Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.
bron
Afdeling Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, Verenigde Staten.
Abstract
De toenemende zwaarlijvigheid heeft geleid tot vergelijkingen tussen de ongecontroleerde inname van voedsel en medicijnen; een evaluatie van de gelijkwaardigheid van voedsel- en drugsgerelateerd gedrag vereist echter een grondig begrip van de onderliggende neurale circuits die elk gedrag aansturen. Hoewel het aantrekkelijk is geweest om neurobiologische concepten van verslaving te lenen om dwangmatig voedsel zoeken te onderzoeken, is een meer geïntegreerd model nodig om te begrijpen hoe voedsel en drugs verschillen in hun vermogen om gedrag te stimuleren. In deze review zullen we de overeenkomsten en verschillen in de systeemniveau- en gedragsreacties op voedsel en drugsmisbruik onderzoeken, met als doel onderzoeksgebieden te identificeren die hiaten in ons begrip zouden dichten en uiteindelijk nieuwe behandelingen voor obesitas of drugsverslaving.
INLEIDING
In de afgelopen decennia heeft de ontwikkelde wereld een toename van zwaarlijvigheid ervaren, waarbij meer dan 30% van de Amerikaanse bevolking momenteel als zwaarlijvig wordt beschouwd en een veel groter deel als overgewicht wordt beschouwd (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). De gezondheidsgevolgen van zwaarlijvigheid zijn enorm en leiden alleen al in de Verenigde Staten tot meer dan 200,000 vroegtijdige sterfgevallen per jaar. Hoewel wordt aangenomen dat de zwaarlijvigheidsepidemie meerdere oorzaken heeft, komen veel van deze samen om een overmatige inname te veroorzaken. Het onvermogen om de inname te beheersen doet denken aan het toevoegen van medicijnen, en vergelijkingen tussen de ongecontroleerde inname van voedsel en medicijnen zijn een overheersende geworden1, en enigszins controversieel2, onderdeel van obesitasmodellen. In deze review zullen we de systeemniveau- en gedragsreacties op misbruik van voedsel en drugs onderzoeken. We zullen de verschillen benadrukken, evenals de overeenkomsten, tussen de mechanismen die voedselinname en het zoeken naar drugs stimuleren om onderzoeksgebieden te identificeren die hiaten in de kennis van zowel obesitas als verslaving kunnen overbruggen.
Naar onze mening moet obesitas worden behandeld als een gedragsprobleem in die zin dat veel mensen zelfbeheersing willen gebruiken om een dieet te volgen en af te vallen, maar dat niet kunnen. Het onderscheid tussen de mechanismen die betrokken zijn bij de fysiologische controle van voedselinname en beloning, en die welke betrokken zijn bij de fysio-pathologische aandoeningen die leiden tot eetstoornissen en obesitas, wordt nog niet begrepen. Het onderscheid tussen "normaal" en "ziekte" is niet duidelijk in diermodellen en ook minder duidelijk voor eetstoornissen onder de drempelwaarde die de klinische diagnose niet halen. Dit is het geval bij obesitas (is het abnormaal of normaal om te veel te eten?) en eetstoornissen, waarvoor geen goed geaccepteerd diermodel bestaat. Terwijl de behoefte aan calorieën duidelijk de drijfveer is voor het zoeken naar voedsel onder omstandigheden van schaarste, wordt overeten wanneer voedsel alomtegenwoordig is, gedreven door de inname van zeer smakelijk voedsel en doorgaan met eten, zelfs wanneer aan de metabolische vraag is voldaan. Het is dit aspect van eten dat het meest direct wordt vergeleken met drugsverslaving; Om echter te begrijpen of voedsel- en drugszoekgedrag gelijkwaardig zijn, is het van cruciaal belang om voedselbeloning en dwangmatig eten te meten in modellen die gezichtsvaliditeit hebben voor menselijk eten en om dit gedrag nauwkeuriger te definiëren. Testen van voedselinnamegedrag worden bijvoorbeeld vaak uitgevoerd bij dieren die voedselbeperkt zijn geweest, en dit weerspiegelt mogelijk niet de neurale mechanismen die relevant zijn bij overgewicht. Bovendien vereist een evaluatie van de gelijkwaardigheid van voedsel- en drugsgerelateerd gedrag een grondig begrip van de onderliggende neurale circuits die elk gedrag sturen om te bepalen of oppervlakte-overeenkomsten in gedrag inderdaad verband houden met gemeenschappelijke mechanismen. Veel componenten van de neurale systemen die bijdragen aan voedselinname zijn geïdentificeerd. Deze omvatten identificatie van de moleculen, zoals de orexigeense en anorexigene peptiden, die bijdragen aan het zoeken naar voedsel onder verschillende omstandigheden, evenals de neuro-anatomische basis voor sommige aspecten van dit gedrag (besproken in3-5). Hoewel het aantrekkelijk is geweest om neurobiologische concepten van verslaving te lenen om dwangmatig op zoek te gaan naar voedsel, ontbreken er nog steeds belangrijke stukjes van het verhaal en is een meer geïntegreerde visie van de onderliggende neurobiologie nodig om te begrijpen hoe voedsel en drugs verschillen in hun vermogen om gedrag te stimuleren.
