Neuroimage。 2012 Oct 15; 63（1）：40-6。 doi：10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067。 Epub 2012 7月6。
クラークL, ストークスPR, 呉K, ミカルチュクR, ベネッケA, ワトソンBJ, イガートンA, ピチーニP, ナットDJ, ボーデンジョーンズH, リンフォードヒューズAR.
ソース
英国ケンブリッジ大学ケンブリッジ大学実験心理学科。 [メール保護]
抽象
病的ギャンブル （PG）は衝動性の上昇に関連し、疑われる行動中毒です ドーパミン 調節不全。 線条体の減少 ドーパミン D（2）/ D（3） 受信機 入手可能性は薬物中毒で報告されており、中毒性障害の病前の脆弱性マーカーとなる可能性があります。
本研究の目的は線条体を評価することでした ドーパミン D（2）/ D（3） 受信機 PGでの可用性、および特性衝動性との関連付け。 PG（n = 9）および男性の健常対照（n = 9）の男性は、[11C] -racloprideポジトロン放出断層撮影イメージングを受け、UPPS-P衝動性スケールを完了しました。
線条体のグループ間に有意差はなかった ドーパミン D（2）/ D（3） 受信機 薬物中毒の以前のレポートとは対照的に、可用性。
ただし、気分関連の衝動性（「緊急性」）は、PGグループの[11C]-ラクロプライド結合電位と負の相関がありました。 線条体にグループ差がない ドーパミン バインディングは、行動中毒と薬物中毒の区別を意味します。 それにもかかわらず、我々のデータは、 ドーパミン 受信機 無秩序での可用性 ギャンブル、気分に関連した衝動性の高い人は、 ドーパミンベースの薬。
キーワード： ギャンブル、衝動性、ドーパミン、ニューロイメージング、依存症、線条体
特徴
►病的賭博における推定11C-racloprideバインディング、推定行動中毒。 ►健康なコントロールと線条体ドーパミンの結合にグループ差はありません。 ►ドーパミン結合は、気分に関連した衝動性（「緊急性」）と負の相関がありました。
概要
病的賭博（PG）は、薬物中毒との実質的な臨床的および病因的重複を伴うDSM-IVインパルス制御障害であり、PGを「行動中毒」として再概念化することを促します（Bowden-Jones and Clark、2011; Frascella et al。、2010）。 薬物中毒の神経生物学的モデルはドーパミンの調節不全を強調します：乱用の多くの薬物はドーパミン神経伝達を刺激します（ディ・キアラとインペラト、1988）、およびドーパミンDの減少2/D3 受容体の利用可能性は、乱用されたさまざまな薬物に依存する患者で報告されています（Fehr et al。、2008; Heinz et al。、2004; Martinez et al。、2004; Volkow et al。、1997、2001）。 これらの変化が長期的な薬物使用の結果を反映しているか、または依存症に対する既存の脆弱性を反映しているかどうかは不明です。 脆弱性マーカーと一致して、「薬物嗜好」は低D2/D3 受容体の利用可能性（Volkow et al。、1999）、および行動的に衝動的になるように同系交配されたげっ歯類株は、コカイン自己投与の迅速な獲得を示し、線条体ドーパミンDの減少2/D3 薬物曝露前の受容体の可用性（Dalley et al。、2007）。 おそらく無視できる毒性を伴う中毒の一形態として、PGの研究は、人間の脆弱性モデルのさらなる研究を可能にし、原因と結果の問題の調停に役立つ可能性があります（Verdejo-Garcia他、2008）。 実際、PGにはドーパミン調節不全の兆候がいくつかあります。 脳脊髄液の末梢ドーパミンマーカーは問題のあるギャンブラーで調節不全です（Bergh et al。、1997; Meyer et al。、2004）、ギャンブルタスクのパフォーマンス中のドーパミンリッチ回路のfMRI応答（チェイスとクラーク、2010; ロイター他、2005）、効果の方向は一貫していませんが。 さらに、パーキンソン病のドーパミン作動薬は、副作用としてギャンブルの乱れを引き起こす可能性があるようです（Voonら、2009).
