18 december 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratoriumpers; alle rechten voorbehouden
+ Auteur Affiliations
- 1Afdeling Dieren in Wetenschap en Samenleving, Afdeling Behavioral Neuroscience, Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nederland
- 2Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Department of Neuroscience and Pharmacology, Universitair Medisch Centrum Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nederland
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Frankrijk
- Correspondentie: [e-mail beveiligd]
Abstract
Het wordt steeds meer erkend dat het bestuderen van drugsgebruik bij proefdieren niet gelijk staat aan het bestuderen van echte verslaving, gekenmerkt door verlies van controle over drugsgebruik. Dit inspireerde recent werk gericht op het vangen van echt verslavingsgedrag bij dieren. In dit werk vatten we empirisch bewijs samen voor het optreden van verschillende DSM-IV-achtige symptomen van verslaving bij dieren na langdurig drugsgebruik. Deze symptomen omvatten escalatie van drugsgebruik, neurocognitieve gebreken, resistentie tegen uitsterven, verhoogde motivatie voor drugs, voorkeur voor medicijnen ten opzichte van niet-medicinale beloningen en bestendigheid tegen bestraffing. Het feit dat verslaving-achtig gedrag kan voorkomen en bestudeerd kan worden bij dieren, biedt ons de geweldige mogelijkheid om de neurale en genetische achtergrond van drugsverslaving te onderzoeken, waarvan we hopen dat dit uiteindelijk zal leiden tot de ontwikkeling van effectievere behandelingen voor deze verwoestende aandoening.
Drugsverslaving is een enorm medisch probleem, niet in het minst vanwege de daaruit voortvloeiende ongezonde leefstijl en de comorbiditeit met andere neuropsychiatrische stoornissen. Bovendien treft het, vanwege zijn sociaal-economische en juridische impact op de samenleving, veel meer mensen dan de verslaafden zelf. Er is berekend dat drugsverslaving verantwoordelijk is voor meer dan 40% van de financiële kosten voor de samenleving van alle belangrijke neuropsychiatrische aandoeningen (Uhl en Grow 2004).
Verslaving is een chronische relapsing-stoornis die wordt gekenmerkt door verlies van controle over het nemen van medicijnen. In de loop van het verslavingsproces neemt het drugsgebruik toe van incidenteel gebruik tot ongepast gebruik ("misbruik") en verliest het subject uiteindelijk de controle over het zoeken naar en nemen van drugs, wat wordt gekenmerkt door, onder andere, het voorkomen van drugsgerelateerde activiteiten ten koste van voorheen belangrijke sociale en professionele activiteiten en voortgezet gebruik van drugs ondanks het besef van de nadelige gevolgen ervan.
Hoewel de afgelopen jaren op dit gebied vooruitgang heeft geboekt (O'Brien 2008; Koob et al. 2009; van den Brink 2011; Pierce et al. 2012), is er nog steeds een dringende behoefte aan effectievere farmacotherapieën voor drugsverslaving, vooral die welke gericht zijn op het verlies van controle over de inname van geneesmiddelen die de kern van de aandoening vormt. Om de ontwikkeling van een dergelijke therapie te vergemakkelijken, is opheldering van de neurale substraten van compulsief drugsgebruik essentieel. De neurobiologische factoren die toevallig en compulsief drugsgebruik onderscheiden, zijn echter niet bekend, niet in het minst vanwege de moeilijkheden bij het vaststellen van verlies van controle over drugsgebruik in dierstudies. Gedurende de laatste twee decennia zijn verschillende onderzoekers succesvol geweest in het emuleren van het verslaafde fenotype bij proefdieren en beginnen we de neurobiologische factoren te begrijpen die toevallig en compulsief drugsgebruik onderscheiden (bijv. Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata et al. 2010).
In de huidige review zullen we recente vooruitgang beschrijven die is gemaakt bij het bestuderen van aspecten van verslavend gedrag in dierstudies. Gedurende de laatste vijf decennia hebben studies over zelftoediening door geneesmiddelen, geconditioneerde plaatsvoorkeur en intracraniële zelfstimulering geresulteerd in een enorme hoeveelheid gegevens over de neurale substraten van geneesmiddelbeloning en -versterking (bijv. Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor et al. 2011). Deze kennis is van onschatbare waarde geweest in ons begrip van waarom mensen drugs gaan gebruiken en tot op zekere hoogte waarom het drugsgebruik na de eerste blootstelling wordt voortgezet. Er is echter een toenemend besef dat het onderzoeken van alleen het innemen van medicijnen bij dieren niet gelijk staat aan het bestuderen van echte verslaving, gekenmerkt door verlies van controle over drugsgebruik. Erkenning van dit feit in het veld heeft het onderzoek geïnspireerd in de afgelopen tien jaar, waarin onderzoekers hebben geprobeerd (en, zoals we willen beargumenteren, in aanzienlijke mate geslaagd zijn) om echte aspecten van verslavend gedrag bij proefdieren vast te leggen. (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren en Everitt 2005; Kenny 2007). Hieronder bespreken we het bewijs voor het voorkomen van verslavingsachtige fenotypen in dierstudies. Omdat de DSM-IV-criteria voor verslaving (Tabel 1) (American Psychiatric Association 2000) worden algemeen geaccepteerd als een toetssteen om verslavingsgedrag te definiëren en karakteriseren, we zullen deze als richtlijn gebruiken om de dierstudies te beschrijven. In het bijzonder identificeren we verschillende manieren waarop deze DSM-IV-criteria kunnen worden bestudeerd in een diermodel (Tabel 2) (Wolffgramm en Heyne 1995; Ahmed en Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren en Everitt 2004; Ahmed 2012), en zal vervolgens het bewijs beschrijven dat deze verschijnselen kunnen worden waargenomen bij proefdieren na herhaald of langdurig gebruik van drugs.
Bekijk deze tafel:
Tafel 1.
DSM-IV-criteria voor drugsverslaving
Bekijk deze tafel:
Tafel 2.
Verschijning van DSM-IV-criteria in dierstudies naar drugsverslaving
DIERLIJKE STUDIES MET EEN VERSLAVEND GEDRAG
Escalatie van drugsgebruik
Escalatie van drugsgebruik is een kenmerkende fase in de overgang naar verslaving (Ahmed 2012). In bijna alle gevallen van verslaving wordt het verlies van controle over drugsgebruik voorafgegaan of vergezeld door een dramatische toename van de medicijninname, die waarschijnlijk een reeks neurale aanpassingen zal veroorzaken die de afdaling naar de verslaafde toestand vergemakkelijken (Vanderschuren en Everitt 2005; Kalivas en O'Brien 2008). Traditioneel worden stijgingen in drugsgebruik in de loop van de tijd toegeschreven aan het optreden van tolerantie (dwz afname van de positieve of negatieve subjectieve effecten van het geneesmiddel) of ontwenningsverschijnselen (waarbij drugsgebruik niet alleen dient om positieve subjectieve effecten te bereiken, maar ook om de negatieve staat van terugtrekking verbeteren). Deze twee factoren, de eerste twee symptomen van verslaving in DSM-IV, kunnen duidelijk bijdragen aan escalatie van drugsgebruik. Men mag escalatie van drugsgebruik echter niet gelijkstellen met tolerantie, omdat andere medische, psychologische, maatschappelijke en economische factoren ook kunnen bijdragen aan escalatie van drugsgebruik (Ahmed 2011).
