Een gedrags- en circuitmodel op basis van suikerverslaving bij ratten (2009)

. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2015 Mar 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Abstract

Het onderscheid tussen natuurlijke verslaving en drugsverslaving is vanuit vele gezichtspunten interessant, ook vanuit wetenschappelijk en medisch oogpunt. "Natuurlijke verslavingen" zijn verslavingen die gebaseerd zijn op activering van een fysiologisch gedragssysteem, zoals degene die het metabolisme, foerageren en eten controleert om een ​​energiebalans te bereiken. "Drugsverslavingen" activeren veel systemen op basis van hun farmacologie. In deze recensie komen de volgende vragen aan de orde: (1) Wanneer veroorzaakt voedsel een natuurlijke verslaving? Suiker veroorzaakt tekenen van verslaving als de planningsvoorwaarden geschikt zijn om eetaanvallen te veroorzaken. (2) Waarom leidt dit tot verslavend gedrag? Eetbuien op een 10% sucrose-oplossing geven herhaaldelijk dopamine vrij in de nucleus accumbens, en het vertraagt ​​de afgifte van acetylcholine, waardoor verzadiging wordt uitgesteld. Betrokkenheid van opioïden wordt aangetoond door ontwenning veroorzaakt door naloxon of voedselgebrek. Door eetbuien, terugtrekking en door onthouding veroorzaakte motivatie worden beschreven als de basis voor een vicieuze cirkel die leidt tot overmatig eten. (3) Welke voedingsmiddelen kunnen tot natuurlijke verslaving leiden? Een verscheidenheid aan suikers, sacharine en schijnvoeding wordt vergeleken met eetbuien op vetrijke diëten, die de opioïde-ontwenningskenmerken van suiker lijken te missen. (4) Hoe verhoudt natuurlijke voedselverslaving zich tot obesitas? Lage basale dopamine kan een veel voorkomende factor zijn, wat leidt tot 'eten voor dopamine'. (5) In een neuraal model wordt de accumbens afgebeeld met afzonderlijke GABA-outputroutes voor nadering en vermijding, beide gecontroleerd door dopamine en acetylcholine. Deze uitgangen regelen op hun beurt de laterale afgifte van glutamaat door de hypothalamus, die een maaltijd start, en de afgifte van GABA, die deze stopt.

sleutelwoorden: dopamine, acetylcholine, accumbens, binge, boulimie

NATUURLIJKE EN DRUGSVERSLAVINGEN

De definitie van verslaving staat open voor discussie. Een vroege opvatting omschreef drugsverslaving als een gevolg van een gebrek aan wilskracht, waardoor verslaving een morele toestand wordt. Later werd verslaving in moderne termen van neuropsychofarmacologie beschreven als een "ziekte" veroorzaakt door door drugs geïnduceerde chronische aanpassingen in de hersenfunctie die een vrijwillig gedrag veranderen in een onbeheersbare gewoonte. Deze opvatting van drugsverslaving als ziektetoestand verschuift de schuld gedeeltelijk van de persoon naar het medicijn; Beide weergaven tonen echter het eindresultaat in termen van dwangmatig gedrag en verlies van controle. Onlangs is er een beweging geweest in de richting van het defosferen van medicijnen en suggereert dat verslaving, inclusief verslaving aan activiteiten zoals eten of seksueel gedrag, wordt voorgesteld als ongewoon sterk, verlangens naar plezier.- Het diagnostisch en statistisch handboek van psychische stoornissen stak het probleem van verslaving op zich en concentreerde zich op de criteria voor 'afhankelijkheid', met voortgezette, levensbedreigende, drugsmisbruik als maatstaf voor diagnose. Disruptief gedrag wordt voortgezet ondanks kennis van aanhoudende fysieke of psychologische problemen, die waarschijnlijk worden veroorzaakt of verergerd door de inhoud van misbruik. Debatten verschijnen nu in afwachting van de volgende diagnostische handleiding. Onze opvatting, grotendeels gebaseerd op gegevens uit proefdieronderzoek, is dat verslaving aan suiker een probleem kan zijn en dezelfde neurale aanpassingen en gedragsveranderingen kan hebben als verslaving aan drugs., Deze veranderingen worden waargenomen in gevallen van afwijkende voeding, die in het laboratorium kunnen worden gemodelleerd. De dichtstbijzijnde menselijke conditie voor ons proefdiermodel zou een eetbuistoornis of boulimia nervosa zijn. Bewijzen voor verslaving bij patiënten met eetstoornissen zijn gepresenteerd., Hersenbeeldstudies hebben de aandacht gevestigd op verslavingsachtige veranderingen in de populatie met obesitas, waarbij de psychologische risico's van afhankelijkheid worden verergerd door medische risico's, waaronder cardiovasculaire stoornissen en type-2-diabetes.,

Om 'verslaving' te begrijpen, moet men de neurale systemen identificeren die deze veroorzaken. Verslavende drugs werken gedeeltelijk via systemen die zijn geëvolueerd voor opname door de mond en misschien reproductiegedrag. Dit betekent dat verslaving aan specifieke gedragspatronen kan zijn geëvolueerd door genetische voordelen die dieren hebben geselecteerd met aangeboren geprogrammeerde verslavende processen. Als dit het geval is, zijn er 2 belangrijke soorten verslaving, die beide dwangmatig en soms gevaarlijk kunnen worden: (1) overlevingsgedrag, zoals dat wat leidt tot risicovol gedrag bij eten en paren en (2) onaangepast gedrag dat de normale remmende werking omzeilt sensorische signalen en stimuleert kunstmatig de beloningssystemen, zoals in het geval van drugs van misbruik.

Samenvattend kan natuurlijke verslaving optreden wanneer omgevingsstimuli werken via aangewezen, normale receptorsystemen, zoals suiker die werkt via glucorecceptoren. In dit geval is het betrokken "systeem" een systeem dat is geëvolueerd met energieregulatie als overlevingsvoordeel. Drugsverslaving kan het gevolg zijn van verbindingen die sensorische inputs kunnen omzeilen en werken binnen een systeem dat wordt gekenmerkt door zijn neurochemische functie. Geneesmiddelen zoals psychostimulantia of opiaten kunnen dus meerdere systemen activeren met diverse fysiologische gedragsfuncties. Het zou onlogisch zijn om te beweren dat alleen drugs verslavend kunnen zijn, als kan worden aangetoond dat natuurlijke stimulatie, zoals activering van het energiebeheersysteem, voldoende kan zijn om het verslavende proces te laten plaatsvinden.

