腹側被蓋野および青斑核カテコールアミンニューロン（2012）のオピエート誘導分子および細胞可塑性

コールドスプリングハーバーPerspect Med。 2012 7月; 2（7）：a012070。 doi：10.1101 / cshperspect.a012070。

  1. エリックJ.ネストラー

+ 著者アフィリエイト

  1. フィッシュバーグ神経科学部およびフリードマン脳研究所、マウントシナイ医科大学、ニューヨーク、ニューヨーク10029
  2. 対応： [メール保護]

抽象

アヘン剤によって誘発される神経適応の研究は、処方と非処方の広範な使用を考えると、今日特に重要です。 神経系に対するそのような薬物の急性作用については多くのことが知られていますが、それらの慢性効果を完全に理解するために多くの仕事が残っています。 ここでは、オピエートの異なる行動作用を媒介する2つのカテコールアミン作動性脳領域で発生する持続性の適応に焦点を当てます：薬物報酬に重要な腹側被蓋野（VTA）ドーパミン作動性ニューロン、および身体に重要な青斑核（LC）ノルアドレナリン作動性ニューロン依存と離脱。 オピエート依存と依存症に寄与するこれらの脳領域の細胞、シナプス、および構造の可塑性の変化に焦点を当てています。 このアヘン誘発性可塑性の分子決定因子を理解することは、アヘン中毒のより良い治療法の開発、そしておそらく医療用のより安全なアヘン薬の開発にとって重要です。

その強力な鎮痛特性のために、アヘン剤は何世紀にもわたって使用されてきました。 オピエートには、モルヒネやコデインなどのケシに由来する化合物のほか、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロコドンなどの多くの合成誘導体が含まれます。 このレビューの目的で、モルヒネとヘロインの作用に焦点を当てます。これらはモデルシステムで最も研究されているためです。 急性疼痛の治療には有効であるにもかかわらず、耐性、身体的依存、依存症など、長期にわたるアヘン剤の使用には深刻な合併症があります（バランタインとラフォージ2007）。 処方薬の乱用、具体的には痛みを和らげるアヘン剤は、近年、米国の成人および青年期の両方の人口で大幅に増加しています（コンプトンとVolkow 2006; マンチカンティ等。 2010）。 慢性疼痛障害の治療がより積極的になるにつれて、アヘン剤の医学的使用も着実に増加しています（キューン2007）。 慢性疼痛治療​​の倫理と、アヘン剤の過剰または使用の可能性については議論されていますが（フィールド2011）、アヘン剤の慢性的な使用が望ましくない効果をもたらす神経適応を引き起こすことに疑いの余地はありません。

オピエートへの身体的依存と依存はかつて密接に関連していると考えられていました。 ただし、これらのプロセスは現在、脳内の異なるメカニズムと回路によって媒介されていると考えられています（コーブとルモール2001）。 薬物を中止すると、身体的依存は負の身体症状（例、発汗、腹痛、下痢）として現れます。 中毒、または精神障害の診断および統計マニュアルで定義されている「物質依存」は、健康と生産性に大きな長期的な影響を与え、負の結果にもかかわらず薬物を求めて服用することを強いられます。 この追加表現型のすべてではありませんが、一部は「心理的依存」、つまり、薬物中止中に生じる負の感情的症状を反映している可能性があります。

このレビューでは、アヘン依存症と身体依存でそれぞれ重要な役割を果たすカテコールアミンニューロンが豊富な2つの脳領域で発生する神経適応またはアヘン誘発性可塑性について知られていることについて説明します：中脳腹側被蓋内のドーパミン作動性ニューロン面積（VTA）および青斑橋（LC）内のノルアドレナリン作動性ニューロン。 この議論では、これらの領域での3種類のオピエート誘発可塑性に焦点を当てます。シナプス可塑性–グルタミン酸作動性およびGABA作動性シナプス伝達の持続的変化（DacherおよびNugent 2011b; ラッシャーとマレンカ2011）; 細胞可塑性–細胞内シグナル伝達カスケードの恒常性変化（ウィリアムズ等。 2001; ネスラー1992, 2004）; および構造可塑性–神経形態の長期にわたる変化（ルッソら。 2010）。 脳のカテコールアミン作動性ニューロンにおけるこれら3種類の可塑性の分子決定因子を特定することは、中毒の他の重要な神経基質で誘導される可塑性のモデルとして機能し、鎮痛薬や鎮痛のためのより安全な麻薬のより良い治療法を開発する鍵となります。

腹側被蓋野

経歴

VTAは、報酬における基本的な役割を考慮して、薬物乱用で広く研究されています。 VTAのドーパミン（DA）ニューロンは側坐核（NAc）を含む複数の脳領域に投影され、乱用された薬物のすべてのクラスに応じてDA放出の増加が確認されています（ディ・キアラとインペラト1988）。 ただし、DAニューロンはこの中脳核の顕著な部分（〜60％–65％）ですが、かなりの細胞多様性があり、GABAニューロン（30％–35％）のかなりの部分とグルタミン酸作動性ニューロン（ 2％–3％）（スワンソン1982; ナイア・ロバーツ等。 2008; Sesack and Grace 2010）。 腹側中脳内のDAおよびGABAニューロンは、一般に、NAc、前頭前野（PFC）、および扁桃体（AMY）で構成される主な出力構造で、地形的に（内側から外側に）投影されます Sesack and Grace 2010）（図1）。 VTAへの主な求心性神経には、PFC、脚橋、後背側被蓋（PPTgおよびLDT）からの興奮性入力、および最近定義された他の多くの構造（ガイスラー等。 2007）。 VTAへの抑制入力はあまり明確に定義されていませんが、NAc、腹側淡me球、および中脳橋間質中脳被蓋核（RMTg）からの入力が報告されています（Sesack and Grace 2010）。 これまでの研究は、報酬におけるこの予測の重要な役割のために、VTAのDAニューロン、特にNAcに投射するニューロンに不均衡に焦点を合わせてきました（ネスラー2004).

