ユッシ・ジョキネン, エイドリアン・E・ボストロム, Andreas Chatzittofis, ダイアナM.シクレテ, カタリナ・ゲーツÖberg, ジョンNフラナガン, ステファン・アーバー, ヘルギ・B・シェーテス
DOI： http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
特徴
- •性転換症患者は、CRH遺伝子座のメチル化レベルが低下していました。
- •過性障害の患者は健常人と比較して（TNF）-αレベルが高かった。
抽象
強迫性、衝動性および行動嗜癖の要素を伴う非嗜好的性欲障害として定義され、DSM 5の診断として提案された過性障害（HD）は、一般的な神経伝達物質システムおよび調節不全視床下部 - 下垂体を含む物質使用障害と重複する特徴を共有する副腎（HPA）軸機能。 67 HD男性患者および39男性健常志願者を含むこの研究では、エピジェネティックプロファイルの変更が過性と関連しているHPA-軸結合CpG-部位を同定することを目的とした。
ゲノムワイドなメチル化パターンは、Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChipを使用して全血中で測定し、850 K CpG部位のメチル化状態を測定しました。 分析前に、全体的なＤＮＡメチル化パターンを標準的なプロトコルに従って前処理し、そして白血球タイプの不均一性について調整した。 以下のHPA軸共役遺伝子の転写開始部位の2000 bp内に位置するCpG部位を含めた：コルチコトロピン放出ホルモン結合タンパク質（CRHBP）、コルチコトロピン放出ホルモン受容体1（CRHR1）、コルチコトロピン放出ホルモン受容体2（CRHR2）、FKBP5およびグルココルチコイド受容体（NR3C1）。 我々は、うつ病を調整しながら、過性のカテゴリカル変数に対するメチル化M値の多重線形回帰モデルを実行した。 デキサメタゾン 非抑制状態、小児外傷アンケートの総スコアおよびTNF-αとIL-6の血漿中濃度。
テストされた76の個々のCpG部位のうち、0.05つは名目上有意であり（p <2）、CRH、CRHR3、およびNR1C23409074遺伝子に関連していました。 Cg48 –のXNUMXbp上流に位置 転写開始部位 FDR法を用いた多重検査の補正後、CRH遺伝子の - は、過性過ぎ患者において有意に低メチル化されていた。 cg23409074のメチル化レベルは、11健常男性被験者の独立したコホートにおけるCRH遺伝子の遺伝子発現と正の相関があった。 同定されたＣＲＨ部位、ｃｇＸＮＵＭＸにおけるメチル化レベルは、血液と４つの異なる脳領域との間で有意に相関していた。
CRHは、中毒プロセスにおいて重要な役割を果たしている、脳内の神経内分泌ストレス反応の重要なインテグレーターです。 我々の結果は、男性の過性障害に関連したCRH遺伝子のエピジェネティックな変化を示しています。
議論
本研究において、我々は、過性障害を有する男性患者が、ＣＲＨ遺伝子の転写開始部位のＸＮＵＭＸｂｐ上流に位置するメチル化遺伝子座（ｃｇＸＮＵＭＸ）部位におけるメチル化レベルが低下していることを見出した。 さらに、このメチル化遺伝子座は、健康な男性対象の独立したコホートにおけるＣＲＨ遺伝子発現と有意に正に相関していた。 我々の知る限りでは、これは過性障害に関連したエピジェネティックな変化に関する最初の報告です。 我々は、ＸＮＵＭＸＫ ＣｐＧ部位を超えるゲノムワイドなメチル化チップを使用した。 しかしながら、過性障害の男性におけるHPA調節異常に関する我々の以前の知見に基づいて （Chatzittofis et al。、2016）、我々はHPA軸の候補遺伝子に標的アプローチを適用した。
