Norepinephrine in de mediale pre-frontale cortex ondersteunt Accumbens Shell-reacties op een nieuw smakelijke voeding in alleen voedselbeperkte muizen (2018)

. 2018; 12: 7.

Gepubliceerd online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstract

Eerdere bevindingen van dit laboratorium tonen aan: (1) dat verschillende klassen verslavende geneesmiddelen intacte norepinephrine (NE) -transmissie vereisen in de mediale pre-frontale cortex (mpFC) om geconditioneerde plaatsvoorkeur te bevorderen en dopamine (DA) -tonus in de nucleus accumbens-schaal te verhogen (NAc Shell); (2) dat alleen voedselbeperkte muizen intacte NO-transmissie in de mpFC nodig hebben om een ​​geconditioneerde voorkeur voor een context geassocieerd met melkchocolade te ontwikkelen; en (3) dat muizen met voedselbeperking een significant grotere toename van mpFC NE-uitstroming vertonen dan vrij gevoede muizen bij het voor het eerst ervaren van het smakelijke voedsel. In de huidige studie hebben we de hypothese getest dat alleen de hoge niveaus van frontale corticale NE opgewekt door de natuurlijke beloning in muizen met voedselbeperking de transmissie van mesoaccumbens DA stimuleren. Om dit doel te bereiken, hebben we het vermogen van een eerste ervaring met melkchocolade onderzocht om de DA-uitstroom in de accumbens Shell- en c-fos-expressie in striatale en limbische gebieden van voedselbeperkte en ad libitum gevoede muizen. Bovendien testten we de effecten van een selectieve uitputting van frontale corticale NE op beide responsen in beide voedingsgroepen. Alleen bij muizen met beperkte voedingswaarde induceerde melkchocolade een toename van de DA-uitstroom voorbij de basislijn in de accumbens Shell en een c-fos-expressie groter dan die gepromoot door een nieuw oneetbaar object in de nucleus accumbens. Bovendien voorkwam de uitputting van frontale corticale NE selectief zowel de toename van DA uitstroom als de grote expressie van c-fos bevorderd door melkchocolade in de NAc Shell van voedselbeperkte muizen. Deze bevindingen ondersteunen de conclusie dat bij voedselbeperkte muizen een nieuw eetbaar voedsel het motiverende circuit geactiveerd door verslavende geneesmiddelen activeert en de ontwikkeling van noradrenerge farmacologie van motivationele stoornissen ondersteunt.

sleutelwoorden: verslaving, stimulerende motivatie, nieuwheidsreactie, motivatiecircuits, opvallende stimuli, stress

Introductie

Disfunctionele verwerking van motiverende opvallende stimuli is voorgesteld als trans-diagnostisch fenotype van gedragsstoornissen (Robinson en Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha en Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock en legering, ). Het blootleggen van neurobiologische mechanismen van disfunctionele motivatie vormt dus een grote uitdaging voor fundamenteel onderzoek.

Hoewel dopamine (DA) -transmissie in de Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) een centrale rol speelt in motivatie (Di Chiara en Bassareo, ; Cabib en Puglisi-Allegra, ; Berridge en Kringelbach, ), ernstige beschadiging van NAc DA-transmissie niet altijd de ontwikkeling of expressie van gemotiveerde reacties voorkomt (Nader et al., ). Bovendien verstoort farmacologische blokkade van DA-receptoren in de NAc-schaal expressie van appetitief / vermijdende responsen tegen natuurlijke prikkels bevorderd door lokaal antagonisme van glutamaatreceptoren, maar niet die die worden bevorderd door stimulering van GABAergische transmissie (Faure et al., ; Richard et al., ). Ten slotte zijn DA en opioïden onafhankelijk van elkaar afhankelijk van de voedselmotivatie, afhankelijk van de toestand van het organisme (Bechara en van der Kooy, ; Baldo et al., ; Velden en Margolis, ). Deze bevindingen ondersteunen de betrokkenheid van verschillende hersencircuits bij motivatie en suggereren de hypothese dat disfunctionele motivatie zou kunnen worden geassocieerd met het aangaan van een specifiek hersencircuit.

De betrokkenheid van NAc bij motiverende processen wordt beheerst door de mediale pre-frontale cortex (mpFC; Richard en Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) en frontale corticale norepinefrine (NE) en DA transmissie moduleren de DA-afgifte in de NAc Shell op tegenovergestelde manieren. Dus verhoogde DA-transmissie in de mpFC-beperkingen, mesoaccumbens DA-afgifte opgewekt door stress en nieuwe eetbare voedingsmiddelen (Deutch et al., ; Doherty en Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), terwijl verhoogde NE-transmissie verantwoordelijk is voor de toename van DA in de NAc Shell gepromoot door verschillende klassen verslavende middelen en door acute stress-uitdaging (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill en Gratton, ; Pascucci et al., ). De waarneming dat mpFC NE-afhankelijke activering van Mesoaccumbens DA de reactie van de hersenen op twee bekende pathogenen, dwz stress en verslavende geneesmiddelen, kenmerkt, suggereert dat betrokkenheid van dit circuit het risico op disfunctionele motivatie zou kunnen vergroten. In overeenstemming met deze visie, voorkomt selectieve depletie mpFC NE zowel de toename van de DA-uitstroom in de NAc als de ontwikkeling van geconditioneerde plaatsvoorkeur die wordt geïnduceerd door verslavende geneesmiddelen (Ventura et al., , , ).

Verbeterde afgifte van mesoaccumbens DA gepromoot door acute stress-uitdaging (Nicniocaill en Gratton, ) of toediening van amfetamine (Darracq et al., ) wordt selectief voorkomen door blokkering van de alpha1 adrenerge receptoren met lage affiniteit die worden geactiveerd door hoge concentraties van frontale corticale NE (Ramos en Arnsten, ). Deze bevindingen ondersteunen de opvatting dat zowel verslavende middelen als stress de afgifte van mesoaccumbens DA activeren door een grote toename van NE in mpFC te bevorderen. Recent bewijs geeft aan dat muizen met voedselbeperking reageren op de eerste ervaring van een smakelijk voedsel (melkchocolade) met een aanzienlijk grotere toename van mpFC NE dan ad libitum gevoede muizen. Bovendien, hoewel zowel voedselbeperkte als vrij gevoede muizen een geconditioneerde voorkeur voor een context in combinatie met melkchocolade ontwikkelen, vereist deze reactie alleen in de vormers intacte frontale corticale NE-transmissie (Ventura et al., ). Deze bevindingen suggereren de hypothese dat bij muizen met voedselbeperking de ervaring van een nieuw smakelijk voedsel gebruikmaakt van de motivatiecircuits die typisch worden waargenomen bij dieren die worden uitgedaagd door verslavende geneesmiddelen. Om deze hypothese te testen, werden de volgende experimenten geëvalueerd: (1) of melkchocolade een mpFC NE-afhankelijke DA-afgifte opwekt in de NAc Shell van voedselbeperkte muizen; en (2) of de eerste ervaring met melkchocolade een ander patroon van c-fos-expressie in limbische en striatale hersengebieden van ad libitum gevoede en voedselbeperkte muizen.