Vergelijkingen op circuitniveau tussen het zoeken naar voedsel en drugs
De beslissing om wel of niet te eten en strategieën om aan voedsel te komen zijn kernelementen van overleving en zijn daarom zeer gevoelig voor selectiedruk tijdens de evolutie. Drugsverslaving wordt vaak gezien als het 'kapen' van deze natuurlijke beloningsroutes, en deze visie heeft veel basisonderzoek opgeleverd dat neurale substraten van voedsel- en drugsbeloning vergelijkt. We speculeren dat drugsmisbruik slechts een subset van de circuits gebruikt die zijn ontwikkeld voor gedrag dat verband houdt met het zoeken naar de natuurlijke beloningen die essentieel zijn om te overleven. Dat wil zeggen, voedselinname is een geëvolueerd gedrag waarbij veel geïntegreerde lichaamssystemen en hersencircuits betrokken zijn. Drugsverslaving is ook complex, maar begint met een farmacologische gebeurtenis die stroomafwaartse paden activeert die niet zijn geëvolueerd om dat chemische signaal door te geven.
Mesolimbisch dopaminesysteem
De initiële werkingsplaats van verslavende drugs ligt voornamelijk op de mesolimbische dopaminecircuits6. Daarentegen is de rol van mesolimbische circuits bij voedselinname genuanceerder. Mesolimbische circuits beïnvloeden veel gedragingen, waaronder het voorspellen van beloningen7, hedonie,8, versterking9, motivatie10, en opvallendheid van de stimulans11. In tegenstelling tot gedrag dat verband houdt met drugsverslaving, verandert de nucleus accumbens-dopaminedepletie alleen de voeding niet12. Farmacologische blokkade van D1- en D2-dopaminereceptoren in de nucleus accumbens beïnvloedt motorisch gedrag en heeft kleine effecten op voedingspatronen, maar vermindert niet de hoeveelheid geconsumeerd voedsel13. Dieren zonder dopamine in de hersenen en het lichaam eten niet14,15; effecten op beweging zijn echter moeilijk te onderscheiden van effecten op opname en versterking werkt. Als voedsel in de mond van dieren zonder dopamine wordt geplaatst, zullen ze in feite een normale sucrosevoorkeur vertonen, wat suggereert dat dieren hedonistische reacties op voedsel kunnen hebben in afwezigheid van dopamine.16.
hypothalamus
Hoewel activiteit in het mesolimbische dopaminesysteem belangrijk is voor de belonende en versterkende eigenschappen van drugsmisbruik en ook sommige aspecten van het zoeken naar voedsel stimuleert, is een groot verschil tussen het zoeken naar voedsel en de inname van verslavende drugs dat hypothalamische kernen signalen ontvangen en integreren, zoals leptine en ghreline, van perifere weefsels, en coördineren de perifere metabole behoefte en het zoeken naar voedsel.17. Terwijl activering van VTA naar NAc-dopaminesignalering noodzakelijk is voor zelftoediening van geneesmiddelen, is directe stimulatie van NPY / AgRP-neuronen in de hypothalamus voldoende om voedselinname te stimuleren, zelfs bij afwezigheid van activering van het dopaminesysteem18. Bovendien heeft vagale feedback van de maag en darm een belangrijke invloed op de activiteit van de hersenstam, en uiteindelijk op de voedselopname en het metabolisme19. De identificatie en studie van deze sleutelsignalen heeft enorm bijgedragen aan ons begrip van voedselinname en heeft geresulteerd in voedingsmodellen die zowel de neurale als de fysiologie van het hele lichaam bevatten. Daarentegen houden neurale modellen van medicijninname vaak geen rekening met hoe de hersenen en het lichaam op elkaar inwerken (hoewel er enkele uitzonderingen zijn, zoals effecten van corticosteron op verslaving).20). Dit is echter een gebied dat meer aandacht verdient in onderzoeken naar drugsverslaving. Studies bij mensen, met name studies van rokers, suggereren inderdaad dat interoceptieve signalen essentieel zijn voor aanhoudend drugsgebruik21,22. Evenzo weten we dat perifere metabole signalen de werking van het dopaminesysteem en gedragsreacties op zowel voedsel als drugsmisbruik kunnen beïnvloeden23,24.
