱な個人の負の感情状態を引き起こすことを提案している（ダヤンとフイス、2008）。 実験的に、トリプトファンの枯渇は、健康な成人の陰性または罰する結果の予測の精度を向上させることができます（クール ら、2008） また、 今まで ら (2005) トリプトファンの枯渇は、損失を追いかけることを止める決定を行う間に活性化される領域である前帯状領域内の反転学習中のエラーに応答して神経活動を強化することを示した（キャンベル・マイクレヨン ら、2008）。 したがって、健康な成人のトリプトファンの枯渇は、ギャンブルを失う一連の過程で悪い結果の顕著性を高め、その後の損失追跡行動を減少させると予測するかもしれません。

実験2では、非エルゴリンDの単回投与の効果を調査しました2/D3 受容体アゴニスト、プラミペキソール（PPX）。 他のドーパミン作動性治療と並んで、PPXによる治療は、パーキンソン病患者のサブセットにおけるギャンブル依存症と関連しています（ヴォーン ら、2007）。 しかし、Dによる治療の有無に関するテストは行われていない2/D3 受容体作動薬は、ギャンブルを失ったときに追跡行動を変えます。

PPXはDに対して著しく選択的です3 Dより2 中脳辺縁系報酬経路のドーパミン（自己受容体およびシナプス後）受容体に結合します（カマチョオチョア ら、1995）（補足情報を参照）。 単回低用量のPPX（例、0.5mg）健康な成人の強化学習を損なう可能性がある（ピッツァガリ ら、2008）、宝くじタイプのゲームでのリスクの高い選択肢の増加（魚 ら、2008）、おそらく中脳辺縁系経路の鈍化報酬シグナル伝達を介して（魚 ら、2008; サンテッソ ら、2009）。 これに照らして、そして低用量のPPX、およびDに作用する他の薬剤の証拠2 受容体は、悪い結果（「負の予測エラー」）のシグナル伝達を損なう（フランクとオライリー、2006; サンテッソ ら、2009; ファン・アイメレン ら、2009）、PPXの単回投与は損失追跡行動を増加させ、おそらく健康な個人が追跡する準備ができている損失の価値に影響を与えるという仮説をテストしました。

実験1および2で報告する調査結果が、トリプトファンの枯渇またはPPXによる治療に関連する主観的状態の大幅な変化を反映することはほとんどありませんが、観察がアラートまたは覚醒の変化に関連している可能性があります。薬理実験の。 たとえば、トリプトファンの枯渇は通常、情動障害のスクリーニングを受けた成人の状態への影響を変更しませんが、負のパフォーマンスフィードバックに対する生理学的（心臓）応答を減衰させる場合があります（ファン・デル・ヴィーン ら、2008）。 さらに、フィールド調査では、商業的なギャンブルが交感神経興奮の増加と関連していることが示されています（アンダーソンとブラウン、1984; マイヤー ら、2000）。 したがって、覚醒の変化が損失を回復するためにギャンブルを続ける傾向を増加させるのか減少させるのかは不明です。 以前、ベータアドレナリン受容体拮抗薬であるプロプラノロールの単回投与は、罰に関連する手がかりに対する意思決定者の注意を低下させることを発見しました（ロジャース ら、2004）、潜在的に損失追跡動作を解放します。 実験3では、ベータアドレナリン受容体拮抗薬プロプラノロールの単回投与によって健康な成人で生じる一種の心拍数低下（HR）に反映される覚醒の変化が、損失追跡行動に影響するかどうかをテストしました。

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材料および方法

参加者とデザイン

すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供しました。 参加者は、以下の除外基準がいずれも満たされないことを確認するために、半構造化SCID-1インタビューを含む、経験豊富な精神科医による臨床検査を受けました。 （ii）現在または以前のDSM-IVの主要な気分または精神病性障害。 （iii）現在または以前のDSM-IV薬物乱用障害。 参加者は、South Oaks Gambling Screen（Lesieur and Blume、1987）; すべてのスコアは0または1のいずれかであり、問​​題または病的なギャンブルの証拠がないことを示しています。

実験1

17人の健康な成人が参加しました。 気分障害の病歴のある人はいませんでした。 女性参加者の月経周期の段階に制限はありませんでした。 1人の参加者（1.00人の男性）がトリプトファン（T-）を含まないアミノ酸飲料を摂取し、XNUMX人の参加者（XNUMX人の男性）がトリプトファン（T +）を含むアミノ酸飲料を摂取しました。 T +参加者とT-参加者は、性別（補足表SXNUMXを参照）、年齢（F <XNUMX）、および認知能力（F <XNUMX）の点で一致していました。カラス ら、1998）（F（1、30）<2.08）。

