- Biomed Res Int。 2014; 2014：109786
- オンラインで公開された2014 6月の12。 土井： 10.1155/2014/109786
PMCID：PMC4075088
マウロ・ペトルロソ, 1、* ルイサデリシオ, 1 ジョバンニマルティノッティ, 2 マルコディニコラ, 1 フィリッポ・ルゲリ, 1 ジャンルイジ・コンテ, 1 マッシモ・ディ・ジャンナントニオ, 2 および ルイジ・ジャニリ 1
この記事はされている によって引用 PMCの他の記事。
抽象
病的ギャンブルまたはギャンブル障害は、行動中毒としてDSM-5によって定義されています。 今日まで、その病態生理学は完全には理解されておらず、ギャンブル障害に対するFDA承認の治療法はありません。 グルタミン酸は神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、最近それは習慣性行動の病態生理学に関与しています。 本稿では、PGにおけるグルタミン酸系を調節するように作用する薬物のクラスに関する現在の文献を概説する。 組み入れ基準と除外基準に従って、合計19研究が含まれています。 グルタミン酸作動薬（N-アセチルシステイン、メマンチン、アマンタジン、トピラマート、アカンプロセート、バクロフェン、ガバペンチン、プレガバリン、およびモダフィニル）を用いた臨床試験および症例シリーズは、ギャンブル行動および関連する臨床的側面（渇望、禁断症状）に対する有効性を明らかにする。そして、PG患者の認知症状）。 病態生理学およびPGの治療においてより多くの洞察を得るために結果が議論されてきた。 結論として、グルタミン酸作動性神経伝達の操作は、ギャンブル障害の治療のための改善された治療薬を開発することにおいて有望であるように思われます。 さらなる研究が必要です。 最後に、この研究分野における将来の方向性と課題を提案します。
1。 背景
病的ギャンブル（PG）は、永続的で不適応なギャンブル行動を特徴としています。1]。 ギャンブル障害は世界中の成人の0.2〜5.3％に影響を及ぼします。 この行動障害の壊滅的な結果は、しばしば患者とその家族の生活に深刻な被害をもたらします。 今日まで、ほぼ10年間の集中的な研究にもかかわらず、FDAが承認したPGの治療法はなく、効果的な治療戦略は依然として非常に挑戦的なままです。 最近、PGは5版の精神障害の診断と統計の手引き（DSM-V）の物質使用と嗜癖障害の診断カテゴリに含まれています。
グルタミン酸（Glu）は、神経系における主要な興奮性神経伝達物質です。 最近、Glu恒常性の変化により、増感ドーパミン（DA）とN-メチル-d-の複合活性化により、環境中の不測の事態に応じて薬物探索を阻害する能力が損なわれていると中毒が見られることが示唆されている。アスパラギン酸（NMDA）グルタミン酸受容体2]。 Gluの放出を遮断することは、動物ならびに薬物使用障害患者における薬物探索行動を妨げました。3, 4]。 PGと薬物中毒の臨床的および生物学的類似性[5PG患者は薬物中毒を治療するために使用される薬物療法から恩恵を受ける可能性があり、薬物中毒の病態生理学的モデルはPGにも関連する可能性があることを示唆している。
本稿では、PGにおけるグルタミン酸作動性神経伝達を調節する薬に関する現在の文献をレビューします。 我々はまた、グルタミン酸作動性神経伝達および他の神経伝達物質とのその相互作用に焦点を当てて、PGの神経生物学に関する現在の仮説を解明する。 グルタミン酸作動薬を使用した臨床試験と症例シリーズは、PG患者におけるギャンブル行動と関連する臨床的側面（欲求、離脱、および認知症状）に対する有効性を明らかにするために提示されます。 病態生理学とPGの治療へのより多くの洞察を得るために結果が議論されるでしょう。 最後に、この研究分野における将来の方向性と課題を提案します。
2 方法
