Biol Psychiatry. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2014 Mei 1.
Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:
Biol Psychiatry. 2013 mei 1; 73 (9): 819-826.
Online gepubliceerd 2012 Oct 5. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
Abstract
De vraag of (of in welke mate) obesitas de verslaving aan hoog energetische voedingsmiddelen weerspiegelt, wordt vaak beperkt tot de vraag of het overeten van deze voedingsmiddelen dezelfde neuroadaptaties op lange termijn veroorzaakt als die worden geïdentificeerd met de late stadia van verslaving. Van gelijke of misschien grotere belangstelling is de vraag of gemeenschappelijke hersenmechanismen bemiddelen bij de verwerving en ontwikkeling van gewoonten van eten en drugsgebruik. Het vroegste bewijs van deze vraag is geworteld in vroege studies over de beloning van hersenstimulatie. Laterale elektrische stimulatie van de hypothalamus kan onder sommige omstandigheden worden versterkt en kan voeding bij anderen stimuleren. Dat stimulatie van dezelfde hersenregio zowel versterkend als aandrijvend moet zijn, is paradoxaal; waarom zou een dier moeten werken om een drive-achtige staat zoals honger te veroorzaken? Dit staat bekend als de "drive-reward paradox." Inzichten in de substraten van de drive-reward paradox suggereren een antwoord op de controversiële vraag of het dopamine-systeem - een systeem "stroomafwaarts" van de gestimuleerde vezels van de laterale hypothalamus - is kritischer betrokken bij het "willen" of "liken" van verschillende beloningen, waaronder voedsel en verslavende drugs. Dat hetzelfde hersencircuit betrokken is bij de motivatie voor en de versterking door zowel voedsel als verslavende medicijnen, vergroot het argument voor een gemeenschappelijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan dwangmatig overmatig eten en compulsief drugsgebruik.
In de afgelopen jaren hebben discussies over verslaving de neiging om zich te concentreren op de terminale stadia, wanneer herhaalde blootstelling aan een medicijn de hersenen heeft veranderd op manieren die kunnen worden gemeten door cellulaire biologen, elektrofysiologen en neuroimagers. In eerdere jaren was de aandacht gericht op de verslavende effecten van verslavende drugs; hoe kapen verslavende drugs de hersenmechanismen van motivatie en beloning? De vraag of obesitas resultaten van voedselverslaving brengt ons terug naar de eerdere vraag welke hersenmechanismen verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van dwangmatig foerageren naar verslavend voedsel en drugs, en dit brengt op zijn beurt ons weer terug naar het probleem van het ontleden van de bijdragen aan motivatiezoekende gedragingen en versterking (1).
Een groot deel van het bewijs dat een gemeenschappelijke basis voor obesitas en verslaving suggereert, is bewijs dat dopamine van hersenen in de gewoontevormende effecten van voedsel impliceert (2) en van verslavende drugs (3). Terwijl het dopamine-systeem wordt geactiveerd door voedsel (4) en door de meeste verslavende drugs (5), blijft er discussie over of de rol van dopamine in de eerste plaats een rol speelt bij de versterkende effecten van voedsel en drugs of een rol in de motivatie om deze te verkrijgen (6-8); in informele termen is dopamine essentiëler voor de "sympathie" van een beloning of het "willen" van de beloning (9)? Een reeks relevant bewijsmateriaal dat de laatste jaren niet breed wordt beschouwd, is het bewijs van een fenomeen dat de 'drive-reward paradox' wordt genoemd. Hier beschrijf ik de paradox en breng ik deze in verband met het bewijs dat dopamine een gemeenschappelijke rol speelt in dwangmatig voedsel zoeken en dwangmatig drugsgebruik. het zoeken naar en de vraag welke van de rollen-motivatie of versterking -afhankelijk is van het dopamine-systeem.
Laterale hypothalamische elektrische stimulatie
In de 1950s werd de laterale hypothalamus door sommigen een pleziercentrum genoemd (10) en een hongercentrum door anderen (11). Elektrische stimulatie van deze regio was lonend; binnen enkele minuten zou een dergelijke stimulering kunnen leiden tot dwangmatige hefboomdrukken met snelheden van enkele duizenden reacties per uur (12). Ervaring die zo'n stimulatie opleverde, stelde ook een geconditioneerde motivatie om de hendel te benaderen, en deze motivatie zou voldoende kunnen zijn om pijnlijke footshock te overwinnen (12). Dus deze stimulering diende als een ongeconditioneerde bekrachtiger, 'stempelen' in responsgewoonten en stimulusassociaties die de responshendel vormden als een geconditioneerde stimuleringsstimulus die aanpak en manipulatie opwekte. Uit de vroegste studies werd afgeleid dat de ratten de stimulatie leuk vonden en dat het leuk vond dat ze meer wilden (10); studies naar stimulatie bij menselijke patiënten bevestigden dat dergelijke stimulatie plezierig was (13).