参加者は低タンパク食（<2g）研究の前日、および実験当日の0830時間で実験室に参加する前に一晩絶食した。 状態の正および負の影響の測定（ワトソン ら、1988）この時点で15と一緒に撮影された総血漿トリプトファン濃度を得るためのml血液サンプル。 その後、参加者は60分間にわたってアミノ酸飲料を飲みました。 一過性の悪心以外の副作用を報告した参加者はいなかった。 参加者には低タンパク質（<2g）正午の昼食。 状態陽性と陰性の影響測定を繰り返し、2番目の血液サンプルを収集しました+ 5hアミノ酸飲料の消費後、損失追跡ゲームを完了する前。

実験2

30人の健康な成人がランダムに176を受け取るように割り当てられましたμgのPPXまたはプラセボ（プラセボ-PPX）。 各グループには2人の男性が含まれていました。 プラセボを投与された参加者とPPXを投与された参加者の間には、年齢または認知能力の点で有意差はありませんでした（補足表S1.00）（両方ともF <XNUMX）。

176実験2で使用されたPgのμg用量は、むずむず脚症候群に臨床的に有効であることが示されている用量に匹敵します（マンコーニ ら、2007）。 主観的（ハミドビッチ ら、2008）および行動（ピッツァガリ ら、2008; 魚 ら、2008; サンテッソ ら、2009）低用量のドーパミン作動薬の効果は、中脳ドーパミン作動性ニューロンの活動を調節する自己受容体でのシナプス前作用を反映しています（フランクとオライリー、2006; グレース、1995）。 以下で説明するように、単一の（1mg）PPXの低用量は、健康な成人の状態陽性の影響の心理測定値を低下させ、シナプス前の作用機序を示唆するためにとられました（ハミドビッチ ら、2008）。 ただし、176μg投与量は、2よりも血清プロラクチンを減らすことが示されている投与量に匹敵しますh（シリング ら、1992）、少なくとも我々の結果がシナプス後受容体の活動を反映している可能性を高める（ベン・ジョナサン、1985).

参加者は0830時間で実験室に参加し、状態陽性および陰性の影響のベースライン評価を完了しました（ワトソン ら、1988）。 収縮期/拡張期血圧（BP）およびHRのベースライン測定値が収集されました。 これに続いて、参加者は単一の176を受け取りましたPPXまたは乳糖を含むゼラチンカプセルのμg用量。 2の後h（+ 2h）収縮期/拡張期BPおよびHRのさらなる測定が行われた。 この時点で、損失追跡ゲームが完了する前に、状態の肯定的および否定的な影響も収集されました。

実験3

14人（男性7人）の参加者が80を受信するためにランダムに割り当てられましたmgプロプラノロール（プラセボ-PPL）と14人の参加者（4人の男性）がランダムに割り当てられ、乳糖プラセボ（PLA-PPL）を投与されました。 参加者の1つのグループは、年齢（補足表S1を参照）（F <XNUMX）と認知能力（F（XNUMX、XNUMX）の点でよく一致していました。24）= 1.87）。

参加者は午前中に2を断食して研究室に参加しましたhおよびカフェイン摂取なし。 状態陽性および陰性影響（PANAS）（ワトソン ら、1988）、収縮期血圧、拡張期血圧、およびHRはベースラインで評価され、その後すべての30その後。 参加者は損失追跡ゲーム+ 75を完了しました治療後の分。

損失追跡ゲーム

機能的磁気共鳴イメージングに適した損失追跡ゲームのバージョンは、他の場所で詳細に説明されています（キャンベル・マイクレヨン ら、2008）。 各プレイで、参加者はギャンブルから損失を回復するか（そのサイズが2倍になるリスクがある）、または終了する（および特定の損失を維持する）かを選択する必要がありました。 このようなジレンマは、さまざまな社会的および経済的状況において危険な選択を引き起こします（シャフィールとトヴェルスキー、1995）。 選択的記述理論（不確実性下）は、この行動を、損失が名目値（金銭的結果など）を主観的価値または効用に関連付ける心理物理関数の凸部にあるという事実に起因します。より大きな損失に苦しむことは、特定の、しかしより小さな損失に関連する効用の減少よりも比例して小さい（カーネマンとトヴェルスキー、2000）。 以前、ゲーム中に損失を回復するためのギャンブルは、他のギャンブル活動で損失を追いかける傾向の心理測定と正に関連していることがわかりました（キャンベル・マイクレヨン ら、2008).

