コメント：これは、中毒への前頭皮質の関与の概要です。 脳のこの部分は、衝動制御に加えて、実行制御、目標の計画と達成に関するものです。
セレブ 皮質（2000）10（3）：318-325。 土井：10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3とJoanna S. Fowler2
+著者の所属
1Medicalと
2化学部、ブルックヘブン国立研究所、ニューヨーク州アプトン11973および
3精神科、SUNY-Stony Brook、ストーニーブルック、ニューヨーク11794、アメリカ
抽象
通常の行動から習慣性の行動への移行で起こる脳の変化を理解することは公衆衛生に大きな影響を与えます。 ここで我々は、薬物中毒の理論の中心となってきた報酬回路（側坐核、扁桃体）が薬物の自己投与を開始するために重要であるかもしれないが、中毒性の状態は強迫行動と駆動に関わる回路の崩壊も含むと仮定する。 薬物自己投与に続発する報酬回路の断続的なドーパミン作動性活性化は、線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路を介した眼窩前頭皮質の機能不全につながると仮定している。 これは、長期禁断症状中に研究された薬物乱用者において、眼窩前頭皮質が線条体中のドーパミンＤＸＮＵＭＸ受容体のレベルに比例して低活動性であることを示す画像研究により支持されている。 対照的に、薬物乱用者が最後のコカイン使用の直後または薬物誘発渇望の間に試験されるとき、眼窩前頭皮質は渇望の強度に比例して代謝亢進性である。 眼窩前頭皮質は駆動および強制的な反復行動に関与しているため、中毒患者におけるその異常な活性化は、なぜ楽しい薬物効果に対する耐性および有害反応の存在下でさえ強迫的薬物自己投与が起こるかを説明し得る。 このモデルは、喜び自体が薬物中毒患者における強制的な薬物投与を維持するのに十分ではなく、そして線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路の活性化を妨害し得る薬物が薬物中毒の治療に有益であり得ることを意味する。
薬物中毒に関する研究は、薬物乱用の強化効果の根底にあるメカニズムに焦点を当ててきました。 この研究は、薬物強化に関与する神経回路と神経伝達物質の同定につながりました。 薬物強化に特に関連するのは、ドーパミン（ＤＡ）システムである。 大脳辺縁系脳領域（側坐核、扁桃体）のDAを増加させる濫用薬物の能力は、それらの強化効果にとって極めて重要であると仮定されている（Koob and Bloom、1988; Pontieri et al。、1996）。 しかし、薬物中毒におけるDAの役割はそれほど明確ではありません。 また、乱用薬物の強化効果は初期の薬物摂取行動を説明するかもしれないが、強化それ自体は中毒患者における強制的な薬物摂取および制御の喪失を説明するのに不十分である。 実際、薬物の自己投与は、楽しい反応に対する寛容性があるときでも（Fischmanら、1985）、そして時には有害な薬物作用の存在下でさえ起こる（Koob and Bloom、1988）。 薬物嗜癖は、ＤＡシステムおよび慢性薬物投与に続く薬物強化に関与する報酬回路の変化の結果であると仮定されている（Dackis and Gold、1985； EppingJordanら、1998）。 しかしながら、乱用薬物に対する好ましい反応を調節するもの以外の脳回路が薬物中毒に関与している可能性もある。
報酬プロセスに関連するもの以外のどの回路が嗜癖に関連しているかを分析する際には、ヒトにおける薬物嗜癖の主な症状は強迫的な薬物摂取および他の行動を犠牲にして薬物を摂取する強い動機であることを理解することが重要である。 （アメリカ精神医学会、1994）。 したがって、我々は、ドライブや固執行動に関わる回路は薬物中毒に関わると仮定しています。 より具体的には、本発明者らは、慢性的な薬物使用に続発する間欠的DA刺激が、駆動の調節に関与する回路である線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路を介して眼窩前頭皮質の崩壊をもたらすと仮定する（Stuss and Benson、1986）。 この回路の機能不全は、中毒患者における強迫行動、およびその有害な結果にかかわらず、薬物を調達および投与するための誇張された動機をもたらす。 この仮説は、薬物乱用者における線条体、視床および眼窩前頭脳領域の崩壊を示す画像研究によって裏付けられている（Volkow et al。、1996a）。 このレビューは眼窩前頭皮質とコカインとアルコール中毒の研究に主に集中しているそれらの研究を要約します。 このレビューはまた、依存症に関連している眼窩前頭皮質の解剖学的構造、機能および病理学の簡単な説明を提供し、意識的（渇望、コントロールの喪失、薬物没入）および無意識過程（条件付け）これは、線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路の機能不全に起因するものである。