WANNEER BRUIKT SUIKER EEN NATUURLIJKE VERSLAVING UIT? ETEN IN BINGES KAN VERSLAVING VERGEMAKKELIJKEN

Na 10 jarenlang onderzoek naar suikerverslaving,,, we gebruiken nog steeds dezelfde basistechniek om duidelijke tekenen van voedselafhankelijkheid te verkrijgen door een voedingsschema op te leggen dat herhaaldelijk suikerbuik veroorzaakt na een periode van vasten. In ons diermodel van suikerbuik, wordt een 'binge' simpelweg gedefinieerd als een ongewoon grote maaltijd, vergeleken met dieren die ad libitum hetzelfde dieet eten. Periodieke, 12-uur voedselbeperking wordt gebruikt om honger en anticipatie van eten te creëren. Vervolgens krijgen de dieren 25% glucose (of 10% sucrose om de suikerconcentratie van een frisdrank te simuleren) samen met hun knaagdierenvoer. De mogelijkheid om met de eerste maaltijd van de dag te beginnen is 4 uur langer dan de tijd dat ze normaal zouden beginnen met eten bij een donker begin. In de loop van 3 weken resulteert deze dagelijkse voedselbeperking en uitgestelde voeding erin dat 32% van de calorie-inname van de rat afkomstig is van suiker. Ratten met dit dagelijkse 12-uurs schema van suiker en voer verhogen hun totale dagelijkse suikerinname gedurende de weken dat ze toegang hebben. Het is interessant om op te merken dat sommige ratten met 12 uur toegang tot suiker niet alleen een grote maaltijd krijgen bij het begin van de toegang, maar ook spontaan eten tijdens de voedingsperiode.

Ratten met ad libitum toegang tot de suikeroplossing zijn een waardevolle controlegroep. Ze drinken zelfs tijdens de inactieve, lichte fase suiker. Deze dieren consumeren dezelfde grote hoeveelheden suikeroplossing als eetbuien; het is echter verspreid in de loop van 24-uren. We zien geen bewijs van eetbuien met ad libitum suikertoegang. Als gevolg hiervan vertonen ze geen tekenen van afhankelijkheid. Het is dus het intermitterende voedingsschema dat cruciaal lijkt te zijn voor het veroorzaken van eetbuien en de daaropvolgende tekenen van afhankelijkheid. In Figuur 1bingeing is geïndiceerd als de eerste fase van verslaving.

FIGUUR 1 

Schematische weergave van enkele criteria voor het classificeren van misbruikende stoffen zoals beschreven door Koob en Le Moal. We hebben deze criteria toegepast bij de studie van voedselverslaving. Beperkte dagelijkse toegang tot een suikeroplossing leidt tot eetbuien en een opiaatachtige opkomst ...

WAAROM HEEFT SUIKERBINGEING RESISTENTIEF GEDRAG?

Bingeing veroorzaakt herhaalde, overmatige dopamine (DA) -afgifte en opioïde stimulatie die wordt gevolgd, tijdens onthouding, door progressieve veranderingen die de kans op terugval vergroten.

Opioïdaanpassingen en tekenen van terugtrekking

De vergelijking van suikerverslaving met drugsverslaving is in detail besproken., In slechts enkele weken na het 12-uurschema voor het voeren van suikerklontjes, zullen ratten tekenen vertonen van opiaat-achtige "terugtrekking" als reactie op naloxon (3 mg / kg sc), wat opioïde betrokkenheid aantoont en opioïde "afhankelijkheid suggereert". .” Onttrekking wordt ook gezien zonder naloxon, wanneer zowel voedsel als suiker gedurende 24-uren worden geweigerd.,, Onze kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) en autoradiografisch bewijs in suiker-vretende ratten vertoont neerwaarts gereguleerd enkefaline-mRNA en opgereguleerde mureceptorbinding in de nucleus accumbens (NAc). Dit wordt geïnterpreteerd als te betekenen dat herhaalde suikerbingeing opioïden afgeeft, zoals enkefaline of beta-endorfine, en de hersenen compenseert door minder van deze opioïde peptiden in bepaalde regio's tot expressie te brengen. Misschien reageren de postsynaptische cellen op minder van deze peptiden door meer mu-opioïde receptoren tot expressie te brengen of bloot te stellen. Als de receptoren vervolgens worden geblokkeerd door naloxon, of als de ratten voedselarm zijn, vertonen de dieren angst in een verhoogd plus-doolhof, en depressie bij een zwemtest (Kim et al, niet gepubliceerd). Deze gedrags- en neurochemische veranderingen zijn geaccepteerde indicaties van opiaatachtige "terugtrekking" in diermodellen.

Dopaminergische aanpassing en tekenen van sensibilisatie

Een opioïde systeem in de ventrale middenhersenen is gedeeltelijk verantwoordelijk voor het stimuleren van DA-cellen tijdens de consumptie van zeer smakelijk voedsel., In verschillende delen van het striatum resulteert suikerbingeing in een toename in DA-binding aan D1-receptoren gekoppeld aan een afname van D2-receptorbinding. Dit kan gebeuren omdat elke binge DA afdoende vrijgeeft om extracellulaire niveaus tot ongeveer 123% van de basislijn te verhogen., In tegenstelling tot typische voedingspatronen, vermindert de afgifte van DA in reactie op eetaanvallen niet bij herhaalde maaltijden, zoals normaal gezien bij voedsel dat niet langer nieuw is., Zoals gezien in Figuur 2, de restrictie-bijvoeding voorwaarden opgelegd door ons laboratorium model van eetaanvallen veroorzaken een toename van DA, zelfs na 21 dagen van dagelijkse blootstelling. Herhaalde pieken van DA kunnen de genproductie en intracellulaire signaalmechanismen van postsynaptische neuronen veranderen, vermoedelijk leidend tot neurale aanpassingen die compenseren voor buitensporige DA-stimulatie.

FIGUUR 2 

Ratten met intermitterende toegang tot suiker geven DA vrij als gevolg van het drinken van sucrose voor 60 minuten op dag 21. DA, gemeten met in vivo microdialyse, stijgt voor de dagelijks intermitterende sucrose- en chow-ratten (open rondjes) op dagen 1, 2 en 21; in tegenstelling tot, ...

Herhaalde psychostimulant-activering van het mesolimbische DA-systeem veroorzaakt gedragssensibilisatie.- Er zijn aanwijzingen dat het mesolimbische DA-systeem ook wordt veranderd door suikerbuik. Een uitdaging met amfetamine veroorzaakt locomotorische hyperactiviteit bij ratten met een geschiedenis van eetbuien op suiker. Het effect trad op 9 dagen nadat de ratten stopten met binge, wat suggereert dat de DA-functie lang aanhoudt. Omgekeerd, wanneer ratten worden gesensibiliseerd door dagelijkse injecties van amfetamine, vertonen ze 10 dagen later hyperactiviteit wanneer ze suiker drinken. We interpreteren dit als zijnde dat suikerbesmettingen en amfetamine-injecties hetzelfde DA-systeem sensibiliseren, wat leidt tot gedragssensorsensibilisatie.