In dierstudies is de escalatie van de inname van geneesmiddelen het meest onderzocht in instellingen voor zelf-toediening van cocaïne en ethanol. In de context van cocaïne zelfbeheer, een mijlpaalonderzoek door Ahmed en Koob (1998) toonde aan dat ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne zelftoediening (dwz 6 h / d) hun cocaïneverbruik geleidelijk over dagen verhoogden, terwijl met een beperktere toegang tot geneesmiddelen (dwz 1 h / d), het opmerkelijk stabiel bleef, zelfs na verschillende maanden testen (Ahmed en Koob 1999). De escalatie van cocaïne-inname met uitgebreide toegang tot het zelf toegediende medicijn is vele malen onafhankelijk gerepliceerd (bijv. Ben-Shahar et al. 2008; Mantsch et al. 2008; Oleson en Roberts 2009; Quadros en Miczek 2009; Hao et al. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; voor beoordeling, zie Ahmed 2011, 2012). Van ratten met een geschiedenis van geëscaleerde cocaïne zelftoediening is ook aangetoond dat ze andere gedragskenmerken vertonen van verslavend gedrag, zoals een verhoogde motivatie voor het medicijn (Paterson en Markou 2003; Lenoir en Ahmed 2008; Wee et al. 2008; Orio et al. 2009; maar zie Liu et al. 2005a), een verhoogde gevoeligheid voor herstel van cocaïnewensen na uitroeiing (Mantsch et al. 2004; Ahmed en Cador 2006; Kippin et al. 2006; Knackstedt en Kalivas 2007), en verminderde gevoeligheid voor bestraffing van cocaïne zoeken (Vanderschuren en Everitt 2004; Ahmed 2012). Escalatie van zelftoediening na uitgebreide toegang tot het zelf toegediende medicijn is vervolgens ook gevonden voor andere drugs van misbruik, waaronder methamfetamine (bijv. Kitamura et al. 2006), heroïne (Ahmed et al. 2000) en methylfenidaat (Marusich et al. 2010), maar opmerkelijk genoeg niet voor nicotine (Paterson en Markou 2004; Kenny en Markou 2005).
In een enigszins andere setting is herhaaldelijk aangetoond dat orale ethanolinname bij ratten en muizen ook in de loop van de tijd toeneemt. In een baanbrekend onderzoek, Wijs (1973) toonde aan dat ratten die intermitterende toegang tot ethanol kregen (dwz om de andere dag) geleidelijk hun alcoholinname in de loop van de tijd verhoogden. Vervolgens Wolffgramm en Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm en Heyne 1991, 1995) toonde aan dat ratten na enkele maanden van relatief stabiele ethanolinname hun niveaus van ethanolgebruik verhogen, wat in verband werd gebracht met andere tekenen van verslavend gedrag (bijv. weerstand tegen straf, zie hieronder). Interessant genoeg vertoonden ze een vergelijkbare toename in de tijd van orale inname van drugs voor andere drugs, zoals amfetamine (Heyne en Wolffgramm 1998), de opiaat etonitazene (Wolffgramm en Heyne 1995, 1996), maar minder voor nicotine (Galli en Wolffgramm 2011). In overeenstemming met deze bevindingen zijn Spanagel en Hölter (Hölter et al. 1998; Spanagel en Hölter 1999) toonde aan dat ratten die toegang hadden tot verschillende concentraties ethanol in hun kooien hun opname verhoogden na langdurige blootstelling aan ethanol met herhaalde herroepingstermijnen. Bovendien ontwikkelden deze dieren een voorkeur om hogere ethanolconcentraties te drinken en vertoonden ook tekenen van verminderde gevoeligheid voor straf. In een operante setting bleek ook herhaalde deprivatie uit ethanol de respons voor ethanol te verhogen onder zowel schema's met vaste verhoudingen als met progressieve ratio, wat duidt op een toename van de motivatie om zelf ethanol toe te dienen (Rodd et al. 2003). Deze studies uitbreiden naar een andere soort, Lesscher et al. (2009) hebben aangetoond dat in een beperkt toegangskeuzeparadigma, waarin muizen toegang hadden tot ethanol voor 2 h / d, deze dieren hun ethanolinname geleidelijk over 4 wk van testen escaleerden.
Verminderde controle over gedrag: neurocognitieve tekortkomingen
Het voorkomen van neurocognitieve gebreken bij drugsverslaving is goed gedocumenteerd (Bechara 2005; Garavan en Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). Over het algemeen zijn de cognitieve gebreken in verslaving relatief mild en beïnvloeden verschillende functies, zoals aandacht, werkgeheugen, geheugen, planning, impulscontrole en besluitvorming. Deze tekorten dragen op verschillende manieren bij aan de verslaving. Bijvoorbeeld, verminderde impulsbeheersing, in de zin van moeilijkheid om prepotente drugsverslaving te remmen of om te wachten op toekomstige bevrediging, dat wil zeggen om de vertraagde voordelen van een drugsvrije levensstijl af te wegen tegen een onmiddellijke medicijnbeloning, speelt waarschijnlijk een cruciale rol in het handhaven van verslavend gedrag. Bovendien kunnen cognitieve achterstanden op het gebied van aandacht, werkgeheugen en geheugenfuncties het succes van revalidatieprogramma's beperken, als deelnemers moeite hebben met het volgen van, of onthouden wat tijdens een counseling is geleerd. Er is inderdaad aangetoond dat een gebrekkige besluitvorming over een goktaak het risico van terugval bij alcoholisten voorspelt (Bowden-Jones et al. 2005), en het gebrek aan impulscontrole is geassocieerd met een slechte behandeling van cocaïneverslaafden (Moeller et al. 2001) en eerder terugval in alcoholisten (Charney et al. 2010).
Het is duidelijk dat het moeilijk te onderscheiden is van studies bij mensen of deze neurocognitieve gebreken de oorzaak of het gevolg zijn van verslavend gedrag, hoewel er aanwijzingen zijn dat impulsstoornissen de adolescenten vatbaar maken voor roken, alcoholisme en middelenmisbruik (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern et al. 2009). Interessant is dat er een nieuw lichaam van dierstudies is om de relatie tussen verslavend gedrag en neurocognitieve functie te onderzoeken. Over het algemeen ondersteunen deze onderzoeken zowel oorzaak- als gevolgbegrippen. Hoge impulsiviteit bij ratten voorspelt dus de kwetsbaarheid voor alcoholgebruik, nicotine zelftoediening, cocaïne zelftoediening en tekenen van cocaïneverslaving (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007a; Belin et al. 2008; Diergaarde et al. 2008), hoewel impulsief gedrag de zelftoediening van heroïne niet lijkt te voorspellen (McNamara et al. 2010; Schippers et al. 2012). Omgekeerd is aangetoond dat een periode van zelftoediening van cocaïne, methamfetamine, MDMA of heroïne invloed heeft op een verscheidenheid aan cognitieve functies bij ratten, waaronder aandacht, werkgeheugen, cognitieve flexibiliteit, geheugen voor objectherkenning en impulsief gedrag (Dalley et al. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Briand et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson en Bardo 2009; Winstanley et al. 2009; Mendez et al. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk et al. 2011; Schippers et al. 2012). Interessant is dat sommige van deze tekorten specifiek werden waargenomen (of prominenter) bij dieren met een geschiedenis van geëscaleerd drugsgebruik (Briand et al. 2008; George et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson en Bardo 2009). Een recent onderzoek bij primaten vertoonde ook cognitieve inflexibiliteit en werkgeheugenstoornissen na een lange geschiedenis van cocaïne zelftoediening (Porter et al. 2011). Interessant is echter dat tegengestelde bevindingen ook zijn gemeld, aangezien een periode van cocaïne zelf toediening de impulsiviteit in hoog-impulsieve ratten verminderde en het leren en het geheugen in een waterlabyrint (Dalley et al. 2007b; del Olmo et al. 2007), een paradoxaal effect dat bepaalde vormen van zelfmedicatie met geneesmiddelen kan verklaren.