同じ書誌検索とデータ抽出プロトコルに従って、2人のレビューアが別々にこのレビューに取り組んだ。 書誌検索は、1月に2014で行われたMedline、Scopus、およびGoogle Scholarデータベースのコンピュータによるスクリーニングで構成されていました。 過去10年間に発表された英語の研究のみがレビューされました。 次のクエリを使用しました。「gambl *」と「グルタミン酸」およびN-アセチルシステイン、メマンチン、アマンタジン、アカンプロセート、トピラマート、ラモトリジン、バクロフェン、ガバペンチン、プレガバリン、モダフィニル、リルズ、リルズなどのグルタミン酸作動性神経伝達調節剤ジゾシルピン、LY354740、D-シクロセリン、メタドン、およびデキストロメトルファン。 検索の最初の結果は99でした。 その後、このトピックに関する以前の研究を含め、各記事の関連文献を手で検索しました。
99の潜在的な記事のうち、19が含まれていました（図1）次の基準に従って、（ａ）目標問題はＰＧである。 （b）要約が入手可能であること。 （c）出版物はレビューを除いた原著論文です。 （d）本研究は、PG対象に関する神経生物学的または臨床的研究である。
テーブル1 研究に含まれる記事からの関連データ：使用される薬物、投薬量、研究デザイン、サンプルサイズおよび標的集団、方法、認知結果、およびギャンブル結果に関する主な発見。
3 中毒性行動におけるグルタミン酸作動性伝達：病的ギャンブルとの関連性
Gluは中枢神経系における最も一般的な興奮性神経伝達物質であり、その作用は2種類の受容体、すなわちイオンチャネル型（iGlu）および代謝型（mGlu）受容体によって調節されている。 イオノトロピック受容体は、Glu結合時に、ナトリウムおよびカリウムカチオンの流入を増加させて膜の脱分極を引き起こすイオンチャネルである［19]。 それらは３つのサブタイプに分けられる：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、 α - アミノ−ＸＮＵＭＸ−ヒドロキシ−ＸＮＵＭＸ−メチル−ＸＮＵＭＸ−イソアゾール - プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイネート。 代謝型受容体はGタンパク質共役型受容体であり、配列の相同性、シグナル伝達のメカニズム、およびそれらの薬理学的選択性に基づいて3つのグループ（I、II、およびIII）に分類されます。20]。 メタボトロピック受容体は主に大脳辺縁系および前頭部に位置しており、これらは中毒のメカニズムに特に関与している。 特に、グループＩの受容体は薬物の強化効果の調節において重要な役割を果たしているようであるが、II型受容体は薬物への長期曝露の結果として生じるシナプス変化および禁断症候群に関与している［21]。 何らかの物質の乱用に続いて、グルタミン酸作動性伝達の増加が辺縁系および前頭前皮質で起こり、それが何よりもまずDAのより多くの放出、さらにはDA依存性の影響の原因であると思われる。 特に、感作、渇望、再発、強化などの現象はドーパミン作動系とグルタミン酸作動系の両方の変化に関連していますが、物質使用に関連した具体的な状況や条件付き行動は主にグルタミン酸作動性のメカニズムに依存します。22]。 要約すると、グルタミン酸作動性 - ドーパミン作動性システム（側坐核）は「薬物探索」の発症に関与しているが、再発はグルタミン酸作動性システムのみを含む[1]。23]。 辺縁領域における細胞外グルタミン酸レベルの低下は、精神刺激薬からの離脱症候群と密接に関連しているようです。 代謝型グルタミン酸受容体アゴニストは、渇望を軽減し、代償機序を介して再発を予防することができるようです。 また、代謝型受容体の拮抗薬はコカイン、ニコチン、およびアルコールの行動への影響を妨げ、NMDA拮抗薬はアヘン剤、アルコール、および鎮静剤禁断症候群の治療のための潜在的な候補である[24].