Stimulering van deze regio kan ook gedrag motiveren. Vroeg werk van Hess had onthuld dat elektrische hersenstimulatie dwangvoeding zou kunnen induceren, gekarakteriseerd als "boulimie" (14). Na de ontdekking van de beloning voor hersenstimulatie (15), werd al snel ontdekt dat stimulatie in de laterale hypothalamus zowel voeding als beloning zou kunnen veroorzaken (16). Stimulatie op beloningssites kan inderdaad een verscheidenheid aan soort-typerende, biologisch primitieve gedragingen induceren, zoals eten, drinken, roofoverval en copulatie (17). In veel opzichten zijn de effecten van stimulatie vergelijkbaar met de effecten van natuurlijke aandrijvingsstatussen (18), en de effecten van stimulering en voedseldeprivatie staan erom bekend (19). Dit was dus de drive-reward-paradox (20); waarom zou een rat op een hendel drukken om een staat zoals honger te veroorzaken?
Mediale voorhersenen bundel van doorgangsvezels
Historisch gezien was de eerste vraag, ingegeven door de drive-reward-paradox, of dezelfde of verschillende laterale hypothalamische substraten betrokken zijn bij de twee effecten van stimulatie. Dit was geen gemakkelijke mogelijkheid om uit te sluiten, omdat elektrische stimulatie verschillende neurotransmittersystemen eerder willekeurig activeert. De effectieve stimulatiezone is misschien een millimeter in diameter (21, 22) en binnen deze zone heeft de stimulatie de neiging de vezels rondom de elektrodetip te activeren. Echter, vezels van verschillende grootte en myelinisatie hebben verschillende kenmerken van exciteerbaarheid, en de stimulatieparameters die voor de twee gedragingen werden gebruikt waren enigszins verschillend (23, 24). Hoewel het de bedkern van de laterale hypothalamus was waarvan aanvankelijk gedacht werd dat ze de primaire bron van honger en beloning was, hebben doorgangsvezels veel lagere activeringsdrempels dan die van cellichamen, en de bedkern van de laterale hypothalamus wordt doorkruist door 50-vezelsysteem bestaande uit de mediale voorhersenenbundel (25, 26). De oorsprong, het onmiddellijke doelwit en de neurotransmitter van de direct geactiveerde route (of routes) voor beloning door stimulering van de hersenstimulatie en door stimulatie geïnduceerde voeding blijven niet geïdentificeerd, maar doorvoerwegen zijn duidelijk geïmpliceerd en verschillende van hun kenmerken zijn bepaald. De substraten van de drive-achtige en de lonende effecten van laterale hypothalamische stimulatie hebben zeer vergelijkbare kenmerken.
Ten eerste heeft anatomische mapping onthuld dat het laterale hypothalamische substraat voor hersenstimulatiebeloning en voor stimulatie-geïnduceerd eten zeer vergelijkbare mediaal-laterale en dorsale-ventrale grenzen hebben en binnen die grenzen homogeen zijn (27, 28). Bovendien, terwijl alleen het laterale hypothalamusgedeelte van de mediale voorhersenenbundel aanvankelijk werd geïdentificeerd met voeding en beloning, kan stimulatie van meer caudale projecties van de bundel in het ventrale tegmentale gebied ook beide lonend zijn (29-31) en voer voeden (32-34). Binnen het ventrale tegmentale gebied komen de grenzen van de effectieve stimulatieplaatsen nauw overeen met de grenzen van de dopaminecelgroepen die de mesocorticolimbische en nigrostriatale dopamine-systemen vormen (30). Stimulatie van de cerebellaire steel (een nog meer caudale tak van de mediale voorhersenenbundel) kan ook zowel zelfstimulering als voeding ondersteunen (35, 36). Dus als afzonderlijke substraten de twee gedragingen mediëren, hebben die substraten opvallend vergelijkbare anatomische banen en misschien vergelijkbare subcomponenten.