ゲームの開始時に、参加者は架空の£20を持っていると言われました000で遊ぶが、実験の最後に最も多くのポイントを獲得した参加者は、実際の賞金£70を獲得します。 ゲームの各「ラウンド」で、最初の£10、£20、£40、£80、または£160がゲームの合計から差し引かれました。 この金額は、選択肢の下に表示されます：「終了」および「再生」（図1）。 この時点で、参加者は「終了」を選択してこの損失を維持し、ラウンドをすぐに終了するか（「終了損失」の結果）、「再生」を選択するか、つまり損失を追跡することができます。 したがって、彼らは損失に等しい金額を回収することに賭けることができますが、同じ金額だけ損失を増やすリスクがあります。 ギャンブルの決定の結果が肯定的であった場合（「チェイスウィン」の結果）、損失は回復し、ラウンドは終了しました。 結果が否定的だった場合（「チェイスロス」の結果）、ロスはXNUMX倍になり、参加者はラウンドの次の選択で終了またはチェイスする別の機会を与えられました。 各選択肢のオプション（「再生」または「終了」）は、コンピューターのディスプレイの左側と右側に同じ頻度で表示されました。

図1

図1

損失追跡ゲームのシーケンスを表示します。 ゲームの各ラウンドの開始時に損失が発生し、プレイ（ギャンブル）または終了（損失を受け入れる）のいずれかが決定され、ラウンドが終了しました。 連続した損失と決定が発生した ...

結果表示（参照 図1）参加者がギャンブルに勝ったかどうか、そしてお金が失われなかったかどうかを示しました（「チェイスウィン」）。 彼らがギャンブルを失ったかどうか、そして失った金額（「チェイスロス」）。 または、参加者がラウンドを終了することを選択した場合に失われた金額（「quit-loss」）。 各ラウンドの終わりに、参加者は「ラウンドロス」表示で最終的な損失についても通知されました。 この表示は、そのラウンドの累積損失の合計を示し、損失が0より大きい場合は赤いテキストで、0の場合は緑のテキストで示されます。損失追跡ゲームのラウンドは、£10、£20、£40、£の損失で始まりました。 80、または£160。 参加者が負け続けた場合、損失は£640に達するまで倍増し続け、その時点でラウンドは終了し、最大の損失が発生しました。

すべての参加者は、損失追跡ゲームの20ラウンドをプレイしました。 チェイスウィンの結果は各ラウンド内でランダムに配置され、勝ちの結果は任意の数（0と5の間）の連続した損失の後に等しく発生しました。 参加者がゲームのすべての選択肢でプレイすることにした場合、14ラウンドがすべての損失を返すように、損失追跡ゲームの結果が配信されました。 しかし、6ラウンドで最大損失は£640になりました。

参加者は善の可能性について何も言われなかった vs 彼らの決定が「曖昧さ」の条件下でなされたように悪い結果（キャメラーとウェーバー、1992）。 参加者がプレイマネーをできるだけ多く保存するために早期に終了するという保守的な戦略を採用しないようにするため、ゲーム中のプレイマネーの累積ゲーム合計に関する情報は提供されませんでした。 また、参加者は、専らプレイまたは終了しても最高のスコアを獲得できないことを知らされました。

要約すると、参加者は、ギャンブルの規模を2倍にするリスクを負って回復するか、損失を維持してチェイスを終了するかの選択を伴う一連のジレンマに直面しましたが、同時に、できるだけ多くのリソースを保存します（キャンベル・マイクレヨン ら、2008）。 これらのリソース（実験者が定義したポイント）の価値は、参加者ができるだけ多くのポイントを保持することを要求する参加者間競争のコンテキストによって提供されました。 この名目上の報酬と実際の報酬の混合物は、行動経済学で使用され、実験室の外で観察された行動と定性的および定量的に類似した行動を示しています（キュビット ら、1998).