所見は対照的であるが、PGは主に脳のDAおよびGluによって調節されると推定されてきた。 DAは、やりがいのある、強化する、そして中毒性のある行動に関係しています。 薬物中毒では、データはシナプス前レベルとシナプス後レベルの両方で低ドーパミン作動性状態の存在を支持している。25]。 DAリリースは学習を強化するかもしれないが[26, 27]、Gluは皮質線条体回路の長期持続性神経適応に関与している可能性があり、これは再発に対する脆弱性が持続するという推定上の神経基質を表す[1]。2]。 Gluは学習と記憶に関与しており、報酬回路を構成する脳の領域に発現するNMDA受容体を含む、さまざまな種類のGlu受容体を活性化する可能性があります。2]。 側坐核内のGluレベルは報酬を求める行動を媒介する[2]。 病理学的ギャンブラーは、ギャンブルのエピソード中に、物質使用の「高」に匹敵する高揚感を報告しているため、ギャンブルが続く傾向があります。 さらに、予備的な報告では、通常はやりがいがあるとされている刺激に反応して快楽能力が低下することが示されました。28]。 継続的なギャンブルによって、行動に対する顕著性の帰属は強化され、欲求現象および潜在的にDA神経伝達のさらなる増強をもたらし得る合図反応性を誘導する。 最後に、継続的なギャンブルとそれに続くDA神経伝達の変化は、中辺縁 - 前頭前グルタミン酸作動性経路における神経適応を引き起こす可能性があります。29]。 長期的な薬物摂取は、腹側線条体および大脳辺縁系皮質におけるグルタミン酸作動性神経伝達の神経適応に関連している。30]。 さらに、手がかり曝露は、前頭前野から側坐核へのグルタミン酸作動性ニューロンの強力な投射に依存することがわかっている。31]。 報酬が続く反復的な行動は細胞外Gluレベルを増加させます[32]。 ある研究では、どちらもNMDA受容体に結合するグルタミン酸とアスパラギン酸の脳脊髄液（CSF）レベルが、対照患者と比較してPG患者の間で上昇していた。33]。 Ｇｌｕ恒常性の不均衡は、前頭前野と側坐核との間の伝達を損なう神経可塑性の変化を引き起こし、したがって、ＰＧなどの報酬を求める行動への関与を促進する。34].
4 病的ギャンブルにおけるグルタミン酸治療戦略
グルタミン酸作動性神経伝達の操作は、比較的若いが有望な方法であり、薬物および行動嗜癖の治療のための改善された治療薬の開発に向けられている。10, 35]。 グルタミン酸作動性伝達に作用するリガンドもまた、薬物中毒の治療、ならびに病的ギャンブルなどの様々な行動中毒に潜在的な有用性があることを示す実質的な証拠が蓄積されている。 ますます多くの証拠が、グルタミン酸作動性システムが神経生物学および気分障害の治療の中心であることを示唆している。36そしてそれは、併存する条件を伴うPGにおける貴重な標的を表すことができると考えています[37].
