Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillac en Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, redacteur
Auteursinformatie ► Artikel opmerkingen ► Informatie over auteursrecht en licentie ►
Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.
Abstract
Achtergrond
De beoordeling van de relatieve waarde van cocaïne en de manier waarop deze verandert met chronisch drugsgebruik, is een al lang bestaand doel in verslavingsonderzoek. Verrassend genoeg suggereren recente experimenten met ratten - verreweg het meest gebruikte diermodel op dit gebied - dat de waarde van cocaïne lager is dan eerder werd gedacht.
Methodologie / belangrijkste bevindingen
Hier rapporteren we een reeks keuze-experimenten die de relatieve positie van cocaïne op de waardeladder van ratten beter definiëren (dat wil zeggen, voorkeursrang rangorde van verschillende beloningen). Ratten mochten kiezen tussen het nemen van cocaïne of drinkwater gezoet met sacharine - een niet-medicijn-alternatief dat niet biologisch essentieel is. Door systematisch de kosten en de concentratie van zoet water te variëren, ontdekten we dat cocaïne laag is op de waardeladder van de overgrote meerderheid van de ratten, in de buurt van de laagste zoetwaterconcentraties. Bovendien onthulde een retrospectieve analyse van alle experimenten in de afgelopen 5-jaren dat, ongeacht hoe zwaar cocaïnegebruik voorbij was, de meeste ratten het cocaïnegebruik gemakkelijk opgeven ten gunste van het niet-medicijnalternatief. Slechts een minderheid, minder dan 15% op het zwaarste niveau van cocaïnegebruik in het verleden, bleef cocaïne gebruiken, zelfs als ze honger had en bood een natuurlijke suiker aan die hun behoefte aan calorieën kon verlichten.
Conclusies / Betekenis
Dit patroon van resultaten (cocaïnegebrek bij de meeste ratten, cocaïnevoorkeur bij enkele ratten) komt goed overeen met de epidemiologie van menselijke cocaïneverslaving en suggereert dat slechts een minderheid van de ratten kwetsbaar zou zijn voor cocaïneverslaving, terwijl de grote meerderheid veerkrachtig zou zijn ondanks uitgebreide medicatie. gebruik. Veerkracht tegen drugsverslaving wordt al lange tijd bij mensen vermoed, maar kan niet stevig worden vastgesteld, vooral omdat het moeilijk is om retrospectief te controleren op verschillen in zelf-blootstelling en / of beschikbaarheid van drugs bij drugsgebruikers. Deze conclusie heeft belangrijke implicaties voor preklinisch onderzoek naar de neurobiologie van cocaïneverslaving en voor toekomstige medicatieontwikkeling.
Introductie
De onmiddellijke beloningswaarde van cocaïne, vooral als het snel wordt toegediend aan de hersenen na roken of intraveneuze injectie, wordt algemeen aangenomen hoger te zijn dan dat van de meeste natuurlijke of sociaal gewaardeerde beloningen - een verschil dat zou bijdragen aan het verklaren van het verslavende potentieel [1]-[5]. Deze veronderstelling is grotendeels gebaseerd op retrospectieve zelfrapportages van huidige of ex-cocaïneverslaafden of op bewijsmateriaal van proefdieren die toegang hebben gekregen tot zelftoediening door cocaïne zonder beschikbaar gedragsalternatief. Het lijkt ook te worden bevestigd, zij het meer indirect, door neurobiologisch onderzoek dat aantoont dat cocaïne een toename van dopamine in het ventrale striatum veroorzaakt die abnormaal hoog is en die niet gewend is aan herhaalde blootstelling aan drugs, vergeleken met die opgewekt door niet-medicijnbeloningen [3], [5], [6]. Het schatten van de relatieve waarde van cocaïne bij huidige of ex-cocaïne misbruikers - die tot een niet-representatieve minderheid behoren - is echter gevoelig voor een selectiebias en zal daarom waarschijnlijk leiden tot overschatting wanneer deze wordt gegeneraliseerd naar de meerderheid van andere, niet-geselecteerde populaties. Het lijdt geen twijfel dat cocaïne in eerste instantie zeer lonend kan zijn voor sommige kwetsbare personen [7]-[10]; of dit waar is in de overgrote meerderheid van andere niet-geselecteerde individuen moet nog worden aangetoond [11]-[13]. Evenzo, hoewel er geen twijfel over bestaat dat de meeste proefdieren gemakkelijk zelf cocaïne toedienen als er geen andere waardevolle keuzes beschikbaar zijn, biedt dit bewijs op zich geen informatie over de relatieve waarde ervan in vergelijking met andere niet-medicijnbeloningen. Eigenlijk sinds het baanbrekende werk van Pickens en Thompson in 1968 [14]er is relatief weinig onderzoek uitgevoerd bij proefdieren om de relatieve waarde van cocaïne te kwantificeren (dwz in vergelijking met niet-medicatie) [15], [16].
Recent onderzoek bij (niet-geselecteerde) ratten - verreweg het meest gebruikte diermodel in experimenteel verslavingsonderzoek [17] - heeft onthuld dat de relatieve waarde van cocaïne verrassend zwakker is dan eerder werd gedacht [18]-[21]. Bijvoorbeeld, met behulp van een betrouwbare gedragsmatige economische benadering, werd onlangs geschat bij hongerige ratten van verschillende stammen dat de beloningswaarde van voedsel grotendeels groter is dan de beloningswaarde van intraveneuze cocaïne [18], [19], een verschil dat bleef bestaan, zelfs na langdurige zelftoediening door cocaïne [20]. Aangezien voedsel essentieel is voor overleving, groei en voortplanting, is deze uitkomst misschien niet verrassend. Misschien meer verrassend, ontdekten we dat wanneer een een exclusief exclusieve keuze werd aangeboden, de meeste niet-achtergestelde ratten zonder meer cocaïnegebruik zouden opgeven om water te drinken dat gezoet was met een niet-calorische zoetstof (dat wil zeggen, sacharine) [21] - een anderszins biologisch inessentieel belonend gedrag. Deze observatie komt over het algemeen overeen met eerder onderzoek waaruit blijkt dat toegang tot alternatieve niet-medicamenteuze beloning of activiteit de zelftoediening door cocaïne bij zowel ratten, apen als mensen kan verminderen [22]-[27]. De voorkeur voor zoet water was niet op zichzelf te wijten aan dorst of drinkgedrag en werd waargenomen ondanks maximale cocaïnestimulatie en aanwijzingen voor robuuste cocaïne-sensibilisatie [21] - een goed gedocumenteerde gedragsverandering die gepaard gaat met aanhoudende veranderingen in hersenglutamaat- en dopamine-synapsen [28]. Nog meer verrassend is dat de meeste ratten zich snel onthouden van cocaïnegebruik ten gunste van het niet-medicamenteuze alternatief na een langdurige periode van zelftoediening door cocaïne. [21]. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat ratten na een langere toegang tot cocaïne zelftoediening hun cocaïneconsumptie sneller zullen escaleren [29], om harder te werken [30] en om meer risico te nemen om cocaïne te zoeken en / of te krijgen [31]. Bovendien, het vermogen van cocaïne om cocaïne na extinctie te herstellen - een gedragsfenomeen dat in de afgelopen 10 jaren aanzienlijk is bestudeerd als een model van terugval of verlangen [32]-[34] - is ook toegenomen na een lange periode van zelftoediening door cocaïne [35]-[38]. Het is duidelijk dat al deze gedragsveranderingen en anderen [39] verraden een consistente toename van de versterkende en / of stimulerende waarde van cocaïne na langdurig drugsgebruik; desalniettemin, hoe groot deze toename van de geneesmiddelenwaarde ook is, het is blijkbaar niet voldoende om de voorkeur voor het niet-drugsalternatief te negeren en de cocaïnevoorkeur bij ratten te bevorderen.
Als geheel laten deze waarnemingen zien dat cocaïnegebruik een verrassend lage relatieve waarde heeft in de overgrote meerderheid van de ratten. Het doel van de huidige serie experimenten was om de betrouwbaarheid en algemeenheid van deze conclusie te testen en om de positie van cocaïne op de waardeladder van ratten nauwkeuriger te definiëren (dat wil zeggen, rangorde-rangorde van verschillende beloningen) [40], [41]. We hebben eerst geprobeerd om de resultaten van de keuzeprocedure te vergelijken met die van een andere beloningsbeoordelingsmethode - het progressieve ratio (PR) -schema [42]. Het PR-schema is de meest gebruikte methode om de beloningswaarde van zowel medicijn- als niet-medicinale beloningen bij proefdieren te meten [43], [44]. In het PR-schema dient de maximale hoeveelheid werk die ratten accepteren om toegang te krijgen tot een bepaalde beloning (dwz het breekpunt), als een index van de waarde ervan. Intuïtief zou men verwachten dat ratten meer zullen werken om toegang te krijgen tot hun gewenste beloning (dat wil zeggen, zoet water). Vervolgens hebben we met behulp van de keuzeprocedure geprobeerd de grootte van het verschil in beloningswaarde tussen cocaïne en zoet water precies te kwantificeren. Om dit te bereiken, hebben we het punt van onverschilligheid (of subjectieve gelijkheid) tussen de 2-beloningen gemeten door de kosten en concentratie van zoet water aan te passen [45], [46]. We hebben ook de geconditioneerde stimuleringswaarde van elk type beloning geschat door ratten tijdens het uitsterven te testen [47]. Ten slotte hebben we een retrospectieve analyse uitgevoerd van alle keuze-experimenten die in de afgelopen 5-jaren in het laboratorium zijn uitgevoerd om de invloed van de ernst van cocaïnegebruik in het verleden bij voorkeur te beoordelen. Over het algemeen ontdekten we dat, ongeacht hoe zwaar het cocaïne zelfbeheer was, de meeste ratten cocaïne slecht waarderen en zich gemakkelijk onthouden van cocaïnegebruik wanneer ze de mogelijkheid geboden werden om een andere keuze te maken. Slechts een minderheid van de ratten, minder dan 15% met de hoogste graad van ernst van het cocaïnegebruik in het verleden, geeft de voorkeur aan cocaïne boven de alternatieve niet-beloningsbeloning, zelfs wanneer ze honger hebben en bood een natuurlijke suiker (dwz sucrose) aan die hun behoefte aan calorieën kon verlichten. De persistentie van cocaïnevoorkeur in het gezicht van high stakes suggereert sterk een verslavingstoestand.