Materialen en methoden

Dieren en huisvesting

Mannelijke muizen van de ingeteelde C57BL / 6JIco-stam (Charles River, Como, Italië), 8-9 weken oud ten tijde van de experimenten, werden gehuisvest zoals eerder beschreven en gehandhaafd in een 12 h / 12 h licht / donker cyclus (licht op tussen 07.00 am en 07.00 pm). Elke experimentele groep bestond uit 5-8-dieren. Alle dieren werden behandeld volgens de principes uitgedrukt in de Verklaring van Helsinki. Alle experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de Italiaanse nationale wetgeving (DL 116 / 92 en DL 26 / 2014) over het gebruik van dieren voor onderzoek op basis van de richtlijnen van de Europese Gemeenschappenraad (86 / 609 / EEG en 2010 / 63 / UE), en goedgekeurd door de ethische commissie van het Italiaanse Ministerie van Gezondheid (licentie / goedkeuring ID #: 10 / 2011-B en 42 / 2015-PR).

Muizen werden individueel gehuisvest en toegewezen aan verschillende voedingsregimes, namelijk ofwel het ontvangen van voedsel ad libitum (FF) of onderworpen aan een voedselbeperkingsregime (FR). FR-muizen kregen eenmaal daags voedsel (07.00 pm) in een hoeveelheid die was aangepast om een ​​verlies van 15% van het oorspronkelijke lichaamsgewicht te veroorzaken. In de FF-toestand werd voedsel eenmaal daags (07.00 pm) gegeven in een hoeveelheid die was aangepast om het dagelijkse gebruik te overschrijden (17 g; Ventura en Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). Het regime van verschillende toediening begon 4 dagen voor experimenten.

Drugs

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italië (tiletamine HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) en Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italië (xylazine 20 mg / ml), in de handel verkrijgbaar, werden gebruikt als verdovingsmiddel, 6- hydroxydopamine (6-OHDA) en GBR 12909 (GBR) werden gekocht bij Sigma (Sigma Aldrich, Milaan, Italië). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) en GBR (15 mg / kg) werden opgelost in zoutoplossing (0.9% NaCl) en intraperitoneaal (ip) geïnjecteerd in een volume van 10 ml / kg. 6-OHDA werd opgelost in zoutoplossing dat Na-metabisulfiet (0.1 M) bevat.

stimuli

Een stuk melkchocolade (1 g, Milka ©: Vet = 29.5%; koolhydraten 58.5%; Eiwitten 6.6%) werd gebruikt als eetbaar voedsel in alle experimenten (MC). Een stuk Lego © van dezelfde grootte werd gebruikt om te controleren op stimulusnieuwigheid in de fos-experimenten en in geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP; OBJ). FF-muizen consumeerden 0.1 ± 0.05 g van MC- en FR-muizen 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) in de 40 min van blootstelling, ongeacht de experimentele conditie.

NE Uitputting in de mpFC

Dieren werden geanesthetiseerd met Zoletil en Rompun, vervolgens gemonteerd in een stereotaxisch frame (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, VS) uitgerust met een muisadapter. Muizen werden geïnjecteerd met GBR (15 mg / kg, ip) 30 min voor de 6-OHDA micro-injectie om dopaminerge neuronen te beschermen. Bilaterale injectie van 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min voor elke zijde) werd in de mpFC gemaakt (coördinaten: + 2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V met betrekking tot bregma (Franklin en Paxinos, ), via een roestvrijstalen canule (0.15 mm buitendiameter, UNIMED, Zwitserland), verbonden met een 1 μl-injectiespuit door een polyethyleen buis en aangedreven door een CMA / 100-pomp (NE lege groep). De canule werd na het einde van de infusie nog een extra 2 min op zijn plaats gelaten. Sham-dieren werden aan dezelfde behandeling onderworpen, maar kregen een intracerebrale drager. Merk op dat we in eerdere experimenten geen significant verschil hebben gezien tussen schijn-behandelde en naïeve dieren in basale of farmacologische / natuurlijke stimuli-geïnduceerde prefrontale NE of DA uitstroom of in CPP of geconditioneerde plaatsaversie (CPA) test (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), waardoor de actie van GBR op waargenomen effecten in huidige experimenten wordt uitgesloten.

In alle experimenten werden dieren 7 dagen na de operatie gebruikt.

NE en DA weefselniveaus in de mpFC werden beoordeeld, zoals eerder beschreven (Ventura et al., , , ), om de mate van uitputting te evalueren. In de microdialyse-experimenten werden muizen gedood door onthoofding om weefselmonsters van mpFC te verzamelen wanneer DA-niveaus in de NAc Shell terugkeerden naar de basislijn (120 min na de eerste bemonstering). In het geval van c-fos-experimenten werd de frontale pool onmiddellijk vóór de onderdompeling van de hersenen in formaline uitgesneden (zie de sectie "Immunokleuring en beeldanalyses"). Uiteindelijk werden twee groepen (sham-depleted en NE-depleted) van niet-behandelde muizen 10 dagen na de operatie opgeofferd om NE- en DA-weefselniveaus in zowel de mpFC als NAc Shell te evalueren. De laatste groep muizen werd toegevoegd om een ​​subcorticale overloop van het neurotoxine uit te sluiten.

microdialyse

Anesthesie en chirurgische set zijn hetzelfde als beschreven voor NE uitputting. Muizen werden eenzijdig geïmplanteerd met een geleidecanule (roestvrij staal, schacht OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Zweden) in de NAc Shell (Ventura et al., , , ). De 4.5 mm-lange geleidecanule werd bevestigd met epoxylijm; tandcement werd toegevoegd voor meer stabiliteit. De coördinaten van bregma (gemeten volgens Franklin en Paxinos, ) waren: + 1.60 anteroposterior en 0.6 lateraal. De sonde (dialysemembraallengte 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprophane microdialyseprobe, Metalant AB) werd geïntroduceerd 24 h vóór microdialyse-experimenten. Dieren werden licht verdoofd om het handmatig inbrengen van de microdialysesonde in de geleidecanule mogelijk te maken en werden vervolgens teruggebracht naar hun huiskooien. De slang van de uitlaat en inlaatsonde was beschermd door lokaal aangebrachte parafilm. Er werd op de membranen getest in vitro herstel van DA (relatief herstel (%): 10.7 ± 0.82%) op de dag voor gebruik om het herstel te verifiëren.