[11C] -racloprideによるポジトロン放出断層撮影（PET）イメージングは、生きている人間の脳の線条体ドーパミン伝達を定量化する手段を提供します。 [11C] -racloprideは最近、動的（タスク関連）デザインで乱れたギャンブルの参加者をスキャンする4つのPET研究で使用されています（Joutsa et al。、2012; Linnet et al。、2011; O'Sullivan et al。、2011; Steeves et al。、2009）。 これらの研究のうちのXNUMXつは、パーキンソン病の患者を対象としていました（O'Sullivan et al。、2011; Steeves et al。、2009）、関連するインパルス制御障害の範囲が疾患の一次神経病理学とどのように機能的に関連しているか不明である場合（Voonら、2009）。 プライマリPGの他の2つの研究では、ベースラインスキャンに感覚運動制御タスクが含まれる複雑な意思決定/ギャンブルのタスクを使用しましたJoutsa et al。、2012; Linnet et al。、2011）。 1つの研究のみ（Steeves et al。、2009）線条体ドーパミンDの減少の証拠を発見2/D3 ギャンブルの乱れたグループでの受容体の可用性。 本研究では、ベースライン線条体ドーパミンDを検討しました2/D3 Dの減少を仮定したPGの一次診断の治療を求める患者における受容体の可用性2/D3 薬物中毒の先行研究に基づく受容体の可用性。
また、線条体Dの探索も試みました。2/D3 特性衝動性に関連した受容体の可用性。 薬物中毒とPGの両方で衝動性の上昇が確実に観察されます（Verdejo-Garcia他、2008）、および物質使用とギャンブルの問題の発生を前向きに予測することも確認されています（Slutske et al。、2005）。 最近、UPPS-P衝動性スケール（Cydersら、2007）UK National Problem Gambling Clinicに参加しているPG患者の衝動性構造のサブファセットを評価する（Michalczukら、2011）。 PGグループと、緊急性を含むいくつかのUPPS-Pサブスケールで健康なコントロールとの間に有意な違いが観察されました-ネガティブまたはポジティブな気分状態で衝動的になる傾向（「ラッシュ衝動性」）-および「狭い」衝動性の側面（欠如忍耐の計画と欠如）。 ただし、緊急度の違いの効果サイズは狭い衝動性のファセットよりも著しく高く、気分に関連する衝動性が乱れたギャンブルのコンテキストで特に関連しているという結論を促しました（Michalczukら、2011）。 これらの観察に照らして、焦点を絞った個人差分析 アプリオリ 予測子としての2つの緊急度サブスケール（負の緊急度と正の緊急度）。
方法および材料
一般
PGの35.3人の男性ボランティア（平均年齢9.0歳、sd 25、範囲49〜37.2）を、5.6人の男性の健康な対照（平均年齢30、sd 46、範囲XNUMX〜XNUMX）と比較しました。 XNUMX人目のPG被験者が採用されましたが、放射化学の失敗のため分析に利用できませんでした。 コントロールボランティアのベースラインスキャンは、以前のXNUMXつの研究から特定されました（Egerton et al。、2010; ストークスら、2010）MRC Clinical Sciences Centreで開催されたラクロプリドスキャンの標準データベースを使用し、年齢（t16 = 0.53、p = .602）。 PG参加者は、健康的な範囲のIQ推定値で少なくとも高校レベルまで教育されました（ウェクスラー成人知能検査：平均116、sd 10.8;全国成人読書テスト：平均117、sd 5.7）; 過去の研究は、知性とドーパミン結合レベルの間に一貫した関係がないことを示しています。 すべてのボランティアは、ハマースミス研究倫理委員会と英国の放射性物質管理諮問委員会の両方によって承認された研究について、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。
PGの参加者は、ロンドン北西部のNHS財団トラスト中央ナショナルギャンブルクリニックから募集されました。 6人のボランティアは、認知行動療法の10セッションコースの直前または最中に画像化され、3人は最近治療を完了しました。 9人のボランティアは全員、最近の積極的なギャンブルの歴史を持っています。 PGのDSM-IV診断は、マサチューセッツギャンブルスクリーン（MAGS;平均9.8、sd 2.2、範囲5–12）で確認されました（Shafferら、1994）、治療開始時に心理療法士によって管理されます。 診断は、Problem Gambling Severity Index（フェリスとウィン、2001）、治療の開始時にも与えられる自己報告尺度（平均18.4、sd 5.7、範囲8〜24、スコア8以上はギャンブル依存症を示します）。 