Door onthouding geïnduceerde tekenen van toegenomen motivatie

Andere langdurige effecten van suikerbuik zijn: a) verbeterde hendelpersing op suiker na 2 weken onthouding, b) verbeterde vrijwillige alcoholinname bij ratten met een voorgeschiedenis van suikerbuik, en c) verbeterde respons voor suiker-gerelateerde signalen. Deze verschijnselen worden respectievelijk het 'deprivatie-effect van suiker', het alcohol-gateway-effect en het cue-incubatie-effect genoemd. Ze komen allemaal voor tijdens onthouding, weken nadat de dagelijkse suikerbuik is gestopt. Omdat ze worden gezien tijdens onthouding, is het verleidelijk om ze te classificeren als tekenen van 'hunkeren'. Conservatief kunnen ze worden gezien als tekenen van verbeterde motivatie, die een integraal onderdeel is van terugval naar drugsmisbruik.,,

Samengevat heeft suiker de verslavende eigenschappen van zowel een psychostimulant als een opiaat. Kruisovergevoeligheid met amfetamine is duidelijk dopaminerge en belangrijk in sommige stadia van verslaving. De door naloxon geïnduceerde onthouding en door onthouding geïnduceerde incubatie van het reageren op suiker-geassocieerde aanwijzingen hebben opioïde componenten. Dit leidt tot de suggestie dat het eten van suiker leidt tot gedrags- en neurochemische tekenen van overmatige dopaminerge en opioïde stimulatie, die bijdragen aan langetermijnveranderingen in motivatiegedrag (Fig 1).

Compulsie en levensverstorende consequenties zijn duidelijk bij sommige mensen die lijden aan eetbuistoornis, boulimia nervosa of obesitas; dus, sommige mensen kunnen "afhankelijk" zijn van diagnostische en statistische criteria voor geestelijke stoornissen. Dit werpt de voor de hand liggende vraag op: hebben ze een voedselverslaving? Het hierboven besproken diermodel suggereert dat het mogelijk is dat sommige eetbuien en bulimics aan suiker kunnen worden verslaafd, maar dit verklaart niet alle eetstoornissen of obesitas hoewel er veel is gepubliceerd over dit zeer speculatieve onderwerp.-

WELK LEVEN ZIJN POTENTIEEL VERSLAAFD? ER IS IETS SPECIAAL OVER SUIKER

Suiker

Voedselverslaving is meer dan voedselbeperking en eetbuien. Het type voedingsstof dat het dier opneemt is ook belangrijk. Onze onderzoeken naar voedselverslaving waren grotendeels gericht op suiker (sucrose of glucose). De positieve resultaten kunnen betrekking hebben op suiker als een speciale voedingsstof. Het heeft zijn eigen receptorsysteem in de tong,, de darmen,, de lever, pancreas, en hersenen. Glucoreceptoren bieden levensreddende informatie aan het systeem van ingestive behaviour en de bijbehorende leer-, emotie- en motivatiesystemen. Naar alle waarschijnlijkheid wordt suikerverslaving bij ratten veroorzaakt door overmatige, herhaalde activering van dit doordringende suikerzintuiglijke systeem.

Sacharine en zoete smaak

Het zou interessant zijn om kunstmatige zoetstoffen te testen om te zien of de orale component van zoetheid voldoende is om afhankelijkheid te produceren. We gebruikten 12-uur intermitterende toegang tot chow en 0.1% sacharine-oplossing om de smaak van een "dieet frisdrank" te simuleren. Na 8 dagen van dit voedingsschema kregen de dieren geen XCOMX-uren voedsel en sacharine, met somatische symptomen gerelateerd aan angst scoorde elke 36-uren. Het onttrekken van de ratten aan voedsel en sacharine leidde tot verhoogde gevallen van klappertanden, hoofdschokken en tranen in de voorsteven over de 12uur-periode. Deze aversieve toestand werd gemakkelijk tegengewerkt door 36 mg / kg morfine of toegang tot een saccharine-oplossing (Hoebel en McCarthy, niet gepubliceerd). We vermoeden dus dat geplande sacharinebesmettingen dopamine en door opioïden geïnduceerde afhankelijkheid kunnen stimuleren, net zoals bij sucrose het geval is. Dit is niet verrassend, gezien uitgebreid onderzoek in het Carroll-laboratorium, wat suggereert dat sacharine een substituut kan zijn voor cocaïne, en dat sacharine de voorkeur heeft voor aansprakelijkheid voor verslaving., Verdere steun voor de extreem versterkende waarde van sacharine, en zijn relatie tot verslaving, komt van Ahmed en collega's, die hebben aangetoond dat sommige ratten de voorkeur geven aan zelf-toediening van sacharine aan cocaïne.

Een andere manier om de kracht van de zoetheid van suiker te testen zonder de bijbehorende calorieën, is om de maag te reinigen door een maagfistel te openen terwijl de ratten 10% sucrose drinken. Zoals je zou verwachten, consumeren schijn-drinkers overmatige hoeveelheden suiker vanwege het relatieve gebrek aan verzadigingssignalen. Na 3 weken sham-binge-eating zal de smaak van een sham-maaltijd van sucrose nog steeds extracellulair DA tot 131% baseline verhogen.

Post-duurzame koolhydraten

Echte inname van sucrose is waarschijnlijk meer verslavend dan sacharine of schijn-inname, omdat uitgebreid bewijs aantoont dat intestinale glucose-receptoren en andere post-factoring factoren belangrijk zijn voor de suikerbeloning die zich manifesteert in geconditioneerde smaakvoorkeur. Smaken geassocieerd met intragastrische voeding hebben de voorkeur, en ze laten accumbens DA los.- We concluderen op basis van deze conditioneringsstudies dat het geven van koolstofdestabestellingen kan bijdragen aan de DA of opioïde afgifte die wordt veroorzaakt door suiker tijdens acquisitie, onderhoud en herstel van een eetbui.

Een verrassende functie van vet

We waren verrast door ons onvermogen om naloxon-geïnduceerde angst te verkrijgen met behulp van de plus-doolhof-test als een indicatie van een terugtrekkingstoestand bij ratten met een vetrijk dieet. Ontwenningsverschijnselen kwamen niet voor bij ratten die plantaardig vet (Crisco) kregen samen met standaard chow-pellets, of kregen een qua voedingswaarde compleet dieet van hoog-sucrose, vetrijke pellets. Zowel het pure plantaardige vet als de vetrijke pellets werden gretig geconsumeerd volgens een tijdrovend schema. Ofwel de dieren waren niet afhankelijk van het vet of het was een vorm van verslaving die geen opiaatachtige ontwenning veroorzaakt. In termen van terugtrekking, kan het vet aan suiker zijn aangezien de cocaïne aan heroïne is; dat wil zeggen, er zijn minder waarneembare gedragsmatige manifestaties van terugtrekking met cocaïne vergeleken met heroïne en vergelijkbaar vet vergeleken met suiker. Daarom zijn we bevooroordeeld in het kijken naar tekenen van opiaatachtige terugtrekking bij ratten die binken op suiker. Als het opioïde systeem niet in belangrijke mate wordt verstoord door ratten die bobbelen op vet, zullen opiaatachtige ontwenningsverschijnselen niet verschijnen. Hoewel het duidelijk is dat suiker opioïden afgeeft die een maaltijd verlengen,, vet is misschien niet effectief op deze manier. Vet is minder verzadigend dan koolhydraten, calorieën voor calorieën, maar suiker onderdrukt juist verzadiging, net zoals het pijn en ongemak in het algemeen kan onderdrukken., We hebben ook gespeculeerd dat door vet gestimuleerde peptiden zoals galanine, die verhoogde mRNA-expressie laten zien als reactie op een vetrijke maaltijd en ook sommige opioïde-systemen remmen, zou dus suiker-gestimuleerde opioïde-gebaseerde onthouding kunnen verminderen. Dus hoewel vet geen opioïdenafhankelijkheid lijkt te produceren, kan het nog steeds verslavend zijn, maar op een manier die we nog niet hebben gemeten.