統計分析

依存する測定値には、ゲーム中に行われたすべての選択のうち、ギャンブル（またはチェイス）の選択の割合、およびラウンドごとに追跡された連続損失の平均数が含まれます。 追跡された損失の大きさ（または値）と、ゲーム中に降伏した損失の大きさ（または値）を分析しました。 これらの値は、ゲーム中に発生したすべての損失の平均値に対する比率として表されました（詳細については、補足情報を参照してください）。

3つの実験の人口統計学的、主観的、および損失追跡の測定は、被験者間治療因子（T + vs T-、PPX vs プラセボ、またはプロプラノロール vs プラセボ）および性別。

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結果

実験1：トリプトファン枯渇

生理学的および主観的効果

トリプトファンを含まないアミノ酸飲料（T-処理時）の消費により、総血漿濃度+ 5が大幅に減少しました。h（T +治療中の）コントロール飲料と比較（補足表S1を参照）。 ただし、T-治療は、T +治療（補足表S1）（すべてのF（1、30）の<2.29）。

紛失追跡

T-治療を受けた参加者は、T +治療を受けた参加者と比較して、損失を追跡する決定の割合が著しく有意に減少したことを示しました（図2a）（F（1、30）= 8.43、 p<0.01）。 トリプトファンの枯渇に続いて、ギャンブルを失うことを追いかける連続した決定の数も確実に減少しました（図2b）（F（1、30）= 8.06、 p

図2

図2

トリプトファン枯渇後の健康で非臨床的な成人参加者の3つのサンプルにおける損失追跡行動の持続性（vs 対照アミノ酸飲料）、単一の176Dのμg2/D3 受容体アゴニスト、プラミペキソール（PPX vs プラセボ）、 ...

損失を回復するためのギャンブルの割合への影響とは対照的に、 値 トリプトファンが枯渇した参加者が追いかけることにした損失（ゲーム中に発生したすべての損失の平均値に対する比率として表されます。補足情報を参照してください）（図3a）制御手順を受けた参加者と比較（F's <1）。 に大きな変化はありませんでした 値 終了することを決定したときに降伏した損失の（図3b）（F's <1）。

図3

図3

トリプトファン枯渇後の健康な非臨床参加者の3つのサンプルにおける損失追跡行動における価値情報の使用（vs 対照アミノ酸飲料）、単一の176Dのμg2/D3 受容体アゴニスト、プラミペキソール ...

実験2：PPX

生理学的および主観的効果

収縮期血圧、拡張期血圧、およびHRは、プラセボによる治療と比較してPPXによる治療後に有意な変化はありませんでした（補足情報および補足表S3を参照）（すべてのF（1、25）の<1.86）。

PPXによる治療は、+ 2全体でプラセボと比較して、状態陽性の影響を大幅に減少させましたh治療後（F（1、26）= 10.05、 p<0.005）（補足表S2）。 具体的には、プラスの影響はプラセボによる治療後に増加する傾向がありました（F（1、13）= 3.53、 p= 0.08）、PPXでの治療後に大幅に減少した（F（1、13）= 6.84、 p<0.05）。 +2でh、損失追跡ゲームを完了したとき、PPXを受け取った参加者は、プラセボを受け取った参加者よりも肯定的な影響が低いと報告した（F（1、26）= 8.34、 p<0.01）。 PPXは、プラセボと比較して状態陰性の影響を変化させませんでした（すべてのF <1）。

紛失追跡

PPXは、プラセボと比較してギャンブルを失っている間に、追跡する決定の数と追跡する連続した決定の数をわずかに減らしました（図2）; ただし、これらの効果はいずれも統計的に有意ではありませんでした（F's <1）。 対照的に、PPXは大幅に 増加した 参加者がギャンブルして回復を決定した損失の価値（図3a）（F（1、26）= 4.94、 p<0.05）、また大幅に 減少 参加者が放棄した損失の価値（図3b）（F（1、26）= 5.87、 p<0.05）。 追跡および放棄された損失の価値のこれらの変化は、+ 2でプラスの影響があった場合でも重要なままでした。hは共変量（F（1、25）= 4.48、 p<0.05およびF（1、25）= 4.39、 pそれぞれ<0.05）。 また、追跡された損失または放棄された値の未調整の値に対して統計分析が実行されたときも、それらはほぼ変更されていませんでした（詳細については補足情報を参照してください）。