4.1 N-アセチルシステイン
システインプロドラッグおよびアミノ酸であるN-アセチルシステイン（NAC）は、側坐核における細胞外のGlu濃度レベルを上昇させる可能性があり、薬物依存症の治療において予備的な有効性を示している。38, 39]。 ＮＡＣは、抑制的な代謝型Ｇｌｕ受容体を刺激し、おそらくグルタミン酸のシナプス放出の減少を引き起こし得る。 ラット集団における研究は、NACが報酬を求める行動を減らすのに効果的であることを示しています。40]そしてPGの予備的データは有望である。
NACは、小規模な臨床試験でギャンブルの衝動や行動（PG用に修正されたエール - ブラウン強迫性尺度の低いスコア（PG-YBOCS）の低下）に効果的であることが判明しました。14]。 27人のPG被験者（12女性）を8週間NACで治療した（平均用量は1476.9±311.3 mg /日であった）。 レスポンダーは6週の二重盲検中止試験（NAC vsプラセボ）で無作為化された。 NACで治療された対象の有意に高いパーセンテージは、研究終了時に依然としてレスポンダー基準を満たしている（プラセボ群の83.3％対NACの28.6％）。 さらに、最近のRCTにより、PGの治療における行動療法のNAC増強の有効性が確認されました。15]。 この研究は、ニコチン依存症とPGが共存する28被験者に対して実施されました。 彼らは行動療法を受け、二重盲検試験でNAC（最大3,000 mg /日まで）またはプラセボによる増強に無作為に割り付けられました。 最後の3月の追跡調査中に、ギャンブルの重症度の測定において、プラセボと比較してNACに大きな追加の利点がありました（PG-YBOCS）。
いくつかの問題が未解決のままです。 PGのためのNACの最適用量はまだ知られていません。 増強RCTで使用された用量は、以前の研究で使用された用量よりも著しく高かった。 ラットにおける前臨床データによると、より低い濃度のNACは側坐核の中心部でのGlu伝達を阻害するが、より高い濃度ではこの効果を打ち消す。41]。 NACのグルタメート作動性特性と、習慣性プロセスの学習と記憶におけるグルタメートの役割を考えると[42]、その使用はギャンブルへの渇望を報告する患者のためにそして露出ベースの心理社会的介入を受けている人々のために提案されました。
4.2 メマンチン
神経保護特性を持つNMDA受容体の非競合的拮抗薬であるメマンチンは、アルツハイマー病に対して承認されており、さまざまな精神障害でますます研究されています[43]。 PG患者では、メマンチンはPG-YBOCSスコアおよびギャンブルに費やした時間を減少させ、認知の柔軟性に関連する神経認知機能も改善しました[11]。 29人の被験者が10週の非盲検試験に登録されました。 メマンチン治療後（10〜30 mg /日）、PG-YBOCSスコアおよびギャンブルに費やした時間は有意に減少しました。 さらに、対象は、衝動性および認知的柔軟性をそれぞれ評価するために、停止信号課題および次元内／次元外（ＩＤＥＤ）セットシフト課題を使用して治療前および治療後の認知評価を受けた。 試験終了時に、おそらくPFCにおけるグルタミン酸作動性伝達のメマンチン調節による、IDEDパフォーマンスの有意な改善が見られました。44]。 それにもかかわらず、衝動性または強迫性への影響を通してメマンチンがギャンブル行動にその影響を及ぼす程度はまだ不明である[45].
臨床ケーススタディでは、強迫神経症、身体異形症、および重症PGを伴う23歳の患者の治療におけるメマンチンの有効性が報告されている。12]。 8週のメマンチン治療後、臨床的反応が観察され、ギャンブルに対するより多くの制御、ならびに予想される緊張および興奮の減少が見られた。
メマンチンはGluの興奮性を減らし、衝動的な意思決定を改善するようです。 さらに、それはPG患者の認知および強迫症状の治療に有望であることを示しています。11, 45].
4.3 アマンタジン
ドーパミン作動性神経伝達に追加の作用を有する抗グルタミン酸作動薬であるアマンタジンは、パーキンソン病患者のPGおよびその他の強迫行動の治療において評価されています[9, 46]。 パーキンソン病患者におけるアマンタジンの使用に関して矛盾するデータが報告されています[47]。 17のPG患者に安全かつ効果的であり、ギャンブルの衝動や行動を軽減または停止することがわかっています。9]。 横断研究では、アマンタジンはPGおよび他の衝動制御障害と関連していました。48].
さらに、ケーススタディは、PG患者の治療における有用性の可能性を示唆しています。8]。 ギャンブル症状の著しい改善は、グルタミン酸作動性およびドーパミン作動性システムの同時の薬理学的調節がPGのギャンブルを軽減し、おそらく中毒性行動によって決定される神経可塑性に基づく病理学的変化を逆転させることを示唆している。2].