Weerstand tegen uitsterven
Moeilijkheden om zich te onthouden van geneesmiddelen kunnen in proefdieren worden bestudeerd door het zoeken naar geneesmiddelen te beoordelen wanneer het medicijn niet langer beschikbaar is (dat wil zeggen, met uitsterven reageert). Inderdaad is resistentie tegen uitsterven waargenomen bij heroïne-teruggetrokken ratten met een geschiedenis van uitgebreide toegang tot zelftoediening door heroïne (Ahmed et al. 2000; Lenoir en Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). Een escalatie van zelftoediening lijkt echter geen vereiste voor resistentie tegen uitsterven omdat uitgebreide toegang tot cocaïne of metamfetamine zelftoediening niet resulteert in een verhoogde reactie op uitsterving (bijv. Mantsch et al. 2004; Sorge en Stewart 2005; Kippin et al. 2006; Allen et al. 2007; Knackstedt en Kalivas 2007; Rogers et al. 2008). Interessant is echter dat geleidelijke toename van het reageren op cocaïne tijdens perioden van expliciete niet-beschikbaarheid van het medicijn werd waargenomen in subgroepen van ratten die ook andere tekenen van verslavend gedrag vertoonden na langdurige cocaïne-zelf-toedieningservaring (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009). Bovendien werd onlangs aangetoond dat langdurige training om te reageren op beschikbaarheid van cocaïne onder een willekeurig intervalschema (dat de ontwikkeling van een associatieve gedragsstructuur bevordert waarin operant reageert minder gevoelig is voor de waarde van zijn uitkomst;Dickinson 1985]) leidde tot persistente reacties na het uitsterven van de reactie op het nemen van cocaïne (Zapata et al. 2010). In deze studie (zie ook Olmstead et al. 2001), was het reageren op een gelegenheid om cocaïne te nemen gevoelig voor uitsterven bij dieren met een korte trainingsgeschiedenis, consistent met de hierboven beschreven studies (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009), die aantoonde dat hardnekkig reageren op uitsterving zich ontwikkelt met toenemende cocaïne-zelftoedieningservaring.
Een andere factor die de gevoeligheid voor uitsterven lijkt te bepalen, is de mate van terugtrekking uit zelftoediening. Zo nam de mate van resistentie tegen uitsterven van cocaïne en heroïne toenemend toe met de duur van de terugtrekking uit uitgebreide zelftoediening door zelfhulpmiddelen (Ferrario et al. 2005; Zhou et al. 2009). Deze incubatie van het reageren op geneesmiddelen met langdurige terugtrekking is uitgebreid bestudeerd door Shaham en collega's (Grimm et al. 2001; voor beoordelingen, zie Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011). Deze onderzoeken hebben aangetoond dat de gevoeligheid voor uitdoving van operant die op geneesmiddelen reageert, of aan drugs gerelateerde signalen tijdsafhankelijk is. Bij langdurig stoppen neemt het reageren met uitsterven toe, pieken (afhankelijk van het zelf toegediende medicijn) tussen 1 wk en 3 mo postgebruiken en daalt daarna. Hoewel dissipatie van de reactie-onderdrukkende effecten van acute stopzetting van het medicijn een deel van de stijgingen in het reageren in de eerste paar dagen post-opname kan verklaren, zijn de temporele profielen van het incubatie-effect en de neurale aanpassingen die hierbij betrokken zijn - waarvan het merendeel waarschijnlijk niet geassocieerd is met de responsonderdrukkende of anhedonische eigenschappen van het staken van het gebruik van geneesmiddelen (Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011) Stel dat de incubatie van het reageren op medicijnen ook gedragsmechanismen met zich meebrengt die verband houden met motivatie voor het medicijn, of cognitieve controle over gedrag.
Verhoogde motivatie voor drugs
Motivatie om medicijnen te nemen bij dieren wordt meestal bestudeerd met behulp van een progressieve ratio van de wapening, waarbij dieren een toenemend aantal antwoorden moeten geven voor elke volgende beloning (Hodos 1961; Richardson en Roberts 1996). Met behulp van dit schema is vele malen gemeld dat na een periode van zelftoediening door geneesmiddelen de motivatie van de dieren voor geneesmiddelen kan toenemen. Zo bleken dieren met een geschiedenis van geëscaleerd cocaïnegebruik op hogere niveaus te reageren dan dieren met beperkte toegang tot cocaïne (Paterson en Markou 2003; Allen et al. 2007; Larson et al. 2007; Wee et al. 2008, 2009; Orio et al. 2009; Hao et al. 2010, maar zie Quadros en Miczek 2009). Dit effect is vervolgens ook gevonden voor andere drugsmisbruik, waaronder methamfetamine (Wee et al. 2007) en heroïne (Lenoir en Ahmed 2007). Opmerkelijk genoeg toonden Roberts en collega's ook aan dat een periode van zelftoediening van drugs (cocaïne of heroïne) leidt tot verhoogde breekpunten onder een progressieve ratio van de wapening (Liu et al. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), maar deze toename van de motivatie voor cocaïne bleek meer uitgesproken te zijn bij dieren met een beperkte zelf-toedieningservaring met geneesmiddelen (Liu et al. 2005b; Morgan et al. 2006). Een vervolgonderzoek van dit laboratorium (Oleson en Roberts 2009) toonde aan dat escalatie van de inname van cocaïne de motivatie voor cocaïne verhoogde bij hoge eenheidsdoses, maar het tempo van het reageren op een drempeldosis cocaïne verminderde, wat suggereert dat dieren na een geschiedenis van geëscaleerde cocaïne-inname meer van het medicijn innemen als grote hoeveelheden beschikbaar, maar zijn niet bereid om een hoge prijs te betalen voor een laag bedrag van het geneesmiddel (Oleson en Roberts 2009). Daarentegen bleek de escalatie van de zelftoediening van heroïne de waarde van het geneesmiddel te verhogen, aangezien de maximale prijs die dieren bereid waren te betalen voor heroïne, was verhoogd (Lenoir en Ahmed 2008). Verhogingen van de motivatie voor cocaïne zijn ook gevonden in een subgroep van ratten met langdurige ervaring met cocaïne-zelfbeheer (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009).
Aanvullend bewijs voor verhoogde motivatie voor cocaïne na hogere zelftoediening werd verkregen met behulp van de operand runway-procedure. In deze procedure liepen ratten met langdurig cocaïnegebruik sneller dan controles om een doeldoos te bereiken om een intraveneuze bolus van cocaïne te ontvangen (Ben-Shahar et al. 2008). Enigszins medeklinker met deze waarneming, Deroche et al. (1999) eerder vond dat de motivatie-eigenschappen van het medicijn werden versterkt bij de dieren met de lange geschiedenis van cocaïne, omdat deze dieren minder tijd namen om een startbaan te doorkruisen voor cocaïnewapening.
Geneesmiddelvoorkeur ten opzichte van niet-medicinale beloningen
Zoals eerder vermeld, is een van de belangrijkste gedragssymptomen van drugsverslaving een progressieve verwaarlozing van alternatieve geneugten of belangen ten gunste van voortgezet drugsgebruik. Als gevolg van de drugvoorkeur worden belangrijke sociale, beroepsmatige of recreatieve activiteiten opgegeven, wat resulteert in ernstige alternatieve kosten (bijvoorbeeld slecht onderwijs en de daarmee samenhangende negatieve gevolgen op lange termijn). Een van de moeilijkste obstakels voor verslavingsbehandelingen is het vervangen van deze slecht aangepaste voorkeur voor drugsgebruik door alternatieve niet-drugsactiviteiten of -gedragingen.
In dierstudies naar verslaving kan de voorkeur van het geneesmiddel worden onderzocht door toegang te geven tot andere gedragsopties of keuzes tijdens toegang tot geneesmiddelen - een kans die ontbreekt in standaard experimentele omgevingen (Ahmed 2005, 2010). In een typisch keuze-experiment worden dieren geconfronteerd met twee gedragsopties: reageren op een medicijn of een niet-beloningsbeloning, meestal een klein stukje voedsel (Aigner en Balster 1978). Het eerste keuzestudie, dat ook het eerste onderzoek was naar zelftoediening van geneesmiddelen bij niet-menselijke dieren, werd uitgevoerd bij volwassen chimpansees (één man, één vrouw), fysiek afhankelijk gemaakt van morfine door passieve toediening van geneesmiddelen (Spragg 1940). Chimpansees geven de voorkeur aan morfine op een stuk vers fruit (sinaasappel, banaan) tijdens het stoppen met het gebruik van medicijnen, maar eten dat de voorkeur heeft (zie ook Negus 2006). Daaropvolgend onderzoek toonde aan dat de voorkeur van het geneesmiddel bij dieren dosisafhankelijk was (bijv. Nader en Woolverton 1991; Paronis et al. 2002; Negus 2003) en te overwinnen door de waarde van de alternatieve nondrugversterker te verhogen (bijv. door de grootte ervan te vergroten; Nader en Woolverton 1991). Slechts een subgroep van dieren bleef aandringen op het gebruik van het medicijn ondanks de mogelijkheid om een andere keuze te maken (Nader en Woolverton 1991; Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010; Kerstetter et al. 2010; Augier et al. 2011; Norman et al. 2011; Perry et al. 2011; voor recente beoordelingen, Ahmed 2010, 2012).