実験3：プロプラノロール

生理学的および主観的効果

プロプラノロールは、プラセボと比較して、収縮期血圧または拡張期血圧に有意に大きなまたは小さな変化を生じませんでした（すべてのF <1）。 HRは+75を超えて減少しました治療後の最小値（73.64±10.82 vs 62.04 7.68±bpm）（F（1、24）= 60.30、 p<0.0001）。 ただし、この減少は、プラセボと比較してプロプラノロール投与後に有意に大きかった（補足表S5）（F（1、24）= 4.98、 p<0.05）。 ベースラインHRは、プラセボで治療された参加者と比較して、プロプラノロールで治療された参加者の方が大きい傾向があったため（F（1、24）= 2.64）、参加者のHRの比例変化に対する治療効果も調べました。 これにより、プロプラノロールがプラセボと比較してHRの有意に大きな減少をもたらしたことが確認されました（18.64±8.45 vs 11.08±11.38％）（F（1、24）= 4.64、 p

プロプラノロールによる治療後の状態陽性および陰性の影響は、プラセボによる治療と比較して実質的に異ならなかった（補足情報および補足表S4を参照）（F <1.00およびF（1、24）= 1.61、それぞれ）。 + 75のいずれの測定値にも、治療に関連する有意な差はありませんでした損失追跡ゲームが完了した最小分。

紛失追跡

追跡する決定の数、追跡する連続した決定の数に関して、プロプラノロールとプラセボの間に有意差はなかった（図2）、または追跡された損失の値と放棄された損失の値（図3）（すべてのF <1）。

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考察

我々の発見は、セロトニンとドーパミンが損失を回復するためにギャンブルを続ける傾向において補完的な役割を果たすことを示唆しています。 セロトニン活性は、損失追跡行動の維持に役割を果たすようであるが、ドーパミン活性は、少なくともD2/D3 受容体システムは、追跡または降伏した損失の大きさを調節しているようです。 対照的に、損失追跡のこれらの両方の側面は、少なくともベータアドレナリン受容体活性によって媒介されるように、交感神経興奮の変化とはほぼ無関係です。 私たちのデータは、ギャンブル行動のこの中心的であるがよく理解されていない側面の発現を促進するモノアミン作動性メカニズムに関する新しい仮説を強調しています。

実験1では、トリプトファン枯渇の影響を調べて、中枢セロトニン活性が損失追跡行動を媒介するかどうかをテストしました。 これは、少なくとも2つの方法で明らかになった可能性があります。 最初に、セロトニンが無報酬または罰された行動の抑制を媒介することをいくつかの証拠が示唆しています（クロケット ら、2009; ダヤンとフイス、2008; スーブリ、1986）。 したがって、セロトニン活性の低下につながるトリプトファン枯渇は、健康な成人参加者の損失を回復するためにギャンブルを増加させると予想されていたかもしれません。 対照的に、セロトニン活性は、嫌悪イベントからの学習および対処においても重要な役割を果たします（バリ ら、2010; アウン ら、2002; ディーキンとグレーフ、1991; 今まで ら、2005）。 トリプトファンの枯渇は、罰する結果の予測も改善できることを考えると（クール ら、2008）、および前帯状皮質内の結果を罰するための神経反応を強化する（今まで ら、2005）、トリプトファンの枯渇は悪い結果の顕著性を高め、損失追跡行動を減少させる可能性があることも予想しました。 実際、健康な成人の状態への影響に顕著な変化は見られませんが、トリプトファンの枯渇は、参加者が損失を追跡するために行う決定の割合を大幅に減らし、ギャンブルを失う実行中に追跡する連続した決定の数を減らしました。 これは、少なくともこの場合、セロトニン活性が損失追跡を阻害するのではなく維持するのに役立つことを示唆しています。

不確実性の下での選択的説明理論は、損失追跡行動を、大きな損失を追跡し苦しむことに関連する主観的価値または効用の予想される減少が、すでに発生した小さな損失に関連する効用の減少よりも比例して小さいという考えに起因するカーネマンとトヴェルスキー、2000）。 これらの条件下では、必要なリソースが利用可能である限り、ギャンブラーがプレイし続けることは理にかなっています。 この観点から、損失追跡は嫌悪を動機付けた脱出行動と見なすことができますが、少なくとも部分的には、その停止に関連した継続的なプレイの限界効用によって制御されます。 トリプトファンの枯渇により損失追跡の行動モデルが減少したという我々の発見は、少なくともこの場合、ゲーム中に遭遇する価値の範囲全体で将来の悪い結果の顕著性を高めることにより、中枢セロトニン活性の低下が継続的なプレイの限界効用を減少させることを示唆しています（クール ら、2008; ディーキンとグレーフ、1991).