4.4 トピラマート
トピラマートは、グルタミン酸作動性拮抗薬およびプロGABA作動薬であり、衝動的行動および強迫性を有意に軽減します。 衝動性および欲求が、アルコール依存症、コカイン依存症、過食症、および過食障害などの中心的な特徴を表す障害において、試験され、プラセボに対して有効であることが判明した。 加えて、最近トピラメートがAMPA受容体、再発のような行動を仲介するGlu受容体サブタイプの拮抗薬でもあり、乱用薬物によって引き起こされる神経適応の変化にも関係していることが最近提案されました。49].
14週の無作為化二重盲検プラセボ対照試験でPG中のトピラマートが調査された。17]。 プラセボ群とトピラマート治療群との間に主要評価項目（ＰＧ − ＹＢＯＣＳの強迫観念サブスケールの変化）に関して有意差は観察されなかったが、トピラマートは、以下で測定されるように、衝動性（特に運動性および非計画性衝動性）を低減した。バラット衝動性尺度（BIS）。 著者らは、トピラマートが高レベルの衝動性を特徴とするPGサブグループに有用であり得ることを示唆している。 Dannon等。 [1612週の盲検者比較試験において、PGの治療におけるトピラメートとフルボキサミンの有効性を比較した。 著者らは、トピラメートとフルボキサミン単独療法の両方がPGの治療に効果的であるかもしれないと結論付けているが、フルボキサミンのPG-CGIの改善は統計的に有意には達していない。 また、トピラマートグループでは少数の脱落者が報告されました。
さらに、双極性障害と併存するPGを有する患者において、Nicolato et al。 [18トピラマートが標準的なリチウム治療に加えられた後に]はギャンブル渇望と行動の完全な寛解を報告しました。
4.5 アカンプロセート
アカンプロセート（カルシウムアセチルホモタウリン酸カルシウム）は、タウリン誘導体であり、興奮性神経伝達物質と抑制性神経伝達物質（GluとGABA）のバランスを促進する非特異的GABAアゴニストです。 それはGABAB受容体に特異的に結合し、Glu受容体を遮断し、そして高活性グルタミン酸作動性シグナル伝達を阻害するように思われる[50]。 アカンプロセートがNMDA受容体活性に拮抗することによってGluシステムを妨害することを示唆する蓄積された証拠があるが。51]、その作用機序は依然として不明である。 最近の発見は、カルシウム媒介経路の関与を示唆している。52]。 これらの矛盾はおそらく、調べた脳領域、NMDA受容体サブユニットの組成、神経細胞の興奮状態、およびポリアミンなどのさまざまな内因性NMDA受容体神経調節物質の存在などの要因に関連しています。50, 53]。 アカンプロセートは、アルコール依存症についてFDAにより承認されています。 慢性的なアルコール曝露によって引き起こされる興奮性神経伝達と抑制性神経伝達の間の不均衡の回復53]、継続的なアルコールの禁酒率を上げ、アルコールによる累積的な禁酒の日数を2倍にすることがわかっている。54].
PG治療におけるその使用に関して対照的な結果が報告されている。55]。 8週観察後の2週非盲検試験で、アカンプロセートはPG-YBOCSおよびギャンブル重症度評価尺度（G-SAS）スコア、両方のCGIスケール、およびギャンブルエピソード数を有意に改善しました。6]。 26人の患者が投薬を受けました（1,998 mg /日）。 主な有効性の尺度はPG-YBOCSでした。 二次的有効性尺度には、G-SAS、臨床全体的印象（CGI）改善および重症度スケール、患者自己評価による世界的評価、ハミルトン鬱病評価スケール（HDRS）、およびシーハン障害評価スケール（SDS）が含まれた。戻る（TLFB）。
対照的に、並行研究はギャンブル行動に対するその有効性を確認することができませんでした。7]。 この非盲検試験では、アカンプロセート8 mg /日で治療された999病理学的ギャンブラーは、再発を評価するために6ヶ月間毎月評価された。 経過観察の前の1ヶ月間にギャンブル行動が見られなかったと定義される6ヶ月間の禁欲に達した患者はいなかった。 ベースライン時、1月後、および再発時のVASスコアは、統計的に有意な差を示さなかった。 ギャンブルの衝動や欲求に対するアカンプロセートの有効性を判断するための有効な尺度は採用されていません。
4.6 バクロフェン
バクロフェン（β－（ＸＮＵＭＸ－クロロフェニル）－ＧＡＢＡ）は、ラットにおけるアルコール飲酒行動の習得およびアルコールを経験したラットにおける毎日のアルコール摂取の両方を抑制することが見出されているＧＡＢＡ Ｂ受容体アゴニストである。 シナプス前終末からの多小胞放出を阻害することによって、それはシナプスGluシグナル伝達を減少させる[56］およびＮＭＤＡ受容体のＣａＸＮＵＭＸ ＋透過性を阻害する。 ラットでは、それはまた側坐核の殻でのアルコール刺激ドーパミン放出を抑制します。57].