De microdialysesonde was verbonden met een CMA / 100-pomp (Carnegie Medicine Stockholm, Zweden) via PE-20-slangen en een zwanenhals met ultra-laag koppel met twee kanalen (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, VS) om vrij verkeer toe te staan. Kunstmatig CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 en 4 mM KCl) werd door de dialyseprobe gepompt met een constante stroomsnelheid van 2 μl / min. Experimenten werden uitgevoerd 22-24 h na plaatsing van de sonde. Elk dier werd in een cirkelvormige kooi geplaatst die was voorzien van microdialyse-apparatuur (Instech Laboratories, Inc.) en met beddengoed van de huiskooi op de vloer. Dialyse-perfusie werd later gestart met 1 h, op welk moment de muizen ongestoord werden gelaten gedurende ongeveer 2 h voordat basislijnmonsters werden verzameld. De gemiddelde concentratie van de drie monsters verzameld vlak voor het testen (minder dan 10% variatie) werd als basale concentratie genomen.

Direct na het verzamelen van de drie basislijnmonsters werd het stuk chocolade (MC) in de kooi gebracht. Dialysaat is tweemaal verzameld via een 40 min-test om de ervaring binnen de tijdslimiet van een CPP-trainingssessie te houden. Alleen gegevens van muizen met een correct geplaatste canule worden gerapporteerd. Plaatsingen werden beoordeeld door methyleenblauwkleuring. Twintig microliter van de dialysaatmonsters werden geanalyseerd met hoge prestatie vloeistofchromatografie (HPLC). De resterende 20 μl werden bewaard voor mogelijke latere analyse. Concentraties (pg / 20 μl) werden niet gecorrigeerd voor probe-herstel. Het HPLC-systeem bestond uit een Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, VS) systeem en een coulometrische detector (ESA Model 5200A Coulochem II) voorzien van een conditioneringscel (M 5021) en een analytische cel (M 5011). De conditioneringscel werd ingesteld op 400 mV, elektrode 1 op 200 mV en elektrode 2 op -150 mV. Er werd een Nova-Pack C18-kolom (3.9 x 150 mm, Waters) gebruikt die op 30 ° C werd gehouden. De stroomsnelheid was 1.1 ml / min. De mobiele fase was zoals eerder beschreven (Ventura et al., , ). De bepalingsdetectielimiet was 0.1 pag.

Immunokleuren en beeldanalyses

FF- en FR-muizen, hetzij schijn- of NE-gedepleteerd, werden afzonderlijk blootgesteld aan een lege kooi, vergelijkbaar met de thuiskooi maar zonder voedsel of water, 1 h dagelijks gedurende vier opeenvolgende dagen om c-fos-activering te verminderen bevorderd door nieuwe omgeving. Op de 5-dag werd een nieuwe stimulus (MC of OBJ, zie "Stimuli" -sectie voor details) in de testkooi geplaatst vóór de muis. Muizen bleven achter met de stimulus voor 40 min., Om de duur van trainingssessies in CPP en van dialysaatverzameling aan te passen, werden vervolgens verwijderd en in hun thuishavens achtergelaten voor de volgende 20 min voor het doden door onthoofding. Deze procedure werd toegepast vanwege eerdere en voorlopige gegevens die aangeven dat 60 min bij muizen vereist zijn voor geïnduceerde accumulatie van c-fos-eiwitten (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Na verwijdering van de frontale pool, te gebruiken voor evaluatie van NE depletie, werden de hersenen ondergedompeld in gekoeld 10% neutraal gebufferde formaline en overnacht opgeslagen en vervolgens cryobeschermd in 30% sucroseoplossing bij 4 ° C voor 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Bevroren coronale secties (40 μm dikte) werden door hele hersenen gesneden met een glijdende microtoom en vervolgens immunologisch gemerkt met immunoperoxidase methode zoals eerder beschreven (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Konijn anti-c-fos (1 / 20,000, Oncogene Sciences) werd gebruikt als primair antilichaam en secundaire immunodetectie werd uitgevoerd met een gebiotinyleerd antilichaam (1: 1000 geit-anti-konijn, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, VS). Peroxidase labeling werd verkregen door standaard avidine-biotine procedure (Vectastain ABC elite kit, Vector Laboratories, verdund 1: 500) en chromogene reactie werd ontwikkeld door coupes te incuberen met met metaal versterkte DAB (Vector Laboratories). Immunohistochemische analyses van weefselmonsters verkregen van FF- en FR-muizen werden in verschillende batches uitgevoerd.

Secties werden geanalyseerd met een Nikon Eclipse 80i microscoop uitgerust met een Nikon DS-5M CCD-camera zoals eerder beschreven (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Monsters werden onderworpen aan kwantitatieve beeldanalyse met behulp van de software IMAGEJ 1.38 g voor Imaging van het publieke domein (Abramoff et al., ). Immunoreactieve kereldichtheid werd gemeten en uitgedrukt als aantal kernen / 0.1 mm2.

Plaats conditionering

Gedragsexperimenten werden uitgevoerd met behulp van een plaatsconditioneringsapparaat (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Het apparaat bestond uit twee grijze plexiglaskamers (15.6 × 15.6 × 20 cm) en een centrale steeg (15.6 × 5.6 × 20 cm). Twee schuifdeuren (4.6 × 20 cm) verbonden de steeg met de kamers. In elke kamer werden twee driehoekige parallellepipedums (5.6 × 5.6 × 20 cm) gemaakt van zwart plexiglas en gerangschikt in verschillende patronen (die altijd het oppervlak van de kamer bedekten) als geconditioneerde stimuli. De trainingsprocedure voor het conditioneren van plaatsen is eerder beschreven (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). In het kort, op dag 1 (pretest), waren muizen vrij om het hele apparaat voor 20 min. Te verkennen. Tijdens de volgende 8-dagen (conditioneringsfase) werden muizen om 40 min dagelijks in een van de twee kamers opgesloten. Voor de helft van de dieren (uit FR- en FF-groepen) werd één patroon consequent gepaard met MC (1 g) en de andere met standaardvoeding (standaard muizenvoeding 1 g); voor de andere helft werd een patroon consequent gepaard met MC (1 g) en de andere met OBJ.