臨床評価とPETスキャンの間の遅延は、2/8人の参加者で8〜9か月、治療後にスキャンされた23人のPGで10か月でした。 精神医学的併存疾患は、ICD-2.0を使用した半構造化面接と、コンピューター化されたバージョンのMini International Neuropsychiatric Interview（e-MINI vXNUMX; Medical Outcome Systems、Jacksonville、Florida）によって、PG参加者で評価されました。 （（シーハン他、1998）。 2人のボランティアは以前に大鬱病性障害の既往があり、1人のボランティアは現在および生涯の大鬱病性障害の基準を満たしていました。 1人のボランティアは以前のアルコール依存の基準を満たし、2人目のボランティアは以前の大麻依存の基準を満たしました。 4人のボランティアは、研究募集時の現在の喫煙者でした（Fagerstrom Nicotine Dependence Scale score from 6 to 12）。 PGグループの除外基準は、神経疾患の既往歴、以前の精神科入院、現在の薬物療法、および重大な身体疾患でした。 そのため、検出された精神医学的併存疾患は、臨床的介入を必要とするほど深刻ではありませんでした。 すべてのコントロール参加者は、現在または以前の重大なメンタルヘルスの問題、DSM-IVで定義された物質依存、重度の身体疾患、過去の神経障害、または向精神薬の以前の使用を除外するために精神科医によって以前に評価されていました。
サウスオークスギャンブル画面のアイテム1〜3を使用して、PG参加者のギャンブル活動を評価しました（Lesieur and Blume、1987）。 6人の参加者は、ギャンブルの問題のある形態を表すために、電子ゲーム機（「固定オッズ賭博端末」）を検討しました。 残りの3つは、スポーツ賭博（馬）、インターネットポーカー/ブラックジャック、およびカジノゲーム（ルーレット）が最も問題があると見なされました。 1日でギャンブルされた最大金額を評価すると、5人が£1,000-£10,000ビンを承認し、4人が£10,000を超えて承認しました。 ギャンブル関連の債務について質問すると、1人のギャンブラーは債務情報の提供を拒否し、1人のギャンブラーは個人貯蓄の使用による債務はないと報告し、残りの7人の現在の債務は£4000〜£35,000（平均£15,714）でした。
参加者は、UPPS-P衝動行動スケール（Cydersら、2007）、負の切迫感を評価する59つのサブスケールを含むXNUMX項目の自己申告式質問票（例：「気分が悪くなると、気分が悪くなっても自分のしていることを止められないように見える」）、正の切迫感（例：「大喜びすると、船外に出るのを止められないような気がする」）、（不足）計画（例：「私は通常、慎重な推論で決心する」—負の負荷）、（不足）忍耐力（例： 「私は始めたことを終える」—負の負荷）とセンセーションシーキング（例えば「私は高い山の斜面を非常に速くスキーするセンセーションを楽しむだろう」）。 データベース管理ボランティアのXNUMX人からUPPS-Pデータを取得できませんでした。
画像の取得と処理
すべてのPETスキャンは、962cmの軸方向視野を持つECATHR + 15.5スキャナー（CTI / Seimens）を使用して取得されました。 [11C]-ラクロプライドは、PGボランティアには静脈内ボーラス注射として、対照ボランティアには最初の静脈内ボーラスとして投与され、その後一定の注入が行われ、注入時間は85分でXNUMX回のスキャンが行われました。 エガートン等。 勉強（2010） からの100回のスキャンでXNUMX分 ストークスら。 勉強（2010）。 組織の減衰を測定および補正するために、各発光スキャンの前に10分間の透過スキャンを実行しました。 動的放出スキャンは、標準の取得プロトコルを使用して20次元モードで取得されました（PG参加者の場合は60分以上の28時間フレーム、85分以上のXNUMX時間フレーム） エガートン等。 （2010） 38分間のスキャンと100フレーム ストークスら。 （2010） スキャン）。 PG参加者のスキャンには、風景、家庭用オブジェクト、ランダムパターンなどのニュートラル画像の提示が含まれていましたが、運動要件はありませんでした（参加者は1回だけスキャンされました）。
すべてのダイナミックスキャンは、フレームごと（FBF）の再調整（Montgomery et al。、2006）。 この手順をすべてのフレームに適用してFBF補正された動的画像を生成し、自動化された関心領域（ROI）分析を使用して分析し、確認ボクセルワイズ分析を追加しました。
ROI分析