CRHは、脳内の神経内分泌ストレス応答の重要な統合因子であり、行動と自律神経系を調節し（Arborelius et al。、1999）、神経可塑性（Regev＆Baram、2014）も同様です。 依存症神経生物学の枠内での異常性欲障害を考慮すると、CRHが依存症プロセスにおいて重要な役割を果たしていることは十分に確立されています（Zorrilla et al。、2014）。 げっ歯類モデルでは、CRFシステムは、中央の拡張扁桃体での行動を介して依存症を引き起こし、不安のような行動、報酬の不足、強制的な薬物の自己投与、およびストレス誘発性の薬物探索行動を生み出します（Zorrilla et al。、2014）。 さらに、内側前頭前野のCRFニューロンの活性化は、HD被験者に見られる制御の喪失に寄与する可能性があります。 慢性的な薬物使用は、ACTHレベルの上昇を伴う過活動HPA軸につながることが示されていますが、CRHは、薬物離脱中のストレスに対する否定的な感情反応を仲介する中心的な役割を果たします（Kakko et al。、2008; Koob et al。、 2014）。 同様に、性欲亢進障害の男性患者におけるより高いACTHレベルとCRH遺伝子のエピジェネティックな変化を伴う活動亢進HPA軸は、新たな否定的な感情的アロスタティック状態を伴う渇望と再発の輪につながる可能性があり、無駄な努力で性欲過剰行動を維持します異形成の感情状態を補う。 不快な気分状態に応じて、および/またはストレスの多いライフイベントに応じて性的空想、衝動または行動に繰り返し従事することは、異常性欲障害の提案された診断基準の重要な症状です（Kafka、2010）。 CRH遺伝子関連メチル化遺伝子座カップルの低メチル化に関する我々の発見 関連付けられた 独立したコホートでの遺伝子発現に関して、分子レベルでの過性機能障害を有する男性患者におけるＨＰＡ軸調節異常の以前の発見に加わる。 ヘロイン自己投与行動は、動物モデルにおいてメチル化シフトによって部分的に調節される示差的CRHシグナル伝達遺伝子発現と関連し（McFallsら、2016）、プロモーターのメチル化はCRHの発現パターンに影響を与えることが報告されている（Chenら、 2012） しかしながら、CRH遺伝子座におけるメチル化の違いの大きさ （cg23409074）はかなり低く（平均差はおよそ1.60％）、そして生理学的関連性は 微妙なメチル化の変化は完全には解明されていない。 とはいえ、 微妙な転写および翻訳の結果を示唆する特定の遺伝子 メチル化の変化（1-5％）、特にうつ病または鬱病のような複雑な多因子性症候群 統合失調症（Leenen et al。、2016）。
本研究では、HPA軸関連遺伝子のメチル化と過性障害の間の関連分析に関して、うつ病、DST非抑制状態、CTQ総スコアおよびTNF-αの血漿レベルなどの最も関連性のある交絡因子を考慮に入れた。 。 興味深いことに、過性障害を有する患者は、健康なボランティアと比較して有意に高い（ＴＮＦ）－αレベルを有していた（Ｊｏｋｉｎｅｎら、ＸＮＵＭＸ）。 原因 グルココルチコイドと炎症の相互作用とTNF-αの群差 そして患者と健康な対照との間のIL-6レベル、我々は共変量として炎症マーカーを使用した。 低悪性度神経炎症の潜在的な交絡を考慮に入れる。 免疫調節異常は、大うつ病、双極性障害および統合失調症を含むいくつかの精神障害の根底にある病態生理学において重要である（Danzerら、2008）。 低悪性度神経炎症は、ＨＰＡ軸調節不全を有する患者にしばしば見られ（Ｈｏｒｏｗｉｔｚら、ＸＮＵＭＸ）、そして炎症性仮説は、精神神経免疫学的機能不全の役割を強調する（Ｚｕｎｓｚａｉｎら、ＸＮＵＭＸ）。 炎症およびグルココルチコイドシグナル伝達は、直接的な相互作用なしに同じ構造および過程に独立して作用し得、相加的な損傷効果をもたらす可能性がある。 このコホートにおいて、ＨＤを有する男性患者は、ＨＰＡ軸調節異常に関係なく、健常男性ボランティアと比較してより高いＴＮＦαレベルを有していた（Ｊｏｋｉｎｅｎら、ＸＮＵＭＸ）。 As 以前に報告された（Chatzittofis et al。、2016）、抗うつ薬またはうつ病の重症度は報告されていません この研究集団におけるHPA機能測定と有意に関連していた。