Interessant is dat hypothalamische kernen, en met name de laterale hypothalamus, ook de belonende eigenschappen van misbruikte medicijnen beïnvloeden25. Dit leidt tot het idee dat het mesolimbische circuit medicijnversterking medieert, die wordt gemoduleerd door sommige hypothalamische systemen, terwijl de hypothalamus het zoeken naar en consumeren van voedsel bemiddelt, wat wordt gemoduleerd door het dopaminerge systeem.
Hypothalamus-perifere communicatie
Over het algemeen is een onderscheid tussen drugs en voedsel het duidelijkst wanneer er rekening wordt gehouden met sensorische en smaakfeedback. In het bijzonder zijn van de darm afgeleide signalen cruciale bepalende factoren voor zowel gedrags- als metabolische reacties op voedsel26. Dit omvat directe hormonale signalen zoals cholecystokinine (CCK) en ghreline, evenals andere fysieke en hormonale effecten die door de nervus vagus naar de hersenstam worden overgebracht. Post-ingestieve effecten van voedselinname zijn ook belangrijke regulatoren van voedselgerelateerd gedrag en voedsel wordt versterkend wanneer het rechtstreeks in de maag wordt toegediend27, wat suggereert dat het spijsverteringssysteem een sleutelcomponent is bij het moduleren van de voedselinname.
In overeenstemming met de centrale rol van hypothalamische circuits bij het stimuleren van voedselinname, kan de beëindiging van het zoeken naar voedsel ook worden geïnduceerd door activering van een specifiek circuit: de POMC die neuronen tot expressie brengen in de arcuate nucleus en de daaropvolgende afgifte van melanocortinepeptiden, wordt verondersteld verzadiging te bemiddelen.18. Met drugsmisbruik heeft recent werk de habenula geïdentificeerd als een hersengebied dat betrokken is bij de afkeer van nicotine28,29. Deze aversieve component van de reactie op geneesmiddelen kan verantwoordelijk zijn voor het bekende fenomeen dat dieren stabiele bloedspiegels van geneesmiddelen handhaven in paradigma's voor zelftoediening30. Het is interessant dat smaakstoffen ook aversief kunnen worden en kunnen leiden tot een verminderde beloningsgevoeligheid wanneer ze worden gegeven voordat het medicijn zelf wordt toegediend31. Ten slotte kan medicijnverzadiging ook optreden via aversieve feedback van perifere homeostatische systemen die de hartslag en bloeddruk reguleren, of darmsystemen die gastro-intestinale problemen aangeven.32. Dit benadrukt de noodzaak van verder onderzoek naar interacties tussen hersenen en periferie bij het reguleren van de inname van geneesmiddelen. Opgemerkt moet worden dat dieren onder omstandigheden van uitgebreide toegang tot medicijnen hun medicijninname zullen escaleren en dat deze zelfregulering wordt verstoord33. Dit zal hieronder verder worden besproken.
Het is waarschijnlijk dat de aanhoudende sterke afkeer van voedsel dat misselijkheid of maagpijn veroorzaakt, is geëvolueerd als bescherming tegen consumptie van giftige stoffen. Een pad waarvan wordt gedacht dat het betrokken is bij walging, is de projectie van de POMC-neuronen in de arcuate nucleus naar de parabrachiale nucleus34. Veel werk heeft ook de amygdala en hersenstam betrokken bij geconditioneerde smaakaversie (het vermijden van een stimulus gepaard met een schadelijke smaak).35. Menselijke beeldvormingsstudies hebben gesuggereerd dat walging waarschijnlijk ook wordt gemedieerd door de hersenstam en de insulaire cortex36, die convergerend bewijs levert dat hersenstamkernen coderen voor informatie over het vermijden van schadelijk voedsel. Het gevolg van het bestaan van speciale routes die walging mediëren, is dat de verbinding tussen de periferie, in het bijzonder het spijsverteringsstelsel, en de hersencentra die het zoeken naar voedsel bemiddelen, een hardbedrade rem op voedselbeloning vormen. Deze verbinding is aangewend om bescherming te bieden tegen alcoholconsumptie, de enige verslavende drug die calorieën bevat, en is consistent met de consensus onder clinici dat de effecten van disulfiram (Antabuse) te wijten zijn aan de misselijkheid en andere aversieve symptomen die het veroorzaakt als alcohol wordt geconsumeerd.37. Hoewel het dysforische effect van antabuse verwant kan zijn aan de verstoring van de gebruikelijke reactie op signalen die gekoppeld zijn aan drugs na koppeling met een schadelijke smaakstof, kan het ook verband houden met de perifere verbindingen van het spijsverteringsstelsel die vooral belangrijk zijn voor alcohol. Aangezien de meeste misbruikte drugs daarentegen niet worden ingenomen, heeft deze route geen effect op het zoeken of nemen van andere drugs.