中毒に関連する眼窩前頭皮質の解剖学と機能
眼窩前頭皮質は、乱用薬物の強化効果に関与することが知られている脳領域と神経解剖学的に関連する領域である。 より具体的には、乱用薬物の強化効果の標的であると考えられている側坐核（Koob and Bloom、1988; Pontieri et al。、1996）は、視床の内側背側核を介して眼窩前頭皮質に投射する（ Ray and Price、1993） 次に、眼窩前頭皮質は側坐核への密な投影を提供する（Haber et al。、1995）。 眼窩前頭皮質はまた、腹側被蓋野（OadesおよびHalliday、1987）のDA細胞から直接投射を受け、これは薬物強化効果に関連するDA核である（KoobおよびBloom、1988）。 さらに、眼窩前頭皮質はまた、扁桃体、帯状回および海馬などの薬物強化に関与することが知られている他の辺縁系脳領域からの直接的および間接的な（視床を介した）投射を受ける（Ray and Price、1993; Carmichael et al。、1995）。 ） これは眼窩前頭皮質を乱用薬物の影響の直接的な標的とするだけでなく、様々な辺縁領域からの情報を統合することができる領域、そしてまたその相互関係のためにこれらの辺縁系の反応を調節することもできる領域とする。薬物投与に対する脳領域（図1）。
図1。
薬物の強化と嗜癖に関連する眼窩前頭皮質の接続の神経解剖図。 ＶＴＡ ＝腹側被蓋面積、ＮＡ ＝側坐核、ＴＨ ＝視床、ＯＦＣ ＝眼窩前頭皮質。.
眼窩前頭皮質のさまざまな機能の中で、報酬関連行動におけるその役割は、薬物中毒への潜在的な関与を分析するときに最も関連性があります。 まず、実験動物では、眼窩前頭皮質に刺激電極を配置すると、自己刺激が容易に誘発されます（Phillips et al。、1979）。 これらの効果は、DA受容体拮抗薬の投与によって遮断されるため、DAによって調節されるようです（Phillips et al。、1979）。 眼窩前頭皮質は、刺激の報酬特性に関する情報の処理に加えて（Aou et al。、1983; Tremblay and Schulz、1999）、これらの強化特性が動物の行動を変更する際にも関与していることもよく認識されています。刺激の変化（Thorpe et al。、1983）および刺激と強化の関連の学習（Rolls、1996; Schoenbaum et al。、1998）。 これらの機能は、食品などの生理学的強化剤で特徴づけられていますが（Aou et al。、1983）、薬理学的強化剤でも同様の役割を果たしている可能性があります。
実験動物では、眼窩前頭皮質の損傷は刺激と強化の関連付けの逆転の障害をもたらし、そして忍耐力と報酬に関連した行動の消滅への抵抗をもたらす（Butter et al。、1963; Johnson、1971）。 これは、いったん薬を服用し始めると、その薬がもはや楽しいものでなくても止めることができないとよく主張する麻薬中毒者に何が起こるかを思い出させます。
このレビューに関連するもう1つの機能は、動機付け状態における眼窩前頭皮質の関与である（Tucker et al。、1995）。 線条体皮質回路は、それらが適切ではない状況では一般的な反応の抑制において重要であると考えられているので（Marsden and Obeso、1994）、慢性的な薬物使用に続発する線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路の機能障害が関与し得る。習慣性の被験者に薬物を調達して自己投与するという不適切に激しい動機づけの中で。