Statistieken

Vier groepen muizen werden gebruikt voor het microdialyse-experiment: FF sham, n = 7; FF leeg, n = 5; FR schijn, n = 6; FR leeg, n = 6. Gegevens (DA-uitvoer: pg / 20 μl) werden geanalyseerd door tweewegs-ANOVA's met een interne factor (minutenblokken na blootstelling aan MC) en een onafhankelijke factor: behandeling (6-OHDA-uitputting of schijnverarming). Het eenvoudige effect van de herhaalde meting (tijdafhankelijke variatie van de DA-niveaus) werd ook binnen elke groep geëvalueerd.

Zes groepen muizen werden gebruikt voor de fos-experimenten (n = 5 elk). Gegevens (dichtheid van c-fos immuno gekleurde kernen) werden geanalyseerd door tweewegs-ANOVA's met twee onafhankelijke variabelen: nieuwe stimulus (MC of OBJ) en behandeling (6-OHDA uitputting of schijnverarming). Post hoc analyses (Tukey's correctie) werden uitgevoerd telkens wanneer een significante interactie tussen factoren werd onthuld.

Vier groepen muizen werden gebruikt voor de CPP-experimenten: 1-groep van FF- en 1-groep van FR-muizen (n = 8 elk) werd getraind om onderscheid te maken tussen een compartiment dat is gekoppeld aan MC en een compartiment dat is gekoppeld aan standaardvoer voor voeding en een andere groep FF (n = 8) en van FR (n = 7) muizen werden getraind om onderscheid te maken tussen een compartiment dat is gekoppeld aan MC en een paar dat is gepaard met een oneetbaar object. Gedragsgegevens (seconden doorgebracht in het compartiment) werden geanalyseerd door tweezijdige ANOVA's met een interne factor (compartiment) en een onafhankelijke factor (voedingsstatus: FF, FR). Het eenvoudige effect binnen de groep van het compartiment werd binnen elke groep geëvalueerd toen een significante interactie tussen factoren werd onthuld.

Resultaten

Effecten van 6-OHDA Infusie in de mpFC-inhoud op weefselcatecholamines

Weefselniveaus van DA en NE in Sham en NE-lege muizen uit de verschillende experimenten zijn vermeld in de tabel Table1.1. In alle gevallen verminderde de lokale 6-OHDA-infusie onder GBR-bescherming de NE significant, maar had deze geen invloed op de DA-niveaus mpFC. Niveaus van DA en DA in de NAc-schaal werden ook geëvalueerd in afzonderlijke groepen muizen (onverwerkt) om de diffusie van het neurotoxine in dit hersengebied te testen. De resultaten duiden niet op effecten van mpFC NE uitputting op DA of NE in de NAc Shell.

Tabel 1  

Weefselniveaus van norepinephrine (NE) en dopamine (DA) in met Sham en 6OHDA behandelde muizen.

Experiment 1: DA-uitstroom in de NAc-schaal van muizen die voor de eerste keer aan MC zijn blootgesteld

De effecten van 40 min van ervaring met MC op DA-uitstroom in de NAc Shell worden in figuur weergegeven Figure1.1. Statistische analyse van gegevens verzameld in FF-muizen onthulde geen enkel hoofdeffect of significante interactie tussen factoren; inderdaad, noch blootstelling aan MC, noch mpFC NE-depletie beïnvloedde DA-uitstroom in de NAc-schaal (fig (Figure1,1, links). In plaats daarvan werd een significante interactie tussen factoren onthuld voor gegevens die werden verzameld in FR-muizen (F(2,20) = 11.19; p <0.001), als gevolg van een progressieve toename van DA-uitstroom in vergelijking met basislijn (0) bij schijngeopereerde dieren die werd afgeschaft door mpFC NE-uitputting (figuur (Figure1,1, rechts).

Figuur 1  

Effecten van selectieve mediale pre Frontale cortex (mpFC) norepinefrine (NE) uitputting op dopamine (DA) uitstroom (gemiddeld pg / 20 μl ± SEM) in de nucleus accumbens omhulling (NAc Shell) van Free fed (FF) en Food-restricted ( FR) muizen. * Aanzienlijk ...

Experiment 2: C-fos immunokleuring bij muizen die voor de eerste keer aan MC of een oneetbaar object zijn blootgesteld

De effecten van 40 min blootstelling aan MC of aan OBJ op c-fos expressie worden getoond in figuur Figure2.2. Representatieve beelden van NAc c-fos-expressie in de verschillende experimentele groepen worden getoond in figuur Figure3.3. Opgemerkt moet worden dat, vanwege het hoge aantal weefselmonsters dat in deze experimenten werd gebruikt, de monsters verzameld in FF- en FR-muizen in verschillende batches werden verwerkt, daarom is een directe vergelijking tussen resultaten verkregen in deze twee groepen niet zinvol.

Figuur 2  

C-fos-expressie (gemiddelde dichtheid ± SEM) geïnduceerd door de eerste exploratie van een klein stukje plastic (OBJ) of een stuk melkchocolade (MC) in verschillende experimentele omstandigheden. #Belangrijkste effect van de nieuwe stimulus (OBJ versus MC; zie tekst voor meer informatie). ...
Figuur 3  

Representatieve beelden van immuungebevonden specimens van de NAc Core en Shell van vrij gevoede (FF, boven) en voedselbeperkte (FR, onder) muizen. (A) Sham-uitgeputte muizen blootgesteld aan MC, (B) schijn-verarmde muizen blootgesteld aan OBJ, (C) NE-uitgeput blootgesteld aan MC, (D) -NE uitgeput ...

Statistische analyses uitgevoerd op gegevens verzameld in FF muizen onthulden een significant hoofdeffect van de factorstimulus (MC versus OBJ) in de centrale Amygdala (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), vanwege hogere c-fos-expressie bij muizen die zijn blootgesteld aan MC, ongeacht de behandeling (Figuur (Figure2,2linksonder) en in de Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) vanwege hogere c-fos-expressie bij muizen die zijn blootgesteld aan OBJ, ongeacht de behandeling (Figuur (Figure2,2, linksboven). Geen effect van NE depletie noch significante interactie tussen factorenstimulus en behandeling werd onthuld door de statistische analyses van gegevens verzameld in FF muizen, hetgeen aangeeft dat mpFC NE depletie totaal ineffectief was in FF muizen.