Hoewel er geen differentiatie van neurotransmitterinhoud mogelijk is, laten psychofysische methoden - het beoordelen van de gedragseffecten van systematische variaties van de stimulatie-input - een aanzienlijke mate van differentiatie toe tussen axonale kenmerken. De methoden worden niet veel besproken in de verslavings- of voedingsliteraturen.
Eerst werd "gepaarde puls" -stimulatie gebruikt om de refractaire perioden en geleidingssnelheden van de "eerste fase" vezels te schatten (de beloning- en voedingsrelevante vezelpopulaties die direct worden geactiveerd door de aangelegde stroom aan de punt van de elektrode ). De methode voor het schatten van refractaire perioden - de tijd die nodig is voor het opladen van het neuronale membraan na de depolarisatie van een actiepotentiaal - is gebaseerd op de methode die wordt gebruikt door elektrofysiologen die afzonderlijke neuronen bestuderen. Hoewel er een aantal subtiliteiten zijn om in de praktijk te worden beschouwd, is de methode in principe heel eenvoudig. Bij het bestuderen van afzonderlijke neuronen stimuleert men eenvoudig het neuron tweemaal, waarbij het interval tussen de eerste en tweede stimulatie wordt gevarieerd om het minimale interval te vinden dat de cel nog steeds in staat stelt te reageren op de tweede stimulatie. Als de tweede stimulatie de eerste te snel volgt, zal het neuron niet hersteld zijn van de effecten van de eerste in de tijd om op de tweede te reageren. Als de tweede puls laat genoeg komt, zal het neuron voldoende hersteld zijn van het afvuren, veroorzaakt doordat de eerste puls opnieuw in reactie op de tweede pulseerde. Het minimuminterpolatie-interval voor het verkrijgen van responsen op beide pulsen definieert de "refractaire periode" van het gestimuleerde axon.
Om gedragsreacties te verkrijgen op gematigde niveaus van elektrische stimulatie, moet meer dan vezel worden gestimuleerd en moet meer dan één stimulatiepuls worden gegeven; er worden hogere niveaus van stimulatie gegeven om veel vezels rond de elektrode te bereiken, en "treinen" van herhaalde stimulatiepulsen zijn nodig om deze meerdere keren te activeren. In zelfstimuleringsstudies worden traditioneel de stimulatietreinen van 0.5 seconden gegeven; bij stimulatie-geïnduceerde voedingsstudies worden stimulatietreinen van 20 of 30 seconden gegeven. Elke puls in een trein duurt meestal maar 0.1 msec: lang genoeg om nabijgelegen neuronen een keer te activeren, maar niet lang genoeg om ze een tweede keer te laten herstellen en te vuren gedurende dezelfde puls. De pulsen worden meestal gegeven met frequenties van 25-100 Hz, zodat er zelfs in een stimulatietrein van een halve seconde tientallen herhaalde pulsen zijn. Een eenvoudige reeks stimulatiepulsen wordt weergegeven Figuur 1A.
Om refractaire periodes van de eerste fase neuronen, treinen van te bepalen gepaarde pulsen (Fig. 1B), in plaats van treinen met enkele pulsen (Fig. 1A), zijn gegeven. De eerste puls in elk paar wordt een "C" - of "conditionerings" -puls genoemd; de tweede puls in elk paar wordt een "T" - of "test" -puls genoemd (Fig. 1C). Als de C-pulsen te dicht gevolgd worden door hun respectieve T-pulsen, zullen de T-pulsen niet werken en zal het dier reageren alsof het alleen de C-pulsen heeft ontvangen. Als het interval tussen de C- en T-pulsen voldoende wordt verlengd, zal de T-puls effectief worden en zal het dier, dat meer beloning ontvangt, heftiger reageren. Omdat de populatie van eerste fase neuronen een bereik van refractaire perioden heeft, beginnen de gedragsreacties op stimulatie als het CT-interval de refractaire periode van de snelst relevante vezels bereikt, en verbetert als de CT-intervallen worden verlengd totdat ze de refractaire periode van de langzaamste vezels (Fig. 1D). Aldus geeft de methode ons de refractaire periodekarakteristieken van de populatie of populaties van eerste-fase neuronen voor het gedrag in kwestie.