Zintuiglijke waarnemingen van voedsel zijn ook sleutelelementen van inname, voedselgeheugen en de drang om te eten38. Het zien en ruiken van voedsel stimuleert anticiperend gedrag en motivatie om te eten. Nogmaals, het lijkt erop dat drugs circuits hebben gecoöpteerd die zijn geëvolueerd om ons gedrag te verbinden met onze omgeving. Deze sensorische componenten van anticiperend gedrag en consumptie zijn ook van cruciaal belang bij verslaving en terugval in drugsgebruik39. Signalen die verband houden met drugsgebruik worden secundaire of geconditioneerde bekrachtigers39. Aangezien deze signalen een stimulerende waarde hebben gekregen, lijken vergelijkbare neurale circuits te zijn ingeschakeld die normaal gesproken worden geactiveerd door sensorische prikkels die voedselbeloning voorspellen. Een voorbeeld hiervan is geconditioneerde versterking van voeding, waarbij een signaal dat verband houdt met eten later de voedselinname in een verzadigde toestand kan verhogen.40. Dit paradigma is afhankelijk van amygdala-prefontale-striatale circuits die ook drugsgerelateerde geconditioneerde versterkers beïnvloeden40 (cue-gedreven drugsgebruik zal hieronder in meer detail worden besproken).
Hoewel we hier de nadruk hebben gelegd op gedragscontrole van voedselinname om analogieën met drugsverslaving te trekken, is het duidelijk dat metabole aanpassingen ook significante effecten hebben op het lichaamsgewicht. Het is opmerkelijk dat de meeste manipulaties die de voedselinname in één richting beïnvloeden, ook de stofwisseling op een complementaire manier beïnvloeden. Leptine vermindert bijvoorbeeld de voedselinname en verhoogt tegelijkertijd de stofwisseling (verminderde efficiëntie), wat leidt tot een lager gewicht41. Er is geen duidelijk equivalent van dit tweeledige werkingsmechanisme bij drugsverslaving, waarbij het nemen of zoeken naar drugs de relevante maatstaf is. Deze integratie met andere fysiologische systemen kan de studie van obesitas uitdagender maken, aangezien motivatie om te eten slechts één onderdeel is van algehele gewichtsbeheersing.
Hersencortex
Studies naar drugsverslaving hebben frontale hersengebieden opgenomen die niet volledig zijn opgenomen in diermodellen van inname. De prefrontale cortex (PFC) kan het herstel van geneesmiddelen beïnvloeden via interacties met mesolimbische en amygdala-systemen42. Deze modellen komen over het algemeen overeen met de opvatting dat de PFC de remmende controle beïnvloedt en dat veranderingen in de limbische cortico-striatale circuits zowel een kwetsbaarheidsfactor voor als een gevolg van verslaving kunnen zijn.43,44; knaagdierstudies hebben echter weinig effect van PFC-laesie op de voedselinname aangetoond45. Het is opmerkelijk dat PFC-laesies ook verslavend gedrag zoals zelftoediening intact kunnen laten46, terwijl het herstel van drugs wordt belemmerd47. De negatieve gegevens die weinig effect laten zien van corticale laesies op de voedselinname, staan in contrast met een belangrijk onderzoek naar de rol van prefrontale u-opioïde receptoren bij voedselinname en bewegingsgedrag48. Infusie van een u-opioïde-agonist in de PFC verhoogt de inname van zoet voedsel. Bovendien hebben recente studies moleculaire veranderingen in de cortex geïdentificeerd als reactie op vetrijke diëten in de cortex, wat suggereert dat neuronale plasticiteit in de cortex kan bijdragen aan door voeding veroorzaakte gedragsveranderingen.49. Moleculaire en cellulaire veranderingen in de prefrontale cortex zijn ook geïdentificeerd als reactie op diëten zoals zeer smakelijk voedsel50,51. Deze onderzoeken suggereren dat de PFC waarschijnlijk een complexe rol speelt bij het moduleren van voedingsgedrag, en het is redelijk om aan te nemen dat sommige sets neuronen de opname kunnen stimuleren, terwijl andere het gedrag kunnen remmen. Bovendien zou toekomstig werk zich kunnen concentreren op een rol voor de orbitofrontale cortex (OFC) bij impulsief of volhardend gedrag gerelateerd aan voedselinname, aangezien cocaïne, sucrose en voedsel allemaal kunnen blijven reageren op taken die afhankelijk zijn van de OFC.