図1。  

TA歯類の脳の矢状断面の漫画で、VTAとLC、およびそれらの主要な求心性および遠心性の投射を示しています。 VTAのDA作動性（赤）およびGABA作動性（青）ニューロンは辺縁および皮質構造に投射し、グルタミン酸作動性（黒ダッシュ、PFC）およびGABA作動性入力（青ダッシュ、NAc、VP）を受け取ります。 LCのノルアドレナリン作動性ニューロン（緑色）は、HIPPおよびPFCを含む複数の領域を支配し、PGiからグルタミン酸作動性入力を受け取ります。 略語：AMY、扁桃体; HIPP、海馬; LC、青斑核; NAc、側坐核; PFC、前頭前野; PGi、傍核細胞核; VP、腹側淡lid球; VTA、腹側被蓋野。

神経活動のアヘン誘発性急性変化

NAcでのDA放出の増加を誘発するVTAへの急性モルヒネの能力を考えると（レオーネ等。 1991）、かなりの量の研究がVTAのアヘン剤の急性効果を調べています。 急性モルヒネは、VTAのDAニューロンの発火率を増加させます（GyslingとWang 1983）。 この効果は、モルヒネのGへの結合によって少なくとも部分的に媒介される私は/ o-ローカルGABAニューロン上のμ-オピオイド受容体（MOR）により、DAニューロンの活性とそれに続くGABA放出が減少し、DAニューロンの脱抑制が起こります（ジョンソンとノース1992）。 しかし、初期の電気生理学的研究の多くの解釈は、VTA DAとGABAニューロンのほぼ区別できない性質を強調する証拠によって複雑になっています（サイズ、形態、および電気生理学的特性による）（マーゴリス等。 2006）、より明確に研究されたVTAニューロンを識別する必要性を明確にします（たとえば、免疫組織化学、GFPレポーターマウスの使用など）。この点については、このレビューで詳しく説明します。 ここでは、主にモルヒネなどのVTAのMORでアゴニストとして作用するオピエートに焦点を当てます。これらの薬物は、薬物乱用の分野で最もよく研​​究されている報酬効果を生み出すためです。 ただし、κ-オピオイド受容体（KOR）はVTA DAニューロンにも発現し、これらの受容体の活性化によりDAニューロンの発火率が直接抑制されることが知られています（マーゴリス等。 2003）、カッパアゴニストの嫌悪効果に寄与する可能性が高い。 オピエートがVTA DAニューロンの活性化と抑制、および報酬効果と嫌悪効果の両方を生み出す能力は興味深いものであり、この「陰陽」変調と報酬における内因性オピオイドペプチドの役割は、今後の研究の焦点に値します。

急性アヘン誘発性シナプス可塑性

神経活動の変化に加えて、急性アヘンにより誘発されるシナプス可塑性に関する多くの報告があります。 コカインや他の乱用薬物と同様に、モルヒネを1回注射すると、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）の比率が増加することがわかりました N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）興奮性シナプス後電流（EPSC）24時間投与後、グルタミン酸作動性シナプスのDAニューロンへの長期増強（LTP）と一致（Saalら。 2003）。 最近、急性モルヒネがコカインと同様の方法でVTAのAMPAR受容体（AMPAR）の再分布、特にGluA2欠損AMPARの挿入を誘導することも報告されています（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ。 2010）。 ブラウン等。 急性モルヒネに応答して整流指数の増加と細胞質GluA2 AMPARの増加が観察されました。これは、選択的チャネルロドポシン2発現を使用したVTAのDAニューロンの直接刺激によって再現される効果です（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ。 2010）、VTA内のDA活性/シグナル伝達をグルタミン酸作動性調節に直接関与させる。 これらのデータは、GluA1ではなくGluA2がVTAで過剰発現すると、モルヒネの運動活性化および報酬行動に動物が過敏になるという以前の研究と一致しています（Ｃａｒｌｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ。 1997).

急性アヘン剤は、VTAのGABA作動性シナプスの可塑性にも影響します。 高周波刺激は、GABAターミナルでLTPを誘発することがわかっています（LTPGABA）VTA DAニューロン、シナプス後NMDA受容体（NMDAR）の活性化およびDAニューロンからの逆行性メッセンジャーとしての一酸化窒素（NO）の放出に依存する効果（Nugent et al。 2007）。 NOは、GABAニューロンのグアニリルシクラーゼ（GC）活性を増加させ、GABA放出とLTPの増加につながりますGABA。 モルヒネの単回投与はLTPを阻害しますGABA NO–GC–プロテインキナーゼG（PKG）シグナルカスケードを中断することにより、通常の抑制制御が失われます（2日ではなく24および5時間を観察しました）（Nugent et al。 2007, 2009; ニーハウスら。 2010）。 したがって、LTPの中断GABA 急性アヘンのVTA DA神経活動を増加させる能力の別のメカニズムを提供します。

最近では、VTA GABA作動性可塑性の別の形態が記載されています：DAニューロン（LTDへのGABA作動性シナプスの長期抑制GABA）（DacherおよびNugent 2011a）。 低周波刺激（LFS）を使用して、安定したLTDGABA LTPとは対照的に、DA細胞ではGABA、シナプス後表現され、NMDARに依存しませんでした。 この効果は内因性カンナビノイドシグナル伝達にも依存していませんでしたが、ドーパミンD2受容体（D2R）アンタゴニストスルピリドによってブロックされました。 興味深いことに、1回のモルヒネ注射でLFS誘発LTDを防ぐのに十分でしたGABA 投与後24時間、モルヒネがVTAのGABA可塑性を双方向に調節できることを示唆（DacherおよびNugent 2011a).