In een recente reeks experimenten werd bijvoorbeeld aan ratten de keuze geboden tussen cocaïne en een beloning voor niet-medicatie (dwz water dat gezoet is met saccharine of sucrose). Geconfronteerd met deze keuze, gaven ratten de voorkeur aan cocaïne of waren onverschillig wanneer de verwachte waarde van zoet water laag was, maar keerden hun voorkeur naar de alternatieve bekrachtiger terug toen de waarde ervan hoog genoeg was. Deze voorkeursverschuiving vond plaats ongeacht de dosis cocaïne die beschikbaar was en zelfs na een lange geschiedenis van uitgebreide toegang tot zelftoediening door cocaïne (Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010). Deze bevindingen komen over het algemeen overeen met eerder onderzoek (Carroll et al. 1989; Carroll en Lac 1993) en met recente gedragseconomische studies die aantoonden dat de vraag naar voedsel (of sucrose) meer onelastisch was dan de vraag naar cocaïne (Christensen et al. 2008; Koffarnus en Woods 2011; voor beoordeling, zie Kearns et al. 2011). Ze zijn ook congruent met een recente studie die aantoont dat muizen de voorkeur gaven aan het drinken van sucrose ten opzichte van directe optostimulatie van dopamineneuronen in de hoofdhersenen (Domingos et al. 2011). Na uitgebreide toegang tot cocaïne-zelftoediening bleef echter een subgroep van ratten (dwz ongeveer 15% -20%) cocaïne verkiezen boven de alternatieve optie - een gedrag dat niet kon worden toegeschreven aan loutere desinteresse in of afkeer van , zoet water. Inderdaad, toen zoet water de enige optie was, dronken cocaïne-voorkeur ratten net zo veel en zo snel als ratten die geen drugs wilden (Cantin et al. 2010). Het belangrijkste is dat deze subgroep van cocaïne-prefererende ratten cocaïne bleef gebruiken zelfs als ze honger hadden en ze bood sucrose om hun behoefte aan calorieën te verlichten (Cantin et al. 2010). De persistentie van cocaïnepreferentie, ondanks de opportuniteitskosten, wijst sterk op controleverlies en compulsief cocaïnegebruik bij deze ratten (zie ook hieronder). De subgroep van cocaïne-prefererende ratten kan dus het meest geavanceerde en ernstige stadium in de overgang naar cocaïneverslaving vertegenwoordigen. Deze conclusie werd onlangs gegeneraliseerd naar andere voedselbeloningen (Kerstetter et al. 2010; Perry et al. 2011) en andere misbruikmiddelen, waaronder heroïne (M Lenoir, L Cantin, F Serre, et al., unpubl.) en nicotine (Le Sage 2009; Norman et al. 2011). Ten slotte is het consistent met andere methodologische benaderingen die ook subgroepen van ratten hebben geïdentificeerd die resistent zijn tegen de onderdrukkende effecten van bestraffing op zelfmoede toediening van cocaïne, amfetamine of nicotine (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli en Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2008).
Weerstand tegen straf
De afgelopen jaren zijn er heel wat onderzoeken geweest die hebben geprobeerd het gebruik van drugs na te bootsen, ondanks kennis van nadelige gevolgen in een dierproef. Deze studies hebben gemeen dat ze strafopstellingen hebben gebruikt, waarbij het zoeken naar of het nemen van medicijnen gepaard ging met een negatieve prikkel. In studies met orale inname van geneesmiddelen (meestal ethanol) werd dit gedaan door de geneesmiddeloplossing met het bittere, smaakvolle kinine te vervalsen. Bovendien hebben andere onderzoeken het zoeken naar of nemen van medicijnen met post-ingestion ziekte met behulp van lithiumchloride bestraft, of met behulp van voetschokken of shock-geassocieerde stimuli (bijv. Grove en Schuster 1974; Bergman en Johanson 1981; Kearns et al. 2002).
Het kininemodel werd voor het eerst gepubliceerd door Wolffgramm en Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm en Heyne 1991). Deze studie, evenals het daaropvolgende werk, toonde aan dat na een lange periode van ethanol drinken gevolgd door een periode van geforceerde onthouding, de inname van ethanol ongevoelig werd voor de toevoeging van kinine. Dat wil zeggen, als kinine werd toegevoegd aan de ethanol die beschikbaar was voor ratten die eerder ethanol dronken voor 6-9, werd hun inname niet of slechts in beperkte mate verminderd door de bittere smaak van kinine. Daarentegen verminderde de inname van ratten met een beperkte ethanolervaring aanzienlijk. Vergelijkbare ongevoeligheid voor kinineverslaving na langdurige inname van geneesmiddelen werd vervolgens gevonden voor de opiaat etonitazene (Wolffgramm en Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamine (Heyne en Wolffgramm 1998; Galli en Wolffgramm 2004) en nicotine (Galli en Wolffgramm 2011). Interessant is dat de laatste twee studies (Galli en Wolffgramm 2004, 2011) rapporteerde dat ongevoeligheid voor kinineverslaving zich ontwikkelde met langdurige ervaring met amfetamine en nicotine in een subgroep van alleen ratten.
Het kinine-vervalsingsmodel werd onlangs opgevolgd in twee afzonderlijke onderzoeken (Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf et al. (2010) toonde aan dat ratten die intermitterend ethanol hadden mogen drinken (3 d / wk) voor 3-4 mo ongevoelig waren voor de toevoeging van kinine aan ethanol toen hun motivatie om zelf ethanol toe te dienen onder een progressieverhouding van de wapening werd beoordeeld. Interessant is dat gevoeligheid voor kinine werd gevonden na kortere ethanol-ervaring (1.5 mo). In een opstelling met een kooi voor een kooi waren ratten met intermitterende ethanolervaring minder gevoelig voor kinine dan dieren met continue toegang tot ethanol, wat bijvoorbeeld de bevindingen van Wijs (1973) dat intermitterende toegang tot ethanol leidt tot grotere hoeveelheden ethanolinname dan continue toegang. In een beperkt toegangskeuzeparadigma, Lesscher et al. (2010) toonde aan dat muizen ongevoelig werden voor kinine-vervalsing na slechts 2 wk van ethanolervaring. Terwijl toevoeging van kinine de opname van ethanol drinken onderdrukte, kon het toevoegen van een aversieve kinine-concentratie aan ethanol het drinken bij muizen met 2 wk van ethanolervaring niet verminderen, wanneer dit hun enige bron van ethanol was. Opmerkelijk was dat er na 6 nog meer tekenen van ongevoeligheid voor kinine ontstonden na meer weken ethanolervaring, in die zin dat muizen met een ethanoldrinkgeschiedenis van 8 wk onverschillig bleken voor kinine, omdat ze gelijke hoeveelheden dronken van flessen ethanol met en zonder kinine bij een afkeer concentratie.
In een reeks onderzoeken om de gebruikelijke aspecten van het zoeken naar drugs, Dickinson en collega's (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003) getest of devaluatie van oraal ingenomen ethanol of cocaïne, door het combineren van het gebruik ervan met door lithiumchloride geïnduceerde ziekte, verminderde respons voor deze geneesmiddelen. Terwijl de operant die op voedsel reageerde, gevoelig leek voor devaluatie, reageerde met uitsterven voor ethanol of cocaïne niet. Opmerkelijk was dat zowel tijdens de conditionering van de smaakaversie met lithium als tijdens de reacquisitie van het reageren op het medicijn, het reageren op en innemen van de geneesmiddeloplossing geassocieerd met door lithium geïnduceerde malaise aanzienlijk was verminderd (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003). Dit toont aan dat de inname van geneesmiddelen gevoelig kan zijn voor devaluatie, terwijl het niet reageren op het middel met uitsterven zinvol is. Gezien andere studies, hierboven samengevat (Wolffgramm 1991; Wolffgramm en Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli en Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010), duidelijk laten zien dat de inname van het medicijn zelf ongevoelig voor straf kan worden na langdurige drugservaring, kan het mogelijk zijn dat de ontwikkeling van inflexibel drugsgebruik plaatsvindt in een gefaseerde manier. Distale drugscues of drugsgerelateerde acties worden ongevoelig voor bestraffing voordat de inname van het medicijn zelf optreedt, wat misschien een geleidelijke verslechtering van het verslavingsyndroom met toenemende drugservaring betekent.