Wat betreft gegevens verzameld in FR-muizen (Fig (Figure2,2rechts) statistische analyses brachten significante interacties aan het licht tussen de factoren stimulus (OBJ versus MC) en behandeling (Sham versus NE-ledigen) in de DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc Core (F(1,24) = 12.28; p <0.005) en NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). In schijngecontroleerde muizen promootte MC een grotere toename van c-fos immunogekleurde kernen dan OBJ in NAc Core en Shell (figuur (Figure2,2, rechts). Dit effect werd niet waargenomen in NE-gedepleteerd dier als gevolg van een afname van MC-geïnduceerde c-fos-expressie in de NAc-schaal en een toename van door OBJ geïnduceerde c-fos-expressie in de NAc-kern. In de DMS van schijn-geopereerde FR-muizen was OBJ niet in staat om de c-fos-expressie hoger te bevorderen dan die gepromoot door MC (Figuur (Figure2,2, rechtsboven). Frontale corticale NE-depletie verhoogde significant de c-fos-expressie bevorderd door OBJ in de DMS, aldus herstel van het patroon van c-fos-activering waargenomen in FF-muizen.

In de CeA van FR muizen onthulden statistische analyses alleen een hoofdeffect van de factorstimulus (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) vanwege hogere c-fos-expressie bij muizen die zijn blootgesteld aan MC, ongeacht de behandeling (Figuur (Figure2,2, rechts onder).

Experiment 3: geconditioneerde voorkeur voor MC-gepaarde context

In figuur Figure44 zijn gerapporteerde gegevens van de CPP-experimenten. FR- of FF-muizen vertoonden een aanzienlijke voorkeur voor het compartiment dat gepaard ging met MC, terwijl het andere gepaard was met het gebruikelijke voer voor het voer (hoofdeffect van het koppelen, ongeacht de voedingstoestand F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figuur Figure4A) .4A). In plaats daarvan, wanneer het andere compartiment gepaard was met OBJ (fig (Figure4B), 4B), toonden alleen FR-muizen een significante voorkeur voor de MC-gepaarde (significante interactie tussen paring en voedingstoestand: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Figuur 4  

Effecten van beperkte voeding (FR) op geconditioneerde voorkeur (seconden doorgebracht in compartiment ± SEM) voor een context gepaard met melkchocolade (MC) onder verschillende experimentele omstandigheden. (A) Voorkeur voor het MC-gepaarde compartiment versus het compartiment ...

Discussie

Belangrijke bevindingen van de huidige studie zijn: (1) alleen schijn-behandelde FR-muizen vertoonden verhoogde DA uitstroom in de NAc Shell tijdens de eerste ervaring met MC; (2) alleen schijn-behandelde FR-muizen toonden MC-geïnduceerde c-fos-expressie in de NAc-schaal groter dan die opgewekt door een nieuw oneetbaar object; (3) in de DMS van FF-muizen en in mpFC NE-verarmde FR-muizen een nieuw oneetbaar object bevorderde c-fos-expressie groter dan die gepromoot door het smakelijke voedsel; en (4) hoewel zowel FF- als FR-muizen geconditioneerde voorkeur voor MC-gepaarde context ontwikkelden wanneer de andere geassocieerd was met gewoon voedsel, ontwikkelden alleen FR-muizen de voorkeur voor het compartiment dat gepaard ging met het smakelijke voedsel wanneer de andere geassocieerd was met objectnieuwheid.

Eten beperkt, maar niet ad libitum Fed Mice tonen verbeterde DA-uitstroom in de NAc-schaal wanneer melkchocolade voor de eerste keer wordt ervaren en deze reactie wordt voorkomen door uitputting van frontale corticale NE

Een eerste reeks experimenten toonde aan dat de initiële ervaring met MC een toename van DA-uitstroom in de NAc Shell van FR maar niet van FF-muizen bevordert. Het is de moeite waard om te wijzen op de discrepantie tussen de huidige en vorige resultaten verkregen bij ratten (Bassareo en Di Chiara, ), die gemakkelijk kan worden verklaard door het soortverschil en door verschillen in het type melkchocolade dat wordt gebruikt (witte chocolade in het vorige onderzoek: zie Ventura et al., voor details).

Onze gegevens tonen ook aan dat mesoaccumbens DA-respons op het nieuwe smakelijke voedsel door FR-muizen intacte frontale corticale noradrenergische transmissie vereist omdat het werd afgeschaft door een selectieve uitputting van frontale corticale NE. De noradrenerge uitputting had geen invloed op de DA-uitstroom in het NAc van FF-muizen, hoewel is aangetoond dat het de gematigde toename van mpFC NE-uitstroom veroorzaakt door MC in deze muizen voorkomt (Ventura et al., ). Deze bevinding biedt een sterke ondersteuning voor de opvatting dat DA-uitstroom in NAc Shell alleen wordt beheerst door grote NE-concentraties in mpFC.

Er was geen effect van mpFC NE-depletie op de hoeveelheid geconsumeerde chocolade, hoewel FR-muizen significant meer MC aten dan FF-muizen (zie de rubriek "Materialen en methoden"), deze gegevens komen overeen met die verkregen bij muizen die waren blootgesteld aan het smakelijke voedsel voor veel langere tijd (Ventura et al., ) en met de algemene opmerking dat het voedingsgedrag geen verhoogde mesoaccumbens DA-transmissie vereist (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

Een eerste ervaring van MC bevordert een ander patroon van c-fos expressie in de Striatum van ad libitum Gevoede en voedselbeperkte muizen en frontale corticale NE Depletie alleen invloeden c-fos expressie Uitgelokt door stimulerende stimuli in voedselbeperkte muizen

Een tweede reeks experimenten evalueerde of een eerste ervaring met MC verschillende hersencircuits omvat, afhankelijk van de voedingstoestand van het organisme. Hiertoe evalueerden we het patroon van c-fos-activering van de hersenen opgewekt door het smakelijke voedsel, omdat toenemend bewijs het gebruik van deze strategie voor het in kaart brengen van de hersenen bij knaagdieren ondersteunt (Knapska et al., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Om te controleren op het effect van stimulusnieuwigheid, waarvan bekend is dat het de c-fos-expressie in de hersenen activeert (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), gebruikten we blootstelling aan een nieuw oneetbaar object (OBJ).