Resultaten
Negenentwintig ratten van onafhankelijke 2-cohorten werden eerst op alternatieve dagelijkse sessies getraind om de druk op de knop in te drukken om zelf water toe te dienen dat gezoet was met saccharine (0.2%) of intraveneuze cocaïne (0.25 mg) onder een 1 (FR) schema met vaste verhoudingen (dwz , één antwoord resulteert in één beloning) (zie Figuur 1 en Materialen en methoden). Na acquisitie en stabilisatie van de FR-prestaties, werden ze afwisselend getest onder een 3 (PR) -schema met progressieve ratio (dwz de responsvereiste is verhoogd binnen de sessie in constante stap van 3 na elke opeenvolgende beloning) van ofwel zoet water of cocaïne zelf- administratie om het breekpunt van elk type beloning te meten (zie Figuur 1 en Materialen en methoden). Ten slotte werden, na stabilisatie van PR-prestaties, dezelfde ratten getest in de discrete-trials-keuzeprocedure om individuele voorkeuren te beoordelen (zie Figuur 1 en Materialen en methoden). In het FR-schema bepaalden de meeste ratten zelf het maximaal beschikbare aantal beloningen dat beperkt was tot 30 per 3-h-sessie. In het PR-schema reageerden ratten heftiger op cocaïne dan op zoet water [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Figuur 2A]. Dientengevolge verdienden ze meer cocaïnedoses dan zoete beloningen [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Figuur 2B] en het breekpunt van cocaïne was twee keer hoger dan het breekpunt van zoet water [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Figuur 2C]. Op het eerste gezicht suggereren deze bevindingen dat cocaïne een hogere waarde heeft in vergelijking met de alternatieve nondrug-beloning. Wanneer het echter toegestaan was om wederzijds tussen de twee beloningen te kiezen, gaven dezelfde ratten die harder werkten voor cocaïne dan voor zoet water in het PR-schema duidelijk de voorkeur boven de eerste [van dag 1 tot 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Figuur 3A]. De voorkeur voor zoet water was duidelijk op de eerste dag naar keuze en nam daarna toe [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Diagram van het ontwerp van het eerste experiment.
Differentiële PR reageert op cocaïne en sacharine.
Vergelijking tussen beloningsbeoordelingsprocedures.
Om de oorsprong van deze schijnbare tegenstrijdigheid tussen beloningsbeoordelingsprocedures verder te onderzoeken, berekenden we voor elk individu het verschil in breekpunten tussen water gezoet met sacharine en cocaïne, dat daarna de PR-score wordt genoemd. Positieve PR-scores geven aan dat ratten meer werkten voor zoet water dan voor cocaïne en negatieve PR-scores wijzen op het tegenovergestelde. Vervolgens hebben we individuele PR-scores geplot met individuele voorkeursscores, zoals gemeten onder de keuzeprocedure voor discrete trials (zie Gegevensanalyse in Materialen en methoden) en een grafiek met 2-onverschilligheidslijnen gecentreerd op 0, waardoor 4-kwadranten werden gedefinieerd (Figuur 3B). Scores onder de horizontale onverschilligheidslijn duiden op individuele ratten die cocaïne prefereren boven zoet water (dwz 5 uit een totaal van 29; 17.2%); scores links van de verticale lijn duiden op ratten die meer werken voor cocaïne dan voor zoet water (dwz 65.5%). Het is duidelijk dat de meerderheid van de individuen (65.5%, open cirkels) gedragsincongruent was in beloningsbeoordelingsprocedures: ze werkten meer (of ongeveer hetzelfde) voor cocaïne dan voor zoet water in het PR-schema, maar gaven de voorkeur aan het eerste tijdens de eerste keuze. Slechts een minderheid van de personen (34.5%, gesloten cirkels) was gedragscongruent. Deze kwalitatieve analyse werd bevestigd door een lineaire regressieanalyse die aantoonde dat PR-scores een zeer slechte, hoewel significante, voorspeller waren van preferentiescores [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
De tegenstrijdigheid in uitkomsten tussen het pr-schema en de keuzeprocedure suggereert dat deze twee beloningsbeoordelingsprocedures niet geheel hetzelfde meten. Eerder onderzoek suggereert dat het reageren op cocaïne onder het PR-schema niet alleen de waarde van cocaïne zou weerspiegelen, maar ook het directe stimulerende effect van cocaïneaccumulatie op werkoutput of inspanningsproductie. [48]-[50]. Dit laatste, waarde-onafhankelijke effect zou moeten leiden tot een systematische overschatting van de werkelijke waarde van cocaïne in het PR-schema. Merk op dat accumulatie van cocaïne wordt voorkomen in de keuzeprocedure door experimenten met intervallen van 10-min te verdelen (zie Materialen en methoden). Tien minuten is de tijd die nodig is voor de dissipatie van het stimulerende effect van de geplande dosis cocaïne [21]. Om deze hypothese te testen, werden extra 23-ratten van 2-afzonderlijke cohorten identiek getraind zoals beschreven in het vorige experiment, behalve dat het PR-schema als volgt werd gewijzigd: na elke volgende beloning werd een vaste vertraging van 10 min toegevoegd. Tijdens elke vertraging na de beloning werd de beschikbare hendel ingetrokken om uitdoving te voorkomen. Het toevoegen van een beloning na de beloning heeft een sterk verminderde respons op cocaïne opgeleverd, maar niet op water dat gezoet is met saccharine, in vergelijking met het vorige experiment zonder vertraging [Delay X Type beloning: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Figuur 4A]. Als gevolg hiervan nam het breekpunt van cocaïne af tot een niveau dat vergelijkbaar was met het breekpunt van zoet water dat constant bleef [Delay X Type beloning: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Figuur 4B]. Deze uitkomst suggereert nu dat de twee beloningen van gelijke waarde zouden zijn. Maar nogmaals, wanneer dezelfde ratten cocaïne of zoet water mochten kiezen, gaven ze een onmiddellijke en sterke voorkeur aan voor zoet water [van dag 1 tot 6 waren de preferentiescores aanzienlijk hoger dan de onverschilligheidslijn; t(22)> 4.42, P<0.01]. Over het algemeen laten de eerste twee experimenten onverwachts zien dat de keuzeprocedure gevoeliger en betrouwbaarder is voor het beoordelen van de relatieve waarde van cocaïne dan het PR-schema, waarbij de laatste selectief bevooroordeeld is ten gunste van cocaïne.
Gevolgen van vertragingen na beloning op PR die reageren op cocaïne.
Om het verwarrende effect van cocaïneaccumulatie op de beoordeling van de relatieve waarde ervan definitief uit te sluiten, werd het verschil in respons op cocaïne en met stazio's gezoet met saccharine gemeten tijdens de extinctie in een afzonderlijke groep ratten (n = 12). Deze ratten hebben eerder gedurende een periode van 6 maanden 59 afwisselende dagelijkse FR-sessies van zelftoediening van cocaïne en sacharine ontvangen, gevolgd door 40 afwisselende dagelijkse PR-sessies van zelftoediening van cocaïne en sacharine, die uiteindelijk werden gevolgd door 52 keuzesessies. Als resultaat hadden ze zelf 1296.7 ± 54.4 intraveneuze doses cocaïne toegediend, wat overeenkomt met 324.2 ± 13.6 mg cocaïne (wat ongeveer overeenkomt met 926 mg / kg). Tijdens uitstervingstests hadden ratten gedurende 45 minuten gelijktijdig toegang tot de hendel die met cocaïne wordt geassocieerd en tot de hendel die wordt geassocieerd met water dat gezoet is met sacharine, maar het reageren op beide hendels had geen geprogrammeerde gevolgen. Dus, tijdens het uitsterven, wordt reageren gemotiveerd door de geconditioneerde stimuleringswaarde die elke hefboom eerder heeft verkregen uit de bijbehorende beloning. In overeenstemming met hun voorkeursscores vóór uitsterven [10.4 ± 5.2% cocaïnekeuze, t(11) = -7.60, P<0.01], maar niet hun pre-extinctie PR-scores [breekpunt van cocaïne: 65.0 ± 7.8; breekpunt van zoet water: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], reageerden ratten gretiger op de hendel van zoet water dan op de cocaïnehendel [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Figuur 5A), vooral binnen de eerste 3 min. waarbij het verschil in reactie op de twee hendels het hoogst was [Time X Type beloning: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Figuur 5B]. Deze uitkomst toont aan dat wanneer het directe stimulerende effect van cocaïne wordt uitgesloten, ratten meer werken om te proberen zoet water te verkrijgen dan cocaïne.
Gelijktijdige uitsterving van het reageren op cocaïne en sacharine.