In overeenstemming met deze notie is aangetoond dat operant die reageert op medicijnen aanvankelijk gevoelig is voor straf, maar dat deze gedragsflexibiliteit geleidelijk verdwijnt na langdurige drugservaring (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren en Everitt 2004; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2009). In deze onderzoeken werd het zoeken naar cocaïne bij ratten bestraft met een voetschok of beoordeeld in aanwezigheid van een footshock-geassocieerde geconditioneerde stimulus (CS). Bij dieren met beperkte cocaïne-zelftoedieningservaring onderdrukte de aversieve CS duidelijk het zoeken naar cocaïne. Daarentegen had de footshock-geassocieerde CS geen effect op het zoeken naar cocaïne bij ratten met een langdurige cocaïne zelf-toedieningsgeschiedenis (Vanderschuren en Everitt 2004). Na een straf met een voetschok (in plaats van een footshock-geassocieerde CS), hervatten ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne de zelftoediening van geneesmiddelen sneller dan dieren met beperkte toegang tot cocaïne (Ahmed 2012). Op dezelfde manier onderdrukte de bestraffing van het zoeken naar cocaïne met footshock ook duidelijk de respons op cocaïne bij dieren met beperkte drugservaring, maar een subgroep van dieren vertoonde vervolgens ongevoeligheid voor straf (Pelloux et al. 2007). In overeenstemming met deze resultaten, Deroche-Gamonet en collega's (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009) waargenomen dat het koppelen van intraveneuze aflevering van cocaïne met voetschok de cocaïne dramatisch onderdrukt bij dieren met beperkte ervaring met geneesmiddelen, maar dat deze gevoeligheid voor straf verloren ging in een subgroep van ratten na langdurige cocaïnebeleving.
Tot slot, in een opstelling gebaseerd op de klassieke "Obstruction Box", waarin ratten een geëlektrificeerd rooster moeten oversteken om een beloning te krijgen (Jenkins et al. 1926), Cooper et al. (2007) toonde aan dat het verhogen van de schokintensiteit van de rastergeleide ratten met een beperkte cocaïne zelftoedieningsgeschiedenis om zich van het medicijn te onthouden, hoewel de intensiteit die nodig was om dit te bereiken varieerde tussen dieren. Interessant is dat de presentatie van aan cocaïne gerelateerde signalen vervolgens het herstel van het reageren op die signalen opriept, maar alleen in een subgroep van ratten. Samen tonen deze gegevens aan dat met voldoende ervaring met het nemen van medicijnen, het zoeken naar en nemen van medicijnen ongevoelig kan worden voor straf. Er zijn echter duidelijke verschillen tussen drugs-ervaren individuen met betrekking tot de ontwikkeling van deze resistentie tegen nadelige gevolgen.
SLOTOPMERKINGEN
Hier hebben we empirisch bewijs voor het optreden van symptomen van drugsverslaving bij dieren samengevat. Gebaseerd op de DSM-IV-criteria voor drugsverslaving (Tabel 1) (American Psychiatric Association 2000), zijn verschillende symptomen van verslavend gedrag aangetoond bij proefdieren, dwz escalatie van drugsgebruik, neurocognitieve gebreken, resistentie tegen uitsterven, verhoogde motivatie voor drugs, voorkeur voor drugs ten opzichte van niet-medicinale beloningen en bestendigheid tegen bestraffing. Deze gegevens wijzen erop dat verslavend gedrag kan voorkomen en bestudeerd kan worden in diermodellen, wat aantoont dat de neurale machinerie die ten grondslag ligt aan het zoeken naar en nemen van medicijnen aanwezig is en ontregeld kan raken in niet-menselijke dieren zoals bij mensen. Dit geeft ons de geweldige mogelijkheid om de neurale en genetische achtergrond van drugsverslaving in dierstudies te bestuderen. In het geval van escalatie van cocaïne-inname, is dit onderzoek al aan de gang en begint belangrijke neurobiologische inzichten te onthullen. Het heeft bijvoorbeeld onlangs zijn hoogtepunt bereikt in de baanbrekende ontdekking van geheel nieuwe moleculaire pathways in het dorsale striatum die de escalatie van cocaïne zelftoediening reguleert (Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; voor een recente beoordeling, zie Ahmed en Kenny 2011). We hopen dat dit onderzoek uiteindelijk zal leiden tot de ontwikkeling van effectievere behandelingen voor deze verwoestende aandoening.
De hier gepresenteerde samenvatting identificeert ook enkele openstaande vragen die moeten worden aangepakt in toekomstig onderzoek. Ten eerste moet worden onderkend dat het optreden van één symptoom van verslaving in een diermodel niet gelijk staat aan een model van drugsverslaving. Het is duidelijk dat de DSM-IV-criteria stellen dat aan drie of meer van de zeven criteria moet worden voldaan (American Psychiatric Association 2000). Daarom is het een belangrijke kwestie om te bepalen of de afzonderlijke uitdrukkingen van verslavend gedrag die hier worden besproken, samen voorkomen bij bepaalde personen of onder bepaalde omstandigheden. Er is enig empirisch bewijs dat suggereert dat verschillende aspecten van verslavend gedrag inderdaad samen voorkomen (bijv. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Zo is aangetoond dat escalatie van cocaïnegebruik samen voorkomt in dezelfde groep individuen met verhoogde motivatie, neurocognitieve gebreken, drugvoorkeur of strafbestendigheid (voor een recente review, zie Ahmed 2012). Een volgende grote uitdaging voor het vakgebied is om de omstandigheden op te helderen die het naast elkaar voorkomen van verschillende aspecten van verslavend gedrag bepalen, en de relevante onderliggende neurale veranderingen. Een andere gerelateerde uitdaging voor toekomstig onderzoek zal zijn om te bepalen of alle symptomen van verslaving bij dieren kunnen voorkomen of dat sommige symptomen specifiek zijn voor mensen. De laatste mogelijkheid zal interessante hersenevolutieproblemen veroorzaken. Bovendien moeten we ons ervan bewust blijven dat drugsverslaving, zelfs na langdurige blootstelling aan drugs, alleen voorkomt in een subgroep van individuen. Daarom is het noodzakelijk om de genetische, neurale en omgevingsfactoren te bepalen die een individu kwetsbaar maken voor de ontwikkeling van verslavend gedrag. Deze omvatten, maar zijn zeker niet beperkt tot, reeds bestaande temperamentkenmerken zoals impulsiviteit (Dalley et al. 2007b; Belin et al. 2008), seks (Anker en Carroll 2011) en sociale status (bijv. Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Twee onafhankelijke onafhankelijke keuzestudies bij ratten toonden bijvoorbeeld aan dat cocaïnevoorkeur boven smakelijke voeding ongeveer 2-3 keer zo frequent bij vrouwen was dan bij mannen, wat suggereert dat vrouwen mogelijk meer vatbaar zijn voor cocaïneverslaving (Kertstetter et al. 2009; Perry et al. 2011). Ten slotte zijn verslavende geneesmiddelen afkomstig van sterk variërende farmacologische klassen, zoals psychostimulantia (cocaïne, amfetamine, metamfetamine), opiaten (heroïne), ethanol en nicotine. Hoewel bekend is dat elk van deze medicijnen zeer verslavend is, varieert hun relatieve verslavingspotentieel en is hun versterkende kracht afhankelijk van omgevingsfactoren (bijv. Caprioli et al. 2009; Solinas et al. 2011). Daarom moeten we vaststellen in hoeverre het voorkomen van verslavend gedrag en de onderliggende neurale, genetische en omgevingsfactoren in het algemeen waar zijn voor verslavende geneesmiddelen, of dat ze specifiek zijn voor het geneesmiddel (Badiani et al. 2011). Onlangs werd bijvoorbeeld vastgesteld dat escalatie van cocaïne zelfbestuur niet generaliseerde naar heroïne zelftoediening en vice versa, wat suggereert dat drugsverschillen inderdaad van belang zijn (Lenoir et al. 2011).