慢性アヘン誘発性シナプス可塑性

急性アヘンで起こるシナプスの変化は比較的よく特徴付けられていますが、慢性的な変化はそうではありません。 今日まで、慢性アヘン投与に応答したグルタミン酸作動性またはGABA作動性可塑性の変化を調べた研究はほとんどありません。 これには、受動的薬物投与と能動的薬物投与に違いがあるかどうかに関する知識の欠如が含まれ、コカインの自己投与を禁じた動物のVTAにおけるLTPの持続（3ヶ月まで）が起こることを示す重要な考慮事項偶発的なコカイン暴露のみ（チェン他。 2008).

しかし、急性モルヒネのような慢性モルヒネは、DAニューロンの活動を増加させることが知られています。 慢性モルヒネに続く生体内記録は、退薬中にベースラインに戻る基底発火率とバースト活動の両方の増加を示します（ジョージズら。 2006）。 これは、モルヒネ禁断ラットのDA活性の持続的な低下を観察した以前の研究とは対照的です（ダイアナ他。 1995, 1999）。 これらの違いの1つの潜在的な理由は、使用される管理方法です。 例えば、ジョージズ等。 研究では、皮下（sc）持続放出ペレットパラダイムを使用しました。これは、以前のDiana et al。で使用された慢性的な漸増用量パラダイムとは異なる薬力学的プロファイルを持つことが示されています。 研究。 以前に報告されたように（Fischerら。 2008）、最後のモルヒネペレットの24時間後、血中モルヒネレベルは減少せず、ピーク（〜3000 ng / ml）で比較的安定したままですが、慢性注射モデルは10,000ではるかに高いピーク（〜1 ng / ml）を生成します時間、血中濃度が100時間後に4 ng / mlを下回り、12時間までに無視できる。 慢性モルヒネからの離脱によって誘発されるDA発火率の変化は、ベースラインに戻るかベースラインを下回って減少するかに関係なく、GABA放出の変化に依存しているようです。 慢性モルヒネからの離脱により、GABA抑制性シナプス後電流（IPSC）およびVTA DAニューロンへのGABA放出が増加します（ボンチとウィリアムズ1997）、MORのリサイクルとサイクリックアデノシン-5'-一リン酸（cAMP）シグナル伝達に依存することが最近判明した効果（マダヴァン他 2010).

研究間の違いに寄与する可能性のあるもう1つの要因は、LCと比較したVTAの不均一性です（下記を参照）。 複数の細胞タイプの複雑さ（主にGABA対DA）があるだけでなく、細胞タイプの分布も吻側-尾側VTA軸に沿って変化します（図2）。 具体的には、GABAニューロンに対するDAの割合は、尾側副領域（PN、PIF）と比較して吻側VTA副領域（IFN、RL）ではるかに高い（ナイア・ロバーツ等。 2008）。 この違いは、モルヒネ誘発性の行動変化と機能的に関連しています。 HSV-GluA1過剰発現は、吻側VTAへの注射によるモルヒネ報酬行動を増加させましたが、尾VTAでの嫌悪行動を誘発しました。Ｃａｒｌｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ。 2000; Bolanos等。 2003; オルソン等。 2005）。 この差は分子レベルでも見られ、慢性モルヒネは吻側および尾側VTAのDAニューロンでcAMP応答要素（CRE）を介した転写を誘発しましたが、吻側VTAの非DAニューロンでのみ観察されました（オルソン等。 2005）。 超微細構造の研究は、そのような吻側と尾側の違いを確認し、治療レジメンと予測アウトプットの追加された複雑さを示唆しています。 GluA1は、1回のモルヒネ注入により、傍腕（PBP）VTAのチロシンヒドロキシラーゼ（TH）陽性（DA作動性）およびTH陰性（GABA作動性）樹状突起の両方で増加しました。 対照的に、慢性モルヒネでは、PBP領域に加えて、パラニグラル（PN）VTAでGluA1が増加しました（Lane等。 2008).

図2。 

VTA内のセルラーおよび投影の複雑さ。 DA（赤）とGABA（青）ニューロンの割合はVTA亜核間で異なり、傍黒質（PN）や傍繊維束状などの尾側亜核と比較して、吻側線形核（RL）などの吻側小領域でより高いDA：GABA比が観察されますPIF）リージョン。 さらに、DAニューロンの投射はVTA全体で異なり、傍上腕核（PBP）などの外側領域はNAc外側シェル（ラットSh）に投射しますが、PNなどの内側領域には扁桃体（AMY）、前頭前野（PFC）を含むさまざまな投射があります、NAcコア、NAc内側シェル（Med Sh）。 限られた研究では、GABAニューロンの投射が検討されています。 吻側PBPのGABAニューロンはPFCに強い投影を持っているという証拠がいくつかありますが、PFCに投影する吻側PBP DAニューロンはほとんどありませんが、大きな尾側DA PBP投影があります。 これは、PBP-PFC投影が領域的に定義されているだけでなく、ニューロンサブタイプに固有であることを示唆しています（ランメル他 2008）。 （使用されるセル数は ナイア・ロバーツ等。 2008 および予測は、 ランメル他 2008.)