セロトニン活性とギャンブルの関係を確立して損失を回復するには、さらなる実験が必要です。 ただし、衝動調節に対するセロトニンの複雑な寄与を考えると、この関係が単純または線形であると想定するべきではありません（ウィンスタンリー ら、2004）。 トリプトファン欠乏が損失追跡を減少させたという我々の発見は、リスク態度を測定するための単純な誘発手順を使用して得られた他の観察と一致しており、10 STin2 遺伝子（その結果 より高い セロトニントーン）損失に対するリスク追求の選択肢の増加（Zhong ら、2009）。 対照的に、2週間の食事基質としてのトリプトファンによる治療は、特定の利益と不確実な大小の単一の決定を行う際のリスク回避選択間のシフトを減らし、リスクを追求する選択を行うという発見と明らかに矛盾しています特定の損失と不確実な大規模または小規模な損失との間の単一の決定（マーフィ ら、2009）。 まとめると、これらのデータは、損失を回復するためのギャンブルに対するセロトニンの影響は、実験状況が損失を回復するための単一または複数の連続した選択を含むかどうか、および関与する他の選択のコンテキストがあるかどうかなど、心理的および薬理学的要因の数によって異なる可能性があることを示しています正の期待値。

単一の176の効果PPXのμg用量はまったく異なっていました。 この処理は、ギャンブルの損失の実行中に損失を追跡する決定の割合または追跡する連続した決定の数を増加させませんでした。 しかし、PPXは、参加者が追いかける意思のある損失の価値を大幅に高め、同時に、参加者が辞めるときに放棄する意思のある損失の価値を減らしました。 したがって、PPXの単回投与は、より小さな損失を犠牲にしてより大きな損失を追いかけることを好みました。

単一の176の動作モードは実験2で使用したPPXのμg投与量は不明のままです。 低用量のドーパミン作動薬の行動への影響は、中脳内のドーパミンニューロンの自己受容体でのシナプス前作用を反映している可能性があります（フランクとオライリー、2006; サンテッソ ら、2009）、100および200の単回投与μgPPXはまた、血清プロラクチンを低下させる可能性があり、下垂体前葉のドーパミン受容体での薬物のシナプス後作用を示唆しています（シリング ら、1992）。 ここで、以前の調査結果を複製して、176μgPPXはまた、参加者のポジティブな状態への影響を大幅に減らしました（ハミドビッチ ら、2008）。 これは、少なくともこの実験では、PPXの投与量がDでのアクティビティを介して損失追跡ゲームのパフォーマンスに影響したことを示唆しています。2/D3 ドーパミン自己受容体

D2 とD3 受容体は主に側坐核および扁桃体の強化経路内で発現します（カマチョオチョア ら、1995）、どちらもコカインなどの覚せい剤の強化値に影響を与えるようです（ケイン ら、1997; ティール ら、2010）。 現時点では、これらの受容体サブタイプのどれが、観測された損失追跡行動に大きく寄与するかを知る方法はありません。 以前の実験では、D2 受容体は、負の予測誤差を示す中脳ドーパミン活動の低下の発現を損なうことにより、危険な決定の悪い結果からの学習（「ノーゴーラーニング」）を損なう可能性があります（フランクとオライリー、2006; ら、2007a,2007b, 2009）。 しかし、我々のデータは、Dに関連する結果を失うことに対するこの無感覚性を示唆しています。2/D3 受容体の活動は、ネガティブな出来事から学ぶという単純な失敗よりも、危険な選択においてより複雑な変化を生み出します。 むしろ、悪い結果に続くドーパミン活性の低下の検出における障害は、小さな損失を記録するための直接の失敗を生み出し、したがって、PPX治療を受けた参加者の小さな賭けのために辞める決定の数を増やしたと推測します。 ただし、Dに関連する結果を失うことに対する感度の低下2/D3 活動はまた、より大きな損失に関連する主観的価値の負の変化をさらに減少させ、継続的なプレーの限界価値を増加させました。 したがって、プラセボと比較してより大きな価値の損失を追跡する決定を促進します。

PPXによる治療後の強化学習の変化（ピッツァガリ ら、2008）悪い結果の後の前帯状領域内のシグナル伝達の変化に関連している（サンテッソ ら、2009）および良好な結果後の線条体内の鈍化したシグナル（魚 ら、2008）。 以前は、前方帯状溝内の悪いギャンブルの結果に対する神経反応の減衰が、損失追跡ゲームのパフォーマンス中の追跡行動の継続にも関連していることを観察しました（キャンベル・マイクレヨン ら、2008）。 これは、病的ギャンブラーで前帯状および正中線構造の報酬関連機能が破壊される可能性があるという最近の電気生理学的証拠と一致しています（ヘウィグ ら、2010）。 したがって、実験2の結果は、PPXの単回投与により、前帯状回領域とその求心性腹側線条体標的を含む分散神経回路内の強化されたシグナル伝達を介して追跡する価値があると判断される損失の値を増加させる可能性を高めます（中野 ら、2000).