Zelfs met deze onopgeloste problemen en openstaande vragen in gedachten, denken we dat de laatste vijf decennia van preklinisch verslavingsonderzoek een uitstekende hoeveelheid informatie hebben gegenereerd, en dat de recente interesse in het bestuderen van echt verslavingsgedrag in dierproeven heeft geresulteerd in de ontwikkeling van een lanceerplatform voor opwindend verder onderzoek dat ons zal helpen de aard van het verslavingsyndroom beter te begrijpen.
ACKNOWLEDGMENTS
LJMJV wordt ondersteund door ZonMw Grant 91207006 (toegekend aan LJMJV, P. Voorn en AB Smit), ZonMw (Nederlands Organisatie voor Onderzoek en Ontwikkeling van Gezondheid) / Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik (NIDA) ) Samenwerkingsbeurs 60-60600-97-211 (toegekend aan LJMJV en RC Pierce). SHA wordt ondersteund door de Franse Onderzoeksraad (CNRS), het National Research Agency (ANR), de Universiteit van Bordeaux-Segalen en de Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
voetnoten
- Redacteuren: R. Christopher Pierce en Paul J. Kenny
- Aanvullende perspectieven op verslaving beschikbaar op www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratoriumpers; alle rechten voorbehouden
REFERENTIES
*Referentie staat ook in deze verzameling.
Ahmed SH. 2005. Onevenwichtigheid tussen beschikbaarheid van drugs en niet-medicamenteuze beloningen: een belangrijke risicofactor voor verslaving. Eur J Pharmacol 526: 9-20.
Ahmed SH. 2010. Validatiecrisis in diermodellen van drugsverslaving: meer dan niet-verstoord drugsgebruik ten opzichte van drugsverslaving. Neurosci Biobehav Rev 35: 172-184.
Ahmed SH. 2011. Escalatie van drugsgebruik. Diermodellen van drugsverslaving. Neuromethods 53: 267-292.
Ahmed SH. 2012. De wetenschap van het maken van drugsverslaafde dieren. Neuroscience 211: 107-125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Dissociatie van psychomotorische sensitisatie van compulsieve cocaïneconsumptie. Neuropsychopharmacology 31: 563-571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Kraken van de moleculaire code van cocaïneverslaving. ILAR Journal 52: 309-320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap 282: 298-300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Langdurige toename van het setpoint voor zelftoediening door cocaïne na escalatie bij ratten. Psychopharmacology 146: 303-312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Keuzegedrag bij rhesusapen: cocaïne versus voedsel. Wetenschap 201: 534-535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Continue blootstelling aan de competitieve N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonist, LY235959, vergemakkelijkt de escalatie van cocaïneconsumptie bij Sprague-Dawley-ratten. Psychopharmacology 191: 341-351.
American Psychiatric Association. 2000. Diagnostische en statistische handleiding voor psychische aandoeningen, IV-TR ed. American Psychiatric Association, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Vrouwtjes zijn gevoeliger voor drugsgebruik dan mannen: aanwijzingen uit preklinische studies en de rol van ovariumhormonen. Curr Top Behav Neurosci 8: 73-96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsiviteit voorspelt de escalatie van cocaïne zelftoediening bij ratten. Pharmacol Biochem Behav 93: 343-348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Is uitbetaling van verdiscontering een etiologische rol bij roken of is het een gevolg van roken? Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 103: 99-106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam bevordert de keuze voor onthouding bij cocaïne-zelf-toedienende ratten. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Opiaat versus psychostimulantverslaving: de verschillen doen ertoe. Nat Rev Neurosci 12: 685-700.
Bechara A. 2005. Besluitvorming, impulscontrole en verlies van wilskracht om medicijnen te weerstaan: een neurocognitief perspectief. Nat Neurosci 8: 1458-1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Hoge impulsiviteit voorspelt de omschakeling naar gedwongen cocaïne. Wetenschap 320: 1352-1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Patroon van inname en drugstoornissen voorspellen de ontwikkeling van cocaïneverslaving-achtig gedrag bij ratten. Biol Psychiatry 65: 863-868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Verhoogde motivatie voor het opzoeken van drugs na uitgebreide dagelijkse toegang tot zelf toegediende cocaïne. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863-869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. De effecten van een elektrische schok op het reageren door cocaïne in rhesusapen. Pharmacol Biochem Behav 14: 423-426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Risicobereidheid bij testen die gevoelig zijn voor ventromediale prefrontale cortex disfunctie in alcoholverslaving: een pilotstudie. J Neuropsychiatrie Clin Neurosci 17: 417-420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Aanhoudende veranderingen in cognitieve functie en prefrontale dopamine D2-receptoren na uitgebreide, maar niet beperkte, toegang tot zelf-toegediende cocaïne. Neuropsychopharmacology 33: 2969-2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Intrekking van cocaïne zelftoediening produceert lang aanhoudende tekorten in orbitofrontal-afhankelijk reversal leren bij ratten. Leer Mem 14: 325-328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Cocaïne staat laag op de waardeladder van ratten: mogelijk bewijs voor weerbaarheid tegen verslaving. PLoS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Ambiance en drugskeuze: Cocaïne- en heroïne nemen als een functie van de omgevingscontext bij mensen en ratten. Biol Psychiatry 65: 893-899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping iv cocaïne zelftoediening bij ratten: effecten van niet-alternatieve versterkingswapens bij acquisitie. Psychopharmacology 110: 5-12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Een gelijktijdig beschikbare niet-dragerversterker voorkomt het verkrijgen of verminderen van het onderhoud van met cocaïne versterkt gedrag. Psychopharmacology 97: 23-29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Inzichten in de neurale basis van responsinhibitie van cognitieve en klinische neurowetenschappen. Neurosci Biobehav Rev 33: 631-646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Vroeg herstel van alcoholafhankelijkheid: factoren die onthouding bevorderen of belemmeren. J Subst Abuse Treat 38: 42-50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Essentiële waarde van cocaïne en voedsel bij ratten: Tests van het exponentiële model van de vraag. Psychopharmacology 198: 221-229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Een conflictrat-model van cue-geïnduceerde terugval naar cocaïne zoeken. Psychopharmacology 194: 117-125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Aandacht en motivationele tekorten bij ratten teruggetrokken uit intraveneuze zelftoediening van cocaïne of heroïne. Psychopharmacology 182: 579-587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. 2007a. Nucleus accumbens D2 / 3-receptoren voorspellen trekimpulsiviteit en cocaïnewapening. Wetenschap 315: 1267-1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Aanhoudende tekorten in aanhoudende visuele aandacht tijdens intrekking van intraveneuze methylenedioxymethamphetamine zelftoediening bij ratten: resultaten van een vergelijkend onderzoek met d-amfetamine en methamfetamine. Neuropsychopharmacology 32: 1195-1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Cocaïne zelfbeheer verbetert de prestaties in een zeer veeleisende doolhof taak. Psychopharmacology 195: 19-25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Cocaïne zelftoediening verhoogt de motiverende eigenschappen van het medicijn bij ratten. Eur J Neurosci 11: 2731-2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Wetenschap 305: 1014-1017.