Samen met eerder onderzoek [21], de bovenstaande serie experimenten suggereert sterk dat voor de meeste ratten de beloningswaarde van intraveneuze cocaïne zwakker is dan de waarde van water dat gezoet is met sacharine. De volgende reeks experimenten was gericht op het nauwkeurig kwantificeren van de grootte van dit verschil in beloningswaarde met behulp van een kosteneffectanalyse die is aangepast aan de keuzeprocedure (zie Materialen en methoden). Bij deze experimenten werden ratten eerst getraind om zelf of op alternatieve dagen cocaïne of sacharine toe te dienen onder een FR1-schema van versterking zoals hierboven beschreven. Vervolgens werden ze gedurende ten minste 6 opeenvolgende dagen getest in de discrete-trials-keuzeprocedure tot stabilisatie van de zoete voorkeur (geen stijgende of dalende trend over 3 opeenvolgende dagen). In het eerste experiment, waarbij 11-ratten betrokken waren, werd na stabilisatie van de voorkeur het aantal reacties dat nodig was om zoet water (of de kosten) te verkrijgen, geleidelijk verhoogd van 1 tot 16 maal dat voor cocaïne (vastgesteld op 2-responsen per beloning) tot omkering van voorkeur en dus identificatie van het onverschilligheidspunt. Het punt van onverschilligheid (of ook wel het punt van subjectieve gelijkheid genoemd) komt overeen met de relatieve kosten waarbij ratten kiezen voor gelijke beloning (zie Materialen en methoden). Onverschilligheidspunten bieden een continue gemeenschappelijke meetwaarde voor het meten en vergelijken van de waarden van beloningen die verschillen in soort als intraveneuze cocaïne tot zoet water. Bijvoorbeeld, als het punt van onverschilligheid tussen cocaïne en sacharine gelijk is aan X, dan kan men afleiden dat de waarde van cocaïne gelijk is aan de waarde van zoet water wanneer de kosten van deze laatste X maal groter zijn dan die van cocaïne. Zoals verwacht, toen de kosten van met zoetstof gezoet water met saccharine toenamen, veranderden ratten hun voorkeur progressief naar cocaïne [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Figuur 6A]. Bij de hoogste kosten (dwz 16 maal die voor cocaïne) verlegden vrijwel alle ratten hun voorkeur naar cocaïne (dat wil zeggen, 10 van een totaal van 11 niet-de voorkeur verdienende ratten). Merk op dat het aantal voltooide keuzeproeven niet werd beïnvloed door de kosten van sacharine [F(4, 44) = 1.6, NS; Figuur 6B]; dit toont aan dat de voorkeurshift niet werd beïnvloed door een algemene prestatieverlaging. Vergelijkbare resultaten werden verkregen toen de relatieve kosten van zoet water op een interne manier werden verhoogd [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Figuur 6A, B], waarmee wordt gesuggereerd dat ratten hun op inspanning gebaseerde beslissing namen over een snelle, proefondervindelijke herevaluatie van de beschikbare opties. Belangrijk is dat in zowel tussen- als binnen-sessiebepalingen het punt van onverschilligheid werd bereikt toen de inspanning die werd geëist voor zoet water 7.8 was (bepaling binnen de sessie, R2 = 0.98, P<0.01) tot 8.5 (bepaling tussen sessies, R2 = 0.99, P<0.01) maal die voor cocaïne, zoals geschat door curve-aanpassing van percentagegegevens met een normale sigmoïde functie (zie Materialen en methoden). Deze grote relatieve kosten suggereren dat de waarde van cocaïne veel lager is dan de waarde van water dat gezoet is met sacharine. Om de relatieve waarde van cocaïne verder te kwantificeren, werd het punt van onverschilligheid (of subjectieve gelijkheid) tussen cocaïne en saccharine gemeten binnen de sessie als een functie van de concentratie van saccharine (0.0016-0.2%) in een extra groep (n = 10) van ratten. Zoals verwacht werd de kosten-effectcurve voor sacharine-voorkeur naar rechts verschoven met toenemende concentraties sacharine [sacharine-concentratie: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Figuur 7A]. Dientengevolge, het punt van onverschilligheid (alle R2 waren groter dan 0.96, P<0.01) tussen cocaïne en sacharine lineair verhoogd tot 8.3 met de concentratie sacharine [R2 = 0.988, P<0.01; Figuur 7B]. Van bijzonder belang was het punt van onverschilligheid nabij 1 bij de laagste saccharineconcentratie (dwz 0.0016%), wat suggereert dat gemiddeld de waarde van intraveneuze cocaïne gelijk was aan de waarde van deze lage concentratie bij de meerderheidsratten.
Schatting van de relatieve waarde van cocaïne.
Schatting van de relatieve waarde van cocaïne als functie van de sacharineconcentratie.
Hoewel de grote meerderheid van de ratten de voorkeur geeft aan zoet water boven intraveneuze cocaïne, ontdekten we consequent in experimenten het bestaan van een kleine minderheid van cocaïne-prefererende ratten (dwz cocaïne-keuzes> 50% van voltooide onderzoeken). Om de frequentie van cocaïne-prefererende ratten te schatten, hebben we een retrospectieve analyse uitgevoerd van alle keuze-experimenten die de afgelopen 5 jaar in het laboratorium zijn uitgevoerd, inclusief de meeste ratten van de huidige reeks experimenten. Deze analyse laat zien dat slechts 16 van de in totaal 184 ratten (dwz 8.7%) de voorkeur geven aan intraveneuze cocaïne boven water dat gezoet is met sacharine. Om de impact van cocaïnegebruik in het verleden op de frequentie van cocaïne-preferente ratten te beoordelen, werd voor elk individu de totale hoeveelheid zelf-toegediende cocaïne vóór keuzeonderzoek berekend. Deze hoeveelheid varieerde van 0 tot 486.8 mg (of ongeveer 1388 mg / kg) en werd verdeeld in 5 gelijke intervallen (dwz van 75 mg elk, behalve het laatste open interval), waardoor 5 toenemende niveaus van ernst van cocaïnegebruik in het verleden werden gedefinieerd (Figuur 8A). De frequentie van cocaïnespecifieke personen nam licht toe, maar niet significant met de ernst van het cocaïnegebruik in het verleden [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] en bleef onder 15% (Figuur 8B). Evenzo, hoewel de voorkeur voor zoet water enigszins afnam met de ernst van cocaïnegebruik in het verleden, was er duidelijk geen voorkeurshift, zelfs niet in de hoogste mate van ernst [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Figuur 8C]. Dus, hoe zwaar cocaïne zelftoediening ook is, de voorkeur van cocaïne bij ratten blijft zeldzaam en uitzonderlijk.
Effecten van de ernst van het cocaïnegebruik in het verleden op de keuze van cocaïne.
Belangrijk is dat cocaïnevoorkeur bij cocaïne-voorkeur ratten niet te wijten was aan een gebrek aan interesse in of afkeer van water dat gezoet was met sacharine, omdat tijdens proeven met sacharine-bemonstering, deze ratten evenveel dronken als de meeste andere ratten (0.28 ± 0.02 versus 0.31 ± 0.01 ml per toegang voor 20-s). Tijdens cocaïnebemonsteringstests reageerden cocaïne-prefererende ratten daarentegen veel sneller dan de meeste andere ratten om zelf cocaïne toe te dienen [16.0 ± 7.6 versus 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], wat duidt op een grotere gretigheid voor het medicijn. Deze relatieve gretigheid voor cocaïne bij ratten die de voorkeur geven aan cocaïne was niet te wijten aan een verhoogde gevoeligheid voor de psychomotorische effecten van intraveneuze cocaïne [Groep: F(1, 182) = 1.09, Groep x tijd: F(9, 1638) = 1.72; Figuur 9], zoals gemeten na de eerste cocaïnebemonstering, gemiddeld over de laatste 3-testsessies. Tot slot, om de sterkte van cocaïnevoorkeur beter te bepalen, een subgroep van cocaïne-prefererende ratten (n = 3) met een geschiedenis van FR1-training (24 afwisselende dagelijkse sessies van cocaïne en sacharine zelftoediening) en keuzetesten (36 dagelijkse sessies) was chronisch voedselbeperkt (dwz 85% van hun gratis lichaamsgewicht) en toegestaan om te kiezen tussen cocaïne en sacharine (0.2%) en vervolgens tussen cocaïne en sucrose (10%) - een natuurlijke calorische suiker. Het doel van het vervangen van sacharine door sucrose bij ratten met voedselbeperking was om de waarde en inzet van zoet water te verhogen door de fysiologische bruikbaarheid ervan te vergroten (dwz verlichting van caloriebehoefte). In overeenstemming met eerder onderzoek [51], we toonden in een pilotstudie aan dat voedselbeperkte ratten grotendeels de voorkeur geven en harder werken om sucrose te verkrijgen (5-20%) dan de hoogste geteste concentratie saccharine (0.2%) (Eric Augier en Serge Ahmed, niet-gepubliceerde gegevens). Bovendien is in een parallelle subgroep van ratten die geen voedsel prefereren, geen voorkeur voor ratten (n = 8, dezelfde cohort en gedragsgeschiedenis als de 3 cocaïne-prefererende ratten die hierboven zijn beschreven), verschoof sucrose zowel naar beneden als naar rechts de kosteneffectcurve voor zoete voorkeur boven cocaïne [Type zoetstof: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Figuur 10A]. Als gevolg hiervan steeg het punt van onverschilligheid tussen de twee beloningen van ongeveer 5.5 naar 10.6, wat suggereert dat sucrose plus de behoefte aan calorieën de waarde van zoet water bijna verdubbelde in vergelijking met cocaïne. Daarentegen, bij cocaïne-prefererende ratten, veranderde sucrose de voorkeur voor cocaïne niet significant, ondanks de behoefte aan calorieën [Type zoetstof: F(1, 2) = 15.43; Figuur 10B].
Door cocaïne geïnduceerde voortbeweging als een functie van individuele voorkeur.
Effecten van voedselbeperking op de voorkeur van cocaïne.