しかし、薬物強化における眼窩前頭皮質の役割を直接調査した動物研究はほとんどありません。 この主題は他の場所でより詳細にカバーされています（Porrino and Lyons、2000）。 ここで、これらの研究は、乱用薬物が誘発する条件付き反応に眼窩前頭皮質が関係していることに注意したい。 たとえば、以前にコカインを投与された環境に暴露されたラットは、側坐核ではなく眼窩前頭皮質の活性化を示した（Brown et al。、1992）。 また、眼窩前頭皮質の病変を有するラットは、コカイン条件付けされた場所の好みを示さない（Isaac et al。、1989）。 同様に、視床中背核（室傍核を含む）の病変は、条件付けされた強化行動を混乱させ（Mc Alona et al。、1993; Young and Deutch、1998）、コカインの自己投与を弱めることが示されています（Weissenborn et al。、1998 ）。 乱用薬物によって誘発される条件付き反応は、薬物投与に関連する刺激（すなわち、ストレス、お金、注射器、通り）への曝露によって人間に誘発される渇望に関係しているため、これは関連しています（O'Brien et al。、1998）。 この渇望反応は、薬物乱用者の再発に寄与する要因の1999つです（McKay、XNUMX）。
我々はまた、DAトランスポーターノックアウトマウスにおいて、コカインの自己投与が眼窩前頭皮質の活性化をもたらすことに注目したい（Rocha et al。、1998）。 この後者の発見は、これらの動物において薬物自己投与が側坐核の活性化と関連していなかったという点で特に興味深く、それは薬物乱用の効果を強化するための標的として認識されている。 したがって、この研究は、側坐核が必ずしも活性化されていない条件下で薬物の自己投与を維持する上での眼窩前頭皮質の重要性を示唆している。
薬物に関連した刺激のためではないが、ヒト被験者における画像研究はまた、強化行動および条件付き反応における眼窩前頭皮質の関与を確証している。 例えば、人間の被験者における眼窩前頭皮質の活性化は、認知課題における成績が金銭的報酬と関連しているが、そうではないときではなく（条件付き刺激を期待しているとき）報告されている（Hugdahlら）。他、ＸＮＵＭＸ）。
ヒト被験者における眼窩前頭皮質病理
人間では、眼窩前頭皮質と線条体の病状が強迫性障害の患者で報告されており（Baxter et al。、1987; Modell et al。、1989; Insel、1992）、中毒と共有する行動の強迫性があります。 さらに、トゥレット症候群の患者では、強迫観念、強迫観念、衝動性のすべてが薬物中毒に存在する行動であり、眼窩前頭皮質と線条体の代謝活動の増加に関連していることがわかりました（Braun et al。、1995）。 また、眼窩前頭皮質の血管病変を有する患者に関する最近の症例報告は、頻繁な投獄につながり、被験者によって楽しい救済を誘発すると説明された強迫的な違法な車の借り入れの症候群を説明している（Cohen et al。、1999）。
このレビューで興味深いのは、視床を強迫行動と関連させるという報告でもあります。 注目すべきは、視床に埋め込まれた刺激電極を有する患者における強迫的自己刺激を記載している臨床事例研究である（Schmidtら、1981； Portenoyら、1986）。 これらの患者における強迫的自己刺激は、中毒患者に見られる強迫的薬物自己投与を連想させるものとして記載された。
薬物乱用者のイメージング研究
依存症に関連するイメージング研究のほとんどは、局所脳グルコース代謝を測定するために、グルコースの類似体である2デオキシ-2- [18F]フルオロ-d-グルコースと共に陽電子放出断層撮影法（PET）を使用してきた。 脳グルコース代謝は脳機能の指標として役立つので、この戦略は薬物投与または薬物離脱の関数として変化する脳領域のマッピングを可能にし、そして局所脳機能の変化と薬物乱用者の症状との間の任意の対応の同定を可能にする。 。 しかしながら、ＤＡ神経伝達および他の神経伝達物質の受容体、輸送体および酵素などのそれに関与する様々な分子標的もまた研究されてきた。 陽電子放出体からの比較的低い放射線量は、所与の被験体における複数の分子標的の測定を可能にした。
コカイン依存症のイメージング研究
解毒中の眼窩前頭皮質の活動
解毒後の様々な時点での変化を評価する研究がコカイン乱用者とアルコール中毒者に対して行われています。 コカイン乱用者の場合、これらの研究は、早期離脱中（最後のコカイン使用から1週以内）、眼窩前頭皮質および線条体における代謝が対照より有意に高いことを示した（Volkow et al。、1991）。 眼窩前頭皮質の代謝は渇望の強さと有意に相関していた。 新陳代謝が高ければ高いほど、より強い欲求があります。
対照的に、長期禁断中に研究されたコカイン乱用者は、乱用していない対照と比較した場合、眼窩前頭皮質および前帯状回を含むいくつかの前頭部領域において有意な減少を示した（Volkow et al。、1992）。 これらの減少は、被験者が最初の解毒期間から数ヶ月後に3〜4を再テストした場合でも持続しました。
ドーパミンと眼窩前頭皮質の活動