Dickinson A. 1985. Acties en gewoonten: de ontwikkeling van gedragsautonomie. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67-78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Alcohol zoeken door ratten: actie of gewoonte? QJ Exp Psychol 55B: 331-348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulsieve keuze en impulsieve actie voorspellen kwetsbaarheid voor verschillende stadia van het zoeken naar nicotine bij ratten. Biol Psychiatry 63: 301-308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Leeftijd-afhankelijke morfine-inname en cue-geïnduceerde herstel, maar geen escalatie bij intake, door mannelijke en volwassen mannelijke ratten. Pharmacol Biochem Behav 92: 164-172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptine reguleert de beloningswaarde van voedingsstoffen. Nat Neurosci 14: 1562-1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Neurale en gedragsmatige plasticiteit geassocieerd met de overgang van gecontroleerd naar geëscaleerd cocaïnegebruik. Biol Psychiatry 58: 751-759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Langdurige vrijwillige consumptie van D-amfetamine en gedragsvoorspellers voor de daaropvolgende D-amfetamineverslaving bij ratten. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 73: 51-60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Langdurige ontwikkeling van excessieve en inflexibele nicotine door ratten, effecten van een nieuwe behandelingsbenadering. Gedrag Brain Res 217: 261-270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurocognitieve inzichten in middelenmisbruik. Trends Cogn Sci 9: 195-201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Uitgebreide toegang tot zelftoediening door cocaïne veroorzaakt langdurige, voor de prefrontale cortex afhankelijke verslechtering van het werkgeheugen. Neuropsychopharmacology 33: 2474-2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Uitgebreide toegang tot zelftoediening van amfetamine verhoogt de impulsieve keuze bij een taak voor het verdisconteren van vertragingen bij ratten. Psychopharmacology 207: 391-400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Het neurocircuit van verminderd inzicht in drugsverslaving. Trends Cogn Sci 13: 372-380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Incubatie van cocaïnewens na ontwenning. Natuur 412: 141-142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Onderdrukking van zelftoediening door cocaïne door uitsterving en bestraffing. Pharmacol Biochem Behav 2: 199-208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Gedrags- en functioneel bewijs van metabotrope glutamaatreceptor 2 / 3 en metabotrope glutamaatreceptor 5 ontregeling bij met cocaïne-geëscaleerde ratten: factor in de overgang naar afhankelijkheid. Biol Psychiatry 68: 240-248.
Heyne A. 1996. De ontwikkeling van opiaatverslaving bij de rat. Pharmacol Biochem Behav 53: 11-25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. De ontwikkeling van verslaving aan d-amfetamine in een diermodel: dezelfde principes als voor alcohol en opiaat. Psychopharmacology 140: 510-518.
Hodos W. 1961. Progressieve ratio als maatstaf voor beloningssterkte. Wetenschap 134: 943-944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striataal microRNA regelt de inname van cocaïne via CREB-signalering. Natuur 466: 197-202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Lange termijn ethanol zelftoediening met herhaalde ethanol deprivatie afleveringen verandert ethanol drinkpatroon en verhoogt angstgerelateerd gedrag tijdens ethanol deprivatie bij ratten. Gedrag Pharmacol 9: 41-48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motivatie voor alcohol wordt resistent tegen kinine-vervalsing na 3 tot 4 maanden van intermitterende zelf-toediening van alcohol. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565-1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 controleert BDNF-expressie en cocaïne-inname via homeostatische interacties met microRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120-1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Standaardapparatuur voor het bestuderen van diermotivatie. J Comp Psychol 6: 361-382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Drugsverslaving als een pathologie van gefaseerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology 33: 166-180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Overgang naar verslaving is geassocieerd met een blijvende stoornis in synaptische plasticiteit. Wetenschap 328: 1709-1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Geconditioneerde onderdrukking van gedrag dat wordt onderhouden door zelftoediening door cocaïne. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 65: 253-261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Een overzicht van preklinisch onderzoek dat aantoont dat versterkers van drugs en niet-medicamenten een verschillende invloed hebben op gedrag. Curr Drug Abuse Rev 4: 261-269.
Kenny PJ. 2007. Hersengelovingssystemen en compulsief drugsgebruik. Trends Pharmacol Sci 28: 135-141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Nicotine zelftoediening activeert acuut hersenbeloningssystemen en induceert een langdurige toename in beloningsgevoeligheid. Neuropsychopharmacology 31: 1203-1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Effect van geslacht en dosis bij het kiezen tussen voedsel en cocaïne, programma nr. 266.6. In Neuroscience Meeting Planner. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, zie RE. 2006. Bijdragen van langdurige blootstelling aan cocaïne en cocaïnegebonden cocaïnegebonden cocaïnegebruik bij verbeterde herinvoering van het zoeken naar cocaïne bij ratten. Psychopharmacology 187: 60-67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Escalatie van methamfetamine zelftoediening bij ratten: een dosis-effectfunctie. Psychopharmacology 186: 48-53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Uitgebreide toegang tot cocaïne zelftoediening verbetert het herstel van geneesmiddelen, maar niet gedragssensibilisatie. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Individuele verschillen in discontovoet houden verband met de vraag naar zelf toegediende cocaïne, maar niet met sucrose. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Ontwikkeling van farmacotherapieën voor verslaving: een benadering met Rosetta Stone. Nat Rev Drug Disc 8: 500-515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Effecten van oestrogeen en progesteron op de escalatie van cocaïne zelftoediening bij vrouwelijke ratten tijdens langdurige toegang. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461-471.
Lesage MG. 2009. Op weg naar een niet-menselijk model van contingentiebeheer: effecten van versterkende onthouding van nicotine zelftoediening bij ratten met een alternatieve nondrugversterker. Psychopharmacology 203: 13-22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Heroïne-geïnduceerde herstel is specifiek voor dwangmatig heroïnegebruik en dissocieerbaar van heroïnebeloning en sensibilisatie. Neuropsychopharmacology 32: 616-624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. De levering van een vervangingsmiddel voor niet-drugs vermindert het escalerende heroïneconsumptie. Neuropsychopharmacology 33: 2272-2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intense zoetheid overtreft de cocaïnebeloning. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Medicijnspecificiteit bij uitgebreide toegang tot zelftoediening van cocaïne en heroïne. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala-proteïnekinase C epsilon regelt alcoholgebruik. Genen Brain Behav 8: 493-499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Inflexibel en onverschillig ethanol drinken bij muizen. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219-1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Effecten van zelftoegankelijk zelfbeheer en onthouding op breekpunten die door cocaïne bij ratten worden onderhouden. Psychopharmacology 179: 644-651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Overgevoeligheid van de versterkende effecten van zelf toegediende cocaïne bij ratten: effecten van dosis en intraveneuze injectiesnelheid. Eur J Neurosci 22: 195-200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Kruissensibilisatie van de versterkende effecten van cocaïne en amfetamine bij ratten. Psychopharmacology 195: 369-375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Incubatie van cocaïnewens na intrekking: een overzicht van preklinische gegevens. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214-226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Effecten van uitgebreide toegang tot hoge versus lage cocaïnedoses op zelftoediening, door cocaïne geïnduceerde herstel en hersen-mRNA-spiegels bij ratten. Psychopharmacology 175: 26-36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Stressor- en corticotropine-afgevende factor-geïnduceerde herstel en actieve stress-gerelateerde gedragsreacties worden versterkt na langdurig toegankelijke zelftoediening door cocaïne door ratten. Psychopharmacology 195: 591-603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Methylfenidaat als versterking bij ratten: voorwaardelijke aflevering en inname van escalatie. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257-266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Traitachtige impulsiviteit voorspelt niet de escalatie van heroïne zelftoediening bij de rat. Psychopharmacology 212: 453-464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Cocaïne zelf toegediend veroorzaakt een langdurige toename van de impulsieve keuze in een taak voor het verdisconteren van vertragingen. Gedrag Neurosci 124: 470-477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Orale cocaïne zoeken door ratten: actie of gewoonte? Gedrag Neurosci 117: 927-938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. De impact van impulsiviteit op cocaïnegebruik en retentie bij de behandeling. J Subst Abuse Treat 21: 193-198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Sociale dominantie bij apen: Dopamine D2-receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat Neurosci 5: 169-174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Binge zelftoediening en deprivatie produceren sensibilisatie voor de versterkende effecten van cocaïne bij ratten. Psychopharmacology 178: 309-316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Snelle en persistente sensibilisatie voor de versterkende effecten van cocaïne. Neuropsychopharmacology 31: 121-128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Effecten van het vergroten van de omvang van een alternatieve bekrachtiger op de keuze van geneesmiddelen in een discrete-trials-keuzeprocedure. Psychopharmacology 105: 169-174.
Negus SS. 2003. Snelle beoordeling van de keuze tussen cocaïne en voedsel bij rhesusapen: effecten van omgevingsmanipulaties en behandeling met d-amfetamine en flupenthixol. Neuropsychopharmacology 28: 919-931.