非盲検試験で[7］、バクロフェンを投与されているＸＮＵＭＸ患者は、持続的改善（すなわち禁断）および再発の尺度を評価するために毎月評価された。 経過観察の前月にギャンブル行動が見られなかったと定義される9ヶ月間の禁欲に達した患者はいなかった。 バクロフェンを投与された1人の患者のみが6ヶ月間の禁酒を達成した。 ベースライン時、4月後、および再発時のVASスコアは、統計的に有意な差を示さなかった。
4.7 ガバペンチンとプレガバリン
ガバペンチンおよびプレガバリンのような抗けいれん薬はシナプス前電位依存性Na +およびCa2 +チャネルの阻害を含む複数の作用機序を有し、それによってグルタミン酸を含む神経伝達物質の再発を阻害する。 ガバペンチンは、GABA作動性およびグルタミン酸作動性神経伝達の両方を調節する。 何人かの著者は物質使用障害におけるガバペンチンの使用を調査しました。 ガバペンチンはGABAの欠乏を逆転させ、Gluの過剰摂取はアルコール離脱および早期禁欲の根底にあると考えられています。 それはアルコール消費と欲求を減らし、それによって禁欲を促進します。58]。 プレガバリンは、ガバペンチンと同様に、GABAの構造類似体です。 それはまた興奮性神経伝達物質放出およびシナプス後興奮性を減少させる。 FDAは、部分癲癇、神経因性疼痛、および全般性不安障害に対するプレガバリンを承認しました。 さらに、プレガバリンはアルコールおよびベンゾジアゼピン依存症で広く研究されています。59]。 X-NUMX月の予備試験では、G-SASで測定したギャンブル渇望の軽減とともに、PG患者（6患者はプレガバリンを投与、6患者はガバペンチンを投与）におけるそれらの使用の潜在的な有用性を予備調査した。10]。 また、プレガバリンは、シタロプラム関連ギャンブル発症の症例の治療に使用されています。60]。 この薬は衝動性、不安、および渇望の中心的な特徴を特に標的としているようであることを考えると、将来の研究はPGの治療におけるガバペンチンとプレガバリンの使用を調査するべきです。
4.8 モダフィニル
モダフィニルは、もともとナルコレプシーの治療における覚醒と警戒を強化するために設計され、時々注意欠陥/多動性障害（ADHD）の適応外治療として処方された非定型刺激剤です。 その作用機序は完全には理解されていないが、モダフィニルはアンフェタミン様刺激剤の場合のようにモノアミン放出剤として作用するようには思われない。 むしろ、モダフィニルは刺激によって作用するかもしれません α- アドレナリン受容体、GABA放出の抑制、ドーパミントランスポーターの阻害、視床下部オレキシン含有ニューロンの刺激61, 62]。 ほとんどの研究はその興奮剤効果のためのドーパミン作動性の基礎を示唆しているが[1]63］、モダフィニルは、グルタミン酸合成に影響を与えることなく、背側線条体、海馬、および間脳を含む多数の脳領域においてグルタミン酸の細胞外レベルを上昇させることが示されている。35, 64]。 多くの臨床報告は、モダフィニルがコカイン中毒の治療において潜在的な有効性を示すことを示しました。62].