DAニューロンの電気生理学的特性が投影によって変化することが今では十分に確立されているため、出力領域に基づいたVTA DAニューロン間の違いは、最近大きな関心を集めています。 NAcに投射するVTA DAニューロンのIははるかに小さいh 基底外側扁桃（BLA）に投射するニューロンよりも電流（フォード等。 2006）、NAc自体内の投影に違いがあり、DAcニューロンはNAcの外側シェルに投影され、より高いIh NAc内側シェルに投射するDAニューロンよりも電流が大きい（ランメル他 2011）。 DAニューロンの活動電位（AP）持続時間は、NAc投影DAニューロンのAP持続時間が最も長く、PFC投影ニューロンAP持続時間がより短く、AMY投影DAニューロンの持続時間が最も短いため、投影によっても異なりますマーゴリス等。 2008）。 重要なことに、オピエートに対する反応性は、投射タイプに応じてVTA内でも異なるように見えます：NAcに投射するDAニューロンは、BLA投射ニューロンよりもKORアゴニストにより多く反応しましたが、MOR / delta（DOR）アゴニストに対する反応性については反対の効果が認められました、BLA投射ニューロンに大きな影響を与えた（フォード等。 2006）。 これは、KORアゴニストがGABAのより大きな阻害を引き起こしたため、シナプス前介在アヘン効果にも変換されました。A KLAアゴニストを介したGABAの阻害がより大きかったが、BLAに投射するDAニューロンのIPSCB NAcに投射するニューロンのIPSC（フォード等。 2006）。 また、最近、DAニューロンの興奮性シナプスの変調が投射によって異なることが観察されています（ランメル他 2011). ランメルと同僚（2011） AMPA / NMDA比は、NAcに投射したDAニューロンではコカインによって増加したが、PFCに投射したDAニューロンでは増加しなかったことがわかった。 ただし、AMPA / NMDA比は、嫌悪刺激（ヒンドホルホルマリン注射）に応答してPFCに投射するDA細胞で増加しました。これは、NAc側殻に投射するDAニューロンでも観察されたが、NAcに投射するDAニューロンでは見られません内側シェル-この投影ターゲットのサブ領域内の応答で不均一性を示します（ランメル他 2011）。 明らかに、これらの研究は、急性および慢性アヘンの両方で発生するシナプス適応のより完全な理解には、研究対象のDAニューロンの出力に関する情報を統合する必要があることを示しています。 ニューロンおよび投影固有の技術の開発は、この異種領域での特定の変調を可能にすることにより、これらの問題を明確にするのに役立ちます。

アヘン誘発性の構造および細胞可塑性

シナプスおよび行動の変化に対する薬物誘発性構造可塑性の関連性は、最近レビューされました（ルッソら。 2010). これまでの構造的可塑性のほとんどの研究では、VTA標的領域のニューロンの脊椎形態または樹状分岐の変化を調べてきましたが、当研究室では、VTA DAニューロンの細胞体サイズの変化である慢性アヘン投与に応じた別の構造的適応を調査しました。 最初に、ラットVTA DAニューロンの表面積が、モルヒネの慢性ではあるが急性ではない投与に応答して〜25％減少することを観察しました (スクレア・タブロン等。 1996). この効果はVTAのDAニューロンに特異的でした、TH陰性細胞（GABA作動性の可能性が高い）は変化しなかったため。 さらに、この変化は全身のナルトレキソンによってブロックされる可能性があり、MORシグナル伝達が必要であることを示唆しており、VTAへの局所脳由来神経栄養因子（BDNF）注入も減少を防ぎ、神経栄養シグナル伝達の減少が形態学的変化の根底にある可能性があることを示唆しています。 重要なのは、VTA DAニューロンの細胞体サイズのこの減少は、ヘロインとモルヒネの慢性投与で観察されることです。 (ルッソら。 2007), 受動的および自己管理プロトコル (Spiga et al。 2003; チュウ等。 2007; ルッソら。 2007), そして、我々は最近、マウスとヒトのヘロイン乱用者の死後組織でこの効果を特徴づけたように、種を越えて (Mazei-Robison et al。 2011). フォローアップ研究では、VTA DAニューロンの死または損傷の証拠は見つかりませんでした (スクレア・タブロン等。 1996; ルッソら。 2007) また、細胞サイズの減少は、モルヒネの慢性投与後14日間持続しますが、30日までにベースラインに戻ります。 このタイムラインは報酬の許容範囲を反映しています (ルッソら。 2007), 薬物の繰り返し使用は、薬物の報酬効果を低下させ、人間に見られるように、薬物摂取のエスカレーションにつながる (オブライエン2001).