無毒化されたコカイン乱用者における眼窩前頭皮質および前帯状回の活動の混乱がDA脳活動の変化に起因するかどうかをテストするために、DA D2受容体の変化と局所代謝の変化との関係を調べた。 対照と比較した場合、コカイン乱用者（最後のコカイン使用から1月以内）は、線条体において有意に低いDA D2受容体レベルを示し、そしてこれらの減少は解毒後X NUM X〜X NUM X月持続した。 線条体D3受容体レベルの減少は、眼窩前頭皮質および前帯状回における代謝の減少と関連していた（Volkow et al。、4a）。 最低レベルのＤＸＮＵＭＸ受容体を有する被験体は、これらの脳領域において最低の代謝値を示した（図ＸＮＵＭＸ）。
図2。
帯状回（r = 0.64、df 24、P <0.0005）および眼窩前頭皮質（r = 0.71、df 24、P <0.0001）における局所脳糖代謝と、無毒化された線条体におけるドーパミンD2受容体の利用可能性（比率指数）との関係コカイン乱用者。
眼窩前頭皮質および帯状回の線条体DA D2受容体との代謝の関連は、線条体 - 視床皮質投射を介したこれらの領域のDAによる間接的調節のいずれかを反映すると解釈された（Nauta、1979; Heimer et al。、1985; Haber、。 ＸＮＵＭＸ）又は皮質 - 線条体経路を介した線条体ＤＡ ＤＸＮＵＭＸ受容体の皮質調節（Ｌｅ Ｍｏａｌ ａｎｄ Ｓｉｍｏｎ、ＸＮＵＭＸ）。 前者の場合はDA経路の一次的欠陥を意味し、後者は眼窩前頭皮質およびコカイン乱用者の帯状回の一次欠陥を意味する。
コカイン乱用者における眼窩前頭皮質および帯状回における代謝の減少は、ＤＸＮＵＭＸ受容体レベルと相関していたので、シナプスＤＡ活性の増加がこれらの代謝変化を逆転させることができるかどうかを評価することは興味深い。 この目的のために、解毒コカイン乱用者における局所脳内グルコース代謝に対するDA増加の効果（精神刺激薬メチルフェニデートの投与により達成される）を評価する研究が行われた。 メチルフェニデート（ＭＰ）は、前帯状回、右視床および小脳における代謝を増加させた。 さらに、MPが有意なレベルの渇望を誘発したコカイン乱用者では（しかしそうでなかった人ではそうではなかった）、MPは右眼窩前頭皮質および右線条体における代謝を増加させた（図2）。
図3。
メチルフェニデートが激しい渇望を引き起こしたコカイン乱用者とそうでなかったコカイン乱用者の局所脳代謝画像。 被験者の右眼窩前頭皮質（R OFC）と右被殻（R PUT）の活性化が激しい渇望を報告していることに注目してください。
MP投与後の帯状回における代謝活性の増加は、コカイン乱用者におけるその代謝低下が部分的にDA活性化の減少を反映することを示唆している。 対照的に、MPはそれが欲求を強化したそれらの被験者の眼窩前頭皮質における代謝を増加させるだけでした。 これは、解毒されたコカイン乱用者における眼窩前頭皮質の代謝低下活性が、DA以外の他の神経伝達物質（すなわち、グルタミン酸塩、セロトニン、GABA）の破壊を含む可能性が高いことを示唆しているだろう。 これはまた、DAの増強が必要であるかもしれないが、それ自体では眼窩前頭皮質を活性化するのに十分ではないことを示唆するだろう。
眼窩前頭皮質は強化刺激の顕著性の知覚に関与しているので、激しい渇望を報告した対象における眼窩前頭皮質の示差的活性化は、MPの知覚される強化効果の関数としてのその関与を反映し得る。 しかしながら、眼窩前頭皮質の活性化も刺激の期待と関連しているため（Hugdahlら、1995）、MP誘発渇望の対象におけるその活性化は、これらの対象における別の用量のMPの投与の期待を反映し得る。 さらに、期待される報酬を知らせる回路の活性化は、意識的に欲求として知覚されるかもしれません。 渇望との相関が線条体においても観察されたことは、おそらく線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路を介した眼窩前頭皮質との神経解剖学的関係を反映している（Johnson et al。、1968）。
コカインと薬理学的に類似した薬物であるMPによる眼窩前頭皮質の活性化（Volkow et al。、1995）は、コカインが嗜癖およびその後の強制的な薬物投与を中毒患者に誘発するメカニズムの1つであり得る。
眼窩前頭皮質とコカイン渇望
眼窩前頭皮質の活動亢進はコカイン渇望の自己報告と関連しているように思われる。 これは、前のセクションで説明したように、コカインの最後の使用の直後にMPの投与が欲求の強度の増加をもたらしたときに試験されたコカイン乱用者において注目されました。