Discussie
Verschillende belangrijke kenmerken van de huidige reeks experimenten moeten bij het begin expliciet worden vermeld om latere verwarring en / of verkeerde interpretatie te voorkomen. Ten eerste, behalve tijdens het laatste experiment met sucrose, werden tijdens experimenteel testen ratten noch door voedsel of water beroofd, dus de voorkeur voor zoet water - de alternatieve niet-kruidenbeloning - ten opzichte van cocaïne die hier wordt vermeld, is niet toe te schrijven aan honger of dorst. Ten tweede werden in het huidige onderzoek ratten voor het eerst getraind om zelf cocaïne en zoet water zelf toe te dienen op verschillende alternatieve dagen voordat ze werden getest in de keuzeprocedure. Deze eerste training liet duidelijk zien dat ratten gemakkelijk zelf intraveneuze cocaïne toedienen als er geen andere keuze beschikbaar is - zoals ruimschoots is aangetoond in eerder onderzoek [29], [31], [47], [52]. Ten derde mochten ratten in de procedure voor de selectie van afzonderlijke proeven kiezen voor cocaïne of voor water dat gezoet was met sacharine (dwz de keuze was wederzijds exclusief of of / of). Als een resultaat sloot het selecteren van één beloning de alternatieve beloning uit, waardoor individuele ratten hun voorkeur konden uiten. Met andere woorden, het selecteren van een beloning stond gelijk aan een afstand doen van de alternatieve beloning. In termen van opportuniteitskosten kwamen de kosten van het selecteren van één beloning overeen met het verlies van de mogelijkheid om de andere beloning te ontvangen. Ten vierde was het aantal keuzeproeven beperkt tot slechts 8 per dag om het uiteindelijke verstorende effect van verschillende beloningsverzadiging bij de beoordeling van de beloningswaarde te voorkomen [53]. In een pilotstudy ontdekten we echter dat het verhogen van het aantal dagelijkse keuringstests tot 40 geen significant effect had op de zoete voorkeur (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin en Serge Ahmed, ongepubliceerde resultaten). Ten vijfde werden proeven op minstens 10 min geplaatst om het directe anorexigene effect van cocaïneaccumulatie op het inneemgedrag te verminderen - een effect dat uiteraard de voorkeur zou geven aan cocaïne, zoals gesuggereerd in ander onderzoek [54]. Zoals hier wordt aangetoond, was deze voorzorgsmaatregel echter overbodig omdat de meeste ratten er spontaan voor kiezen om geen cocaïne te blijven gebruiken. Merk op dat proefafstand op zichzelf niet de oorzaak is van het relatieve gebrek aan interesse van ratten in cocaïne. Als er geen andere keuze is, dienen ratten zichzelf cocaïne toe met geforceerde tussenpozen van 10 minuten of zelfs langer [21], [55]. Ten slotte is de eenheidsdosis van de geteste cocaïne in de hierboven beschreven reeks experimenten (dwz 0.25 mg per infusie) een gemiddelde tot hoge dosis die uitgebreid is gebruikt in eerder onderzoek bij ratten [29], [38], [56]. In feite bleven de meeste ratten, zoals uit een eerdere studie bleek, de voorkeur geven aan water dat gezoet was met sacharine, zelfs als de eenheidsdosis cocaïne 6-voudig verhoogd was, van 0.25 tot de subconvulsieve dosis van 1.5 mg [21]. Belangrijk is dat het gebrek aan effecten van cocaïnedoses op zoete voorkeur ook werd waargenomen na langdurig drugsgebruik en escalatie van de inname, wat suggereert dat de maximale waarde van cocaïne lager is dan de waarde van zoet water [21]. Deze bevindingen verklaren waarom de rest van deze discussie is gericht op de relatieve waarde van cocaïne, onafhankelijk van de dosis.
Over het geheel genomen en gezien de bovenstaande informatie, laat de huidige studie zien dat ongeacht hoe zwaar cocaine zelftoediening voorbij was, de overgrote meerderheid van de ratten het cocaïnegebruik gemakkelijk en bijna volledig opgeeft om deel te nemen aan een andere lonende activiteit die biologisch niet essentieel is (dat wil zeggen, drinken water gezoet met een niet-calorische zoetstof is niet essentieel voor groei, overleving en / of voortplanting). Slechts een kleine minderheid van de ratten, minder dan 15% in de hoogste mate van ernst van vorig cocaïnegebruik, blijft cocaïne gebruiken ondanks de mogelijkheid om een andere keuze te maken. Belangrijk is dat deze paar ratten de voorkeur gaven aan cocaïne, zelfs wanneer ze honger hadden en een natuurlijke suiker (dat wil zeggen, sucrose) aanboden die hun behoefte aan calorieën kon verlichten, een gedrag dat herinnert aan drugsverslaving (dwz voortgezet drugsgebruik ten koste van andere belangrijke activiteiten of beroepen). In tegenstelling hiermee suggereert de snelle, zelf-geïnitieerde onthouding van cocaïnegebruik bij de overgrote meerderheid van ratten dat de waarde van intraveneuze cocaïne zwakker is dan eerder werd gedacht. Ter ondersteuning van deze interpretatie onthulde een systematische kosteneffectanalyse bij deze ratten dat cocaïne laag op hun waardeladder staat, dichtbij de laagste concentratie zoet water. Deze hedonische positie kan worden gevisualiseerd in een enkele grafiek die de verdeling weergeeft van de onverschilligheidspunten die overeenkomen met de verschillende alternatieven voor geteste cocaïne in de huidige reeks experimenten (Figuur 11). De lage waarde van cocaïne verklaart waarom de geconditioneerde stimulerende waarde van de hendel geassocieerd met cocaïne, zoals gemeten tijdens uitsterven, relatief laag blijft, ondanks meer dan 1000 herhaald cocaïne zelftoediening via deze hendel. De zwakke relatieve waarde van intraveneuze cocaïne kan ook verklaren waarom in een vorige studie een 6-voudige toename in cocaïnedosis (van 0.25 tot een maximum van 1.5 mg) blijkbaar niet voldoende was om de voorkeur voor cocaïne te verleggen, zelfs na uitgebreide toegang tot cocaïne zelftoediening [21]. Ten slotte kan het ook bijdragen aan de verklaring waarom de voorkeur van cocaïne wordt bestudeerd, het is vaak nodig om de kosten van de alternatieve beloning te verhogen [57], [58]. Bijvoorbeeld, in verschillende recente studies bij apen, waren de kosten van cocaïne (dat wil zeggen, FR10) veel lager dan de kosten van voedsel (dwz FR100), waardoor cocaïnevoorkeur werd begunstigd [57], [58]. Zoals hier getoond, wanneer de kosten van zoet water veel hoger zijn dan de kosten van cocaïne, geven ratten ook de voorkeur aan cocaïne.
Positie van cocaïne op de waardeladder van ratten.
Dit patroon van resultaten (dat wil zeggen cocaïnegebrek bij de meeste ratten, cocaïnevoorkeur bij enkele ratten) zou kunnen worden geïnterpreteerd als bewijs voor veerkracht en kwetsbaarheid voor cocaïneverslaving [16]. Concreet zou het kunnen suggereren dat slechts een minderheid van de ratten kwetsbaar zou zijn voor deze aandoening bij een grote meerderheid van veerkrachtige, dat wil zeggen, individuen die niet constitutief verslaving kunnen ontwikkelen, zelfs na uitgebreid drugsgebruik. In standaard experimentele omgevingen, die geen andere keuze hebben dan drugsgebruik, zouden veerkrachtige ratten cocaïne nemen, alleen met andere opties. Hun gedrag zou "slechts een te verwachten reactie" zijn op een abnormale situatie (dwz gebrek aan keuze of gelegenheid) en zou niet noodzakelijkerwijs een onderliggende verslavingsgerelateerde stoornis weerspiegelen. [16]. De interpretatie in termen van veerkracht en kwetsbaarheid voor verslaving komt goed overeen met wat we weten over de epidemiologie van drugsverslaving in het algemeen en van cocaïneverslaving in het bijzonder. Ten eerste, onder de algemene bevolking van 15-54 jaar, over 12-16% van degenen die ooit cocaïne hebben geprobeerd door te gaan met het ontwikkelen van cocaïneverslaving [59], [60]. Ten tweede raakt cocaïnegebruikers met een recente start slechts een minderheid (variërend van 4 tot 16% afhankelijk van het gekozen latente klassemodel) binnen 24 maanden na de start van cocaïnegebruik verslaafd aan cocaïne [61]. Over het algemeen laten deze epidemiologische bevindingen zien dat de grote meerderheid van de menselijke cocaïnegebruikers uiteindelijk niet verslaafd raakt aan het medicijn, een conclusie die blijkbaar consistent is met het patroon van cocaïne-keuze dat hier bij ratten wordt waargenomen. Het is echter belangrijk op te merken dat de interpretatie van deze bevindingen in termen van veerkracht tegen cocaïneverslaving delicaat is en op dit moment verre van duidelijk. Het is mogelijk dat de meeste menselijke cocaïnegebruikers geen verslaving ontwikkelen, niet omdat ze veerkrachtig zijn, zoals hier wordt verondersteld, maar alleen omdat ze cocaïne niet voldoende uitgebreid hebben gebruikt (bijvoorbeeld vanwege niet-gunstige instellingen). Idealiter, om te beslissen tussen deze twee mogelijkheden, moet men eerst selectief identificeren tussen mensen die ooit cocaïne hebben geprobeerd degenen die het veelvuldig hebben gebruikt en dan inschatten hoeveel van hen bestand zijn tegen cocaïneverslaving (dat wil zeggen, ontwikkelden geen verslaving ondanks uitgebreid cocaïnegebruik) .
Misschien kwam het dichtste bij dit epidemiologische ideaal terecht in een nu oud, maar nog steeds geldig, epidemiologisch onderzoek van heroïnegebruikers door Lee Robins en collega's [62], [63]. Uit deze enquête bleek dat de overgrote meerderheid van de Vietnam-veteranen (ongeveer 90%) die chronische heroïne hadden gebruikt in Vietnam, zelfs tot het punt van lichamelijk afhankelijk worden, gemakkelijk en duurzaam stopten met heroïnegebruik bij terugkeer uit oorlog [62]. Slechts een minderheid van de individuen (dwz ongeveer 10%) bleef heroïne gebruiken na de oorlog. Voor soldaten tijdens de oorlog in Vietnam was er weinig gelegenheid en heroïnegebruik was een goedkope, gemakkelijk verkrijgbare manier om het "leven in dienst draaglijk", "plezierig" te maken en waarschijnlijk ook om het hoofd te bieden aan de stress van de oorlog [62]. Als gevolg hiervan gebruikten soldaten waarschijnlijk standaard heroïne bij andere belonings- of verkoopactiviteiten en niet omdat ze de macht verloren om het drugsgebruik onder controle te houden. Deze interpretatie verklaart waarom ondanks veelvuldig gebruik van chronische en zware heroïne en het aantonen van lichamelijke afhankelijkheid, zo veel veteranen (dwz 90%) het gebruik van heroïne stopten bij thuiskomst. Ondanks de chronische, zware heroïneconsumptie bleven de meeste soldaten resistent tegen heroïneverslaving. Zoals hierboven besproken, is er momenteel geen equivalent bewijs voor de weerstand tegen cocaïneverslaving na chronisch, zwaar cocaïnegebruik bij de mens. Er is echter enig mogelijk bewijs voor de veerkracht van verslavingsgedrag bij chronische dopaminerge medicatie bij de ziekte van Parkinson [64], [65]. Om te compenseren voor het onomkeerbare verlies van dopamineneuronen in de hoofdhersenen als gevolg van neurodegeneratie, krijgen Parkinsonpatiënten chronische dopamine-vervangingstherapieën, waaronder de dopaminevoorloper levodopa en directe dopamine-agonisten. In de loop van deze chronische behandeling ontwikkelen sommige van deze patiënten uiteindelijk overmatig dopaminerge medicijngebruik, ondanks ernstige motorische en niet-motorische bijwerkingen [64]. Dit syndroom wordt vaak het dopamine-ontregelingssyndroom genoemd en heeft momenteel de hypothese dat het lijkt op een verslavingstoestand [65]. Er wordt momenteel geschat dat dit syndroom alleen voorkomt bij een kleine minderheid van patiënten die chronisch worden behandeld met dopamine-vervangingstherapieën (dwz minder dan 10%), wat erop wijst dat de resterende meerderheid waarschijnlijk resistent is tegen dit syndroom ondanks jarenlang gebruik van dopaminerge medicatie .