BDNFが慢性モルヒネ誘導構造変化を救うことができることを考えると、下流の神経栄養シグナル伝達経路がこの構造可塑性を媒介するかどうかを調べたいと思いました。 慢性オピエート投与に応じて、BDTAレベル自体がVTAで変化するかどうかについては議論がありますが（ヌマン等。 1998; チュウ等。 2007; Koo et al。 2010）、BDNF下流の3つの主要なシグナル伝達経路で規制が報告されています：PLCγ、ホスファチジルイノシトール3'-キナーゼ（PI3K）、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）（ルッソら。 2009). 慢性モルヒネは、PLCγ経路の活性を増加させます (ウルフ等。 1999, 2007）、インスリン受容体基質-3（IRS2）およびホスホAKTレベルの低下により測定されるように、PI2K経路の活性を低下させる（ウルフ等。 1999; ルッソら。 2007; Mazei-Robison et al。 2011）、および細胞外関連プロテインキナーゼ（ERK）のリン酸化と触媒活性の増加によって測定されるMAPKシグナル伝達を増加させます（Ortizら。 1995; Berhow et al。 1996; Liuら。 2007). ウイルスを介した過剰発現を使用して、形態学的変化に寄与するのは、PI3Kシグナル伝達における慢性的なモルヒネ誘発性の変化であることがわかった: ドミナントネガティブIRS2（IRS2dn）またはAKTdnの過剰発現はVTA DA体細胞サイズを減少させるのに十分であったが、野生型IRS2の過剰発現はモルヒネ誘発性の減少を防ぎ、構成的に活性なAKT（AKTca）の過剰発現は体細胞サイズを増加させた (ルッソら。 2007; Mazei-Robison et al。 2011）。 対照的に、PLCγまたはERKのいずれかの過剰発現は、VTA DA体細胞サイズを変更するのに十分ではなかった（ルッソら。 2007). 重要なことに、IRS2の過剰発現はモルヒネの報酬耐性を防ぐことができ、行動反応における構造的可塑性の役割を暗示しています。

私たちの最近の研究は、この構造変化が慢性アヘン剤によって引き起こされる活動変化と密接に関連している可能性があることを示唆しています。 Georgesらによるin vivo研究と同様。 上記で議論したように、慢性モルヒネに曝露したマウスでは、体細胞サイズが減少するのと同じ時点で、VTA DA発火率が増加することがわかりました。 (Mazei-Robison et al。 2011).

ただし、in vivoサイクリックボルタンメトリーで測定したNAcへのDA出力が実際に減少していることがわかりました。これは、正常な活性化と中脳辺縁系報酬回路の出力の中断を示唆しています。

この結果をさらに特徴付け、VTAでのIRS2dnの過剰発現は、DA体細胞サイズを減少させ、DAからNAcへの出力を減少させ、数Kの発現を減少させるのに十分であることを発見しました+ 慢性的なモルヒネと同様の方法で、チャネルサブユニット。

慢性モルヒネ誘発神経適応を媒介するIRS2 / AKTの下流のシグナル伝達経路を特定するための取り組みにおいて、哺乳類のラパマイシン（mTOR）複合体1（mTORC1）シグナル伝達の細胞標的であるという驚くべき観察を行いました。 、実際には慢性モルヒネによって増加しました。 対照的に、我々はmTOR複合2（mTORC2）シグナル伝達の減少を観察しました。これは、体細胞サイズとニューロン活動のモルヒネ誘導変化に必要かつ十分であることを示しました。 具体的には、mTORC2の必須成分タンパク質であるmTOR（Rictor）のラパマイシン非感受性コンパニオンの過剰発現が、細胞自律的な方法で体細胞サイズの減少を防ぎ、DAニューロン発火率の増加を防ぐのに十分であることを発見しました： Rictorを過剰発現したVTAのDA細胞のみが発火率を減衰させましたが、近くのDA細胞は依然として増加を示しました。 これは、DAニューロンに固有のシグナル伝達の変化が、GABAのAKT変調を変化させることにより、慢性アヘン剤によって誘発される興奮性の変化を媒介できることを示唆しています。A 電流（クリシュナンら。 2008）またはKの表現+ チャンネル（Mazei-Robison et al。 2011）（図3）。 IRS2過剰発現の場合と同様に、mTORC2活性の低下はモルヒネ条件付け場所嗜好性（CPP）を低下させ、mTORC2活性の増加はCPPを誘発しない低用量のモルフィンに誘導するのに十分であるため、mTORC2活性の変化はモルヒネ報酬行動と相関することがわかりましたコントロール動物にコンディショニングを配置します。

図3。 

慢性モルヒネはVTA DA体細胞サイズを減少させるが、神経興奮性を増加させるが、NAcへのDA伝達は減少する。 モルヒネの正味の効果は、反応性の低い報酬経路、すなわち報酬耐性です。 VTAのIRS2-AKTシグナル伝達のダウンレギュレーション（青）は、体細胞サイズと電気的興奮性に対する慢性モルヒネの影響を仲介します。 興奮性への影響はGABAの減少を介して媒介されますA 電流とKの抑制+ チャンネル表現。 VTAにおけるmTORC2活性のモルヒネ誘発性のダウンレギュレーションは、これらのモルヒネ誘発性の形態学的および生理学的適応ならびに報酬耐性にとって重要です。 mTORC2とは対照的に、慢性モルヒネはmTORC1活性を増加させます（赤）。これらは、これらのモルヒネ誘導の適応に直接影響を与えないようです。 慢性モルヒネは、NAcへのDA出力も減少させるとともに、NAcの中型のとげのあるGABAニューロンの樹状突起分岐と樹状突起棘の数を減らし、中脳辺縁回路の正常なDAシグナル伝達をさらに抑制します。