眼窩前頭皮質の活性化はまた、コカイン渇望を引き出すように設計された刺激への曝露中に活性化された脳領域を評価するために設計された研究で実証されています。 ある研究では、コカインの欲求は、コカインのテーマインタビュー（自己投与のためのコカインの準備）によって引き出されました。 コカインテーマインタビュー中の局所脳グルコース代謝を中立テーマインタビュー中のそれと比較した（家族のジェノグラム）。 コカインテーマインタビューは、中立テーマインタビューと比較した場合、眼窩前頭皮質および左島皮質における代謝を有意に増加させた（Wang et al。、1999）。 扁桃体、前頭前野および小脳における活性化に加えて眼窩前頭皮質の代謝の増加が、欲求を引き出すように設計されたコカインシーンのビデオテープを使用した研究においても報告された（Grant et al。、1996）。
しかしながら、コカインのビデオテープに反応して脳血流（CBF）の変化を測定した研究では、欲求中の帯状回および扁桃体の活性化は報告されたが眼窩前頭皮質の活性化は報告されなかった（Childress et al。、1999）。 眼窩前頭皮質の活性化を検出できないこの理由は不明である。
ドーパミン刺激、視床およびコカイン渇望
ＤＡ ＤＸＮＵＭＸ受容体への結合が内因性ＤＡとの競合に対して敏感であるリガンドである［ＸＮＵＭＸＣ］ラクロプリドを使用して、ヒトの脳内のＤＡ濃度の変化をＰＥＴで試験することができる（ＲｏｓｓおよびＪａｃｋｓｏｎ、ＸＮＵＭＸ； Ｓｅｅｍａｎら、ＸＮＵＭＸ； Ｄｅｗｅｙ。他、ＸＮＵＭＸ）。 これは、薬理学的介入（すなわち、MP、アンフェタミン、コカイン）によって誘発された[11C]ラクロプリドの結合の変化を測定することによって行われる。 [2 C]ラクロプリド結合は再現性が高いので（Nordstromら、1989; Volkowら、1989b）、これらの減少は主に薬物に応答したシナプスDAの変化を反映する。 ＤＡトランスポーターを遮断することによってＤＡを増加させるＭＰの場合（Ｆｅｒｒｉｓら、ＸＮＵＭＸ）、ＤＡの変化はトランスポーター遮断のレベルだけでなく放出されるＤＡの量の関数でもあることに留意されたい。 。 同様のレベルのDA輸送体遮断が2つの群の被験体にまたがって誘導される場合、[1992C]ラクロプリドの結合における差異は、主にDAの放出における差異によるものである。 この戦略を用いて、加齢と共に健康なヒト対象において線条体DA放出が減少することが示された（Volkowら、11）。
コカイン乱用者と対照との間のＭＰに対する応答の比較は、コカイン乱用者における線条体における［ＸＮＵＭＸＣ］ラクロプリド結合のＭＰ誘発減少が、対照において見られる減少の半分未満であることを明らかにした（Ｖｏｌｋｏｗら、ＸＮＵＭＸａ）。 対照的に、コカイン乱用者ではコントロールではなく、MPは視床における[11C]ラクロプリドの結合を有意に減少させた（図1997a）。 視床における[11C]ラクロプリド結合のMP誘発性減少は線条体ではそうではないが、欲求の自己申告のMP誘発性増加と関連していた（図4b）。 視床のDA神経支配は、主に眼窩前頭皮質および帯状回への中継核である内側背側核および傍室核（Groenewegen、11）に限定され、そして視床においてコカインおよびMPの有意な結合があるので、これは興味深いことであった。 （Wangら、4; Madras and Kaufman、1988）。 正常な対照が視床において応答を示さなかったということも興味深かった。それは、何かが中毒性の被験者における異常に増強された視床DA経路を示すであろう。 したがって、中毒患者におけるDA視床経路（おそらく内側背側核）の異常な活性化が眼窩前頭皮質の活性化を可能にするメカニズムの1つであり得ると推測することができる。
図4。
（A）コントロールおよびコカイン乱用者の視床（Bmax / Kd）における[11C]ラクロプライドの結合に対するメチルフェニデート（MP）の効果。 （B）視床におけるBmax / KdのMP誘発性変化と、コカイン乱用者の渇望の自己報告におけるMP誘発性変化との関係（r = 61、df、19、P <0.005）。
コカイン乱用者の画像検査のまとめ
画像研究は、コカイン乱用者の線条体、視床および眼窩前頭皮質における異常の証拠を提供した。 線条体では、コカイン乱用者はDA D2受容体のレベルの減少とDAの鈍い放出の両方を示す。 視床では、コカイン乱用者はDA視床経路の反応性が高まっています。 眼窩前頭皮質では、コカイン乱用者は、コカインの最後の使用の直後、ならびに実験的に誘発された薬物渇望および禁断中の低活動性の間に活動亢進を示し、これは線条体DA D2受容体の減少と関連する。 我々は、DA放出およびDA D2受容体の線条体減少が帯状回の低活動性をもたらし、眼窩前頭皮質の低活動性につながる報酬回路の活性化の減少をもたらすと推測している。