Zoals aangetoond door dergelijke methoden, variëren de absolute ongevoelige periodes voor de vezels die de laterale hypothalamische hersenstimulatie belonen, van ongeveer 0.4 tot ongeveer 1.2 msec (37-40). De absolute refractaire perioden voor stimulatie-geïnduceerde voeding liggen ook in dit bereik (38, 40). Niet alleen zijn de refractaire perioden voor de twee populaties vergelijkbaar; de twee distributies hebben een vergelijkbare anomalie: in beide gevallen vertonen ze geen gedragsverbetering wanneer CT-intervallen worden verhoogd tussen 0.6 en 0.7 msec (39, 40). Dit suggereert dat er twee subpopulaties vezels aan bijdragen elk gedrag: een kleine subpopulatie van zeer snelle vezels (refractaire perioden variërend van 0.4 tot 0.6 msec) en een grotere subpopulatie van langzamere vezels (refractaire perioden variërend van 0.7 tot 1.2 msec of misschien een beetje langer). Het is moeilijk voor te stellen dat verschillende populaties de beloning en de drive-achtige effecten van stimulatie bemiddelen wanneer de refractaire periodeprofielen zo vergelijkbaar zijn, elk met een discontinuïteit tussen 0.6 en 0.7 msec.
Bijkomend bewijs voor een gemeenschappelijk substraat voor de stimulatie- en beloningseffecten van stimulatie is dat stimulatie op plaatsen elders in de mediale voorhersenenbundel ook beide voeding kan induceren (32-34, 40, 41) en beloning (29, 42-44). De ongevoelige periodeverdelingen voor beloning en door stimulatie geïnduceerde voeding zijn hetzelfde ongeacht of de stimulerende elektroden zich op het ventrale tegmentale of het laterale hypothalamische niveau van de mediale voorhersenenbundel bevinden (40). Dit suggereert sterk dat dezelfde twee subpopulaties van doorgangsvezels verantwoordelijk zijn voor beide gedragingen.
Verder, als het traject van de vezels die een stimulatie-effect mediëren gedeeltelijk werd geïdentificeerd, kunnen de geleidingssnelheden van de vezels van de eerste fase voor de twee gedragingen worden bepaald en vergeleken (43). De methode voor het schatten van de geleidingssnelheden is vergelijkbaar met die voor het schatten van refractaire perioden, maar in dit geval worden de C-pulsen afgegeven op één stimulatieplaats langs het vezelpad (bijv. De laterale hypothalamus) en worden de T-pulsen afgegeven op een andere (bijvoorbeeld het ventrale tegmentale gebied). Dit vereist stimulerende elektroden die zijn uitgelijnd om dezelfde axonen op twee punten langs hun lengte te depolariseren (45). Als blijkt dat een paar elektroden optimaal zijn uitgelijnd langs de vezels als beloning, blijken ze ook optimaal te zijn uitgelijnd langs de vezels voor stimulatie-geïnduceerde voeding (33). Hier moeten, wanneer gepaarde pulsen worden gegeven, een langer interval tussen de C-pulsen en de T-pulsen worden toegestaan voordat de T-pulsen effectief zullen zijn. Dit komt omdat, naast de tijd voor herstel van vuurvastheid, tijd moet worden toegestaan voor geleiding van de actiepotentiaal van de ene elektrodetip naar de andere (43, 45). Door de refractaire periode (bepaald door stimulatie met een enkele elektrode) af te trekken van het kritische CT-interval voor pulsen die aan de verschillende elektroden worden gegeven, kunnen we het bereik van geleidingstijden schatten en het bereik van geleidingssnelheden voor de populatie van eerste-fase vezels afleiden. Studies met deze methode hebben aangetoond dat de vezels voor stimulatie-geïnduceerde beloning dezelfde of zeer vergelijkbare geleidingssnelheden hebben als de vezels voor stimulatie-geïnduceerde voeding (33). Aldus wordt de drive-beloningsparadox niet gemakkelijk opgelost op basis van de grenzen, refractaire perioden, geleidingssnelheden of pad van geleiding van de substraten voor de belonende en aandrijving-inducerende effecten van laterale hypothalamische elektrische stimulatie; integendeel, het lijkt erop dat het mechanisme voor de drive-effecten geactiveerd door mediale voorhersenen bundelstimulatie ofwel hetzelfde is of opmerkelijk vergelijkbaar is met het mechanisme voor de versterkende effecten van stimulatie.