Negus SS. 2006. Keuze tussen heroïne en voedsel in niet-afhankelijke en heroïneafhankelijke resusapen: effecten van naloxon, buprenorfine en methadon. J Pharmacol Exp Ther 317: 711-723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Slechte responsremming als voorspeller van problematisch alcoholgebruik en ongeoorloofd drugsgebruik bij adolescenten met een verhoogd risico op alcoholisme en andere stoornissen van het drugsgebruik. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45: 468-475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Het vaststellen van gelijktijdige keuzeprocedures met intraveneuze nicotine en sucrose bij ratten. In 14th EBPS Biennial Meeting. Amsterdam, Nederland.
O'Brien CP. 2008. Op onderzoek gebaseerde behandelingen voor verslaving. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277-3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. De voorspellende waarde van het ratten-zelftoedieningsmodel voor misbruikaansprakelijkheid. Neurosci Biobehav Rev 35: 912-938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Gedragsmatige economische beoordeling van de consumptie van prijzen en cocaïne na zelftoediening geschiedenissen die een escalatie van de uiteindelijke verhoudingen of inname veroorzaken. Neuropsychopharmacology 34: 796-804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Cocaïne zoeken door ratten is een doelgerichte actie. Gedrag Neurosci 115: 394-402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Een rol voor het endocannabinoïdesysteem bij de verhoogde motivatie voor cocaïne bij uitgebreidere toegangsvoorwaarden. J Neurosci 29: 4846-4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, zie RE. 2011. Dorsale striatum-bemiddeling van cocaïne zoeken na terugtrekking uit korte of lange dagelijkse toegang cocaïne zelf-toediening bij ratten. Gedrag Brain Res 218: 396-400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Effecten van cocaïne onder gelijktijdige vaste verhoudingsschema's van voedsel en beschikbaarheid van IV-medicijnen: een nieuwe keuzeprocedure bij apen. Psychopharmacology 163: 283-291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, zie RE. 2011. Methamphetamine zelftoediening produceert aandachtsveranderende verschuivingen en verandert de prefrontale corticale neurofysiologie bij ratten. Biol Psychiatry 69: 253-259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Verhoogde motivatie voor zelf-toegediende cocaïne na escalatie van de inname van cocaïne. NeuroReport 14: 2229-2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Langdurige nicotineafhankelijkheid geassocieerd met uitgebreide toegang tot nicotine zelftoediening bij ratten. Psychopharmacology 173: 64-72.
Paulus MP. 2007. Besluitvormingsstoornissen in psychiatrisch veranderde homeostatische verwerking? Wetenschap 318: 602-606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Dwangmatig drugsgebruik door ratten onder straf: effecten van geschiedenis van het nemen van medicijnen. Psychopharmacology 194: 127-137.
Perry JL, Larson EB, Duits JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsiviteit (uitgestelde discontering) als een voorspeller van verwerving van IV cocaïne zelf-toediening bij vrouwelijke ratten. Psychopharmacology 178: 193-201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Geslachtsverschillen in de ontwikkeling van cocaïnepreferenties en het verlies van interesse in smakelijke voedselbeloningen, programmanummer 688.06. In Neuroscience Meeting Planner. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiologie van de incubatie van het hunkeren naar drugs. Trends Neurosci 34: 411-420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Rationele ontwikkeling van farmacotherapieën voor verslaving: successen, mislukkingen en vooruitzichten. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Chronische cocaïne zelftoediening bij rhesusapen: invloed op associatief leren, cognitieve controle en werkgeheugen. J Neurosci 31: 4926-4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulsiviteit voorspelt de individuele gevoeligheid voor hoge niveaus van zelftoediening door alcohol. Gedrag Pharmacol 6: 810-814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Twee vormen van intense cocaïnebekkens: verhoogde persistentie na sociale nederlaagstress en verhoogde incidentie door uitgebreide toegangsvoorwaarden bij ratten. Psychopharmacology 206: 109-120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Progressieve ratio-schema's in zelfstudiestudies met geneesmiddelen bij ratten: een methode om de versterkende werkzaamheid te evalueren. J Neurosci-methoden 66: 1-11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Drugsverslaving en de geheugensystemen van de hersenen. Ann NY Acad Sci 1141: 1-21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Effecten van herhaalde alcoholdeprivaties op zelf-toediening van operant ethanol door alcohol-prefererende (P) ratten. Neuropsychopharmacology 28: 1614-1621.
Rogers JL, De Santis S, zie RE. 2008. Uitgebreide methamfetamine zelftoediening verbetert het herstel van het zoeken naar medicijnen en vermindert de herkenning van nieuwe objecten bij ratten. Psychopharmacology 199: 615-624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Nieuw objectherkenningsgeheugen: meetkwesties en effecten van MDMA-zelfbeheer na korte tussenpozen tussen de onderzoeken. J Psychopharmacol 25: 1043-1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Unidirectionele relatie tussen zelftoediening van heroïne en impulsieve besluitvorming bij ratten. Psychopharmacology 219: 443-452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Preventie en behandeling van drugsverslaving door omgevingsverrijking. Prog Neurobiol 92: 572-592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. De bijdrage van de geschiedenis van de drug en de tijd sinds de beëindiging van het drugsgebruik aan door footshock stress-geïnduceerd cocaïne zoeken bij ratten. Psychopharmacology 183: 210-217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Langdurige alcohol-zelftoediening met herhaalde alcoholdeprivatiefasen: een diermodel van alcoholisme? Alcohol Alcohol 34: 231-243.
Spragg SDS. 1940. Morfineverslaving bij chimpansees. Comp Psychol Monogr 15: 1-132.
Tzschentke TM. 2007. Beloning meten met het geconditioneerde plaatsvoorkeurparadigma (CPP): update van het afgelopen decennium. Addict Biol 12: 227-462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. De last van complexe genetica bij hersenaandoeningen. Arch Gen Psychiatry 61: 223-229.
van den Brink W. 2011. Op bewijs gebaseerde farmacologische behandeling van stoornissen in verband met drugsgebruik en pathologisch gokken. Curr Drug Abuse Rev 5: 3-31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Het zoeken naar medicijnen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Wetenschap 305: 1017-1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Gedrags- en neurale mechanismen van dwangmatig drugs zoeken. Eur J Pharmacol 526: 77-88.
Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Discrete-trials heroïne zelftoediening produceert sensitisatie voor de versterkende effecten van cocaïne bij ratten. Psychopharmacology 185: 150-159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Effect van aripiprazol, een partiële dopamine D2 receptoragonist, op verhoogde snelheid van metamfetamine zelftoediening bij ratten met verlengde sessieduur. Neuropsychopharmacology 32: 2238-2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. α1-Noradrenerge systeemrol bij verhoogde motivatie voor cocaïne-inname bij ratten met langdurige toegang. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303-311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Remming van kappa-opioïde-receptoren verzwakte de toegenomen inname van cocaïne bij ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne. Psychopharmacology 205: 565-575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Verhoogde impulsiviteit tijdens terugtrekking uit zelftoediening door cocaïne: rol voor DFosB in de orbitofrontale cortex. Cereb Cortex 19: 435-444.
Verstandige RA. 1973. Vrijwillige ethanolinname bij ratten na blootstelling aan ethanol in verschillende schema's. Psychopharmacologia 29: 203-210.
Verstandige RA. 1996. Verslavende medicijnen en beloning voor hersenstimulatie. Annu Rev Neurosci 19: 319-340.
Wolffgramm J. 1991. Een ethofarmacologische benadering van de ontwikkeling van drugsverslaving. Neurosci Biobehav Rev 15: 515-519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Sociaal gedrag, dominantie en sociale deprivatie van ratten bepalen de keuze van het medicijn. Pharmacol Biochem Behav 38: 389-399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Van gecontroleerde geneesmiddeleninname tot controleverlies: de onomkeerbare ontwikkeling van drugsverslaving bij de rat. Gedrag Brain Res 70: 77-94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Verschuiving van doelgericht naar gewoon cocaïne zoeken na langdurige ervaring bij ratten. J Neurosci 30: 15457-15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Effecten van training en wachttijden op het zoeken naar heroïne veroorzaakt door geconditioneerde signalen bij een dier met een terugvalmodel. Psychopharmacology (Berl) 203: 677-684.
;