アルコール依存症のイメージング研究
解毒中の眼窩前頭皮質の活動
解毒中のアルコール依存症の被験者の代謝変化を評価するために、複数の研究が実施されました。 ほとんどの研究は、アルコール依存症の被験者において、前帯状回および眼窩前頭皮質を含む前頭代謝の低下を一貫して示しています。 研究では、アルコール解毒による代謝のベースライン測定値の有意な回復が示されていますが、対照と比較した場合、アルコール依存症は眼窩前頭皮質および前帯状回で依然として有意に低い代謝を示しました（Volkow et al。、1997b）。 同様に、単一光子放射型コンピューター断層撮影で実施された研究では、解毒中のアルコール依存症の被験者の眼窩前頭皮質におけるCBFの有意な減少が示されています（Catafau et al。、1999）。 眼窩前頭皮質の変化が解毒の2〜3か月後に存在したという事実（Volkow et al。、1997b）は、それらがアルコールからの離脱の機能ではなく、より長く続く変化を表すことを示しています。 さらに、ラットにおいてアルコールによる反復中毒が眼窩前頭皮質の神経変性を引き起こすという事実（Corso et al。、1998）は、アルコール依存症の眼窩前頭皮質における持続的な代謝低下がアルコールの神経毒性作用を反映している可能性をもたらします。
ドーパミンと眼窩前頭皮質の活動
線条体 - 視床 - 眼窩前頭の破壊もまた、アルコール依存症における欲求および制御の喪失に関与することが提案されている（Ｍｏｄｅｌｌら、ＸＮＵＭＸ）。 ＰＥＴ研究は、対照と比較した場合、アルコール中毒者におけるＤＡ ＤＸＮＵＭＸ受容体の有意な減少を実証したが（Ｖｏｌｋｏｗら、ＸＮＵＭＸｂ）、ＤＸＮＵＭＸ受容体の減少と代謝活性の変化との間に関係があるかどうかを決定する研究は行われていない。アルコール依存症患者の眼窩前頭皮質
DAはアルコールの強化効果に関連があるが（El-Ghundi et al。、1998）、他の神経伝達物質（アヘン剤、NMDA、セロトニン、GABA）におけるその効果もその強化効果と中毒性効果に関係している（Lewis、1996）。 ）
GABAと眼窩前頭皮質の活動
ＧＡＢＡ神経伝達に対するアルコールの効果は、ヒトによって乱用された用量において、アルコールがＧＡＢＡ神経伝達を促進するという点で特に興味深い。 アルコール依存症はGABA脳機能の低下の結果であるとの仮説も立てられている（Coffman and Petty、1985）。 しかし、GABA脳機能の変化がアルコール依存症患者の中毒性行動にどのように寄与し得るのかは不明である。 ベンゾジアゼピン薬（アルコールのようにベンゾジアゼピンも脳内GABA神経伝達を促進するので（Hunt、1983）を用いた）による急性チャレンジによって誘発された局所的な脳代謝変化を測定することによって、そして直接測定することによってPETを用いて脳GABA系を研究した。ヒトの脳内ベンゾジアゼピン受容体濃度
最近解毒されたアルコール中毒者におけるロラゼパムに対する局所脳代謝反応は、健康な対照におけるそれと比較されました。 ロラゼパンは、健常者とアルコール中毒者とで同程度まで全脳グルコース代謝を減少させる（Volkow et al。、1993c）。 しかしながら、アルコール中毒者は視床、線条体および眼窩前頭皮質において対照より有意に少ない応答を示した。 これらの所見は、解毒の初期（最後のアルコール使用後2〜4週間）のアルコール依存症の線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路における抑制性神経伝達に対する感受性の低下を反映していると解釈された。 その後の研究では、これらの鈍い反応が長期の解毒で正常化する程度を評価しました。 この研究は、長期解毒（解毒後8〜10週）後でさえも、対照者と比較したとき、眼窩前頭皮質でアルコール依存症者が鈍い反応を示したことを示した（Volkow et al。、1997b）。 これは、眼窩前頭皮質の低反応性が単なるアルコール禁断症状の関数ではないが、アルコール中毒者における抑制性神経伝達に対する感受性の地域的に特異的な減少を反映することを示唆している。