IS ER EEN VERBAND TUSSEN BINGE-ETEN EN ZWAARLIJVIGHEID? HET IS AFHANKELIJK VAN HET DIEET

Sucrose of Glucose Bingeing, Alone, veroorzaakt geen obesitas

Wat het totale lichaamsgewicht betreft, hebben sommige studies geconstateerd dat beving op vet of suiker niet leidt tot gewichtsdysregulatie,,- terwijl anderen een toename van het lichaamsgewicht hebben aangetoond.- In ons laboratorium vertonen ratten die vetten op glucose of sucrose veel van dezelfde symptomen als dieren die drugs gebruiken, zoals hierboven beschreven, en dienen als diermodellen voor suikerverslaving, maar ze compenseren de suikercalorieën door minder chow te eten en dus controle over hun lichaamsgewicht., Een controlegroep met ad libitum toegang tot suiker compenseert ook hun calorie-inname zodat ze niet zwaarlijvig worden.

Zoet-vet Bingeing Verhoogt het lichaamsgewicht

Hoewel dieren die bungelen op een 10% -suikeroplossing, blijk geven van een vermogen om hun lichaamsgewicht te reguleren, vertonen die die worden gehandhaafd op een vergelijkbaar eetbuipenet, maar met een zoete, vetrijke voedselbron, wel gewichtstoename. Dieren die 2-uur toegang kregen tot dit smakelijke dieet vertoonden eetbuien, hoewel ze ad libitum de rest van de dag toegang hadden tot een volledig voedingspatroon. Het lichaamsgewicht nam toe vanwege de grote eetbuien en daalde vervolgens tussen de binges als gevolg van een zelfbeperkte inname van standaardvoer. Ondanks deze dagelijkse schommelingen in lichaamsgewicht, kregen de dieren met toegang tot zoet-vetvoer elke dag aanzienlijk meer gewicht dan de controlegroep met ad libitum toegang tot standaard voer. Dit zou inzicht kunnen geven in het verband tussen eetaanvallen en obesitas.

Lage basale dopamine

Om de theorie te testen dat sommige zwaarlijvige mensen voedselverslaafden zijn, hebben we zwaarlijvige ratten nodig. Uitvoerig werk in het Pothos-laboratorium toont aan dat ingeteelde obesitas-gevoelige ratten en zwaarlijvige cafetaria-dieetratten een lage basale DA en verminderde DA-afgifte hebben. Er wordt gedacht dat dit onderliggende oorzaken heeft, gedeeltelijk gerelateerd aan gewichtgerelateerde veranderingen in insuline- en leptine-gevoeligheid bij de controle van DA-cellen., We weten dat ondergewicht-ratten met een beperkt dieet ook een lage basale DA hebben. Het lijkt er dus op dat zowel dieren met een hoge als met een laag gewicht hyperfage kunnen zijn als een manier om hun extracellulaire DA-niveau te herstellen. Dit is analoog aan het zelf toedienen van cocaïne door ratten op een manier die hun DA verhoogd houdt. Sterker nog, suiker-binge ratten die voedsel bevatten dat beperkt is tot het gewichtsverlies, geven meer DA vrij dan normaal wanneer ze weer mogen binge-en, en dus zouden ze hun eigen DA-niveau verhogen.

EEN VEREENVOUDIGD NATUURLIJK CIRCUITMODEL VOOR ACCUMBENSFUNCTIE

Gezien het feit dat suikerafhankelijkheid, zoals obesitas, zowel verband houdt met basale DA-niveaus als met voedselgeïnduceerde afgifte van DA, hebben we een model nodig dat de rol van DA-circuits in gedragsmotivatie toont. Men zou verwachten dat dit circuit zal interageren met opioïde systemen. We hebben een model voorgesteld waarin het NAc aparte GABA-outputs heeft voor motivatie die vergelijkbaar zijn met de goed gedocumenteerde outputs in het dorsale striatum voor voortbeweging. Net zoals neurotransmitteronbalans in het motorsysteem leidt tot de ziekte van Huntington Chorea en Parkinson,, neurotransmitter onbalans in de accumbens kan te maken hebben met algemene motivationele hyperactiviteit en depressie. Specifieke voorbeelden kunnen manifest zijn als hyperfagie en anorexia. Onze aanwijzingen uit de uitgebreide literatuur over de ziekte van Parkinson, wij stellen voor dat er een geaccumuleerde GABA-outputroute is die is gespecialiseerd voor positieve, "go" -motivatie ("aanpak"), inclusief aangeleerde en appetijtgedrag, en een andere voor negatieve, "niet-go" motivatie ("vermijding"), inclusief geleerde aversie., Met de focus op de schaal, zou het naderingspad het "directe pad" zijn met dynorfine en stof P als cotransmitters. Het vermijdingspad gebruikt vermoedelijk enkefaline als een cotransmitter en neemt een "indirect pad" naar de thalamus en ventrale middenhersenen. Cortex-striatale-pallidum-thalamus-cortex-lussen kunnen verschillende keren rondcirkelen in een spiraal, leidend van cognitieve processen tot motorische activiteit. Striatale-middenhersenbanen zijn ook beschreven als een spiraal, waarbij de schil de kern beïnvloedt, die het mediale striatum en vervolgens het dorsallaterale striatum beïnvloedt. Dit brengt de ventrale middenhersenen met de oplopende DA- en GABA-neuronen in het schema voor cognitie om te worden omgezet in actie. Direct of indirect bereiken de accumbens-outputs ook de hypothalamus. In de laterale hypothalamus initiëren glutamaatinvoer het eten en stopt GABA het. Dit werd aangetoond door zowel micro-injectie als onze microdialyse-onderzoeken.,