De hypothese dat bij ratten, zoals bij mensen, slechts een minderheid van de cocaïnegebruikers verslaafd zou raken aan cocaïne, zelfs na uitgebreid drugsgebruik, werd eerder bereikt door andere onderzoekers met een andere aanpak [66], [67]. Hoewel innovatief en interessant, moet de geldigheid van deze aanpak toch met de nodige voorzichtigheid worden overwogen. Het was gebaseerd op een circulaire statistische methode die a priori en willekeurig tot minder dan 33% de maximaal mogelijke frequentie van ratten met een verslavend gedrag beperkt. Specifiek werd een individu geacht een specifiek verslavingsachtig criterium voor te stellen (bijvoorbeeld een verhoogd breekpunt voor cocaïne in de standaard PR-procedure) als de score voor dit criterium hoger was dan 66th percentiel van de verdeling. Vanzelfsprekend veronderstelt een dergelijke frequentieafhankelijke identificatiewijze van meet af aan dat verslavingsgedrag slechts een minderheid van ratten kan beïnvloeden, met een vooraf gedefinieerde maximale frequentie van 33%. Het toevoegen van andere frequentie-afhankelijke criteria zou deze frequentie alleen verder kunnen verlagen in verhouding tot de mate van rangcorrelatie tussen de gekozen criteria. Wanneer deze methode wordt toegepast, kan deze dus slechts enkele ratten identificeren met additief gedrag. Het feit dat het ontwerp niet voor een ander resultaat zorgt, doet vragen rijzen over de validiteit ervan bij het objectief meten van de frequentie van ratten die veerkrachtig zijn of kwetsbaar zijn voor verslavingsgedrag. In tegenstelling hiermee stelt de hier voorgestelde keuze-gebaseerde selectiemethode niet willekeurig en vooraf een limiet vast voor de maximaal mogelijke frequentie van cocaïne-voorkeur ratten. In principe zou deze frequentie 100% kunnen bereiken. Het feit dat de waargenomen maximale frequentie veel lager was (dwz ~15%) kan objectief aantonen, in plaats van te veronderstellen, dat cocaïneverslaving slechts een minderheid van individuen treft in een zee van veerkrachtige. Vanuit methodologisch oogpunt zou de hier beschreven keuzeprocedure dus kunnen dienen als een betrouwbare zeef voor cocaïneverslaving: het zou de meerderheid van de veerkrachtige ratten uitschakelen en alleen de weinige ratten behouden die mogelijk verslaafd zijn aan cocaïne [16]. Ter ondersteuning van de geldigheid van deze op keuzemethode gebaseerde selectiemethode, toonde een recente laboratoriumstudie bij mensen aan dat cocaïnegebruikers met een op DSM gebaseerde diagnose van afhankelijkheid bij de keuze tussen cocaïne en geld vaker kiezen voor cocaïne dan niet-verslaafde lange -term cocaïnegebruikers, ongeacht de beschikbare hoeveelheid geld [68].
De huidige bevindingen hebben verschillende potentiële implicaties voor toekomstig onderzoek naar diermodellen van drugsverslaving. Ten eerste, eerder onderzoek naar de neurobiologie van drugsverslaving maakte geen onderscheid tussen dieren met uitgebreid cocaïnegebruik de minderheid die kwetsbaar is voor verslaving van de meerderheid die veerkrachtig is [16]. Als gevolg hiervan zijn hersenveranderingen geassocieerd met uitgebreid cocaïnegebruik moeilijk te interpreteren en is hun belang voor de neurobiologie van cocaïneverslaving onzeker. Aangezien veerkrachtige dieren een grote meerderheid lijken te vertegenwoordigen, is het waarschijnlijk dat veel van deze veranderingen in de hersenen geen neurobiologische correlaten van verslaving vertegenwoordigen, maar eerder andere, misschien normale, neuroplastische aanpassingen aan de nieuwe, saillante en unieke ervaring van herhaald cocaïnegebruik . Een manier om dit belangrijke onderwerp in toekomstig neurobiologisch onderzoek te verduidelijken, is om de minderheid van kwetsbare ratten systematisch te vergelijken en te contrasteren met de veerkrachtige meerderheid. Dergelijke vergelijkingen kunnen inderdaad ongekende inzichten opleveren in de neurobiologische stoornissen waarvan verondersteld wordt dat ze ten grondslag liggen aan de cocaïneverslaving. Ten tweede, een andere verwante implicatie van de huidige bevindingen is hun relevantie voor preklinische modellen van zelftoediening door cocaïne voor de ontwikkeling van medicatie voor de behandeling van cocaïneverslaving. Ondanks vele hoop en beloftes heeft experimenteel onderzoek naar diermodellen voor drugsverslaving tot nu toe slechts een bescheiden translationele impact gehad. Dit onderzoek identificeerde veel potentiële farmacologische doelen, maar geen effectieve behandeling voor cocaïneverslaving [69]. Er is dus meer nodig om de voorspellende waarde van preklinische zelftoedieningsmodellen in medicatieontwikkeling voor verslaving te verbeteren. In deze context kunnen screeningsmedicijnen op hun vermogen om de cocaïnekeuze te verminderen in de kleine subset van ratten die cocaïne verkiezen, beter hun therapeutische werkzaamheid voorspellen bij aan cocaïne verslaafde mensen.
Een van de oorspronkelijke doelen van deze studie was om de zwakkere waarde van cocaïne te bevestigen, zoals geschat in de keuzeprocedure voor discrete trials, met behulp van het klassieke PR-schema. Paradoxaal genoeg vonden we dat hoewel de meeste ratten grotendeels zoet water verkiezen boven intraveneuze cocaïne, ze desondanks harder werken om de laatste te verkrijgen dan de eerste. Oppervlakkig gezien herinnert deze uitkomst aan het goed gedocumenteerde "preferentie-omkering" -fenomeen in economisch besluitvormingsonderzoek bij mensen (dwz onderwerpen geven de voorkeur aan de economische optie die zij minder waarderen bij onafhankelijke evaluatie) [70]. Aanvullend onderzoek toonde echter aan dat deze schijnbare paradox het gevolg is van een selectieve bias in het PR-schema van zelftoediening door cocaïne. In tegenstelling tot het breekpunt van zoet water dat alleen afhangt van de waarde van deze beloning, hangt het breekpunt van cocaïne af van twee onafhankelijke effecten: de beloningswaarde van de geplande dosis cocaïne en het directe stimulerende effect van cocaïneaccumulatie op de werkproductie of inspanningsproductie [48], [50]. Wanneer het laatste, waarde-onafhankelijke effect van cocaïne wordt geminimaliseerd door het verminderen van cocaïne accumulatie met experimenten met gedwongen tussenruimte, neemt het breekpunt van cocaïne aanzienlijk af, een bevinding die consistent is met eerder onderzoek bij apen. [49], [71]. Belangrijk is dat de afstand tot zoet water geen vergelijkbare invloed had. Het breekpunt van cocaïne, zoals gemeten in het standaard PR-schema, biedt dus een vooringenomen overschatting van de waarde van cocaïne, die gedeeltelijk de schijnbare discrepantie met de keuzeprocedure verklaart. Het is mogelijk dat bij meer PR PR-trials (dwz groter dan 10 min) het breekpunt van cocaïne lager zou kunnen zijn dan dat van zoet water - een voorspelling die nader onderzoek rechtvaardigt. Deze selectieve bias verklaart waarschijnlijk ook waarom het breekpunt van cocaïne over het algemeen veel hoger is dan dat van andere, niet-stimulerende geneesmiddelen (bijv. Heroïne, nicotine) die niettemin even of zelfs meer verslavend zijn dan cocaïne bij mensen [72]-[74]. De huidige reeks experimenten onthult dus onverwachts dat het standaard PR-schema selectief bevooroordeeld is ten gunste van cocaïne en dus minder geschikt is dan de keuzeprocedure om de relatieve waarde ervan te beoordelen. Desalniettemin is het de moeite waard hier te vermelden dat hoewel de huidige studie het belang aantoont van de stimulerende eigenschappen van cocaïne in de zeer hoge cocaïnebreekpunten die doorgaans worden bereikt in het standaard PR-schema, mensen de neiging hebben om cocaïne zelf toe te dienen in een vergelijkbaar eetbui-patroon, met relatief korte intervallen. tussen opeenvolgende doses. Daarom is het voor bepaalde onderzoeksvragen misschien het meest valide om een kort interval tussen de doses van zelftoediening bij ratten te bestuderen, ook al weerspiegelt het resulterende breekpunt zowel versterkende als stimulerende effecten.