線条体および小脳のROIは、線条体の3つの機能的下位区分で構成されるアトラスを使用して定義されました。 辺縁、連合および感覚運動線条体、および参照領域としての小脳。 線条体の細分化は、腹側線条体（辺縁線条体）、交連前背側被殻、交連前背側尾状突起および交連後背側尾状突起（連合線条体）および交連後被殻（感覚運動線条体）と解剖学的に類似しています（Martinezら、2003）。 [11C] -racloprideテンプレートは、Matlab（バージョン5; The MathWorks、Inc、Massick、Mass）で書かれた社内ソフトウェアを使用して、各FBF補正された追加画像（各FBF補正された動的画像から生成された）の個々のPET空間に空間的に変換されました））SPM5内（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）そして、結果の変形マトリックスがアトラスに適用されました。 変形線条体アトラスを使用して、PGスキャンの動的[11C] -racloprideイメージからカウントをサンプリングし、Analyze 8.0ソフトウェアを使用して、制御スキャンの加重定常状態追加イメージから（www.analyzedirect.com）。 PGスキャンの場合、[11C] -raclopride BPND 値、小脳の参照組織における特異的に結合した放射性リガンドと変位不能なリガンドの比（Innisら、2007）、Matlabで書かれた社内ソフトウェアを使用して、参照組織として小脳を使用した単純化された参照組織モデルを使用して計算されました。 コントロールスキャンの場合、[11C] -raclopride BPND 値は、定常状態の期間における線条体数と小脳数の比率から1を引いたものとして計算されました。 ボーラス注入スキャンの定常状態の期間は、定常状態の確立の最適なタイミングの推定に基づいて、注入後39分で開始し、スキャンの終了まで続くと定義されました（渡部ら、2000).
ボクセルワイズ分析
PGボランティアスキャンでは、Matlabで記述された社内ソフトウェアを使用して、参照組織として小脳を使用した簡略化された参照組織モデルを使用して、個々の動的画像からパラメトリック[11C]-ラクロプライド画像を生成しました。 コントロールのボランティアスキャンでは、SPM5内の画像代数を使用して、各ボクセルのカウントを小脳カウントで除算し、11を引くことにより、個々の重み付けされた定常状態の加算画像からパラメトリック画像を生成しました。 次に、すべてのパラメトリック画像は、テンプレートへの個々の追加画像の空間変換によって生成された変形マトリックスを使用して、[5C]-ラクロプライドPETテンプレートに正規化されました。 次に、正規化されたパラメトリック画像が、6mmの平滑化カーネルを使用してSPMXNUMX内で平滑化されました。
統計分析
衝動性と地域血圧のグループ差ND 値は、SPSS 15（SPSS、イリノイ州シカゴ）で実装された多変量分散分析（MANOVA）を使用して評価されました。 緊急度とBPの関係ND 値は偏相関係数を使用して評価され、DのPET測定に対する年齢の強い影響を考慮して年齢を制御しました2/D3 中年期であっても受容体の可用性（バックマンら、2000; キムら、2011）。 ボンフェローニ補正された統計的しきい値p <.00625が相関分析に実装され、11つの線条体領域（全体、辺縁系、結合性、感覚運動）と5つの緊急度スケールが調整されました。 ボクセルワイズ分析では、緊急性と[0.05C]-ラクロプライド結合との相関関係を、線条体に限定されたSPMXNUMX内の重回帰分析を使用して調べ、ボランティアの年齢を共変量として含めました。 統計的有意性のために、クラスターサイズがXNUMXボクセルを超えるp <XNUMXの修正クラスターレベルしきい値が使用されました。
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UPPS-P衝動性スケールでは、グループの全体的な主効果があり（Wilksのラムダ= 0.21、F（5,11）= 8.44、p = .002）、PGグループのスコアはネガティブの健康なコントロールよりも有意に高かった緊急度（F1,15 = 43.0、p <.001）、正の緊急度（F1,15 = 17.4、p = .001）、および（欠如）計画（F1,15 = 4.95、p = .042）サブスケール。 同じクリニックを通じて募集されたPGの拡張グループにおける最近の報告と一致している（Michalczukら、2011）、効果の大きさは2つの緊急度サブスケールで最大でした（参照 表1）。 忍耐力（F）のグループ間で有意差はなかった（F1,15 = 0.59、p = .455）およびセンセーションシーク（F1,15 = 0.76、p = .398）。
線条体ドーパミンD2 / 3受容体結合の可能性と、病的ギャンブラーおよび健康な対照における衝動性の側面。効果量はコーエンとして報告されています。 d.