Zoals getoond in Figuur 3DA-input van de middenhersenen tot het NAc kan actie ondernemen om de aanpak te stimuleren en vermijding te voorkomen, waardoor gedragsherhaling wordt bevorderd. Excitatie wordt beoogd via D1-receptoren op de GABA-dynorfine "approach" neuronen en remming via D2-typen op de GABA-enkefaline "vermijdings" neuronen. Inderdaad, lokale D2-stimulatie kan tekenen van afkeer opwekken, zoals gaping en kinwrijven. DA die werkt via D2-receptoren vermindert de gevoeligheid van GABA voor striatale pallidum-neuronen voor glutamaat en bevordert langdurige depressie van glutamaterge transmissie. Van D1-receptoren wordt gerapporteerd dat zij reacties op sterk gecoördineerde gluta-partnerinvoer en versterking op lange termijn bevorderen, ten minste in de GABA-neuronen die naar de nigra projecteren., D1-receptoren in de caudate versterkten beloningsgerelateerde oogbewegingen, en nogmaals, de D2-receptorfunctie was het tegenovergestelde. Dit biedt ondersteuning voor het schema dat wordt weergegeven in Figuur 3 in de mate dat de accumbens-schaal is georganiseerd langs lijnen die vergelijkbaar zijn met het dorsale striatum. Er zijn verschillende opvattingen in de literatuur die de paden beschrijven van de accumbens naar de pallidum, nigra en de hypothalamus. Elk kan verschillende functies hebben met betrekking tot de acquisitie en expressie van geconditioneerde responsen en instrumentele uitvoering.- Binnen de accumbens moeten de schaal en kern worden onderscheiden, zowel qua functie als qua volgorde van handelingen.- Bovendien kunnen subseconte metingen door in vivo voltammetrie aantonen dat DA-afgifte binnen "micro-omgevingen" van de accumbens kan variëren met functioneel specifieke subpopulaties van DA-ingangen.

FIGUUR 3 

Vereenvoudigd diagram met tegengestelde DA- en ACh-invloeden op dubbele GABA-outputs die theoretisch worden geassocieerd met naderingsgedrag en vermijdingsgedrag. De linkerkant van het diagram geeft de nucleus accumbens weer. Merk op dat de DA-invoer op de ...

DA stijgingen als reactie op drugs van misbruik veroorzaken stroomafwaartse veranderingen, zoals postsynaptische, intracellulaire accumulatie van Delta FosB, die genproductie voor receptoren en andere cellulaire componenten als een vorm van compensatie zou kunnen veranderen; dit zou dan het herstellende herstel van drugsgebruik tijdens onthouding kunnen bevorderen. We stellen voor dat, als deze cascade van intracellulaire veranderingen kan optreden als reactie op misbruiktegenvallen, deze ook kan optreden als herhaalde pieken van DA worden veroorzaakt door suikerbuik., Deze hypothese wordt ondersteund door recent bewijs dat aantoont dat natuurlijke versterkers, zoals sucrose en seksueel gedrag, de Delta FosB-expressie in het NAc veranderen.

Acetylcholine interneuronen kunnen optreden als een tegenstander om gedrag te stoppen door het tegenovergestelde te doen van DA bij sommige accumbens-synapsen, zoals voorgesteld in Figuur 3. ACh remt theoretisch de appetijtelijke benadering en stimuleert het aversie-vermijdingspad; Dit kan te wijten zijn aan synaptische effecten op respectievelijk muscarinische M2- en M1-receptoren (Fig 3). Talrijke studies in de rat ondersteunen de opvatting dat accumbens ACh-interneuronen gedrag remmen, inclusief de remming van voedingsgedrag en cocaïne-inname.,,, Een muscarine-agonist die plaatselijk op de accumbens wordt aangebracht, kan gedragsdepressie veroorzaken tijdens de zwemtest en een relatief specifieke M1-antagonist verlicht depressie. Dynorphin en andere zenders gaan ook de controle over dit systeem met depressie aan als een van de uitkomsten. Een geconditioneerde smaakaversie maakt ACh vrij en neostigmine, gebruikt om lokale ACh-waarden te verhogen, is voldoende om een ​​aversie tegen een smaak te veroorzaken die eerder gepaard was met de cholinerge injectie. Dit suggereert dat overmatige ACh een aversieve toestand kan veroorzaken die zich manifesteert als een geconditioneerde smaakaversie. De mogelijke acties van andere muscarinische en nicotinische geneesmiddelen in de accumbens passen niet in ons model,, en worden elders besproken in het licht van de mogelijkheid dat sommige muscarinische agonisten DA vrijgeven en sommige muscarinische antagonisten kunnen werken via M2-receptoren om ACh vrij te maken., ACh-interneuronen kunnen worden geremd door DA via D2-receptoren, zoals beoordeeld door Surmeier et al. Deze suggestie past bij Figuur 3, wat aangeeft dat minder ACh-afgifte de activiteit in de "vermijdingsroute" zou verminderen en "aanpak" zou bevorderen.

Nadat gesuggereerd werd dat stijgingen van DA veroorzaakt door suikerbingeing zouden kunnen werken via bekende mechanismen om verslaving te bevorderen, is het belangrijk om op te merken dat shamvoeding, die ACh-verzadigingssignalen kan verminderen, zou de algehele accumbensrespons zelfs meer gelijk maken aan de DA-reactie die men ziet met sommige drugsverslaafden zoals opiaten en alcohol. Het is verleidelijk om te speculeren dat dit zich vertaalt naar menselijke vreetblessure, zoals gezien in boulimia. Suikerbeslag en -zuivering, volgens de experimenten van de rat, zou een DA-afgifte produceren die niet door ACh in de accumbens wordt geremd.

De accumbens GABA-uitgangen, onder de tegengestelde invloeden van DA en ACh, nemen deel aan de controle van laterale hypothalamische glutamaat en GABA-afgifte. De groep van Rada heeft nieuwe gegevens die aantonen dat de accumbens GABA-outputcellen muscarinereceptoren hebben en dat een muscarine-agonist die in het NAc wordt geïnjecteerd, significante veranderingen veroorzaakt in de afgifte van glutamaat en GABA in de laterale hypothalamus (Rada et al, niet gepubliceerd). Dit komt overeen met microdialyse en bewijs van lokale injectie dat lateraal hypothalamisch glutamaat betrokken is bij het starten van een maaltijd en GABA bij het stoppen ervan.,, Het model wordt dus ondersteund door bewijs dat accumbens-outputs deelnemen aan de controle van hypothalame voedings- en verzadigingssystemen. In de accumbens kunnen DA en ACh de motivatie om te eten starten en stoppen door deze functies te beheersen door glutamaat- en GABA-afgifte in de hypothalamus. Het is duidelijk dat dit een te grote vereenvoudiging is, maar het is een theorie die onze gegevens momenteel ondersteunen en mogelijk daarom deel uitmaken van het grotere geheel dat uiteindelijk zal verschijnen.