Tenslotte, ondanks vele voordelen, heeft de op keuze gebaseerde methode van identificatie van individuen die kwetsbaar of veerkrachtig zijn tegen drugsverslaving ook enkele potentiële beperkingen. Misschien is de belangrijkste beperking dat gebrek aan medicijnvoorkeur alleen niet altijd voldoende bewijs is om cocaïneverslaving uit te sluiten. Bijvoorbeeld, in het geval van verslaving aan verslaving, sluit de voorkeur voor één stof verslaving aan de andere stof niet uit. Het geeft slechts aan dat de ene verslaving sterker is dan de andere. In de huidige studie, als ratten toevallig verslaafd waren aan zowel zoet water als cocaïne, dan zou zoete voorkeur alleen aangeven dat verslaving aan zoet water sterker is dan cocaïneverslaving. Er zijn echter steeds meer aanwijzingen voor voedsel- en suikerverslaving bij zowel dieren als mensen [75]-[78], co-verslaving aan zoet water en cocaïne is onwaarschijnlijk voor het verklaren van het patroon van de hier gesignaleerde cocaïne. In een eerdere studie verplaatsten ratten met uitgebreid cocaïnegebruik hun voorkeur naar zoet water binnen slechts twee dagen en na minder dan 5 ml zoet water te hebben gedronken [21]. Het lijkt zeer onwaarschijnlijk dat de meeste ratten zo snel verslaafd raken aan zoet water en een dergelijk laag verbruik volgen. Bovendien suggereert recente schatting bij mensen dat voedselverslaving, zoals cocaïneverslaving, alleen een minderheid van mensen zou treffen [76]. Tenslotte en meer in het algemeen, moet men bij het interpreteren van de huidige bevindingen overwegen dat alleen de voorkeur waarschijnlijk ook niet voldoende bewijs is voor het afleiden van een verslavingstoestand. Wat ook telt, zijn de alternatieve kosten of negatieve gevolgen van een voorkeur. Als men bijvoorbeeld aantoont dat vrouwelijke ratten systematisch hun pups prefereren boven cocaïne, zou men deze voorkeur terecht niet beschouwen als een weerspiegeling van verslaving. Moederlijke voorkeur voor jongen is een normaal, te verwachten gedrag bij vrouwelijke ratten en de daarmee samenhangende afstand van cocaïnegebruik is geen grote kostenpost. Als daarentegen slechts enkele vrouwelijke ratten cocaïne verkiezen ten koste van het welzijn en / of de overleving van hun pups, dan zou men kunnen worden gebaseerd op het interpreteren van een dergelijke voorkeur als mogelijk bewijs voor verslavingsgedrag [79]-[81]. Inderdaad, in dit geval zijn de opportuniteitskosten relatief ernstig omdat dit leidt tot een vermindering van de biologische fitheid. In de huidige studie was de voorkeur voor cocaïne geassocieerd met verminderde welvaart, omdat deze aanhield, zelfs wanneer ratten honger hadden en een natuurlijke suiker (dat wil zeggen sucrose) aanbood die hun behoefte aan calorieën kon verlichten. De persistentie van cocaïnevoorkeur in het gezicht van high stakes suggereert sterk een verslavingstoestand.
Materialen en methoden
Ethische uitspraak
Alle experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met institutionele en internationale zorgstandaarden en het gebruik van proefdieren [Wet dierenwet in het Verenigd Koninkrijk, 1986; en bijbehorende richtlijnen; de Richtlijnen van de Europese Gemeenschappen (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) en de Franse richtlijnen betreffende het gebruik van proefdieren (décret 87-848, 19 October 1987)]. Alle experimenten zijn goedgekeurd door het Comité van de Veterinaire Diensten Gironde, overeenkomstnummer B-33-063-5, 13 June 2006.
vakken
Naïef, jongvolwassene (2 maanden en een half oud aan het begin van experimenten), mannelijk, Wistar-ratten (n = 83, Charles River, Frankrijk) voltooide het huidige onderzoek. Ratten werden gehuisvest in groepen van twee of drie en werden gehouden in een licht- (12 uur omgekeerde licht-donkercyclus) en temperatuurgecontroleerd vivarium (22 ° C). Alle gedragstesten vonden plaats tijdens de donkere fase van de licht-donkercyclus. Voedsel en water waren vrij verkrijgbaar in de kooien van het huis, behalve wanneer hieronder gespecificeerd. Voedsel bestond uit standaard rattenvoer A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Frankrijk) dat 60% koolhydraten bevatte (grotendeels maïszetmeel), 16% eiwitten, 12% water, 5% mineralen, 3% vet en 4% cellulose. Er is geen synthetische of geraffineerde suiker toegevoegd.
Apparaat
Twaalf identieke operatiekamers (30 40 x 36 cm) werden gebruikt voor alle gedragstherapie en testen (Imétronic, Frankrijk). Alle kamers bevonden zich ver van de koloniekamer in een slecht verlichte kamer. Ze werden individueel ingesloten in houten hokjes uitgerust met een luidspreker met witte ruis (45 ± 6 dB) voor geluidsdemping en een afzuigventilator voor ventilatie. Elke kamer had een roestvrijstalen roostervloer die het verzamelen van afval mogelijk maakte in een verwijderbare bak met maïszaagsel. Elke kamer bestond uit twee ondoorzichtige operante panelen aan de rechter- en linkerzijde en twee heldere plexiglaswanden aan de achter- en voorzijden (de voorzijde correspondeert met de invoer / uitvoer van de kamer). Elk operant-paneel bevatte een automatisch oprolbare hendel, gemonteerd op de middellijn en 7 cm boven het raster. Het linker operante paneel was ook uitgerust met een intrekbare, cilindervormige drinktuit, 9.5 cm aan de linkerkant van de hendel en 6 cm boven het rooster. Een lickometer-circuit maakte monitoring en registratie van likken mogelijk. Een witlichtdiode (1.2 cm OD) was 8.51cm boven elke hefboom gemonteerd (vanuit het midden van de diode). Elke kamer was ook uitgerust met twee spuitpompen die buiten aan de bovenkant van de kast waren geplaatst. Eén injectiepomp werd geregeld door de linkerhefboom en leverde water dat gezoet was met sacharineoplossing in de drinktuit via een silastic buis (Dow Corning Corporation, Michigan, VS). De andere pomp werd geregeld door de rechter hendel en leverde medicijnoplossing via een Tygon-slang (Cole Parmer) verbonden via een enkelkanaals vloeibare wartel (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) met een canulekoppeling (Plastics One, Roanoke, VA ) op de rug van het dier. De Tygon-slang werd beschermd door een roestvrijstalen veer (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankrijk) die in het midden van de kamer aan de zwenkbare tetherconnector was opgehangen. Verticale bewegingen van het dier werden gecompenseerd door middel van een tegenwichtende gewicht-poelie-inrichting.
Chirurgie
Verdoofde ratten [chloraalhydraat (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nederland) of een mengsel van xylazine (15 mg / kg, ip, Merial, Frankrijk) en ketamine (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Frankrijk )] werden chirurgisch bereid met silastische katheters (Dow Corning Corporation, Michigan, VS) in de rechter halsader die de huid in het midden van de rug verlieten ongeveer 2 cm onder de scapulae. Na de operatie werden de katheters dagelijks gespoeld met 0.15 ml van een steriele antibiotische oplossing die gehepariniseerde zoutoplossing (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankrijk) en ampicilline (Panpharma, Frankrijk) bevatte. Wanneer een katheterlek werd vermoed, werd de doorgankelijkheid van de katheter gecontroleerd door een intraveneuze toediening van etomidaat (1 mg / kg, Braun Medical, Frankrijk), een kortwerkend niet-barbituraat anestheticum. Gedragstesten begonnen 7-10 dagen na de operatie.
Schema met vaste verhoudingen
Operante en medicijnnaïeve ratten werden getraind onder een 1 (FR1) schema met vaste verhoudingen van sacharine en cocaïne zelftoediening op afwisselende dagelijkse sessies, zes dagen per week. Na sacharinesessies werd de hendel geassocieerd met saccharine verlengd om het begin van de sessie te markeren en de beschikbaarheid van sacharine te signaleren; de andere hendel bleef ingetrokken. Eén hendel op de verlengde hendel werd beloond met een 20-toegang tot water dat gezoet was met 0.2% natriumsacharine dat in de aangrenzende drinkbeker was afgeleverd en startte een gelijktijdige 20-time-outperiode gesignaleerd door de verlichting van het keulicht boven de hendel. Tijdens de time-outperiode had het beantwoorden geen geplande gevolgen. De eerste 3 s van elke 20-s toegang tot zoet water, de drinkbeker werd automatisch gevuld met zoet water; tijdens de volgende 17 s werden extra volumes zoet water op verzoek verkregen door vrijwillig likken (ongeveer 0.02 ml per 10-likstenen). Merk op dat 20 s van toegang tot zoet water een korte toegang is. Wanneer ze gratis toegang krijgen tot zoet water, kunnen ratten bijna continu drinken gedurende 20-30 minuten voordat ze verzadiging bereiken (Magalie Lenoir en Serge Ahmed, ongepubliceerde waarnemingen). Op cocaïnesessies werd de hendel geassocieerd met cocaïne uitgebreid om het begin van de sessie aan te duiden en de beschikbaarheid van cocaïne te signaleren; de hendel geassocieerd met sacharine bleef teruggetrokken. Eén hendel op de verlengde hendel werd beloond met één intraveneuze dosis 0.25 mg cocaïne in een volume 0.15 ml toegediend via 4 s en startte een gelijktijdige 20-time-outperiode gesignaleerd door de verlichting van het cue-light boven de hendel . Tijdens de time-outperiode had het beantwoorden geen geplande gevolgen. De dosis cocaïne is veel gebruikt in eerder onderzoek naar zelftoediening door cocaïne, inclusief ons eigen onderzoek. Sessies eindigden nadat ratten een maximum aan 30-sacharine- of cocaïneresten hadden verdiend of 3 h was verstreken.
Progressive-ratio schema
Na training in het FR-schema werden de ratten getest onder een lineair progressief ratio (PR) schema van sacharine of cocaïne zelftoediening op afwisselende dagelijkse sessies, zes dagen per week. Alle experimentele omstandigheden waren identiek aan die gebruikt in het FR-schema, behalve dat de responsvereiste of -kosten binnen de sessie werden verhoogd door een constante toename van 3 na elke snoepje of cocaïne-beloning (dwz 1, 4, 7, 10 ...). PR-sessies beëindigd nadat 30 min. Was verstreken zonder een beloning of 4 h was verstreken. Na stabilisatie van de prestaties stopten PR-sessies in 3 h voor de meeste ratten (dwz met meer dan 90%). Het breekpunt werd gedefinieerd als de laatste voltooide responsvereiste en kwam overeen met het totale aantal beloningen verdiend tijdens de PR-sessie.