体細胞サイズの変化がVTAの慢性アヘン剤によって誘発される唯一の構造的適応であるとは考えにくい。 以前に慢性モルヒネにさらされたラットの樹状突起棘数の減少およびNAc中型棘突起ニューロンの分岐の樹状突起複雑性を考慮すると（ロビンソンとコルブ1999; ロビンソン等。 2002）、樹状突起の変化がVTA DAニューロンにも発生していると予想されます。 VTA樹状突起構造の薬物誘発性変化を調べたのはこれまでに1件の研究のみであったため、脊椎の形態の変化を特徴付けるために現在の研究が進行中です。 この研究では、NMDA / AMPA比の増加を示すことが示されているのと同じサブタイプである、急性コカイン注射に応答して、VTAニューロンの1つのサブタイプで樹状突起棘密度が増加することがわかりました（Sarti等。 2007）。 以前の研究からのデータ、VTA DAプロセスの長さは、慢性モルヒネで処理されたラットで減少します（〜30％）（スクレア・タブロン等。 1996）、VTA DAアーキテクチャのグローバルな変更と一致しています。 VTAの軸索輸送とニューロフィラメントタンパク質のレベルの低下を以前に報告したように、この変更は慢性モルヒネ後のNAcへのDA出力の減少を説明するのにも役立ちます（ベイトナー・ジョンソン他 1992, 1993）、慢性モルヒネも軸索の構造と機能に影響することを示唆しています。 上記のVTA DAニューロンの領域および投影の複雑さを考えると、これらの構造変化が蛍光逆行トレーサーを使用してVTA DAニューロンの特定のサブセットで誘導されるかどうかを現在調査しています。 これらのデータは、慢性アヘンと関連する出力回路によって誘発される構造的および電気生理学的変化を理解するために重要です。

以前に示唆したように、分子および電気生理学の両方のいくつかの研究は、慢性アヘン投与がVTAのcAMP-CREB経路を活性化するという証拠を提供しました（ボンチとウィリアムズ1997; オルソン等。 2005; マダヴァン他 2010）。 また、マイクロアレイ研究では、慢性モルヒネに反応してVTAで発生する遺伝子発現の全体的な変化を定義しました（McClung等。 2005）。 現在、これらの神経適応の細胞特異性をより明確に定義し、それらの機能的結果を描写するための作業が必要です。 さらに、VTAに関するほとんどの研究は、DAニューロンで発生すると推定されるアヘン誘発性の神経適応に焦点を合わせていますが、VTAのGABA作動性ニューロンで発生する薬物誘発性可塑性を調査することは不可欠です。この脳の領域。

LOCUS COERULEUS

経歴

LCは、脳内のノルエピネフリン（NE）含有ニューロンのメインサイトです（DahlstromおよびFuxe 1965）。 以前にレビューしたとおり（アストンジョーンズとブルーム1981a; アストンジョーンズ等。 1991b; Berridge and Waterhouse 2003; Van Bockstaele等。 2010）、LCは、ほぼNEニューロンのみで構成される、離散的でコンパクトな均質な核です。 LCへの主要な入力は、延髄傍核細胞（PGi）および舌下舌前核からのものであり、LC出力は、前脳、小脳、脳幹、および脊髄（図1）（Berridge and Waterhouse 2003）。 LCニューロンの活動は、基本的にも刺激に対しても非常に同期しています（Ｆｏｏｔｅ ｅｔ ａｌ。 1980; アストンジョーンズとブルーム1981b; アストンジョーンズ等。 1991a; 石松とウィリアムズ1996）。 LCニューロンは自発的にアクティブです（ウィリアムズ等。 1991）およびその活性化は、皮質および海馬を含むいくつかの前脳領域でNE放出を誘発します。 LCは主にリレー核として機能し、これまでに限られたシナプス可塑性が認められていますが、グルタミン酸求心性は特にPGi（エニス等。 1992）。 LCニューロンは、オピオイド受容体の3つの主要なクラス、MOR、DOR、およびKORを明確な分布で表現しますが、VTAと同様に、オピエート依存と依存症に最も直接的に関係するMORに限定されます。

オピエート誘発細胞可塑性

LCの伝統的なシナプス可塑性（すなわち、LTPおよびLTD）の証拠はありませんが、十分に説明された細胞可塑性があります。 LCのユニークな特徴は、慢性アヘン剤に対する生体内反応の多くが、単細胞レベルで再現および研究できることです（Ｎｅｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ。 1994; ネスラーとアガジャニアンの1997; ネスラー2004）。 アヘン剤（例えば、モルヒネ）のMORへの結合は、アデニリルシクラーゼ（AC）活性およびcAMPシグナル伝達の低下をもたらします（デュマンら。 1988）。 アヘン剤のMORへの急性結合は、主にGタンパク質依存性内向き整流性Kを活性化することにより、LCニューロンのペースメーカー活性を低下させる+ （GIRK）チャネル（ウィリアムズ等。 1982; Torrecilla et al。 2002）。 ただし、慢性アヘン剤投与では、cAMP経路の上方制御のために発火率とcAMPシグナル伝達の両方がベースラインに戻り、耐性を示します（アガジャニアン1978; デュマンら。 1988; ネスラーとトールマン1988; ギタルトとネスラー1989; コーガン等。 1992; IvanovおよびAston-Jones 2001）。 LCニューロンの発火率がcAMP活性の大幅な増加とともに著しく増加し、依存と離脱を示すと、アヘンの慢性投与（すなわち、cAMP経路のアップレギュレーション）によって誘発されるこの可塑性は、アヘンの離脱時に機能的に明らかになります（図4）（アガジャニアン1978; ラスムッセン等。 1990).