CONCLUSIES

Dit artikel vat gegevens samen die suggereren dat herhaalde, overmatige suikerinname kan leiden tot veranderingen in hersenen en gedrag die opmerkelijk lijken op de effecten van misbruik door drugs. Zo kan suiker onder speciale omstandigheden verslavend zijn. Aan de andere kant heeft vreetbuien, of zelfs zoet vet, negatieve resultaten opgeleverd wat terugtrekking betreft, wat suggereert dat er verschillende neurale systemen bij betrokken zijn. Een vetrijk dieet, als ratten het elke dag gebruiken, kan leiden tot extra gewichtstoename. Ratten die vatbaar zijn voor obesitas op een vetrijk dieet vertonen lage basale DA-spiegels in het NAc, evenals ondergewichtende ratten, wat suggereert dat beide opportunistisch kunnen worden overgegeven op een manier die DA-niveaus herstelt. Stoten van door binge geïnduceerde DA kunnen gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de neurale aanpassingen die manifest zijn als locomotorische sensitisatie en door onthouding geïnduceerde verhoging van de motivatie voor het voedsel. Opioïden vormen een ander belangrijk onderdeel van het beeld, maar het exacte systeem is niet bekend, omdat opioïden in veel hersengebieden tot voeding kunnen leiden. Het lijkt erop dat opioïden verantwoordelijk kunnen zijn voor de ontwenningsverschijnselen en voor onthouding geïnduceerde incubatie van cue-geïnduceerde terugval. ACh in het NAc is een van de tegengestelde krachten in dit proces. Suikerbuik lijkt de afgifte van ACh uit te stellen, en bij shamvoeding wordt het verzachten sterk verzwakt. Dit komt allemaal overeen met een model waarin DA de nadering stimuleert en vermijdingsuitgangen in het NAc remt. ACh doet het tegenovergestelde, tenzij het wordt omzeild door drugs van misbruik, suiker-bingeing of zuivering.

Dankwoord

Ondersteund door USPHS Subsidies DA10608, MH65024 en AA12882 (voor BGH) en fellowship DK-079793 (voor NMA).