De verkregen resultaten bieden sterke steun voor de geteste hypothese. Aldus was alleen in FR muizen NAc c-fos expressie gepromoot door MC groter dan die gepromoot door OBJ; bovendien in deze muizen, maar niet in ad libitum gevoede muizen, mpFC NE-depletie selectief gereduceerde c-fos-expressie opgewekt door MC in de NAc-schaal, hetgeen de eis van intacte mpFCNO-transmissie aangeeft. Deze bevindingen lopen parallel met de resultaten verkregen met microdialyse en ondersteunen een oorzakelijk verband tussen beide vanwege sterk bewijs voor een belangrijke rol van stimulatie van DA-receptoren in striatale c-fos-expressie (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Daarentegen werd een grotere toename van c-fos-expressie in OBJ- versus MC-blootgestelde muizen waargenomen in de DMS van Sham-verarmde muizen. Een sterke activering veroorzaakt door het roman oneetbare object in de DMS is coherent met eerdere bevindingen bij muizen en ratten (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) en met de hoofdrol van DMS voor de exploratie van nieuwe objecten (Durieux et al., ). Beperkte voeding verminderde OBJ-geïnduceerde c-fos-expressie in DMS en mpFC NE-depletie schafte het effect van voedselbeperking af, wat een remmende controle suggereert van frontale corticale NE op de inductie van c-fos-expressie in de DMS van FR-muizen. Bovendien, hoewel de eerste MC-ervaring een grotere c-fos-expressie opwekte dan OBJ in de NAc Core van FR-muizen, elimineerde mpFC-NE-depletie dit verschil door de c-fos-expressie in OBJ-blootgestelde muizen te verhogen in plaats van door c-fos-expressie te verminderen in MC-geëxposeerde muizen. Samen ondersteunen deze bevindingen de hypothese dat in FR-muizen verhoogde frontale corticale NE-transmissie de c-fos-expressie bevordert die wordt bevorderd door onderzoek van MC in de NAc Shell en de c-fos-expressie remt die wordt geïnduceerd door onderzoek van een nieuw oneetbaar object in zowel de DMS als de NAc Core.

Aan de andere kant vertoonden zowel FF- als FR-muizen een grotere toename van c-fos-expressie in de CeA wanneer ze werden blootgesteld aan MC dan wanneer ze werden blootgesteld aan OBJ en in beide groepen was de respons nog steeds duidelijk na mpFC NE-depletie. De laatste bevinding ligt in de lijn van de opvatting dat inductie van c-fos-expressie in de CeA door nieuwe smakelijke smaken wordt gemedieerd door smaakafgevende informatie uit de parabrachiale kernen van de pons (Koh et al., ; Knapska et al., ). Hoewel CeA-activering door nieuwe smaken is voorgesteld om voedselneofobie te mediëren: een aversieve respons, is deze interpretatie in twijfel getrokken door resultaten van laesiestudies (Reilly en Bornovalova, ) en door de observatie dat stimulatie van CeA μ-opioïde-receptoren de incentive-opvallendheid van verschillende stimuli verbetert, inclusief smakelijke voeding (Mahler en Berridge, ). Bovendien is er consistent bewijs voor een rol van de CeA in de Pavlovische conditionering van eetlust en, in het bijzonder, conditionering (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Daarom zou activering van CeA kunnen bijdragen aan mpFC NE-onafhankelijke MC-geïnduceerde CPP in FF muizen (Ventura et al., ).

Alleen FR-muizen ontwikkelen geconditioneerde voorkeur voor een context die gepaard gaat met een nieuwe smakelijke voeding wanneer de andere is gekoppeld aan een oneetbaar nieuw object

In FF muizen was er geen verschil in NAc c-fos expressie opgewekt door MC of OBJ. De meest conservatieve interpretatie van deze bevinding is dat de twee stimuli even opvallend mogelijk waren vanwege hun nieuwheid. Nieuwe objecten zijn inderdaad een sterke stimulans voor knaagdieren (Reichel en Bevins, ). Deze interpretatie zou ook kunnen verklaren waarom zowel FF- als FR-muizen geconditioneerde voorkeur voor een MC-gepaarde context ontwikkelen wanneer de andere geassocieerd is met de gebruikelijke lab-chow, hoewel alleen in FR-muizen deze conditionering wordt voorkomen door mpFC NE-depletie (Ventura et al., ). Met andere woorden, motivationele saillantie van MC zou kunnen afhangen van nieuwheid in FF maar niet in FR-muizen. Om deze hypothese te testen, hebben we FF- en FR-muizen getraind in een apparaat dat een compartiment in verband met het nieuwe eetbare voedsel tegenover elkaar stelde in combinatie met nieuwe objecten. We redeneerden dat als nieuwheid de geconditioneerde voorkeur voor de MC-gepaarde context in FF-muizen motiveert, geen voorkeur moet worden waargenomen wanneer een andere nieuwe stimulus wordt geassocieerd met het andere compartiment.

De verkregen resultaten ondersteunden deze hypothese sterk. Inderdaad ontwikkelden FF-muizen geen geconditioneerde voorkeur voor het compartiment geassocieerd met MC wanneer de andere geassocieerd was met objectnieuwheid, hoewel, zoals eerder vermeld (Ventura et al., ), vertoonden ze geconditioneerde voorkeur voor het MC-gepaarde compartiment wanneer de andere geassocieerd was met een welbekende smaak. Daarentegen gaven FR-muizen de voorkeur aan het MC-geassocieerde compartiment in beide experimentele omgevingen, hetgeen de conclusie ondersteunt dat incentive-opvallendheid van MC en MC-geassocieerde stimuli voor deze muizen niet gerelateerd is aan nieuwheid. Deze conclusie ondersteunt de rol van CeA in CPP geïnduceerd door MC in FF maar niet in FR-muizen. Daarom komen gedrags- en c-fos-bevindingen van de huidige experimenten samen om aan te geven dat verschillende hersencircuits motiverende saillantie van het nieuwe eetbare voedsel in de twee voedingsomstandigheden verwerken.

Tot slot, de observatie dat OBJ concurreert met MC voor plaatsconditionering in FF maar niet in FR-muizen geeft aan dat de motivationele saillantie van het nieuwe eetbare voedsel hoger is in de laatste groep. Inderdaad, een eerdere studie meldde dat nieuwe objecten concurreren met lage maar niet met hoge doses cocaïne voor plaatsconditionering (Reichel en Bevins, ). Bovendien, omdat de eerste ervaring van MC een verhoging van het frontale corticale NE in FR met zich meebrengt, dan in FF-muizen (Ventura et al., ) deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat de mate van frontale corticale NE-afgifte opgewekt door een stimulerende stimulus afhankelijk is van de kracht van zijn motiverende saillantie (Puglisi-Allegra en Ventura, ).

Algemene conclusie en implicaties

De bevindingen van de huidige studie ondersteunen de algemene conclusie dat een specifiek hersencircuit met de NAc Shell door hoge NE-niveaus in mpFC wordt gebruikt door verslavende drugs, stress en smakelijk voedsel in muizen met voedselbeperking. Dus, zoals besproken, alleen blokkade van alpha1-receptoren, gevoelig voor hoge maar niet matige frontale corticale NE-concentraties (Ramos en Arnsten, ), voorkomt stress- (Nicniocaill en Gratton, ) en door amfetamine geïnduceerde mesoaccumbens DA-afgifte (Darracq et al., ). Ogenschijnlijk alleen in FR-muizen, gekenmerkt door een significant grotere mpFC NE-respons MC dan FF-muizen (Ventura et al., ), verbetert het smakelijke voedsel DA-afgifte en c-fos-expressie in de NAc-schaal en dit effect wordt voorkomen door selectieve mpFC NE-uitputting.