ROI分析
[11C] -raclopride BPにグループ全体の違いはありませんでしたND 値（Wilksのラムダ= 0.59、F（4,13）= 2.22、p = .124）、線条体全体に違いはありません（F1,16 = 0.22、p = .64）またはXNUMXつの線条体細分化のいずれか（辺縁系F1,16 = 0.02、p = 0.879; 連想F1,16 = 0.54、p = 0.473; 感覚運動統合F1,16 = 0.05、p = .819）（を参照 図1 および 表1).
[11C] -raclopride結合ポテンシャル（BPND）線条体全体の関心領域（両側性）および辺縁部の下位区分、病的賭博および健常者の個々の症例。
PGグループ内では、負の緊急性と[11C] -raclopride BPの間に負の相関（年齢の部分的関係）が観察されました。ND 線条体全体の値（図2A）、および線条体の辺縁および結合の下位区分。それぞれは、ボンフェローニ補正レベルで有意でした（参照 表2）。 正の緊急度は、BPと有意に負の相関があったND 線条体全体の値（図2B）、および補正されたしきい値での結合細分化。 負の緊急度と正の緊急度は、それ自体が中程度に相互に関連していました（PGの57％共有分散、コントロールの81％共有分散）。 緊急度とBPの関係ND PGグループに39.0人の喫煙者がいることは明確に説明されていませんでした：喫煙者（PG非喫煙者に対して）は、緊急度スコア（負の緊急度平均= 38.4 vs38.8;正の緊急度平均= 37.0 vs XNUMX）とBPにごくわずかな違いを示しました。ND 値（辺縁線条体の平均= 2.20対2.24）。 部分変数として年齢が含まれていない場合、BPND 負の緊急度の相関は依然として重要でした（r9 = −.875、p = .002; 大脳辺縁系r9 = −.846、p = .004; 連想r9 = −.868、p = .002）しかし、正の緊急度に対する相関は、修正されたしきい値（全体的なr9 = −.703、p = .035; 連想r9 = −.738、p = .023）。 ギャンブル依存症の重症度指数（PGSI）のスコアは、BPと逆相関していました。ND 連想線条体の値（部分rho = -.881、p = .004）ですが、部分変数として年齢が含まれていない場合は有意ではありませんでした（r9 > − 0.45、p> 0.22）。 PGSIはポジティブ緊急度（r9 = .916、p <.001）が、負の切迫感（r9 = .627、p = .071）。
[11C] -raclopride BP間の病理学的ギャンブラーの相関ND 線条体全体およびUPPS-Pの負の緊急度（A）および正の緊急度（B）。 C：[11C] -raclopride BP間の2次関係ND 辺縁線条体とプールの負の緊急性 ...
[11C] -raclopride BP間の病的ギャンブラーの部分相関係数（年齢を制御）ND 線条体の関心領域および特性の緊急度（ネガティブ、ポジティブ）。 太字の値は、ボンフェローニ後に統計的に有意でした ...
BPND 値は、対照群の緊急度測定値と有意に相関していませんでした（r = − 0.36〜0.31、p> 0.42）。 確かに、負の緊急性と血圧の関係についてND 大脳辺縁系線条体では、相関係数間の差の直接テストにより、コントロールと比較してPGグループでより強い関係が確認されました（フィッシャーのrからzへの変換; z = 2.03、p = .043）。負の緊急度（z = 1.48、p = .139）および正の緊急度（z = 0.97、p = .332）の全体的な線条体は有意ではありませんでした。 PGグループの気分関連衝動性のグループ増加を考慮して、緊急性と[11C]-ラクロプライドBPの間の二次関係をテストするために事後分析も実行しましたND プールされたサンプルでは、健康なボランティアでの腹側線条体ラクロプリド結合と特性感覚探索の間の「逆U」関係の最近の報告に照らして（Gjeddeら、2010）。 大脳辺縁系（従属変数）の[11C] -raclopride結合値を負の緊急度（予測変数）に回帰すると、モデル全体は有意になりませんでした（F（2,14）= 3.65、p = .053）が、二次項の有意な効果（β= − 4.07、t = − 2.21、p = .045）（図2C）。 これらの二次効果は、辺縁系線条体（β= − 2.30、t = − 1.40、p = .183）または線条体全体（負の緊急性：β= − 3.10、t = − 1.56、p）では観察されませんでした。 = .141;正の緊急性：β= − 1.75、t = − 1.06、p = .306）。 大脳辺縁系線条体におけるセンセーションシーキングの二次効果を再現する直接の試みも重要ではありませんでした（β= 1.35、t = 0.44、p = .664）。