さらに、この研究では、患者が健康な対照と比較してより早い人生の逆境を報告し、エピゲノムに対する小児期の外傷のよく知られた影響のために、回帰モデルで幼年期の逆境を使用して、小児期の交絡効果の可能性を考慮しましたメチル化パターンの外傷。 若年期の逆境に関連するHPA軸の調節不全は、脆弱性と小児期の逆境の影響を補償するための努力を反映し（Heim etal。2008）、若年期の逆境はHPA軸関連遺伝子のエピジェネティックな変化に関連しています（Turecki＆Meaney、2016年）。
過性障害の概念化は徹底的に議論されており、たとえ診断がDSM-5に含まれていなくても、研究の分野は提案された過性障害の診断基準に対する高度の信頼性と妥当性を示している。 、2012）。
この研究の強みは、過性障害の徹底的な診断、健康な志願者の年齢を一致させた対照群、現在または過去の精神障害、ならびに主要な精神障害の家族歴および重度の外傷経験のない比較的均質な患者集団である。 さらに、小児期の逆境、うつ病、神経炎症マーカー、およびデキサメタゾン検査の結果など、起こりうる交絡因子を考慮することは強さと見なすことができます。
いくつかの制限：幼児期の逆境についての自己申告と研究の横断的デザイン。因果関係についてのいかなる結論も許されない。 さらに、これは過性障害の男性におけるエピゲノミクスを調査した最初の研究であるので、HD被験者の独立したコホートにおいて我々の発見を再現することは価値があるだろう。 加えて、ｃｇＸＮＵＭＸは健康な対照におけるＣＲＨ遺伝子の遺伝子発現と相関することが実証されているが、これがＨＤ被検者において生じた修飾をどの程度反映し得るかをまだ実証していない。 CRFの尺度は研究にとって価値があるでしょう。 HDを有する男性におけるCRHの潜在的な差次的発現パターンを調査するためにさらなる研究が必要である。 An 重要な問題は、全血のCRH成分のメチル化が脳への影響を反映しているかどうかです。 全血と脳のメチル化を比較するための信頼できるツールを使用して、 同定されたCRH部位cg23409074は血液と4つの異なる 前頭前野、ストレス応答の重要な調節因子のための最も強い相関を持つ脳の領域。 これは、全血で観察される示差的メチル化状態が可能であるといういくつかの支持を提供する。 特定の脳の領域で起こる変更を反映しています。 さらに、メチル化と発現の関連分析は、健康な志願者の比較的少数のグループで行われており、頑健なモデルでは有意であったが、ピアソンの相関関係によるものではなかった。 この矛盾する結果は、結果に偏りがある可能性があるデータの外れ値または不均一性を考慮するために、ロバスト線形モデルを小さいサンプルサイズの場合に使用することが推奨されることで説明できます（Joubert et al。、2012）。 さらに、個人間で相関分析を行うことにより、個人間の分散による交絡の可能性を大幅に減少させます。考慮されていない他の潜在的交絡因子も、メチル化パターンの変化を誘導します（食事パターンや食事状態など）（Rask-Andersen et al。 2016） そうではない ＤＳＴ中のデキサメタゾン血漿濃度を制御する（Ｍｅｎｋｅら、ＸＮＵＭＸ）。
結論として、エピジェネティックな発見 状態 CRH遺伝子における、中毒性神経生物学に関する文献への接続、過性障害を有する男性における、過性障害の病態生理学的生物学的メカニズムの解明に寄与する可能性がある。
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