Farmacologisch bewijs suggereert verder een algemeen substraat voor hersenstimulatiebeloning en door stimulatie geïnduceerde voeding; dit bewijs suggereert de gemeenschappelijke betrokkenheid van dopamine-neuronen, neuronen die niet de refractaire periode en geleidingssnelheidskarakteristieken hebben van de eerste-fase vezels van de mediale voorhersenenbundel, maar zijn vermoedelijk vezels van de tweede of derde fase stroomafwaarts van de direct geactiveerde vezels. Ten eerste worden stimulatie-geïnduceerde voeding en laterale hypothalamische hersenstimulatiebeloning elk verzwakt door dopamine-antagonisten (46-51). Bovendien wordt elk gefaciliteerd door ventraal tegmentale injecties van morfine (52, 53) en mu en delta opioïde agonisten (54, 55) die het dopamine-systeem activeren (56). Evenzo worden beide gefaciliteerd door delta-9 tetrahydrocannabinol (57-59). Hoewel amfetamine een anorexigeen geneesmiddel is, versterkt het zelfs aspecten van stimulatie-geïnduceerde voeding (60) evenals beloning voor hersenstimulatie (61), met name wanneer het wordt gemicroinjecteerd in nucleus accumbens (62, 63).
Interacties met het dopamine-systeem
Hoe reageren de vezels van de hersenstimulatiebeloning in de eerste fase op het dopaminesysteem? Een andere stimulatie-studie met twee elektroden suggereert dat de vezels uit de eerste fase caudaal projecteren van ergens rostraal naar het laterale hypothalamische gebied, naar of door het ventrale tegmentale gebied waar het dopaminesysteem ontstaat. Stimulatie wordt opnieuw toegepast met behulp van twee elektroden die zijn uitgelijnd om dezelfde vezels op verschillende punten langs hun lengte te beïnvloeden, maar in dit geval wordt een van de elektroden gebruikt als een kathode (die positieve kationen inspuit) om axonen lokaal te depolariseren aan de elektrodetip en de andere is gebruikt als de anode (verzameling van de kationen) om dezelfde axonen op een ander punt over hun lengte te hyperpolariseren. Omdat de zenuwimpuls de beweging langs het axon van een zone met fasische depolarisatie omvat, faalt de impuls als deze een zone van hyperpolarisatie binnengaat. Wanneer de anodale stimulatie de gedragseffecten van kathodische stimulatie blokkeert, betekent dit dat de anode zich tussen de kathode en de zenuwuiteinde bevindt. Door de kathodische stimulatie en anodale blokkade tussen de twee elektrodenlocaties om te schakelen en te bepalen welke configuratie gedragsmatig effectief is, kunnen we de geleidingsrichting van de vezels uit de eerste fase bepalen. Deze test geeft aan dat het grootste deel van de gestimuleerde vezels beloningsberichten in de rostraal-caudale richting naar het ventrale tegmentale gebied leiden (64). Hoewel de oorsprong of oorsprong van het systeem nog moet worden bepaald, is een hypothese dat de aflopende vezels uit de eerste fase eindigen in het ventrale tegmentale gebied, synapsen op de dopaminerge cellen daar (65); een andere hypothese is dat de vezels van de eerste fase door het ventrale tegmentale gebied gaan en eindigen in de pedunculopontine tegmentale kern, die terugkeert naar de dopaminecellen (66). Hoe dan ook, een groot deel van het bewijs suggereert dat dezelfde of zeer vergelijkbare subpopulaties van mediale voorhersenen bundelvezels (67) dragen zowel de belonende effecten als de drive-inducerende effecten van laterale hypothalamische stimulatie caudaal in de richting van het ventrale tegmentale gebied, en dat de dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied een kritische link zijn in het uiteindelijke gemeenschappelijke pad voor beide stimuleringseffecten.