[3I] Iomazenilを使用して解毒されたアルコール乱用者（> 123か月の解毒）の脳内のベンゾジアゼピン受容体のレベルを測定した研究によって、アルコール依存症の眼窩前頭皮質の長期的な機能変化にGABAが関与しているというさらなる証拠も提供されています。 この研究は、無毒化されたアルコール依存症者が、対照と比較した場合、眼窩前頭皮質のベンゾジアゼピン受容体のレベルが有意に低下したことを示しました（Lingford-Hughes et al。、1998）。 眼窩前頭皮質におけるベンゾジアゼピン受容体のレベルの低下は、アルコール依存症の被験者のこの脳領域におけるロラゼパム投与に対する鈍化した局所脳代謝反応を説明する可能性があります。 GABA神経伝達に対する感受性の低下の結果は、これらの被験者の眼窩前頭皮質の活性化を終わらせる抑制性信号の能力の欠陥である可能性があると仮定することができます。
セロトニンと眼窩前頭皮質の活性
眼窩前頭皮質は有意なセロトニン作動性神経支配を受け（Dringenberg and Vanderwolf、1997）、したがってセロトニン異常もこの脳領域の異常な機能に寄与している可能性があります。 これが事実であるという証拠は、アルコール中毒者および対照において、混合セロトニンアゴニスト/アンタゴニスト薬であるm-クロロフェニルピペラジン（mCPP）に反応した局所脳代謝の変化を測定した研究によって提供された。 この研究は、視床、眼窩前頭皮質、尾状回および中部前頭回におけるmCPP誘導活性化が、対照と比較した場合、アルコール中毒者において有意に鈍くなったことを示した（Hommer et al。、1997）。 これはアルコール依存症の低反応性の線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路を反映していると解釈された。 mCPPに対する異常な反応は、アルコール中毒患者のこの回路に見られる異常におけるセロトニンシステムの関与を示唆している。 これを支持して、アルコール依存症の中脳におけるセロトニン末端のマーカーとして役立つセロトニントランスポーターの減少を示す研究がある（Heinz et al。、1998）。 この点で、セロトニン再取り込み阻害薬がアルコール中毒者のアルコール摂取を減らすのに効果的であることが示されていることに注目することも興味深い（Balldin et al。、1994）。
アルコール依存症患者のイメージング研究のまとめ
イメージング研究は、アルコール中毒者における線条体、視床および眼窩前頭皮質における異常の証拠を提供した。 線条体において、視床および眼窩前頭皮質アルコール依存症は、この回路における低反応性を示唆するGABA作動性刺激またはセロトニン作動性刺激のいずれかに対して鈍い局所的脳代謝反応を有する。 さらに、解毒されたアルコール中毒者は、眼窩前頭皮質における代謝、流れおよびベンゾジアゼピン受容体の減少も示した。 したがって、これらの異常は、GABA作動性およびセロトニン作動性の活動の変化を部分的に反映する可能性があります。
ドライブと強迫行動の疾患としての薬物中毒
ここで我々は乱用薬物への反復暴露が線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路の機能を破壊すると仮定する。 この機能不全の結果として、中毒患者がこの回路を活性化する薬物および／または薬物関連刺激に晒されたときに条件付き反応が起こり、（意識的に欲求として知覚される）薬物を獲得する強い衝動をもたらす。薬物の投与（意識的にコントロールの喪失として認識されている）。 この依存症のモデルは、薬物誘発性の快楽の認識は薬物の自己投与の初期段階にとって特に重要であるが、慢性的な投与ではそれ自体が強迫的な薬物摂取を説明できないと仮定している。 むしろ、忍耐強い行動に関与することが知られている線条体視床 - 眼窩前頭回路の機能不全は、強制的な摂取の原因となっています。 我々は、その後の曝露で眼窩前頭皮質の活性化を引き出すために、薬物に対する条件付き会合を形成するために楽しい反応が必要であると仮定する。 眼窩前頭皮質は、一旦活性化されると、対象がそれをしないように指示する相反する認知信号を有していても、意識的に薬物を服用する強い衝動または動機として認識されるものを引き起こす。 彼／彼女が薬物を摂取すると、中毒の間に起こるDA活性化は線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路の活性化を維持し、それは行動の固執（薬物投与）をもたらしそして意識的に知覚される活性化パターンを設定する制御不能。