ザックとポウロス[13]プラセボ対照二重盲検試験では、モダフィニル（平均投与量200 mg /日）がPG被験者におけるスロットマシンギャンブルの強化効果を軽減するかどうか、およびこの効果が高または低衝動性被験者でより強いかどうかを調べた（N = 20） モダフィニルを服用していた高衝動性参加者と低衝動性参加者の両方で、ベットサイズは一様に減少しました。 衝動性の高い参加者では、モダフィニルはギャンブルへの欲求、ギャンブルをする言葉の顕著性、脱抑制、および危険な意思決定を減少させました。 衝動性の低い参加者では、モダフィニルはこれらの指標のスコアを増加させました。 結果はモダフィニルが2つの群で双方向作用を持つことを示した。 同じ患者サンプルを前向き研究で再評価したところ、臨床結果はモダフィニルが病理学的ギャンブラーを失うことを妨げるかもしれないが、彼らが先に行っている間にやめるよりも賭け続けることを奨励するかもしれないことを強調している。65]。 また、ナルコレプシーおよび関連する片麻痺の病歴を有する39歳の患者におけるモダフィニル治療と病的ギャンブルの間の明確な時間的関係の症例が報告されている。66].
5。 討論
グルタミン酸作動性伝達を標的とする薬理学的治療が薬物中毒の治療において潜在的な有用性があることを示す実質的な証拠がある。 神経生物学的知見は、PGと薬物中毒が共通の病理学的経路を共有していることを示していることを考えると、5, 45グルタミン酸作動性伝達を標的とする薬物は、行動嗜癖（すなわち、ＰＧ）の治療にも有用であり得る。
データは、特に渇望に働きかけ、治療の持続性を高めることによって、PGの治療のためにグルタミン酸作動性システムを標的とすることの有用性を確認するように思われる。10, 15]。 グルタミン酸作動薬は、実際には、再発予防にいくつかの利点があります。4]。 最近、Glu恒常性の変化に起因する、環境感受性に応じて薬物探索を阻害する能力の低下、ならびに感作されたDAおよびNMDAグルタミン酸作動性受容体の複合活性化の結果として中毒が見られることが提唱されている。2]。 グルタミン酸作動薬は、グルタミン酸作動性システムとドーパミン作動性システムの間の複雑な相互作用を調節し、両方のシステムに同時に作用します。
議論された研究は、PGに対する薬理学的治療の有効性を評価するために使用される基準に関して同質的ではない。 実際、渇望や禁断症状を含む重要な臨床的側面を見落としながら、ギャンブル行動の欠如が主要な結果として考えられている研究もあります。 興味深いことに、グルタミン酸作動薬に関する研究は、認知症状の検出と治療に臨床的注意を向けることの重要性を強調しています。29]。 病理学的ギャンブラーは、中毒に関連する不快な状態からの即時の満足または救済を得るために、長期にわたる悪影響を繰り返し無視する意思決定のパターンを示します。 さまざまな認知的および感情的プロセスが意思決定に影響を与えます[11]。 非合理的ギャンブル認知の変更に焦点を当てた認知療法の潜在的な有効性によって間接的に確認されているように、これらの変化（すなわち、認知の柔軟性の欠如）は、PG患者における逸脱選択と障害の維持に寄与する可能性がある。67]。 グルタミン酸作動性系の薬理学的調節を通して、この臨床的側面を標的とすることは、有用な治療の観点であり得、そしてさらなる研究が必要である。
意思決定や執行機能の能力を高める薬は、異なるサブプロセスを構成するこれらの機能の複雑さ（すなわち、報酬、罰の敏感さ、衝動性）のためにあまり知られていません。 ただし、これらのサブプロセスをターゲットにしているエージェントが意思決定を改善する可能性があると主張することができます。 さらに、モダフィニルなどの認知増強剤も、特に高衝動性の被験者に有益な効果をもたらす可能性があります。13].