図4。  

アヘン剤耐性と依存性のメカニズムとしてのLCのcAMP経路のアップレギュレーション。 トップ パネル、オピエートは、cAMP経路の機能的活性を急激に阻害します（cAMPの細胞レベルおよびcAMP依存性タンパク質のリン酸化によって示されます）。 継続的なオピエート曝露により、cAMP経路の機能的活性は徐々に回復し、オピエートの除去後の制御レベルをはるかに超えて増加します（たとえば、オピオイド受容体拮抗薬ナロキソンの投与による）。 cAMP経路の機能状態のこれらの変化は、アヘン剤の慢性投与に応じたアデニリルシクラーゼ（AC）およびプロテインキナーゼA（PKA）の誘導を介して媒介されます。 これらの酵素の誘導は、慢性的なオピエート曝露中に生じるcAMP経路の機能的活性の漸進的回復（耐性と依存）と、オピエートの除去時に観察されるcAMP経路の活性化（離脱）を説明します。 ボトム パネル、オピエートは、内向き整流性Kのコンダクタンスを増加させることにより、LCニューロンを急激に阻害します+ Gのサブタイプとの結合によるチャネル私は/ o そして、おそらく、Naを減らすことによって+Gとのカップリングによる依存性内向き電流私は/ o そして、結果として生じるACの阻害、PKA活性のレベルの低下、および原因となるチャネルまたはポンプのリン酸化の低下。 ｃＡＭＰ経路の阻害はまた、他の多くのタンパク質のリン酸化を減少させ、それにより、多くの他の神経プロセスに影響を及ぼします。 たとえば、LC機能の長期的な変化の一部を開始するcAMP応答要素結合タンパク質（CREB）のリン酸化状態を低下させます。 モルヒネの慢性投与は、ACI、ACVIII、PKA触媒（cat。）および調節サブユニット、およびCREBやチロシンヒドロキシラーゼ（TH）を含むいくつかのリンタンパク質（赤矢印で表示）のレベルを増加させます。 これらの変化は、薬物中毒状態の表現型の変化の一因となります。 たとえば、LCニューロンの固有の興奮性は、cAMP経路とNa+依存性内向き電流は、これらのニューロンが示す耐性、依存性、および離脱に寄与します。 ACVIIIおよびTHのアップレギュレーションはCREBを介して媒介されますが、ACIおよびPKAサブユニットのアップレギュレーションは未確認のCREBに依存しないメカニズムを介して発生するようです。

これらの適応は、AC1 / 8を含むcAMP経路内のいくつかのシグナル伝達タンパク質のアップレギュレーションを介して媒介されます（松岡ら 1994; Lane-Ladd et al。 1997; Zachariouら。 2008）、cAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）（ネスラーとトールマン1988）、CREB（ギタルトら。 1992; ショー・ラッチマン他 2002; ハンら。 2006）、THおよびBDNF-両方の下流CREBターゲット（ギタルトら。 1989; Akbarian等。 2002）。 慢性アヘン剤は、LCでGIRK2 / 3の発現も誘導します（Cruz等。 2008）だけでなく、マイクロアレイ分析によって明らかにされた多数の他の遺伝子（McClung等。 2005）。 さらに、最近、LCスライス培養モデルを使用して、慢性アヘン剤によって誘導されるLCニューロンの固有の電気的活性の増加は、LC NEニューロンのMORの直接的な活性化によって引き起こされ、固有の恒常性の順応を示唆することが示されました（曹ら 2010）。 このアプローチにより、ペースメーカー活動とモルヒネによるLC発火率の増加の両方におけるCREBの重要な役割が特定されました（ハンら。 2006; 曹ら 2010）、NEニューロンに特異的なCREBの初期発生ノックアウトを持つマウスでも観察された効果（パルラト等。 2010）。 最後に、LCニューロン発火のこの活性化、および発火の増加を媒介する上方制御されたcAMP-CREB経路は、多くの研究で物理的アヘン剤離脱のいくつかの症状を媒介するのに必要かつ十分であることが示されています（Lane-Ladd et al。 1997; パンチ他 1997; ハンら。 2006).

ここで説明するアヘン誘発性可塑性の大部分はLC NEニューロンに固有であると仮定されていますが、モルヒネ処理マウスのスライスで自然発生的なEPSC頻度が増加するため、慢性モルヒネもLCへの興奮性入力に影響を与える可能性があるという証拠があります（Torrecilla et al。 2008）。 さらに、モルヒネ禁断のラットの生体内でのLCのグルタミン酸とアスパラギン酸の放出が増加し、LCの興奮性アミノ酸拮抗薬の局所適用は、LC活動の禁断誘発性の増加を部分的にブロックします（赤岡とアストンジョーンズ1991; アガジャニアンら 1994).

LCニューロンおよびLCニューロン活動におけるcAMP-CREBシグナル伝達の変化がアヘン禁断行動を媒介するかどうかについては、いくつかの議論が残っています。 たとえば、LCの病変、またはLC NEニューロンのCREB活性の発達上のノックアウトは、離脱症状を検出可能な程度に変化させることができません（クリスティ等。 1997; パルラト等。 2010）。 対照的に、成体動物のLCにおけるcAMP経路またはCREBの活性の調節は、いくつかの離脱行動を一貫してブロックすることを示しました（Lane-Ladd et al。 1997; パンチ他 1997; ハンら。 2006）。 いくつかの重要な考慮事項がこれらの異なる結果を説明すると考えています。 第一に、LCは身体的アヘン依存と離脱に重要ないくつかの脳領域の1つにすぎません（コーブとルモール2001）。 病変LCを有する動物が、これらの他の神経基質への依存の増加によって媒介される、深刻な身体的依存を依然として発症することは驚くことではありません。 第二に、LCでcAMP経路活性を操作するために使用されるツールの一部（たとえば、PKAアクチベーターまたは阻害剤の局所注入）がこの領域のグルタミン酸作動性求心性に影響を与えることは非常に妥当です。規制）慢性モルヒネ（ネスラー1992; クリスティ等。 1997）。 第三に、これらのグルタミン酸作動性求心性神経の役割の可能性にもかかわらず、成人のLCからのCREBの局所ノックアウト（求心性神経終末に影響を与えない）がモルヒネ誘発興奮性の増加をブロックするため、LC NEニューロンに固有の可塑性も関与していることは疑いありませんLC NEニューロンの曹ら 2010; VザチャリオウとEJネスラー、未発表。）。 条件付きノックアウトマウスにおけるこれらのニューロンからのCREBノックアウトの効果の欠如（パルラト等。 2010）早期ノックアウトモデルの使用を複雑にする発達上の補償を強調し、成人の可塑性を研究する際に完全に分化した成人の脳で遺伝子操作を使用することの重要性を強調しています。