Door drugs geïnduceerde voeding en beloning
De drive-reward-paradox is niet uniek voor onderzoek naar gedrag dat wordt veroorzaakt door elektrische stimulatie; een ander voorbeeld betreft gedrag geïnduceerd door micro-injecties van geneesmiddelen. Ratten kunnen bijvoorbeeld heveldrukken of neuspokken om micro-injecties van morfine toe te dienen (68, 69), of de endogene mu-opioïde endomorfine (70) in het ventrale tegmentale gebied; ze leren ook om de selectieve mu en delta-opioïden DAMGO en DPDPE in deze hersenregio zelf toe te dienen (71). De mu en delta opioïden belonen in verhouding tot hun vermogen om het dopaminesysteem te activeren; mu-opioïden zijn meer dan 100 keer effectiever dan delta-opioïden bij het activeren van het dopamine-systeem (56) en, op vergelijkbare wijze, zijn 100 keer effectiever als beloningen (71). Dus mu en delta opioïden hebben lonende acties die worden toegeschreven aan activering (of, meer waarschijnlijk, disinhibition [72]) van de oorsprong van het mesocorticolimbische dopaminesysteem. Directe injecties van opioïden in het ventrale tegmentale gebied stimuleren ook het voeren in verzadigde ratten en verbeteren het bij hongerige ratten. Voeden wordt geïnduceerd door ventraal tegmentale injecties van ofwel morfine (73-75) of mu of delta-opioïden (76, 77). Zoals het geval is met hun lonende effecten, is de mu-opioïde DAMGO 100 of meer keer effectiever dan de delta-opioïde DPDPD bij het stimuleren van het voeden (77). Aldus kunnen beloning en voeding opnieuw worden gestimuleerd door het manipuleren van een gemeenschappelijke hersenplaats, waarbij in dit geval geneesmiddelen worden gebruikt die veel selectiever zijn dan elektrische stimulering voor het activeren van specifieke neurale elementen.
Een ander voorbeeld omvat agonisten voor de neurotransmitter GABA. Micro-injecties van GABA of de GABAA agonist muscimol in de caudale, maar niet in het rostrale deel van het ventrale tegmentale gebied, leidt tot voeding bij sated animals (78). Evenzo zijn muscimol-injecties in het caudale maar niet in het rostrale ventrale tegmentale gebied lonend (79). GABAA antagonisten zijn ook lonend (80), en veroorzaken nucleus accumbens dopamine verhogingen (81); in dit geval is de effectieve injectieplaats de rostra- en niet de staart- ventrale tegmentale gebied, wat wijst op tegenovergestelde rostrale en caudale GABAergische systemen. Voeden is nog niet onderzocht met GABA-A-antagonisten in deze regio's.
Eindelijk systemische cannabinoïden (82) en cannabinoïden micro-geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied (83) versterken op hun eigen manier en systemische cannabinoïden versterken ook de voeding veroorzaakt door laterale elektrische stimulatie van de hypothalamus (84). Nogmaals, we vinden injecties die zowel lonend zijn als motiverend voor voeding. Opnieuw is het mesocorticolimbische dopaminesysteem geïmpliceerd; in dit geval zijn de cannabinoïden effectief (althans als beloning) in het ventrale tegmentale gebied, waar ze interageren met inputs naar het dopaminesysteem en resulteren in de activering ervan (85, 86).
De hierboven besproken studies impliceren een dalend systeem in de mediale voorhersenenbundel in de yin en yang van motivatie: de motivatie tot actie door de belofte van een beloning voordat deze is verdiend en de versterking van recente respons- en stimulusassociaties door de tijdige ontvangst van beloning, eenmaal verkregen. Dit systeem projecteert caudaal van de laterale hypothalamus in de richting van het dopaminesysteem - vermoedelijk gesynapseerd op of op de invoer ervan - dat een belangrijke, maar misschien niet noodzakelijke (87, 88)), rol in de uitdrukking van beide motivatie (46) en deze versterking (50).
Een hypothese
Hoe kan het dopamine-systeem, een systeem dat betrokken is bij zowel de gewoontevormende gevolgen van voedselverslaafde drugsconsumptie, ook betrokken zijn bij de antecedente motivatie om deze beloningen te verkrijgen? De meest voor de hand liggende mogelijkheid is dat verschillende dopamine-subsystemen deze verschillende functies kunnen ondersteunen. Dat subsystemen mogelijk verschillende functies dienen, wordt in de eerste plaats gesuggereerd door de nominale differentiatie van nigrostriatale, mesolimbische en mesocorticale systemen en door subsystemen daarin. Het nigrostriatale systeem wordt traditioneel geassocieerd met het initiëren van beweging, terwijl het mesolimbische systeem traditioneler geassocieerd wordt met beloning (89, 90) en motiverende (91) functie (maar zie [92]). Het mesocorticale systeem is ook betrokken bij de beloningsfunctie (93-95). De ventromediale (schil), ventrolaterale (kern) en dorsale striatum-major dopamine-terminale velden zijn differentieel reagerend op verschillende soorten beloningen en beloningsvoorspellers (96-101). Dat verschillende subsystemen verschillende functies kunnen dienen, wordt verder gesuggereerd door het feit dat er twee algemene klassen zijn van dopaminereceptor (D1 en D2) en twee striatale outputroutes (direct en indirect) die ze selectief uitdrukken. Een andere interessante mogelijkheid is echter dat dezelfde dopamine-neuronen de verschillende toestanden kunnen behouden door verschillende neurale signaleringspatronen te gebruiken. Misschien wel het meest interessante onderscheid van interesse is het onderscheid tussen twee activiteitstoestanden van dopamine-neuronen: een tonische pacemakerstaat en een fasische barstende toestand (102).