6 今後の展望
データは、特に欲求および認知領域（衝動性および認知的柔軟性）に作用することによって、ＰＧの治療のためのグルタミン酸作動性系を標的とすることの有用性を確認するように思われる。 経験的に検証されたPGの治療法はさまざまな程度の支持を得ていますが、その作用機序や特定の治療法が特定の個人にとってどのように効果的であるかについてはほとんどわかっていません。 障害の治療におけるオピオイド拮抗薬の有効性を試験するためにいくつかの研究が行われており、診断群にわたってオピオイド拮抗薬に対する反応を調節すると遺伝的素因またはアルコール依存症の家族歴が仮定されている。68]。 同様に、今後の研究では、グルタミン酸作動療法が適切であるPG患者の生物学的および心理学的特徴を調査する必要があります。 現在の知識に基づいて、我々は適切なグルタミン酸作動性治療戦略の選択において臨床医を導くのを助けるかもしれない臨床領域と共存問題を提案します（図2） このモデルはPG患者のいくつかのグループにおける薬物療法の選択を導くための基礎と理論的根拠を提供するかもしれない。 我々が提案する治療アルゴリズムを確認するためにはさらなる調査が確かに必要である。
コカイン投与後、側坐核コアの破壊されたGlu恒常性が観察された。 恒常性破壊の顕著な特徴は、主要なGluトランスポーター、GLT-1の発現と機能の低下である[69]。 将来の研究では、PGにおけるその役割、および遺伝子活性化を介してGlu神経伝達物質トランスポーターの発現を調節するように作用する薬物（すなわち、セフトリアキソン）の潜在的な有用性を調査する必要があります。70].
GluおよびDAのほかに、脳由来神経栄養因子（BDNF）のような他の因子が、PGにおけるグルタミン酸作動薬の作用に関与している可能性がある。71]。 神経栄養因子は、さまざまな精神病理学的状態における環境事象によって調節されることが示されている。72そしてそれらの役割はPGの病態生理学において確認されている。73]。 将来の研究は、PG患者のニューロトロフィンレベルに対するグルタミン酸作動性調節の潜在的役割を理解するのに役立つはずです。
将来の研究は、PG治療のためのグルタミン酸作動薬の真の利点を概説するために、プラセボ対照臨床試験から利益を得るでしょう。 さらに、将来の研究は、PGの病態生理学におけるGluの役割を解明するための神経画像技術と組み合わせた薬理学的課題から利益を得ることができる。 新しい神経生物学的PGの研究は、一致したコントロールを含み、併存疾患の問題を説明し、そしてギャンブルの好みを区別するべきです。 したがって、特定のサブグループにおける調査は、これらのグループにおける障害の病態生理学へのより多くの洞察を与えると予想され、そしておそらくより調整されたそして効率的な治療法につながるでしょう。 将来の研究はまた、不適応ギャンブル行動の発達の根底にある複雑な神経生物学的メカニズムを解明するために、ドーパミン作動性システムとグルタミン酸作動性システムとの間の機能的関連性にも焦点を当てるべきである。
略語
| PG： | 病的ギャンブル |
| グル： | グルタミン酸 |
| DA： | ドーパミン |
| NMDA： | N-メチル-D-アスパラギン酸 |
| AMPA： | α- アミノ-3-ヒドロキシ-NNUMX-メチル-5-イソアゾール - プロピオン酸 |
| ギャバ： | ガンマアミノ酪酸 |
| CSF： | 脳脊髄液 |
| NAC： | N-アセチルシステイン |
| RCT： | ランダム化比較試験 |
| PG-YBOCS： | PG用に修正されたYale-Brownの強迫性スケール |
| G-SAS： | ギャンブルの深刻度評価スケール。 |
参考文献
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