ボクセルワイズ分析
ボクセルワイズグループの比較では、PGとコントロールの間で[11C]-ラクロプライド結合に有意差がないことが確認されました。 PGグループの負の緊急性に対するボクセルワイズ回帰により、腹側被殻から右側の尾状核の頭部に伸びる両側病巣における[11C]-ラクロプライド結合との逆の関係が確認されました（ピーク座標：x = 10、y = 17 、z = − 5、クラスターサイズ= 227、p <0.001クラスター修正）および左尾状体（ピーク座標：x = − 10、y = 13、z = 2、クラスターサイズ= 103、p = 0.001クラスター修正済み）。 正の緊急性に対する回帰により、側坐核および腹側被殻から右側の尾状核に至る両側の病巣が生じた（ピーク座標：x = 21、y = 15、z = − 5、クラスターサイズ= 409、p <0.001クラスター修正）および左尾状核と被殻（ピーク座標：x = − 25、y = 13、z = − 2、クラスターサイズ= 297、p <0.001クラスター修正）（を参照） 図3）。 気分関連の衝動性に対するこれらの相関の特異性を評価するために、[11C] -racloprideバインディングの予測因子として（不足）Planningも入力しました。 閾値を超えるボクセルは検出されませんでした。
[11C] -raclopride BPのボクセルワイズ回帰の結果ND 病理学的ギャンブラーでは、負の緊急性（A）（y = + 15、z = − 5）および正の緊急性（B）（y = +15、 ...
議論
線条体ドーパミンDに違いは検出されませんでした2/D3 PGが専門治療サービスに参加している男性と、同年齢の男性の健常対照者との間の受容体の可用性。 線条体D全体の定量化に加えて2/D3 受容体の可用性、ROI分析も線条体の3つの機能的下位区分で受容体の可用性を調べた。 辺縁の下位区分は、側坐核、腹側被殻および腹側尾状核から成り、ギャンブルの乱れを含む中毒性障害に広く関係している（Linnet et al。、2011; O'Sullivan et al。、2011; Steeves et al。、2009）。 ベースライン線条体ドーパミンDに差がないという我々の観察2/D3 PG参加者とコントロール間の受容体の可用性は、PG被験者が異なる意思決定/ギャンブルのタスクを実行したときの結合の変化を評価した2つの最近の[11C] -racloprideの研究と一致しています。Joutsa et al。、2012; Linnet et al。、2011）、および報酬関連画像の表示中に、PGを含む衝動調節障害の有無にかかわらずパーキンソン病の患者を比較するXNUMX番目のPET研究（O'Sullivanら、2011）。 BPの減少を実証できませんでしたND によって報告された値 スティーブスら（2009） パーキンソン病の7例で、ドーパミン作動薬によって誘発されたPGを伴う。 それらのベースラインスキャンにはモーターの選択（意味のないフィードバックを伴うXNUMXつのカードデッキ間のシリアル選択）が含まれ、ベースラインの可用性の推定を歪める可能性があることに注意してください（Egerton et al。、2009).
PGでの調査結果から、いくつかの可能な推論を引き出すことができます。 まず、ドーパミンDの減少2/D3 物質使用者で以前に説明された受容体の可用性（Fehr et al。、2008; Heinz et al。、2004; Martinez et al。、2004; Volkow et al。、1997、2001）薬物自体の神経適応特性または神経毒性特性によって促進され、習慣性障害に対する病前の脆弱性と一致しない場合があります。 このアカウントと一致、D2 受容体の可用性は、霊長類の実験モデルにおける覚醒剤乱用の期間と負の相関がありました（Naderら、2006）。 別の解釈は、ドーパミン結合の減少が、薬物中毒の危険因子を表す可能性があるということです 行動中毒としてPGに一般化する。 ドーパミン受容体の可用性の低下は、以前に肥満で報告されていました（Wangら、2001）、もう1つの行動中毒の候補として。 もちろん、我々の発見は、グルタミン酸、GABA、セロトニンなどのPGの他の神経伝達物質システムの変化の可能性を決して排除しません（LeemanとPotenza、2012）、または放出などのドーパミン伝達の他の側面の実際の変化（Linnetら、2011）、再取り込み（Cilia et al。、2010）または代謝（Bergh et al。、1997）。 私たちの調査結果からの2番目の推論は、問題のギャンブラーが経験する勝ち負けの慢性的なスケジュールによって誘発されるドーパミン放出があることです（例 Zaldら、2004）線条体Dのダウンレギュレーションには不十分かもしれない2/D3 受容体の可用性。