Het is de fasische barstende staat van dopamine-neuronen die de temporele betrouwbaarheid heeft om de komst van beloningen of beloningsvoorspellers te signaleren (103). Dopamine-neuronen barsten met een korte latentie wanneer beloningen of beloningsvoorspellers worden gedetecteerd. Omdat dopamine-neuronen alleen reageren op beloningen wanneer ze onverwacht zijn, en hun reactie op de voorspellers verschuiven naarmate de voorspelling wordt vastgesteld, is het frequent geworden om beloning en beloning-voorspelling behandeld te zien als onafhankelijke gebeurtenissen (103). Een alternatieve zienswijze is dat de voorspeller van een beloning, door Pavloviaanse conditionering, een geconditioneerde bekrachtiger en een geconditioneerde component van de netto belonende gebeurtenis wordt (104): inderdaad, dat het de leidende kant van de beloning wordt (105, 106). Het is het verslavende effect van beloningen - ongeacht of het ongeconditioneerde of geconditioneerde beloningen zijn (beloningspredictoren) - waarvoor korte latentie, fasische, respons-contingente levering vereist is. Beloningen die onmiddellijk na een reactie worden afgeleverd, zijn veel effectiever dan beloningen die zelfs een seconde later worden bezorgd; beloningseffect vervalt hyperbolisch als een functie van vertraging na het antwoord dat het verdient (107). Van fasische activering van het dopaminesysteem is bekend dat het wordt geactiveerd door twee exciterende inputs: glutamaat (108) en acetylcholine (109). Elk van deze participeert in de belonende effecten van verdiende cocaïne: glutamaterge en cholinerge input voor het dopaminesysteem worden elk veroorzaakt door de verwachting van cocaïnebeloningen, en elk van deze inputs draagt bij aan de netto lonende effecten van cocaïne zelf (110, 111).
Aan de andere kant zijn het trage veranderingen in het tonische pacemaker afvuren van dopamine-neuronen en de veranderingen in de extracellulaire concentratie van dopamine die hen vergezellen en die waarschijnlijk geassocieerd worden met veranderingen in motivationele toestand die gepaard gaan met hunkeren naar voedsel of drugs. Anders dan bij wapening, zijn motivationele toestanden niet afhankelijk van korte latentie en respons-contingente timing. Motivatiestatussen kunnen geleidelijk opbouwen en kunnen langdurig aanhoudbaar zijn, en deze temporele kenmerken zijn waarschijnlijk het gevolg van langzame veranderingen in het tempo van pacemakerafvuren van dopamine-neuronen en langzame veranderingen in extracellulaire dopaminegehalten. De motivationele effecten van het verhogen van dopamine niveaus (112) worden misschien het best geïllustreerd in het antwoordherstelparadigma van zelf-toediening van voedsel en drugs (113), waar dieren die een extinctie-training hebben ondergaan kunnen worden geprovoceerd door milde footshock-stress, voedsel- of drug-priming, of voedsel- of drugsgerelateerde sensorische signalen om het zoeken naar voedsel of drugs te hervatten. Elk van deze provocaties-footshock stress (114), voedsel (115) of geneesmiddel (116) priming en voedsel- (97) of drugs- (110, 111, 116) gerelateerde signalen - verhoogt de extracellulaire niveaus van dopamine gedurende minuten of tientallen minuten. Aldus zijn veranderingen in pacemakerafvuren van dopaminerge neuronen het waarschijnlijke correlaat van de motivatie om geleerde reacties voor voedsel of verslavende geneesmiddelen te initiëren.