De bevinding dat bij FR-muizen een nieuw eetbaar voedsel een hersencircuit gebruikt dat betrokken is bij verslavende medicijnen en stress, is niet verrassend. Inderdaad, voedselbeperkte muizen en ratten vertonen verslaving-achtige gedrags- en neurale fenotypen in het laboratorium (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) en menselijke gegevens wijzen erop dat terughoudend eten wordt geassocieerd met verlies van controle, eetbuien en contraproductieve gewichtstoename, terwijl ernstige diëten een risicofactor is voor binge pathologie en middelenmisbruik (Carr, ). Daarom ondersteunen de bevindingen van de huidige studie de hypothese dat een hoge frontale corticale concentratie van NE verantwoordelijk kan zijn voor disfunctionele motivatie door het aangaan van een specifiek hersencircuit.

Disfunctionele verwerking van motiverende opvallende stimuli is voorgesteld als trans-diagnostisch fenotype van zeer verschillende stoornissen (Robinson en Berridge, ; Sinha en Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock en legering, ), inclusief schizofrenie (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ). De betrokkenheid van neurale transmissie bij psychopathologie is al lang bekend en heeft de ontwikkeling ondersteund van farmacologische behandelingen gericht op adrenerge receptoren (Ramos en Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Het belangrijkste doelwit van deze interventies is cognitief functioneren (Arnsten, ), hoewel er ook aanwijzingen zijn dat NE-manipulatie de positieve symptomen kan beïnvloeden die gepaard gaan met schizofrenie (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Voor deze doelen voegen huidige bevindingen een disfunctionele motivatie toe door de betrokkenheid te ondersteunen van hoge frontale corticale NE-transmissie in dit trans-diagnostische fenotype (Robinson en Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha en Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock en legering, ).

Bijdragen van auteurs

SC, ECL en SP-A planden de experimenten en verwerkte gegevens; SC, ECL, SP-A en RV werkten aan het manuscript; ECL en RV voerden experimenten uit; SC schreef het manuscript.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict. De recensent-lp en de afhandelingseditor verklaarden hun gedeelde lidmaatschap.

voetnoten

 

Funding. Dit onderzoek werd gefinancierd door onderzoeksprojecten van de Sapienza Universiteit van Rome. ATENEO AA 2016.

 