したがって、豊富な実験的証拠は、アヘン剤の身体的依存の発達におけるLC NEニューロンの内因性恒常性可塑性のメカニズムとしてcAMP-CREB経路のアップレギュレーションを確立します。 LCに関するこの研究の歴史的重要性を強調することも重要です。これは、脳に対するアヘン剤の長期的行動のモデルシステムとして機能したためです。LCのこれらの以前の調査に基づいて、cAMP-CREBのアップレギュレーション経路は、その後、中枢および末梢神経系の多くの領域でアヘン剤耐性、依存、および離脱の一般的なメカニズムであることが示されており、実際に薬物中毒の分子基盤の最も確立されたモデルの1つを表している（ネスラー2001, 2004).

オピエート誘発構造可塑性

現在まで、慢性アヘン投与に応じたLCニューロンの構造的可塑性に関する記述はありませんでした。 現在、VTAのDAニューロンで観察される変化に類似して、これらのニューロンで細胞体サイズの変化が発生するかどうかを評価しています。 ただし、2行の証拠は、このタイプの変更はLCには関係がない可能性があることを示唆しています。 最初に、正常な軸索輸送とニューロフィラメントタンパク質のレベルが、VTAとは対照的に慢性モルヒネの後のLCで観察されました（ベイトナー・ジョンソン他 1992; ベイトナージョンソンとネスラー1993）、神経構造の栄養的支持は影響を受けないかもしれないことを示唆しています。 第二に、発火率の増加が細胞体サイズの変化の主要な要因であるという我々の発見を考えると、LCとVTAにおける発火率のオピエート規制の違いが重要である可能性があります。 すなわち、VTAでは、オピエートがスライスおよびin vivoで発火率を急性および慢性的に増加させ、この発火率の増加と一致してその結果として細胞サイズの減少が観察されます。 その後、この増加した割合は、アヘン剤から離脱した動物で正常化、またはベースラインを下回る減少さえします。 私たち自身の仕事から証拠があるので（ルッソら。 2007）、 その他 （Spiga et al。 2003）、体細胞サイズもこれらの後の時点で減少し、発火率が低下した場合、形態変化の誘導または維持に不可欠な発火率の初期の持続的な増加である可能性があります。 対照的に、LCニューロンの活動はモルヒネ投与により急激に減少し、慢性投与ではin vivoでベースラインレベルに戻り、アヘン剤の離脱により正常レベルを超えるだけに増加します。 （これらのin vivoでの観察は、脳スライス培養で起こるものとは異なり、発火率の増加およびcAMP-CREB経路のアップレギュレーションは、慢性モルヒネ治療[依存]状態で、離脱なしで起こる[曹ら 2010]。）これらの考慮事項は、慢性モルヒネは生体内のLCニューロンの構造的可塑性の変化を誘発しないかもしれないが、モルヒネからの離脱はそうかもしれないことを示唆している。 この考えを支持して、LCのマイクロアレイ研究の結果は、細胞の成長と構造に関与するいくつかの遺伝子が慢性モルヒネでは減少または変化しないが、離脱すると増加することを発見しました（McClung等。 2005）。 LC NEニューロンからの初期CREBノックアウトはニューロンのサイズを変更しなかったが基底活動を減少させたため、LCニューロンの基底発火率の長期にわたる減少は細胞体サイズを変更するのに十分ではないことが知られていますパルラト等。 2010）。 ただし、Kを過剰発現した場合、VTA DA体細胞サイズの違いも検出されませんでした。+ 発火率を下げるチャネル（Mazei-Robison et al。 2011）、したがって、Parlato et al。 観察は、モルヒネ離脱誘発変化の可能性を排除しません。 それでも、2つの脳領域間の発火率の変化を媒介するメカニズムは非常に異なり、AKTシグナル伝達、GABAの変化に注意する必要がありますA 電流、およびK+ VTAに関与するチャネル発現とLCに関与するcAMP-CREBシグナル伝達。

おわりに

一緒に、VTAとLCからのデータは、シナプス、細胞、および構造可塑性の複雑で重要な変化を示します。 両方の領域での急性アヘン作用とLCでの慢性アヘン作用の根底にある可塑性はかなりよく特徴付けられていますが、VTAでの慢性アヘン投与で生じる可塑性を複数の細胞タイプで見られる違いに関して描写するには、今後の研究が必要です単一のセルタイプであっても、複数の入出力パターンに渡って。 そのような進歩は、アヘンがこの脳領域にどのように影響して報酬と最終的に中毒を制御するかについてのより良い理解に貢献します。 VTAおよびLCのアヘン剤によって引き起こされる長期にわたる適応のこのような理解は、アヘン剤の依存性および依存症の病因に関する知識を向上させるだけでなく、新しい治療的介入の解明にも役立ちます。

謝辞

AJロビソンとジェシカアブレスの芸術的支援に感謝します。

脚注

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