最後に、実験3の結果は、80の単回投与がmgプロプラノロールは、プラセボと比較してHRを大幅に低下させ、損失を追跡する決定の数、追跡された損失の値、または降伏した損失の値を大幅に変更しませんでした。 これらの調査結果は、私たちのゲームによってモデル化された損失追跡の認知的および感情的な側面が、明らかに商業的なゲーム活動に関連する興奮ではないことを示唆しています（アンダーソンとブラウン、1984）—ベータアドレナリン受容体活性の操作による影響を受けません。 また、実験1および2で観察されたトリプトファン枯渇とPPXの影響は、交感神経および/または末梢覚醒の検出されていない変化に起因するものではないという安心感も提供します。 しかし、損失追跡行動は、青斑核の上行神経支配の活動に影響を及ぼし、負の決定結果（またはアクションエラー）の処理を調節するalpha2アドレナリン受容体の活動を含むノルアドレナリン機能の他の側面の影響を十分に受ける可能性があります帯状回領域（魚 ら、2005).

今後の調査では、調査結果に対するいくつかの制限に対処する必要があります。 まず、損失を追跡するゲームは、増加する損失をもたらす継続的なプレイの基本的な動作をキャプチャしますが、これにより、 特定の セロトニンとDの影響を受ける可能性のある心理的メカニズム2/D3 損失を回復するためにギャンブルに影響を与える活動。 トリプトファンの枯渇と単一の低用量のPPXは、損失を回復するためにギャンブルで明確な行動の変化をもたらしましたが、これらの変化が回避または罰によって誘発される抑制におけるセロトニンの役割についてすでに知っていることにどのように関連するかを確立するために追加の実験が必要です（クロケット ら、2009; スーブリ、1986）およびDの役割について知っていること2 否定的な結果からの学習における受容体（フランク、2006）。 第二に、病理学的ギャンブラーのサンプルでの損失追跡ゲームのパフォーマンスに対するセロトニン作動性およびドーパミン作動性治療の効果を調べることにより、これらの発見の臨床的意味を調査する必要があります。中毒（ロジャース ら、2010）。 また、ギャンブルの問題を引き起こす可能性のあるアヘン系やグルタミン酸系など、他の神経伝達物質の役割を調べることもできます（グラント ら、2007, 2008).

病的ギャンブルは、個人および家族の多大な苦痛の原因であり、重大な公衆衛生問題（シェイファーとコーン、2002）。 しかし、ギャンブルの問題に対する脆弱性をもたらす生物学的要因についてはほとんど知られておらず、現在臨床医が利用できる認可された薬理学的治療法はありません。 ここで紹介する実験は、これらの問題に経験的に取り組むための1つの方法を示しています。 すなわち、診療所にいる個人に明らかな認知的および行動的バイアスの神経的および薬理学的基礎を調査することによって。 これらの発見は、ギャンブラーが損失を回復するためにプレーする際のギャンブラーの一般的な持続性はセロトニン活性によって調節されるのに対し、ギャンブラーが追いかける価値があると判断する損失の評価はDの活動によって媒介されることを示唆している2/D3 受容体システム。

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謝辞

この研究は、Daniel Campbell-Meiklejohnに対する医学研究評議会の学生シップと、Robert Rogersに対する生物工学および生物科学研究評議会（BBSRC）からの独立した賞によって資金提供されました。 また、この原稿の以前のバージョンについて有益な提案をしてくれたマイケル・フランクに感謝します。

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ノート

生物医学的な経済的利益や潜在的な利益相反は報告していません。

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脚注

補足情報は、Neuropsychopharmacologyのウェブサイト（http://www.nature.com/npp）の論文に付随しています。

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補足資料

補足情報

追加のデータファイルについてはここをクリックしてください。（81K、doc）

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