嗜癖のある対象における薬物摂取からの快楽の解離を説明するのに有用であり得る類推は、対象が嫌悪的であってもその味にかかわらず任意の食物を食べるときの長期の食料剥奪の間に起こることであり得る。 このような状況下では、食べたいという欲求は食べ物の楽しさではなく、飢餓からの激しい推進力によって決まります。 それゆえ、依存症の間、慢性的な薬物投与は、深刻な食物または水の欠乏の状態で観察されるものと変わらない緊急の状態として認識される脳の変化をもたらしたように思われる。 しかし、行動の実行が行動の満腹および終了をもたらすであろう生理学的緊急性の状態とは異なり、中毒患者の場合、眼窩前頭皮質の崩壊はDAの投与によって誘発されるDAの増加と相まってである。薬は、満腹感や競合する刺激によって終わらない強制的な薬の摂取のパターンを設定します。
離脱中および薬物刺激なしでは、線条体 - 視床 - 眼窩前頭回路は機能低下になり、その結果、目標動機付け行動の動機が低下する。 この回路における活動の混乱のパターンは、薬物および／または薬物関連の刺激がないときには低活動性であり、中毒時には活動亢進であり、てんかんに見られる混乱と類似しており、それは異常な病巣の活動の増加によって特徴付けられる。発作期および発作間期の活動低下によるもの（Saha et al。、1994）。 眼窩前頭皮質の長期にわたる異常は、薬物への曝露による報酬回路（側坐核、扁桃体）の活性化の結果としての長期にわたる薬物禁断の後でさえも、強制的な薬物摂取の再活性化が起こり得ると予測する。薬物条件刺激へ。 実際、実験動物での研究は、薬物への再曝露時に長期の薬物離脱後に強迫的な薬物摂取の再開を示している（Ahmed and Koob、1998）。
このモデルから生じる興味深い質問は、眼窩前頭皮質の異常が薬物摂取に関連する混乱、またはそれらが他の強迫行動をもたらすかどうかに特有である程度です。 中毒患者における他の強迫行動の有病率に関するデータはあまりないが、薬物乱用者は非薬物乱用者よりも強迫的性格尺度でより高いスコアを有すると報告しているといういくつかの証拠がある（Yeager et al。、1992）。 さらに、強迫行動のもう1つの障害である病的ギャンブルでは、高アルコールおよび/または薬物乱用との関連があることが研究により示されています（Ramirez et al。、1983）。
この依存症のモデルは、その活性化の閾値を下げるか、その阻害の閾値を上げることができる薬物が治療的に有益である可能性があることを意味するため、治療上の意味を持っています。 この点で、脳内のGABA濃度を増加させることによってニューロンの興奮性を低下させる抗けいれん薬ガンマビニルGABA（GVG）が、テストされた乱用薬物に関係なく、薬物の自己投与と場所の好みをブロックするのに効果的であることが示されていることは興味深いです（Dewey et al。、1998）。 側坐核におけるDAの薬物誘発性増加をブロックするGVGの能力は、条件付けされた場所の好みと自己投与を阻害する効果の原因であると仮定されていますが、ここでは、ニューロンの興奮性を低下させるGVGの能力も関与している可能性があると仮定します線条体-視床-眼窩前頭皮質の活性化との干渉を介して。 また、線条体-視床-眼窩前頭回路は複数の神経伝達物質によって調節されているため（Modell et al。、1999）、この経路を調節する非ドーパミン作動薬も薬物中毒の治療に有益である可能性があります。 この点で、脳内のセロトニン濃度を増加させる薬物はコカインの自己投与を減少させるのに対し（Glowa et al。、1990）、セロトニンを減少させる手順はコカイン投与の限界点を増加させる（Loh and Roberts、1997）ことに注目するのは興味深いことです。セロトニンが薬物の自己投与の推進力を妨げると解釈された発見。
イメージング研究は薬物依存症に線条体 - 視床 - 眼窩 - 前頭回路を関与させるように思われるが、前帯状回、内側側頭葉構造（扁桃体および海馬）および島皮質などの他の脳領域も関与するように思われる。 イメージング研究は中毒で眼窩前頭皮質を同定したが、関与している眼窩前頭皮質内の領域および視床を同定するためにはさらなる研究が必要である。
Notes
この研究は、米国エネルギー省（保健環境研究局）の契約DE-ACO2-98CH10886に基づいて、助成金番号1の薬物乱用研究所によって一部支援されています。 助成金番号の下でDA 06891とアルコール乱用とアルコール依存症研究所。 AA 09481
Nora D. Volkow、MD、Medical Department、Bldg 490、Upton、NY 11973、USAへの対応。 Eメール： [メール保護].
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