Hoewel verklaringen over de drive-reward paradox niet bevestigd zijn, suggereren de hierboven besproken studies sterk dat drive- en beloningsfuncties worden gemedieerd door een gemeenschappelijk systeem van dalende mediale voorhersenenvezels die direct of indirect de middenhersenen-dopaminesystemen activeren. De eenvoudigste hypothese is dat dopamine een algemene opwindingsfunctie heeft die essentieel is voor zowel aandrijving als wapening. Dit is in overeenstemming met het feit dat extracellulair dopamine essentieel is voor al het gedrag, zoals bevestigd door de akinesie van dieren met vrijwel volledige dopaminedepleties (117). Responsonafhankelijke tonische toenames in extracellulaire dopaminegehalten (geassocieerd met toegenomen tonische afvuring van het dopaminesysteem) veroorzaken toename van de algemene locomotorische activiteit, misschien eenvoudigweg door vergroting van de saillantie van nieuwe en geconditioneerde stimuli die Pavloviaans onderzoek ontlokken en instrumentele reacties leerden (118-120). In deze visie zijn verhogingen van de tonische dopamine-niveaus die worden opgewekt door voedsel- of drug-voorspellende stimuli het frequente correlaat van subjectieve verlangens of "gemoedsrust." Respons-contingente toename in tijdelijke dopaminegehalten geassocieerd met fasisch afvuren van de dopaminesysteemstempel in stimulus en responsassociaties, vermoedelijk door het versterken van de consolidatie van het nog actieve spoor dat het kortetermijngeheugen van deze associaties medieert (121, 122). Hoewel deze opvatting vaststelt dat extracellulaire dopaminefluctuaties zowel aandrijvings- als versterkende effecten veroorzaken, geldt dat de versterkende effecten primair zijn; het is pas na het zien van voedsel of een antwoordhendel in verband gebracht met de versterkende effecten van dat voedsel of een verslavend medicijn dat het voedsel of de hendel een stimulerende motivatie-stimulus wordt die zelf hunkering en uitlokking kan stimuleren. Het argument hier is dat het de versterkende effecten van yesteday zijn van een bepaald voedsel of medicijn dat de begeerten van vandaag naar dat voedsel of medicijn vastlegt.
Slotopmerkingen
Het is niet alleen dat het overeten van energierijke voedingsmiddelen dwangmatig wordt en wordt gehandhaafd ondanks de negatieve gevolgen die erop duiden dat te veel eten eigenschappen van verslaving op zich neemt. Het is moeilijk voor te stellen hoe natuurlijke selectie zou hebben geresulteerd in een afzonderlijk verslavingsmechanisme wanneer verrijkte bronnen van de medicijnen en het vermogen om te roken of ze in hoge concentratie te injecteren relatief recente gebeurtenissen in onze evolutionaire geschiedenis zijn. Het fourageren naar drugs en het zoeken naar voedsel vereisen dezelfde gecoördineerde bewegingen en hun mechanismen delen dus een laatste gemeenschappelijk pad. Ze worden allemaal geassocieerd met subjectieve verlangens en ze zijn elk onderhevig aan tijdelijke verzadiging. Elk omvat voorherscircuits die belangrijk bijdragen aan zowel motivatie als versterking, circuits die sterk betrokken zijn bij het vaststellen van dwangmatige instrumentale gewoonten (12, 123-125). Hoewel er veel belangstelling is voor wat we kunnen leren over obesitas van onderzoeken naar verslaving (126), het zal ook interessant zijn om te zien wat we kunnen leren over verslaving door studies over obesitas en voedselinname. Bijvoorbeeld, hypothalamische orexine / hypocretine-neuronen hebben rollen voorgesteld bij het voeden (127) en beloning (128) en het is bekend dat de beloning voor hersenstimulatie (129), zoals voedselbeloning (130) kan worden gemoduleerd door het perifere verzadigingshormoon leptine. Nieuwe optogenetische methoden (131) staat een veel selectievere activering van motivatiecircuits toe dan elektrische stimulatie, en men hoopt dat deze methoden ons begrip van dwangmatig drugsgebruik en dwangmatig overeten kunnen bevorderen en de drivebeloningsparadox kunnen oplossen.
Dankwoord
Voorbereiding van dit manuscript werd ondersteund in de vorm van salaris door het Intramural Research Program, National Insititute on Drug Abuse, National Institutes of Health.
voetnoten
Financiële informatieverschaffing
De auteur rapporteert geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.
Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.
Referenties