REFERENTIES

1. Satel SL. Wat moeten we verwachten van drugsgebruikers? Psychiatr Serv. 1999, 50: 861. [PubMed]
2. Leshner AI. Verslaving is een hersenziekte en het is belangrijk. Wetenschap. 1997, 278: 45-47. [PubMed]
3. Bancroft J, Vukadinovic Z. Seksuele verslaving, seksuele compulsiviteit, seksuele impulsiviteit, of wat? Op weg naar een theoretisch model. J Sex Res. 2004, 41: 225-234. [PubMed]
4. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N, et al. Het additieve effect van neurotransmittergenen bij pathologisch gokken. Clin Genet. 2001, 60: 107-116. [PubMed]
5. Foddy B, Savulescu J. Verslaving is geen aandoening: verslavende verlangens zijn alleen maar pleziergerichte verlangens. Am J Bioeth. 2007, 7: 29-32. [PubMed]
6. Lowe MR, Butryn ML. Hedonische honger: een nieuwe dimensie van eetlust? Physiol Behav. 2007, 91: 432-439. [PubMed]
7. Petry NM. Moet de reikwijdte van verslavend gedrag worden uitgebreid tot pathologisch gokken? Verslaving. 2006; 101 (suppl 1): 152-160. [PubMed]
8. American Psychiatric Association. Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen Vierde editie Tekst Revisie (DSM-IV-TR) American Psychiatric Association; Washington, DC: 2000.
9. Nelson JE, Pearson HW, Sayers M, et al., Redacteuren. Gids voor onderzoek naar drugsgebruik Terminologie. Nationaal Instituut voor drugsmisbruik; Rockville: 1982.
10. O'Brien CP, Volkow N, Li TK. Wat zit er in een woord? Verslaving versus afhankelijkheid in DSM-V. Am J Psychiatry. 2006, 163: 764-765. [PubMed]
11. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs van suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Hoebel BG, Rada P, Mark GP, et al. Neurale systemen voor versterking en remming van gedrag: relevantie voor eten, verslaving en depressie. In: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, redacteuren. Welzijn: de grondslagen van de hedonistische psychologie. Russell Sage Foundation; New York: 1999. pp. 558-572.
13. Holderness CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Co-morbiditeit van eetstoornissen en verslavingsonderzoek van de literatuur. Int J Eat Disord. 1994, 16: 1-34. [PubMed]
14. Lienard Y, Vamecq J. De auto-verslavende hypothese van pathologische eetstoornissen. Presse Med. 2004; 23 (suppl 18): 33-40. (in het Frans) [PubMed]
15. Volkow ND, Wise RA. Hoe kan drugsverslaving ons helpen obesitas te begrijpen? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
16. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, et al. Overeenkomsten tussen zwaarlijvigheid en drugsverslaving zoals beoordeeld door neurofunctionele beeldvorming: een conceptherziening. J Addict Dis. 2004, 23: 39-53. [PubMed]
17. Colantuoni C, McCarthy J, Gibbs G, et al. Herhaaldelijk beperkte toegang tot voedsel in combinatie met een zeer smakelijke voeding leidt tot opiaatachtige ontwenningsverschijnselen tijdens voedselonthouding bij ratten. Soc Neurosci Abstr. 1997, 23: 517.
18. Colantuoni C, McCarthy J, Hoebel BG. Bewijs voor voedselverslaving bij ratten. Eetlust. 1997, 29: 391-392.
19. Avena N, Rada P, Hoebel B. Eenheid 9.23C Suikervlekken bij ratten. In: Crawley J, Gerfen C, Rogawski M, et al., Redacteuren. Huidige protocollen in neurosci. Wiley; Indianapolis: 2006. pp. 9.23C. 21-29.23C. 26.
20. Avena NM. Onderzoek naar de verslavende eigenschappen van eetaanvallen met behulp van een diermodel van suikerafhankelijkheid. Exp Clin Psychopharmacol. 2007, 15: 481-491. [PubMed]
21. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Bewijs dat intermitterende, overmatige suikerinname endogene opioïde afhankelijkheid veroorzaakt. Obes Res. 2002, 10: 478-488. [PubMed]
22. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, et al. Opiaatachtige effecten van suiker op genexpressie in beloningsgebieden van het brein van de rat. Brain Res Mol Brain Res. 2004, 124: 134-142. [PubMed]
23. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Overmatige suikerinname verandert de binding aan dopamine en mu-opioïde receptoren in de hersenen. NeuroReport. 2001, 12: 3549-3552. [PubMed]
24. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, et al. Na een dagelijkse eetbui op een sucrose-oplossing, veroorzaakt langdurige onthouding angst en een verstoorde dopamine / acetylcholine-balans. Physiol Behav. 2008, 94: 309-315. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, et al. Anxiogeen-achtige effecten van spontane en naloxon-geprecipiteerde opiaatontwenning in het verhoogde plus-doolhof. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 60: 727-731. [PubMed]
26. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT, et al. Activering van mesolimbische dopamine-neuronen tijdens nieuwe en dagelijks beperkte toegang tot eetbare voedingsmiddelen wordt geblokkeerd door de opioïde antagonist LY255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008, 295: R463-R471. [PubMed]
27. Tanda G, Di Chiara G. Een dopamine-mu1 opioïde link in het ventrale tegmentum van de rat gedeeld door smakelijke voeding (Fonzies) en niet-psychostimulerende drugs van misbruik. Eur J Neurosci. 1998, 10: 1179-1187. [PubMed]
28. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Ondergewicht-ratten hebben verbeterde dopamine-afgifte en afgestompte acetylcholine-respons in de nucleus accumbens tijdens het binge-en op sucrose. Neuroscience. 2008, 156: 865-871. 2008. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Dagelijks spetteren op suiker geeft herhaaldelijk dopamine vrij in de accumbens-schaal. Neuroscience. 2005, 134: 737-744. [PubMed]
30. Bassareo V, Di Chiara G. Modulatie van voedergeïnduceerde activering van mesolimbische dopaminetransmissie door appetitieve stimuli en de relatie tot motiverende toestand. Eur J Neurosci. 1999, 11: 4389-4397. [PubMed]
31. Nestler EJ, Aghajanian GK. Moleculaire en cellulaire basis van verslaving. Wetenschap. 1997, 278: 58-63. [PubMed]
32. Imperato A, Obinu MC, Carta G, et al. Vermindering van dopamine-afgifte en -synthese door herhaalde behandeling met amfetamine: rol in gedragssensibilisatie. Eur J Pharmacol. 1996, 317: 231-237. [PubMed]
33. Narendran R, Martinez D. Cocaïnegebruik en sensibilisatie van striatale dopaminetransmissie: een kritische bespreking van de preklinische en klinische beeldvormingsliteratuur. Synapse. 2008, 62: 851-869. [PubMed]
34. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. De frequentie van het toedienen van cocaïne heeft invloed op door cocaïne geïnduceerde receptorveranderingen. Brain Res. 2001, 900: 103-109. [PubMed]
35. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veranderingen in dopaminerge en glutamaterge transmissie bij de inductie en expressie van gedragssensibilisatie: een kritische beoordeling van preklinische studies. Psychopharmacol (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
36. Vezina P. Sensibilisatie van dopamineneuronreactiviteit van de middenhersenen en de zelftoediening van psychomotorische stimulerende geneesmiddelen. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
37. Avena NM, Hoebel BG. Een dieet dat suikerafhankelijkheid bevordert, veroorzaakt gedragssensitieve overgevoeligheid voor een lage dosis amfetamine. Neuroscience. 2003, 122: 17-20. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. Amfetamine-gesensibiliseerde ratten vertonen door suiker geïnduceerde hyperactiviteit (kruis-sensitisatie) en suikerhyperphagie. Pharmacol Biochem Behav. 2003, 74: 635-639. [PubMed]
39. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Van suiker afhankelijke ratten vertonen een versterkte reactie op suiker na onthouding: bewijs van een suikerdeprivatie-effect. Physiol Behav. 2005, 84: 359-362. [PubMed]
40. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, et al. Van suiker afhankelijke ratten vertonen verhoogde inname van ongezoete ethanol. Alcohol. 2004, 34: 203-209. [PubMed]
41. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Incubatie van verlangen naar sucrose: effecten van verminderde training en sucrose voorladen. Physiol Behav. 2005, 84: 73-79. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. Elsevier; Amsterdam: 2006.
43. Weiss F. Neurobiologie van verlangen, geconditioneerde beloning en terugval. Curr Opin Pharmacol. 2005, 5: 9-19. [PubMed]
44. Grimm JW, Manaois M, Osincup D, et al. Naloxon verzwakt het verlangen naar geïncubeerd sucrose bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2007; 194: 537-544. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. Davis C, Claridge G. De eetstoornissen als verslaving: een psychobiologisch perspectief. Addict Behav. 1998, 23: 463-475. [PubMed]
46. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. De opioïden, dopamine, cholecystokinine en eetstoornissen. Clin Neuropharmacol. 1986, 9: 91-97. [PubMed]
47. Heubner H. Eetstoornissen en ander verslavend gedrag. WW Norton; New York: 1993. Endorfines.
48. Marrazzi MA, Luby ED. De neurobiologie van anorexia nervosa: een auto-verslaving? In: Cohen M, Foa P, redacteuren. De hersenen als een endocrien orgel. Spinger-Verlag; New York: 1990. pp. 46-95.