Discrete-trials keuzeprocedure
Ratten mochten kiezen tijdens verschillende opeenvolgende dagelijkse sessies tussen de hendel geassocieerd met cocaïne (hendel C) en de hendel geassocieerd met water gezoet met sacharine (hendel S) op een discrete-trials keuzeprocedure. Elke dagelijkse keuzesessie bestond uit afzonderlijke 12-proeven, op een afstand van 10 min, en verdeeld in twee opeenvolgende fasen, bemonstering (4-proeven) en keuze (8-proeven). Tijdens de bemonstering begon elke proef met de presentatie van één enkele hendel in deze alternatieve volgorde: C - S - C - S. Hefboom C werd als eerste gepresenteerd om een eventuele medicamenteuze smaakaversie of negatieve affectieve contrasteffecten te voorkomen. Als ratten binnen 5 min reageerden op de beschikbare lever, werden ze beloond met de overeenkomstige beloning (dwz 0.25 mg cocaïne intraveneus toegediend of 20-s toegang tot water gezoet met 0.2% sacharine, zoals hierboven beschreven). Beloningslevering werd gesignaleerd door het intrekken van de hendel en een 40-s verlichting van het cue-light boven deze hendel. Als ratten niet binnen 5 min. Reageerden, werd de hendel ingetrokken en werd geen cue-light of beloning afgegeven. Tijdens de bemonstering werd het de ratten toegestaan om elke beloning afzonderlijk te evalueren alvorens hun keuze te maken. Tijdens de keuze begon elke proef met de gelijktijdige presentatie van beide hendels S en C. Rats moest een van de twee hendels selecteren. Tijdens de keuze werd de beloningstoediening gesignaleerd door het intrekken van beide hendels en een 40-s verlichting van het cue-light boven de geselecteerde hendel. Als ratten niet binnen 5 min op een van beide hendels reageerden, haalden beide hendels zich terug en werd er geen cue-light of beloning afgegeven. De responsvereiste van elke beloning werd ingesteld op opeenvolgende 2-antwoorden om uiteindelijke toevallige keuze te voorkomen. Een reactie op de alternatieve hendel voordat de tevredenheid van de antwoordvereiste is gereset. Het resetten van de respons trad echter zeer zelden op.
Kwantitatieve beoordeling van de relatieve waarde van cocaïne: bepaling tussen sessies
Na stabilisatie van de voorkeur (dwz geen stijgende of dalende trends gedurende 3 opeenvolgende dagen), werd het aantal responsen of kosten die nodig zijn om water te verkrijgen dat gezoet is met sacharine - de voorkeursbeloning - geleidelijk verhoogd tussen sessies van 1 tot 16 maal die voor cocaïne die bleef constant (dat wil zeggen, 2 antwoorden per beloning). Het doel was om een voorkeurshift te produceren om het punt van onverschilligheid (of subjectieve gelijkheid) tussen de 2-beloningen te meten. Elk kostenniveau werd getest voor ten minste opeenvolgende 5-sessies en tot stabilisatie van de keuzeprestaties. Het punt van onverschilligheid tussen de 2-beloningen werd geschat door de (groepsgemiddelde) kosteneffectcurve te passen met een normale (d.w.z. drie-parameter) sigmoïde functie (kleinste vierkanten niet-lineaire regressies, Sigmaplot 2002, versie 8.02). Voor aanpassing van de curve werden de gegevens uitgedrukt als percentage van de cocaïnekeuze met het maximum vastgesteld op 100%. Grafisch correspondeert het onverschilligheidspunt dus met de relatieve kosten van het alternatief waarbij de gemonteerde curve de onverschilligheidslijn van 50% passeert.
Kwantitatieve beoordeling van de relatieve waarde van cocaïne: bepaling binnen de sessie
Na stabilisatie van de voorkeur, werden de relatieve kosten van zoet water - de voorkeursbeloning - geleidelijk verhoogd op een interne manier tijdens elke 4-keuzeproef. In de eerste kostenanalyse van de sessie binnen de sessie die werd uitgevoerd in dezelfde ratten na de tussentijdse analyse, waren er in totaal 16-testen voor discrete keuze, overeenkomend met 4-niveaus van zoetwater: 1, 4, 8 en 16 maal de kosten van cocaïne in deze volgorde. In alle volgende kosteneffectsessies binnen de sessie bestond elke dagelijkse sessie uit 4-bemonsteringsproeven, zoals in de standaardprocedure, gevolgd door 20-testen voor discrete keuze, die overeenkomen met 5-niveaus van relatieve kosten: 1, 2, 4, 8 en 16 keer de kosten van cocaïne in deze volgorde. Anders waren de experimentele omstandigheden identiek aan die in de standaardkeuzeprocedure. Voor elke geteste variabele (bijv. Saccharineconcentratie) werden ratten getest op ten minste opeenvolgende 5-sessies en tot stabilisatie van de kosteneffectcurve binnen de sessie. Het punt van onverschilligheid tussen cocaïne en zoet water werd geschat door curve-aanpassing zoals hierboven beschreven.
Retrospectieve analyse van de frequentie van cocaïnegebonden individuen
In de afgelopen 5-jaren werden in totaal 184-ratten behorend tot onafhankelijke 13-cohorten getest in de hierboven beschreven keuzeprocedure tijdens ten minste 5 opeenvolgende dagelijkse sessies tot gedragsstabilisatie (dwz 3 opeenvolgende sessies met meer dan 50% van voltooide keuzeproeven [ bereik: 58 tot 100%; mediaan: 100] en zonder trends in de voorkeursscore te verlagen of te verhogen, zie ook Gegevensanalyse). Gegevens van sommige van deze ratten werden elders gepubliceerd [21], hoewel niet in deze vorm (dat wil zeggen, frequenties) en niet als een functie van het vorige cocaïnegebruik. Deze ratten hadden een brede variëteit aan geschiedenis van cocaïne zelftoediening voorafgaand aan de keuring, gaande van geen eerdere blootstelling aan langdurige blootstelling aan cocaïne zelftoediening. Als gevolg varieerde de hoeveelheid zelf-toegediende cocaïne van 0 tot 486 mg (of ongeveer 1388 mg / kg) en gedefinieerde 5-niveaus van ernst: 0 (n = 43), 1-75 (n = 66), 76-150 (n = 52), 151-225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Vervolgens hebben we de frequentie van cocaïne-preferente ratten geschat door voor elke graad van ernst het aantal individuen te tellen met een voorkeursscore lager dan 0 (dwz cocaïnekeuzes> 50% van de onderzoeken gedurende 3 stabiele sessies; zie Data-analyse).
Drugs
Cocaïne hydrochloride (Coopération Pharmaceutique Française, Frankrijk) werd opgelost in 500-ml steriele zakken van 0.9% NaCl en op kamertemperatuur gehouden (21 ± 2 ° C). Medicatiedoses werden uitgedrukt als het gewicht van het zout. Natriumsacharine (Sigma-Aldrich, Frankrijk) of sucrose (Sigma-Aldrich, Frankrijk) werd opgelost in leidingwater bij kamertemperatuur (21 ± 2 ° C). Zoete oplossingen werden elke dag vernieuwd.
Data-analyse
Het onverschilligheidsniveau tussen water gezoet met sacharine (of sucrose) en cocaïne werd gemakkelijk genormaliseerd op 0 in de keuzeprocedure voor discrete proeven. Scores boven 0 wezen op een voorkeur voor het niet-medicamenteuze alternatief (dwz selectie van deze beloning> 50% van voltooide keuzeproeven), terwijl scores onder 0 een voorkeur voor cocaïne aangaven (dwz selectie van deze beloning> 50% van voltooide keuzeproeven). In het PR-schema komen de scores overeen met het verschil in breekpunten tussen het niet-medicamenteuze alternatief en cocaïne. Personen met een PR-score tussen -3 en +3 (dwz overeenkomend met een verschil van één stapgrootte in het PR3-schema) werden geacht gelijk te werken voor beide soorten beloningen. Statistische analyses werden uitgevoerd met Statistica, versie 7.1 (Statsoft, Inc. Frankrijk).
Dankwoord
We danken Anne Fayoux en Stephane Lelgouach voor dierenverzorging, Pierre Gonzalez voor technische assistentie, Marie-Hélène Bruyères voor administratieve bijstand, Christian Darrack voor zijn hulp bij het onttrekken van gegevens en Alain Labarriere voor hulp bij de huishouding. We danken ook Drs. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem en Kevin Freeman voor hun opmerkingen over een eerder ontwerp en Prs. Bernard Bioulac en Michel Le Moal voor algemene steun. Ten slotte danken we de twee anonieme reviewers voor hun doordachte en constructieve opmerkingen.
voetnoten
Concurrerende interesses: De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.
financiering: Dit werk werd ondersteund door subsidies van het Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), de Université Victor-Segalen Bordeaux 2, de Conseil Régional d'Aquitaine, het National Research Agency (ANR), de Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) en de Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). De financiers hadden geen rol bij de opzet van de studie, het verzamelen en analyseren van gegevens, de beslissing om te publiceren of de voorbereiding van het manuscript.