Beeldvormingsstudies bij menselijke proefpersonen hebben ook de frontale corticale gebieden betrokken bij reacties op voedsel en controle over de inname2. De orbitofrontale cortex reageert bijvoorbeeld op de geuren en smaken van een smakelijk drankje wanneer het wordt geconsumeerd52. In overeenstemming met deze gegevens vertonen patiënten met frontotemporale dementie een verhoogde drang om te eten, wat suggereert dat verlies van corticale controle de circuits die de voedselinname bevorderen, kan ontregelen.53. Dit komt overeen met de hierboven beschreven knaagdierstudies die aantonen dat de associatie van een signaal of context met eten tijdens een zeer gemotiveerde (voedselbeperkte) toestand ertoe zal leiden dat het dier meer eet in een verzadigde toestand als reactie op hetzelfde signaal of dezelfde context.40.
Neuropeptiden die betrokken zijn bij het zoeken naar voedsel en drugs
De neuropeptidesystemen die de voedselinname en verzadiging reguleren, kunnen ook gedragsreacties op misbruik van drugs moduleren. De mechanismen die door deze neuropeptiden worden ondersteund in voedsel- en drugsgerelateerd gedrag zijn echter verschillend. Hoewel er enkele neuropeptiden zijn die voeding en medicijnbeloning in dezelfde richting moduleren, is er een andere groep neuropeptiden die de inname van voedsel en medicijnen in tegengestelde richting reguleren. Bijvoorbeeld de neuropeptiden galanine54 en neuropeptide Y (NPY)55 beide verhogen de voedselinname, maar NPY-signalering verhoogt de beloning voor cocaïne56 terwijl galanine-signalering de beloning voor cocaïne verlaagt57 (Tabel 1). Hoewel er een consensus bestaat dat neuropeptiden die het VTA-afvuren van dopamine-neuronen verhogen, de reacties op medicijnen en voedsel vergroten1, zijn er duidelijk aanvullende, complexere interacties die deze relatie kunnen overrulen. MC4-activering verhoogt bijvoorbeeld de beloning voor cocaïne58, waarschijnlijk door verhoogde dopamine-signalering in het NAc, maar vermindert de voedselinname door acties in de paraventriculaire kern van de hypothalamus59. Soortgelijke mechanismen zijn ook betrokken bij het vermogen van nicotine die werkt via nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR's) om geconditioneerde versterking voor sucrose via nAChR's in de VTA te versterken.60 en om de voedselinname te verminderen door activering van nAChR's op POMC-neuronen in de hypothalamus61.
Het is belangrijk op te merken dat de omstandigheden waaronder drugsbeloning of het zoeken naar drugs en voedselinname worden geëvalueerd, kunnen bijdragen aan enkele van deze overeenkomsten en verschillen. Er kunnen verschillen zijn in de effecten van neuropeptiden op de inname van zeer smakelijk voedsel en voer, of onder verzadigde omstandigheden en bij zwaarlijvige dieren75. Evenzo kunnen er verschillen zijn in de effecten van neuropeptiden op het zoeken naar medicijnen tussen dieren die medicijnnaïef of medicijnafhankelijk zijn of worden getest in verschillende paradigma's, zoals geconditioneerde plaatsvoorkeur en zelftoediening.57,63. Dit benadrukt de uitdaging en het belang van het bestuderen van de inname van voedsel en medicijnen met behulp van parallelle of gelijkwaardige gedragsvoorwaarden.