Referenties

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Beeldverwerking met ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36-42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). De vrouwelijke ontmoetingstest: een nieuwe methode voor het evalueren van beloningszoekend gedrag of motivatie bij muizen. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Stress verzwakt prefrontale netwerken: moleculaire beledigingen naar hogere cognitie. Nat. Neurosci. 18, 1376-1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Badiani A., Oates MM, dag HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Door amfetamine geïnduceerd gedrag, dopamine-afgifte en c-fos mRNA-expressie: modulatie door nieuwe omgevingsfactoren. J. Neurosci. 18, 10579-10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Beginselen van motivatie onthuld door de diverse functies van neurofarmacologische en neuroanatomische substraten die ten grondslag liggen aan het voedingsgedrag. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1985-1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). De dopaminerge hyperreactiviteit van de schil van de nucleus accumbens is hormoonafhankelijk. EUR. J. Neurosci. 12, 973-979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulatie van voedergeïnduceerde activering van mesolimbische dopamine-overdracht door appetijtieve stimuli en de relatie tot motiverende toestand. EUR. J. Neurosci. 11, 4389-4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Een enkel hersenstamsubstraat bemiddelt de motivatie-effecten van zowel opiaten als voedsel bij niet-geprivilegeerde ratten maar niet bij achtergestelde ratten. Behav. Neurosci. 106, 351-363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Plezier-systemen in de hersenen. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Tegengestelde patronen van signaalactivatie in Dopamine D1 en D2 receptor tot expressie brengende striatale neuronen in reactie op cocaïne en haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671-5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Laesie van mediale prefrontale dopamineklemmen doet de gewenning van accumbens-dopamine-reactiviteit aan smaakprikkels verdwijnen. EUR. J. Neurosci. 37, 613-622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). Activeert of vermindert de activering van dopamineneuronen van de middenhersenen de voeding? Int. J. Obes. 41, 1131-1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenerge modulatie van cognitie bij gezondheid en ziekte. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Afschaffing en omkering van stamverschillen in gedragsreacties op drugs van misbruik na een korte ervaring. Wetenschap 289, 463-465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). De mesoaccumbens dopamine in het omgaan met stress. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 79-89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Stress-geïnduceerde vermindering van dorsale striatale D2 dopamine-receptoren voorkomt retentie van een nieuw verworven adaptieve coping-strategie. Voorkant. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carr KD (2011). Voedselschaarste, neuroadaptaties en het pathogene potentieel van een dieet in een onnatuurlijke ecologie: eetbuien en drugsmisbruik. Physiol. Behav. 104, 162-167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Bewijs van verhoogde dopamine-receptorsignalering bij voedselbeperkte ratten. Neuroscience 119, 1157-1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). De dorsale hippocampus of het dorsolaterale striatum is selectief betrokken bij de consolidatie van gedwongen zwemmende geïnduceerde immobiliteit afhankelijk van de genetische achtergrond. Neurobiol. Leren. Mem. 111, 49-55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Stamspecifieke proportie van de twee isovormen van de dopamine D2-receptor in het striatum van de muis: geassocieerde neurale en gedragsfenotypes. Genen Brain Behav. 9, 703-711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Gewenning aan de testkooi beïnvloedt door amfetamine geïnduceerde voortbeweging en Fos-expressie en verhoogt de FosB / AFosB-achtige immunoreactiviteit bij muizen. Neuroscience 141, 597-605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Verschillende patronen van FOS-expressie geïnduceerd door systemisch amfetamine in het striatale complex van C57BL / 6JICo en DBA / 2JICo inteeltstammen van muizen. Brain Res. 1025, 59-66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Belang van de noradrenaline-dopaminekoppeling in de locomotor activerende effecten van D-amfetamine. J. Neurosci. 18, 2729-2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Pre-frontale corticale dopamine depletie verbetert de reactiviteit van mesolimbische dopamine neuronen tot stress. Brain Res. 521, 311-315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Kruis Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Beloningssysteem en verslaving: wat dopamine wel en niet doet. Curr. Opin. Pharmacol. 7, 69-76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Mediale prefrontale corticale D1-receptormodulatie van de meso-accumbens dopamine-respons op stress: een elektrochemisch onderzoek bij vrijdragende ratten. Brain Res. 715, 86-97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Differentiële regulatie van motorische controle en respons op dopaminerge geneesmiddelen door D1R en D2R neuronen in verschillende dorsale striatum subregio's. EMBO J. 31, 640-653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mesolimbic dopamine in verlangen en angst: het mogelijk maken van motivatie door gegeneraliseerde glutamaatverstoringen in nucleus accumbens. J. Neurosci. 28, 7184-7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Velden HL, Margolis EB (2015). Opioïde-beloning begrijpen. Trends Neurosci. 38, 217-225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Corticolimbische catecholamines in stress: een computationeel model van de beoordeling van bestuurbaarheid. Brain Struct. Funct. 220, 1339-1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). The Mouse Brain in stereotaxische coördinaten. San Diego, CA: Academische pers.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nieuwe ruimtelijke ordeningen van vertrouwde visuele stimuli bevorderen de activiteit in de hippocampusformatie bij de rat, maar niet de parahippocampale cortices: een c-fos expressieonderzoek. Neuroscience 124, 43-52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Activering van AMPA-receptoren medieert de antidepressieve werking van diepe hersenstimulatie van de infralimbische prefrontale cortex. Cereb. Cortex 26, 2778-2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Van dopamine tot salience tot psychose-linking biologie, farmacologie en fenomenologie van psychose. Schizophr. Res. 79, 59-68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Functionele interne complexiteit van amygdala: focus op het in kaart brengen van de activiteit van genen na gedragstraining en drugsmisbruik. Physiol. Rev. 87, 1113-1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Nieuwe smaak verhoogt de c-fos-expressie in de centrale amygdala en de insulaire cortex: implicatie voor smaakaversieleren. Behav. Neurosci. 117, 1416-1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Wat en wanneer "willen"? Amygdala-gebaseerd focussen van incentive-salience op suiker en seks. Psychopharmacology 221, 407-426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). De rol van norepinephrine en zijn α-adrenerge receptoren in de pathofysiologie en behandeling van depressieve stoornis en schizofrenie: een systematische review. Voorkant. Psychiatrie 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologische beperkingen op gedragsmodellen van motivatie. Annu. Rev. Psychol. 48, 85-114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Mediale prefrontale corticale α1 adrenoreceptor modulatie van de nucleus accumbens dopamine respons op stress bij Long-Evans-ratten. Psychopharmacology 191, 835-842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nicola SM (2016). Herbeoordeling van het willen en houden van de mesolimbische invloed op de voedselinname. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811-R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Beloningsverwerking en stemmingsgerelateerde symptomen: een RDoC en translationeel neurowetenschappelijk perspectief. J. Affect. Disord. 216, 3-16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Modulerend effect van omgevingscontext en drugsgeschiedenis op door heroïne veroorzaakte psychomotorische activiteit en fos-eiwitexpressie in het brein van de rat. Neuropsychopharmacology 32, 2611-2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). De mediale prefrontale cortex bepaalt de accumbens dopamine-respons op stress door de tegengestelde invloeden van norepinephrine en dopamine. Cereb. Cortex 17, 2796-2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Prefrontaal / accumaal catecholamine systeem verwerkt een hoge motiverende saillantie. Voorkant. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Ventromediale prefrontale cortex schade is geassocieerd met een verminderd ventraal striatumvolume en respons op beloning. J. Neurosci. 36, 5047-5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Lokale controle van extracellulaire dopaminegehalten in de mediale kern komt tot stand door een glutamaterge projectie van de infralimbische cortex. J. Neurosci. 36, 851-859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenerge farmacologie en cognitie: focus op de prefrontale cortex. Pharmacol. Ther. 113, 523-536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Negatieve symptomen bij schizofrenie worden geassocieerd met afwijkende striato-corticale connectiviteit in een beloonde perceptuele besluitvormingstaak. Neuroimage Clin. 8, 290-297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Concurrentie tussen de geconditioneerde lonende effecten van cocaïne en nieuwheid. Behav. Neurosci. 122, 140-150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Concurrentie tussen nieuwheid en cocaïne geconditioneerde beloning is gevoelig voor medicatiedosis en retentie-interval. Behav. Neurosci. 124, 141-151. 10.1037 / a0018226 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Geconditioneerde smaakaversie en amygdala-laesies bij de rat: een kritische beoordeling. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1067-1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Door morfine geïnduceerde plaatsvoorkeur: betrokkenheid van de centrale amygdala-NMDA-receptoren. Brain Res. 1133, 34-41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Prefrontale cortex moduleert verlangen en dread gegenereerd door nucleus accumbens glutamaat verstoring. Biol. Psychiatrie 73, 360-370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergische remming genereert intens eetgedrag en angst die weerstand biedt tegen het opnieuw afstemmen van het milieu en geen lokaal dopamine nodig heeft. EUR. J. Neurosci. 37, 1789-1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Verschillende patronen van FOS immunoreactiviteit in striatum en hippocampus geïnduceerd door verschillende soorten nieuwigheid bij muizen. Neurobiol. Leren. Mem. 94, 373-381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Incentive-sensitisatie en verslaving. Verslaving 96, 103-114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stress als een algemene risicofactor voor obesitas en verslaving. Biol. Psychiatrie 73, 827-835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Gewenning vermindert nieuwheids-geïnduceerde FOS-expressie in de striatum en cingulate cortex. Exp. Brain Res. 167, 136-140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Cognitieve revalidatie voor schizofrenie en de vermeende rol van motivatie en verwachtingen. Schizophr. Bull. 32, 474-485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefrontale corticale norepinefrine-afgifte is van cruciaal belang voor door morfine geïnduceerde beloning, herstel en dopamine-afgifte in de nucleus accumbens. Cereb. Cortex 15, 1877-1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinephrine in de prefrontale cortex is cruciaal voor amfetamine-geïnduceerde beloning en mesoaccumbens dopamine-afgifte. J. Neurosci. 23, 1879-1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontale norepinephrine bepaalt de toeschrijving van "hoge" motivationele saillantie. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontaal / accumaal catecholamine systeem bepaalt motivationele saillantie toeschrijving aan zowel beloning- als aversiegerelateerde stimuli. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 104, 5181-5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Milieu maakt door amfetamine veroorzaakte dopamine-afgifte in de nucleus accumbens volledig impulsafhankelijk. Synapse 58, 211-214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminerge basis van ontregeling van ontregeling bij psychose. Trends Neurosci. 37, 85-94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Kruis Ref]