それにもかかわらず、ギャンブラーのグループ内では、[11C] -racloprideの結合は、問題のギャンブルの確立された危険因子である衝動性と負の相関がありました（Slutske et al。、2005）および物質使用障害（Erscheら、2010）。 線条体のドーパミン結合の予測として特定する衝動性の側面は緊急性（または「突発性衝動性」）であり、これは激しい気分状態の下で衝動的な行為を行う傾向があります。 緊急度ファセットでの症例対照比較では、「狭い」衝動性よりも強い効果サイズ（すなわち、計画の欠如、忍耐力の欠如）が得られました。これは、同じ臨床設定から採用されたより大きなグループでも見られました（Michalczukら、2011）。 サブスケールの計画の欠如は、ボクセルワイズ分析で線条体のドーパミン結合を予測しませんでした。 緊急度スコアは、大学のサンプルにおける問題のギャンブル、薬物乱用、およびその他の危険な行動への移行を予測します（サイダーズとスミス、2008）。 この衝動性の特定の側面を調節する脳システムについてはほとんど知られていないが、最近の磁気共鳴分光法の研究では、背外側前頭前皮質のGABAレベルと緊急性の相関が報告された（Boy et al。、2011）、およびげっ歯類のデータは、皮質GABAによる線条体ドーパミンレベルの調節を示しています（松本ら、2005）。 PGグループでは、緊急性の否定的側面と肯定的側面の両方が線条体ドーパミンDを予測しました2/D3 受容体の可用性。 これらの関係は、線条体全体のROIに加えて、辺縁系（負の緊急度）および連合型（負の緊急度と正の緊急度の両方）の線条体の下位区分で見られ、ボクセルワイズ分析で確認されました。 陰性および陽性の緊急性スコア自体は相互に関連していましたが、PGの個々の患者が同様に陽性（たとえば多幸感）および陰性（たとえば退屈、抑うつ）の感情的トリガーに対して脆弱であるかどうかは不明ですBlaszczynski and Nower、2002; スチュワートとザック、2008).
緊急性とドーパミン受容体の可用性との関係は、ここでテストした健康なコントロールの小グループでは現れませんでした。 実際、辺縁線条体における負の緊急性の係数は、コントロールよりもPG群で有意に強かった。 メタンフェタミン依存症のヒトでは、線条体D2/D3 受容体の可用性は、特性の衝動性と負の相関関係もありました（Lee他、2009）。 健康な参加者の最近の報告に照らして、腹側線条体[11C] -raclopride結合と特性Sensation Seeking（Gjeddeら、2010）、PGおよび健常対照者のプールされたサンプルで、特性緊急性について同様の効果をテストするために事後分析を実行しました。 負の緊急性の関数として、辺縁線条体の「逆U」（またはYerkes-Dodson）効果を再現しました。 これは、両方が高いことを示します および 気分に関連する衝動性の低レベルは、線条体のラクロプリド結合の低下と関連しており、そのBPND 分布の中間範囲で最大です。
原則として、BPの低下ND 線条体Dの発現低下を反映している可能性があります2/D3 ドーパミン受容体および/またはシナプスドーパミンレベルの増加。 コカイン依存症の被験者でドーパミンを枯渇させるためにアルファメチルパラチロシン（AMPT）を使用した研究は、 減少 ベースライン条件下での細胞外ドーパミンレベル（Martinezら、2009）。 ただし、PGの予備作業では、タスク関連の興奮を報告したPG参加者のサブセットでタスク関連のドーパミン放出が増加していることが示されています（Linnetら、2011）。 低いBPが考えられますND 衝動性が低い場合は、D2 / D3受容体の可用性が低下することで促進される場合がありますが、ND 高衝動性では、受容体の可用性の低下と細胞外ドーパミンの上昇（Gjeddeら、2010）。 [18F] -fallyprideリガンドで検出されるように、ドーパミン放出の増加は、（中脳）自己受容体可用性の代償性ダウンレギュレーションにも関連している可能性があります（Buckholtzら、2010）。 現在のデータでは、二次項が主に右側の下降肢に落ちるPG参加者と、そのグループの顕著な特性の違いによって引き起こされるという事実により、いくつかの注意が正当化されます。 これらの関係を明確にするには、衝動的な特性の全範囲にわたってドーパミン機能の複数のマーカーを使用するさらなる研究が必要ですが、将来の研究ではドーパミン経路全体で線形および二次の個人差を考慮することをお勧めします。