Gedragsvergelijkingen tussen het zoeken naar voedsel en drugs
In veel opzichten hebben we een beter begrip van de gedetailleerde neurale en gedragsmatige basis van medicijninname en zoeken dan van voedselinname en zoeken. Verslavingsstudies omvatten vaak een gedetailleerde analyse van zelftoediening en herstel (terugval) die de menselijke conditie nauwkeurig kunnen modelleren; het is echter opmerkelijk dat de meeste gedragsstudies die zijn uitgevoerd met misbruikte drugs, zoals operante studies, zijn uitgevoerd bij hongerige dieren. Desalniettemin is er veel minder consensus over gedragsmodellen die de onderliggende factoren van obesitas het beste weergeven. Dat wil zeggen, gedragsmodellen van het zoeken naar voedsel, zoals reageren op een schema met progressieve verhoudingen, zijn mogelijk geen face-valide modellen van het zoeken naar voedsel door mensen.
Interessant genoeg, terwijl drugs dat wel zijn gedachte om zeer sterk versterkend te zijn, zullen knaagdieren eerder werken voor zoete beloningen zoals sucrose of sacharine, zelfs als ze geen voedselgebrek hebben, dan voor cocaïne76. Dit kan een weerspiegeling zijn van een grotere gevoeligheid voor het zoeken naar zeer smakelijk voedsel in vergelijking met misbruik van drugs bij baseline als gevolg van differentiële stimulatie van beloningscircuits door zoete smaken. Hoewel uitgebreide toegang tot cocaïne de versterkende werkzaamheid van het medicijn veel meer verhoogt dan voor zoete smaken, zullen knaagdieren na chronische blootstelling aan cocaïne nog steeds meer werken voor sucrose of sacharine76. Hoewel de neurobiologische redenen voor deze verschillen niet bekend zijn, is een mogelijkheid dat het evolutionaire voordeel van het verkrijgen van zoet en hoogcalorisch voedsel heeft geresulteerd in meerdere neuronale mechanismen die het zoeken naar deze voedselbeloningen stimuleren, terwijl slechts een subset van deze mechanismen door cocaïne wordt gerekruteerd. Dit is echter speculatief en moet in meer detail worden onderzocht via menselijke beeldvormingsstudies en diermodellen.
Herhaalde toediening van suiker in een eetbui-achtig paradigma verhoogt de motorische respons op een acute toediening van amfetamine, maar een gedragsverschil tussen intermitterende suikertoediening en intermitterende toediening van drugsmisbruik is dat er geen significante locomotorische sensibilisatie lijkt te zijn in reactie op suikertoediening77. Evenzo hebben sommige onderzoeken een escalatie van de inname van geneesmiddelen aangetoond, maar niet de inname van sucrose in een paradigma met uitgebreide toegang33, hoewel anderen escalatie hebben aangetoond van een oplossing met vanillesmaak en in andere gevallen de inname van sacharine of sucrose78. Dit suggereert dat misbruik van drugs meer kans heeft om neuronale plasticiteit uit te lokken, wat na verloop van tijd leidt tot een verhoogde respons.
Recent werk heeft herstelmodellen toegepast van drugsverslaving tot onderzoeken naar voedselinname79. Dit is een welkome ontwikkeling die waarschijnlijk zal helpen om het onderzoek naar eetgedrag verder uit te breiden dan modellen van "gratis voeren" van chow, en naar meer specifiek gedrag met een betere gezichtsvaliditeit voor menselijke eetpatronen. Tegelijkertijd is het niet duidelijk of dit terugvalmodel de neurale circuits weergeeft die worden geactiveerd wanneer mensen proberen hun voedselinname onder controle te houden. Een deel van de uitdaging die inherent is aan voedingsstudies, in tegenstelling tot geneesmiddelenstudies, is het onvermogen om al het voedsel van de dieren te verwijderen. Het onvermogen om een staat van onthouding te bieden is een technische uitdaging en weerspiegelt ook de complexiteit van diëten in menselijke populaties. Veel recent onderzoek heeft zich gericht op voedingsmiddelen met een hoog vet- of suikergehalte als de "substantie", maar het is duidelijk dat mensen kunnen aankomen met een verscheidenheid aan diëten gezien de huidige hoge percentages zwaarlijvigheid.
Ondanks deze kanttekeningen en de verschillen in de initiële escalatie van de inname van voedsel en medicijnen, is een verhoogde respons op zowel het medicijn als een zoete smaak waargenomen na een langere wachttijd (incubatie van hunkering).80. Het incubatie-effect lijkt echter zwakker te zijn voor sucrose dan voor cocaïne, en de toename in respons voor sucrose piekt eerder bij ontwenning dan voor cocaïne80. Bovendien, nadat knaagdieren hebben geleerd om zelf cocaïne of sucrose toe te dienen en de reactie is gedoofd, suggereren sommige onderzoeken dat stress (onvoorspelbare footshock) kan leiden tot herstel van het reageren op cocaïne, maar niet op sucrose.81, hoewel andere onderzoeken hebben aangetoond dat stress kan leiden tot het zoeken naar voedsel82. Dit is relevant voor de waarneming bij menselijke proefpersonen dat acute stress eetbuien kan versnellen83. Inderdaad, in knaagdiermodellen resulteert stress over het algemeen in anorexia en verminderde voedselzoektocht84-86.