Referenties
1. Dackis CA, Gold MS. Nieuwe concepten in cocaïneverslaving: de dopamine-uitputtingshypothese. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469-477. [PubMed]
2. Gawin FH. Cocaïneverslaving: psychologie en neurofysiologie. Wetenschap. 1991, 251: 1580-1586. [PubMed]
3. Roodachtig AD. Verslaving als een rekenproces dat mis is gegaan. Wetenschap. 2004, 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Wetenschappelijke Amerikaan. 1982, 246: 128-141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Hoe kan drugsverslaving ons helpen obesitas te begrijpen? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Drugsverslaving als dopamine-afhankelijke associatieve leerstoornis. Eur J Pharmacol. 1999, 375: 13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variabiliteit in subjectieve reacties op cocaïne: eerste ervaringen van studenten. Addict Behav. 1993, 18: 445-453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Versterkingen van de eerste drugservaring kunnen latere drugsgewoonten en / of verslaving voorspellen: resultaten met koffie, sigaretten, alcohol, barbituraten, kleine en grote kalmerende middelen, stimulerende middelen, marihuana, hallucinogenen, heroïne, opiaten en cocaïne. Drug Alcohol Depend. 1983, 11: 147-165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjectieve antwoorden op de eerste ervaringen met cocaïne: een verkenning van de stimulans-sensibiliseringstheorie van drugsmisbruik. Verslaving. 2006, 101: 713-725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuele verschillen in de subjectieve reactie op gerookte cocaïne bij de mens. Am J Drug Alcohol Abuse. 2000, 26: 591-602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Wensen en belonen van drugs- en niet-drugsbeloningen bij actieve cocaïnegebruikers: de STRAP-R-vragenlijst. J Psychopharmacol. 2010, 24: 257-266. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Voorspelling van versterkende responsen op psychostimulantia bij mensen door hersendopamine D2-receptorniveaus. Am J Psychiatry. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. Brain DA D2-receptoren voorspellen versterkende effecten van stimulantia bij de mens: replicatiestudie. Synapse. 2002, 46: 79-82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Cocaïne-versterkt gedrag bij ratten: effecten van versterkingswaarde en vaste-verhoudingsgrootte. J Pharmacol Exp Ther. 1968, 161: 122-129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Onbalans tussen beschikbaarheid van drugs en niet-medicamenteuze beloningen: een belangrijke risicofactor voor verslaving. Eur J Pharmacol. 2005, 526: 9-20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev in druk; 2010. Validatiecrisis in diermodellen van drugsverslaving: meer dan niet-verstoord drugsgebruik ten opzichte van drugsverslaving. [PubMed]
17. Weeks JR. Experimentele morfineverslaving: methode voor automatische intraveneuze injecties bij ongeremde ratten. Wetenschap. 1962, 138: 143-144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Vraag naar voedsel en cocaïne bij Fischer- en Lewis-ratten. Gedrag Neurosci. 2009, 123: 165-171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Essentiële waarde van cocaïne en voedsel bij ratten: tests van het exponentiële model van de vraag. Psychopharmacology (Berl) 2008; 198: 221-229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Vraag naar cocaïne en voedsel in de loop van de tijd. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 91: 209-216. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intense zoetheid overtreft de cocaïnebeloning. PLoS One. 2007, 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv cocaïne zelftoediening bij ratten: effecten van nondrug alternatieve versterkers bij acquisitie. Psychopharmacology (Berl) 1993; 110: 5-12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Een gelijktijdig beschikbare niet-dragerversterker voorkomt het verkrijgen of verminderen van het onderhoud van met cocaïne versterkt gedrag. Psychopharmacology (Berl) 1989; 97: 23-29. [PubMed]
24. Haney M. Zelfbeheer van cocaïne, cannabis en heroïne in het menselijk laboratorium: voordelen en valkuilen. Addict Biol. 2009, 14: 9-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Effecten van het vergroten van de omvang van een alternatieve bekrachtiger op de keuze van geneesmiddelen in een discrete-trials-keuzeprocedure. Psychopharmacology (Berl) 1991; 105: 169-174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Invloed van een alternatieve versterking op de zelftoediening door de mens zelf. Life Sci. 1994, 55: 179-187. [PubMed]
27. Spealman RD. Gedrag gehandhaafd door beëindiging van een schema van zelf toegediende cocaïne. Wetenschap. 1979, 204: 1231-1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veranderingen in dopaminerge en glutamaterge transmissie bij de inductie en expressie van gedragssensibilisatie: een kritische beoordeling van preklinische studies. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Verhoogde motivatie voor zelf-toegediende cocaïne na verhoogde incontinentie van cocaïne. NeuroReport. 2003, 14: 2229-2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Het zoeken naar medicijnen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Wetenschap. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Op weg naar een model voor terugval van het medicijn: een beoordeling van de geldigheid van de herstelprocedure. Psychopharmacology (Berl) 2006; 189: 1-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Kalivas PW. De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 561-572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie van terugval naar heroïne en cocaïne zoeken: een recensie. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, zie RE. Bijdragen van langdurige blootstelling aan cocaïne en cocaïnegebonden cocaïnegebonden cocaïnegebruik bij verbeterde herinvoering van het zoeken naar cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2006; 187: 60-67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Uitgebreide toegang tot zelftoediening van cocaïne verbetert het herstel van geneesmiddelen, maar niet sensibilisering van het gedrag. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 322: 1103-1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effecten van uitgebreide toegang tot hoge versus lage cocaïnedoses op zelftoediening, door cocaïne geïnduceerde herstel en hersen-mRNA-spiegels bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2004; 175: 26-36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Dissociatie van psychomotorische sensitisatie van compulsieve cocaïneconsumptie. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 563-571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Escalatie van drugsgebruik. In: Olmstead MC, redacteur. Neuromethods: Animal Models of Drug Addiction. Humana press, Inc. Vol in press; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Voorkeur voor kwalitatief verschillende versterkingen. J Exp Anal Behav. 1971, 16: 375-380. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Miller HL. Op matching gebaseerde hedonische scaling in de duif. J Exp Anal Behav. 1976, 26: 335-347. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Hodos W. Progressieve ratio als maatstaf voor beloningssterkte. Wetenschap. 1961, 134: 943-944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Progressieve ratio-schema's in zelfstudiestudie bij ratten: een methode om de versterkende werkzaamheid te evalueren. J Neurosci-methoden. 1996, 66: 1-11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Progressieve ratio's van medicijnafgifte in de analyse van zelfsturing door geneesmiddelen: een review. Psychopharmacology (Berl) 1998; 139: 169-184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. De waardering van vocalisaties door resusapen tijdens een vrije keuze taak. PLoS One. 2009; 4: e7834. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Mazur JE. Keuze. In: Iverson IH, Lattal KA, editors. Technieken in de gedrags- en neurologie: experimentele gedragsanalyse, deel 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. pp. 219-250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Incubatie van cocaïnewens na ontwenning. Natuur. 2001, 412: 141-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Brown G, Stephens DN. Effecten van cocaïne op het reageren op ethanol of sucrose volgens een progressief schema. Gedrag Pharmacol. 2002, 13: 157-162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Effect van time-outduur op de versterkende kracht van cocaïne beoordeeld onder een progressieve-verhoudingsschema in rhesus-apen. Gedrag Pharmacol. 2008, 19: 743-746. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Het progressieve ratio-schema als een model voor het bestuderen van de psychomotorische stimulerende activiteit van geneesmiddelen bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 1983; 80: 184-189. [PubMed]
51. Sclafani A. Positieve controles na inname van het eetgedrag. Eetlust. 2001, 36: 79-83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Acquisitie van iv-amfetamine en cocaïne zelftoediening bij ratten als een functie van de dosis. Psychopharmacology (Berl) 1997; 129: 206-214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Vermindering van de inname van heroïne bij bavianen door een economische beperking. Pharmacol Biochem Behav. 1980, 13: 729-731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Keuzegedrag bij rhesusapen: cocaïne versus voedsel. Wetenschap. 1978, 201: 534-535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. De effecten van dosis- en toegangsbeperkingen op de periodiciteit van cocaïne zelftoediening bij de rat. Drug Alcohol Depend. 1993, 33: 119-128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologisch bewijs voor hedonische allostasis geassocieerd met escalerend cocaïnegebruik. Nat Neurosci. 2002, 5: 625-626. [PubMed]
57. Negus SS. Snelle beoordeling van de keuze tussen cocaïne en voedsel bij rhesusapen: effecten van omgevingsmanipulaties en behandeling met d-amfetamine en flupenthixol. Neuropsychopharmacology. 2003, 28: 919-931. [PubMed]
58. Negus SS. Gevolgen van straf bij de keuze tussen cocaïne en voedsel bij resusapen. Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 244-252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Vergelijkende epidemiologie van afhankelijkheid van tabak, alcohol, gereguleerde stoffen en inhalanten: basisbevindingen uit de nationale comorbiditeitsenquête. Experimentele en klinische psychofarmacologie. 1994, 2: 224-268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Beoordeling van cocaïne en andere drugsverslaving in de algemene bevolking: "gated" versus "ungated" benaderingen. Drug Alcohol Depend. 2008, 93: 227-232. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Is er epidemiologisch bewijs om het idee te ondersteunen dat er snel na het begin van cocaïnegebruik een cocaïneverslaving optreedt? Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2055-2064. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Robins LN. De zesde Thomas James Okey Memorial Lecture. Het snelle herstel van Vietnam-veteranen van heroïneverslaving: een toevalstreffer of normale verwachting? Verslaving. 1993; 88: 1041-1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Drugsgebruik door het Amerikaanse leger ronselde mannen in Vietnam: een vervolg op hun terugkeer naar huis. Am J Epidemiol. 1974, 99: 235-249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Chronische dopaminerge stimulatie bij de ziekte van Parkinson: van dyskinesieën tot stoornissen in de impulsbeheersing. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140-1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Dopamine-ontregelingssyndroom bij de ziekte van Parkinson. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393-398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Wetenschap. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Hoge impulsiviteit voorspelt de omschakeling naar gedwongen cocaïne. Wetenschap. 2008, 320: 1352-1355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Cocaïnegebruik versus cocaïneverslaving: cocaïne zelftoediening en farmacodynamische respons in het menselijk laboratorium. Drug Alcohol Depend. 2010, 106: 28-37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Ontwikkeling van farmacotherapieën voor drugsverslaving: een Rosetta-steenbenadering. Nat Rev Drug Discov. 2009, 8: 500-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Het inlijsten van beslissingen en de psychologie van keuze. Wetenschap. 1981, 211: 453-458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Versterkende sterkte van een nieuw dopamine transporter ligand: farmacodynamische en farmacokinetische mechanismen. J Pharmacol Exp Ther. 2002, 303: 211-217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiologie van drugsverslaving. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redacteuren. Neuropsychopharmacology: de vijfde generatie van vooruitgang. Philadelphia: Lippincott Williams en Wilkins; 2002. pp. 1557-1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prevalentie van door DSM / ICD gedefinieerde nicotineafhankelijkheid. Drug Alcohol Depend. 2006, 85: 91-102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Ontwikkeling van een rationele schaal om de schade van drugs tegen mogelijk misbruik te beoordelen. Lancet. 2007, 369: 1047-1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Voorlopige validatie van de schaalversieschaal van Yale. Eetlust. 2009, 52: 430-436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Voedselkoorts en voedselverslaving: een kritische beoordeling van het bewijs vanuit een biopsychosociaal perspectief. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 66: 3-14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Voedselverslaving bij mensen. J Nutr. 2009, 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Vergelijking van twee positieve versterkende stimuli: pups en cocaïne gedurende de periode na de bevalling. Gedrag Neurosci. 2001, 115: 683-694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Voorkeuren voor cocaïne- of pup-geassocieerde kamers verschillen anders gedrags- identieke postpartum maternale ratten. Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 1-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Stimulerende saillantie van cocaïne in de postpartumperiode van de vrouwelijke rat. Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 119-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
;