現在の研究のさらなる制限として、私たちのグループのサイズは小さかったので、研究は小さな効果量を検出するのに十分な力がありませんでした。 線条体全体の効果量に基づく（コーエンの d = 0.22）、統計的に有意な差を検出するには、少なくとも350人の参加者からなる11つのグループが必要です。 第二に、規範的なデータベースからの健康な対照の使用は、XNUMXつのグループの間にいくつかの小さな手順の違いを課しました：PG被験者はスキャン中にニュートラル画像を提示され（応答要件はありませんが）、PG被験者はボーラス注射を受けましたが、コントロールはボーラスと注入を受けました。 以前の研究では、ボーラスのみのアプローチによって生成された[XNUMX C]-ラクロプライド結合値は、同じボランティアのボーラス注入アプローチによって生成された結合値とほぼ同じであることが示されています（カーソンら、1997; 伊藤ら、1998）。 PGの参加者では、治療と比較したスキャンのタイミングにある程度の不均一性があり（すべてではなく、ほとんどが治療前にスキャンされました）、4人の参加者に精神医学的併存症が存在しました。 事後分析により、私たちの影響は少なくとも喫煙状態に起因するものではないことが示されました（Busto et al。、2009; cf Fehrら、2008）。 精神医学的併存症は、もちろんPGで非常に流行しています（Kesslerら、2008）そして、そのようなケースを含めることは、我々の発見の一般化可能性を高めます。
臨床応用に関しては、ドーパミン作動薬プラミペキソールおよび部分作動薬アリピプラゾールがギャンブルの乱れの開始に関係していることは注目に値します（スミスら、2011; Voon et al。、2009）、ドーパミンD2 オランザピンなどの受容体拮抗薬は、PG治療試験で全体的な有効性をまだ実証していません（Fong et al。、2008; McElroy et al。、2008）。 健康な参加者のグループ内で、ベースラインのドーパミンの可用性は、逆Uモデルに従ってドーパミン作動薬の作用に影響を与えます（Cools and D'Esposito、2011）、したがって、無秩序なギャンブルにおけるドーパミン調節不全の不均一性の我々の発見は、気分関連の衝動性が高い個人がドーパミンベースの薬物療法から異なる利益を示す可能性があることを意味します。 たとえば、高衝動性ギャンブラーにおける低[11 C]-ラクロプライド結合がシナプスドーパミンの増加に起因する場合（Gjeddeら、2010）、これらの個人はドーパミン遮断に優先的に応答する可能性があります。 個人差との二次関係は、中毒性障害において複数のドーパミン作動性メカニズムが働いている可能性があることを確かに示唆しています（Buckholtz et al。、2010; Cilia et al。、2010; Gjedde et al。、2010).
開示
LクラークはCambridgeCognitionplcのコンサルタントを宣言します。 AR Lingford-Hughesは、Janssen-Cilag、Pfizer、Servier、および英国精神薬理学会から謝礼金を受け取っています。 彼女はNETDevice Corpにコンサルタントを提供し、アルキメデス、ルンドベック、ファイザー、シェーリングから研究資金を受け取り、GlaxoSmithKlineで研究助成金を保持しています。 DJ Nuttは、Lundbeck、Servier、Pfizer、Reckitt Benkiser、D＆A Pharmaの諮問委員会に参加し、Bristol Myers Squibb、Glaxo Smith Kline、Schering-Ploughからも名誉を授与されました。 彼はP1vitalから研究資金を受け取り、P1vitalと共有オプションを持ち、Sageから編集謝礼金を受け取っています。 ARLingford-HughesとDJNuttは、どちらもLundbeck International NeuroscienceFoundationのメンバーです。 ストークス博士、ウー博士、ミハルチュク女史、ベネッケ女史、エガートン博士、ワトソン博士、ピッチーニ博士、ボーデンジョーンズ博士は、宣言する金銭的利害関係はありません。
謝辞
この研究は、医学研究評議会によってサポートされ、G0802725はLCとHBJに、G0400575はDJNとALHに付与されます。 National Problem Gambling ClinicはResponsible Gambling Fundによってサポートされています。 このプロジェクトは、MRCとウェルカムトラスト（ディレクター：TWロビンス）からのコンソーシアム賞の支援を受けて、行動および臨床神経科学研究所内で完了しました。 このデータは、英国ハロゲートの英国精神薬理学協会の夏の会議（7月2011）で発表されました。
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