Sommige van deze gedragsverschillen kunnen een weerspiegeling zijn van verschillen in reacties op stoffen die oraal worden ingenomen in plaats van via andere routes te worden toegediend. Knaagdieren zullen bijvoorbeeld een hendel naderen en bijten die met voedsel wordt aangeboden en zullen hendels slurpen die niet-contingent met water worden aangeboden, maar deze reacties worden niet waargenomen voor cocaïne, misschien omdat er geen fysieke reactie nodig is om intraveneus toegediende drugs "in te nemen".78.
Een ander gebied van verschil tussen voedselinname en gewoonlijk reageren op signalen die verband houden met voedsel, is dat hoewel dieren en mensen een gewoonte kunnen worden in het zoeken naar voedsel (ze zullen werken voor signalen die de beschikbaarheid van voedsel voorspellen, zelfs als het voedsel gepaard is gegaan met een middel dat maagklachten veroorzaakt, zoals lithiumchloride), de consumptie van dat voedsel zal afnemen, hoewel de dieren hebben gewerkt voor de levering ervan.87. Bovendien vindt de overgang van doelgericht naar gewoonlijk reageren sneller plaats voor signalen die gepaard gaan met drugs, waaronder alcohol, dan voor voedsel88. Er is inderdaad beweerd dat doelgericht drugszoekgedrag een gewoonte wordt na langdurige zelftoediening42,89. Knaagdieren vertonen een gebruikelijke reactie op het zoeken naar drugs die ongevoelig lijkt voor devaluatie, zoals blijkt uit 'geketende' schema's voor het nemen van intraveneuze cocaïneversterking. Hoewel in deze studie geen lithiumchloride werd gebruikt om cocaïne te devalueren, heeft de devaluatie van de geketende link naar het zoeken naar drugs door uitsterven het gebruikelijke reageren op signalen na langdurige toegang tot cocaïne niet verstoord.90. Recent werk met voedselinname heeft aangetoond dat inname van vetrijke diëten ondanks negatieve gevolgen kan leiden tot "dwangmatige" inname91, wat een andere manier is om te testen op gewoon gedrag.
Over het algemeen resulteren signalen die verband houden met de beschikbaarheid van misbruikte drugs in meer zoekgedrag naar bekrachtigers dan signalen die gepaard gaan met voedsel na onthouding. Evenzo lijkt drugsgerelateerd gedrag gevoeliger te zijn voor door stress veroorzaakt herstel dan voedselgerelateerd gedrag.78. Natuurlijk zijn geconditioneerde stimuli die geassocieerd worden met drugs zowel beperkt als discreet, en worden nauw geassocieerd met de interoceptieve effecten van de drugs die krachtige ongeconditioneerde stimuli zijn. Daarentegen zijn signalen die verband houden met voedsel multimodaal en minder opvallend in termen van hun interoceptieve effecten. Voedsel lijkt dus een krachtigere motor van gedrag te zijn bij aanvang, terwijl misbruik van drugs de beheersing van gedrag door geconditioneerde omgevingsstimuli beter lijkt te versterken. Alles bij elkaar genomen, is gesuggereerd dat signalen die de beschikbaarheid van cocaïne voorspellen, het zoeken naar drugs persistenter bevorderen dan signalen die de beschikbaarheid van smakelijke smaakstoffen zoals sucrose voorspellen; smakelijk voedsel kan dus beginnen als relatief sterke versterkers in vergelijking met drugs, maar de belangrijke factor bij de ontwikkeling van verslavend gedrag kan zijn dat cocaïne en andere drugs associaties kunnen creëren die langer aanhouden dan associaties tussen stimuli die gepaard gaan met natuurlijke versterkers zoals voedsel78.
Conclusies en doelen voor toekomstig werk
Vergelijkingen van drugsverslaving en dwangmatige voedselinname leidend tot zwaarlijvigheid moeten er rekening mee houden dat er een fundamenteel verschil is in het modelleren van een "ziektetoestand" (dwz: verslaving) in vergelijking met een complexe fysiologische reactie die kan leiden tot latere somatische ziekte. Het doel van experimenten met voeding is om circuits te identificeren die zijn geëvolueerd om te reageren op voedselschaarste en om te bepalen wat er met die circuits gebeurt onder omstandigheden van voedselovervloed. Het doel van experimenten met verslaving daarentegen is om een menselijke stoornis te modelleren die bepaalde circuits gebruikt die voor een ander doel zijn ontwikkeld, en hopelijk om die stoornis te behandelen. Onthouding is dus geen doel voor het beheersen van de voedselinname, maar onthouding is een belangrijk doel van onderzoek naar drugsverslaving.
De evolutionaire druk die leidt tot gedrag dat essentieel is om te overleven, heeft voedingscircuits gevormd die de voorkeur geven aan doorlopende voedselinname boven verminderde voedselinname als gevolg van door verzadiging aangedreven verzadiging. Evenzo kunnen de circuits die zijn ontwikkeld om te beschermen tegen inname van giftige stoffen en walging te bevorderen, de hedonistische paden domineren die het zoeken naar drugs stimuleren. Dat gezegd hebbende, is het belangrijk om onderscheid te maken tussen schijnbare verschillen op basis van bestaand onderzoek en onontgonnen overeenkomsten. Natuurlijk moet ook worden opgemerkt dat de acute toxische effecten van misbruik van drugs anders zijn dan de langetermijngevolgen van overconsumptie van smakelijk voedsel dat tot obesitas leidt.
Er zijn zowel voordelen als beperkingen van bestaande diermodellen van voedselinname, voedselbeloning en obesitas. In veel opzichten zijn diermodellen van voedselinname representatief voor belangrijke biologische en fysiologische processen die honger en verzadiging reguleren. Verder lijken de moleculaire en neurale paden die ten grondslag liggen aan voedselinname bij alle soorten behouden te blijven92; er zijn echter unieke evolutionaire contexten tussen soorten met verschillende omgevingsdruk die resulteren in verschillen tussen knaagdiermodellen en de menselijke conditie.
Een niveau van controle dat verder onderzoek rechtvaardigt, en mogelijk anders is voor gedrag dat verband houdt met de inname van voedsel en medicijnen, is de betrokkenheid van corticale activiteit. Het vermogen van afzonderlijke gebieden van de PFC om zelfcontrole over subcorticale motiverende en hypothalamische circuits te reguleren, is bijvoorbeeld niet goed geïntegreerd in de huidige diermodellen van voedselinname of eetbuien. Dit is een belangrijke beperking gezien gegevens die suggereren dat top-down corticale controle van cruciaal belang is voor de inname en regulering van menselijke voeding. Bovendien zijn er uitstekende modellen voor de integratie van hoe lichaamssystemen en hersencircuits bijdragen aan voedselinname, maar er is veel minder bekend over hoe effecten van drugsmisbruik op perifere systemen bijdragen aan verslaving. Ten slotte zijn er verschillende gedragsstudies geweest die dezelfde omstandigheden hebben gebruikt om de effecten van voedselversterkers en verslavende drugs te bestuderen, maar er zijn veel vergelijkingen gemaakt tussen studies die verschillende parameters en omstandigheden gebruiken om conclusies te trekken over overeenkomsten of verschillen in voedsel- of drugsgerelateerde reacties. Vergelijkingen naast elkaar zullen nodig zijn om te concluderen dat voedselversterking equivalente circuits en moleculaire substraten omvat om te resulteren in gedrag dat lijkt op drugsverslaving. Veel onderzoeken naar zelftoediening van geneesmiddelen hebben de inname van voedsel of sucrose al als controleconditie gebruikt. Heranalyse van deze bestaande "controle" -experimenten kan meer informatie opleveren over de overeenkomsten en verschillen tussen voedsel- en drugsgerelateerde versterking en herstel, hoewel aanvullende naïeve of schijncondities nodig kunnen zijn om aanpassingen specifiek voor voedsel te bepalen.
Concluderend, voedselverslaving hoeft niet hetzelfde te zijn als drugsverslaving om een groot gezondheidsprobleem te zijn. Bovendien vertonen veel zwaarlijvige personen mogelijk geen tekenen van verslaving93 omdat er waarschijnlijk veel gedragspaden zijn om aan te komen. Het identificeren van de parallellen en de punten van verschil tussen fysiologische en gedragsregulatie van ongecontroleerde voedsel- en drugsinname zal meer mogelijkheden bieden voor interventies om zowel obesitas als drugsverslaving te bestrijden.
DANKBETUIGINGEN
Dit werk werd ondersteund door NIH subsidies DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 en DA014241 (MRP).
Literatuur aangehaald