49. Mercer ME, Holder MD. Hunkeren naar voedsel, endogene opioïde peptiden en voedselinname: een overzicht. Eetlust. 1997, 29: 325-352. [PubMed]
50. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, et al. Is ernstige obesitas een vorm van verslaving? Rationale, klinische benadering en gecontroleerde klinische proef. Cyberpsychol Behav. 2006, 9: 457-479. [PubMed]
51. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, et al. De receptoren en cellen voor smaak van zoogdieren. Natuur. 2006, 444: 288-294. [PubMed]
52. Scott K. Smaakherkenning: stof tot nadenken. Neuron. 2005, 48: 455-464. [PubMed]
53. Mei N. Intestinale chemosensitiviteit. Physiol Rev. 1985; 65: 211-237. [PubMed]
54. Oomura Y, Yoshimatsu H. Neuraal netwerk van glucosemonitoringsysteem. J Auton Nerv Syst. 1984, 10: 359-372. [PubMed]
55. Yamaguchi N. Sympathoadrenal-systeem bij neuro-endocriene glucosecontrole: mechanismen betrokken bij de lever, pancreas en bijnier bij hemorragische en hypoglycemische stress. Can J Physiol Pharmacol. 1992, 70: 167-206. [PubMed]
56. Levin BE. Metabole waarnemende neuronen en de controle van energiehomeostase. Physiol Behav. 2006, 89: 486-489. [PubMed]
57. ME Carroll, Morgan AD, Anker JJ, et al. Selectief fokken voor differentiële sacharine-inname als diermodel voor drugsgebruik. Gedrag Pharmacol. 2008, 19: 435-460. [PubMed]
58. Morgan AD, Dess NK, Carroll ME. Escalatie van intraveneuze cocaïne zelftoediening, progressieve ratio-prestaties en herstel bij ratten selectief gefokt voor hoge (HiS) en lage (LoS) sacharine-inname. Psychopharmacol (Berl) 2005; 178: 41-51. [PubMed]
59. Lenoir M, Serre F, Cantin L, et al. Intense zoetheid overtreft de cocaïnebeloning. PLoS ONE. 2007, 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
60. Sclafani A, Ackroff K. De relatie tussen voedselbeloning en verzadiging opnieuw bekeken. Physiol Behav. 2004, 82: 89-95. [PubMed]
61. Avena NM, Rada P, Moise N, et al. Sucrose-schijnbehandeling op een binge-schema geeft accumbens dopamine herhaaldelijk vrij en elimineert de acetylcholine-verzadigingsreactie. Neuroscience. 2006, 139: 813-820. [PubMed]
62. Myers KP, Sclafani A. Geconditioneerde verbetering van de smaakevaluatie versterkt door intragastrische glucose. I. Intake-acceptatie en voorkeursanalyse. Physiol Behav. 2001, 74: 481-493. [PubMed]
63. Sclafani A, Nissenbaum JW, Ackroff K. Leerde voorkeuren voor real-fed en sham-fed polycose bij ratten: interactie van smaak, postingestive versterking en verzadiging. Physiol Behav. 1994, 56: 331-337. [PubMed]
64. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Orale sucrosestimulatie verhoogt de hoeveelheid dopamine bij de rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004, 286: R31-R37. [PubMed]
65. Mark GP, Smith SE, Rada PV, et al. Een appetitief geconditioneerde smaak lokt een preferentiële toename van de mesolimbische dopamine-afgifte uit. Pharmacol Biochem Behav. 1994, 48: 651-660. [PubMed]
66. Sclafani A. Zoete smaaksignalering in de darm. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 14887-14888. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Yu WZ, Silva RM, Sclafani A, et al. Farmacologie van smaakvoorkeurconditionering bij sham-feeding ratten: effecten van dopamine-receptorantagonisten. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 65: 635-647. [PubMed]
68. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Sugar versus fat bingeing: differentiële implicaties voor verslavend gedrag. J Nutr. In de pers.
69. Sclafani A, Aravich P, Xenakis S. Dopaminerge en endorfinergische bemiddeling van een zoete beloning. In: Hoebel BG, Novin D, redacteuren. De neurale basis van voeding en beloning. Haer Institute for Electrophysiological Research; Brunswick: 1982. pp. 507-516.
70. Siviy S, Calcagnetti D, Reid L. Opioïden en smakelijkheid. In: Hoebel BG, Novin D, redacteuren. De neurale basis van voeding en beloning. Haer Institute for Electrophysiological Research; Brunswick: 1982. pp. 517-524.
71. Blass E, Fitzgerald E, Kehoe P. Wisselwerkingen tussen sucrose, pijn en isolement. Pharmacol Biochem Behav. 1987, 26: 483-489. [PubMed]
71. Blass EM, Shah A. Pijnverlagende eigenschappen van sucrose bij pasgeborenen bij de mens. Chem Senses. 1995, 20: 29-35. [PubMed]
73. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, et al. Galanine beschermt tegen gedrags- en neurochemische correlaten van opiaatbeloning. Neuropsychopharmacol. 2008, 33: 1864-1873. [PMC gratis artikel] [PubMed]
74. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, et al. Gecombineerde voeding en stress roepen overdreven reacties op opioïden op bij eetetende ratten. Gedrag Neurosci. 2005, 119: 1207-1214. [PubMed]
75. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, et al. Beperkte toegang tot een dieetvetoptie beïnvloedt het eetgedrag, maar niet de lichaamssamenstelling bij mannelijke ratten. Physiol Behav. 1998, 65: 545-553. [PubMed]
76. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL. Effecten van beperkte toegang tot een vetoptie op voedselinname en lichaamssamenstelling bij vrouwelijke ratten. Int J Eat Disord. 2000, 28: 436-445. [PubMed]
77. Cottone P, Sabino V, Steardo L, et al. Opioïd-afhankelijk anticipatoir negatief contrast en eetbui-achtig eten bij ratten met beperkte toegang tot voedsel dat de meeste voorkeur geniet. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 524-535. [PubMed]
78. Toida S, Takahashi M, Shimizu H, et al. Effect van hoge sucrose die zich voedt met vetophoping in de mannelijke Wistar-rat. Obes Res. 1996, 4: 561-568. [PubMed]
79. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Implicaties van een diermodel van suikerverslaving, terugtrekking en terugval voor de menselijke gezondheid. Nutr Neurosci. 2005, 8: 269-276. [PubMed]
80. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Obesitas. 2008. Bingeing, zelfbeperking en verhoogd lichaamsgewicht bij ratten met beperkte toegang tot een zoet vetdieet. e-publicatie voorafgaand aan druk. [PubMed]
81. Stunkard AJ. Patronen en obesitas eten. Psychiatr Q. 1959; 33: 284-295. [PubMed]
82. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, et al. Bewijs voor defecte mesolimbische dopamine-exocytose bij obesitas-gevoelige ratten. FASEB J. 2008; 22: 2740-2746. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Baskin DG, Figlewicz Lattemann D, Seeley RJ, et al. Insuline en leptine: dubbele adipositasignalen naar de hersenen voor de regulatie van voedselinname en lichaamsgewicht. Brain Res. 1999, 848: 114-123. [PubMed]
84. Palmiter RD. Is dopamine een fysiologisch relevante bemiddelaar van voedingsgedrag? Trends Neurosci. 2007, 30: 375-381. [PubMed]
85. Pothos NL, Creese I, Hoebel BG. Beperkt eten met selectief gewichtsverlies vermindert extracellulair dopamine in de nucleus accumbens en verandert dopamine-respons op amfetamine, morfine en voedselinname. J Neurosci. 1995, 15: 6640-6650. [PubMed]
86. Wise RA, Newton P, Leeb K, et al. Fluctuaties in de concentratie van nucleus accumbens dopamine tijdens intraveneuze cocaïne zelftoediening bij ratten. Psychopharmacol (Berl) 1995; 120: 10-20. [PubMed]
87. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamine-acetylcholine balans bij benadering en vermijding. Curr Opin Pharmacol. 2007, 7: 617-627. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Rivlin-Etzion M, Marmor O, Heimer G, et al. Basale ganglia-oscillaties en pathofysiologie van bewegingsstoornissen. Curr Opin Neurobiol. 2006, 16: 629-637. [PubMed]
89. Utter AA, Basso MA. De basale ganglia: een overzicht van circuits en functie. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 333-342. [PubMed]
90. Steiner H, Gerfen CR. De rol van dynorfine en enkefaline bij de regulatie van striatale uitgangspaden en gedrag. Exp Brain Res. 1998, 123: 60-76. [PubMed]
91. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Een accumbens dopamine-acetylcho-lijnsysteem voor nadering en vermijding. In: Elliot A, redacteur. Het handboek van aanpak en vermijden. Lawrence Erlbaum and Associates; Mahwah, NJ: 2008. pp. 89-107.
92. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, et al. Neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de kwetsbaarheid om dwangmatig drugsgebruik en verslaving te ontwikkelen. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008, 363: 3125-3135. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatale routes in primaten vormen een opgaande spiraal van de schaal naar het dorsolaterale striatum. J Neurosci. 2000, 20: 2369-2382. [PubMed]
94. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Een voorgestelde hypothalamus-thalamicstriatale as voor de integratie van energiebalans, opwinding en voedselbeloning. J Comp Neurol. 2005, 493: 72-85. [PubMed]
95. Rada P, Mendialdua A, Hernandez L, et al. Extracellulair glutamaat neemt toe in de laterale hypothalamus tijdens de maaltijdinitiatie en GABA piekt tijdens verzadiging: microdialyse metingen elke 30 s. Gedrag Neurosci. 2003, 117: 222-227. [PubMed]
96. Stanley BG, Willett VL, 3rd, Donias HW, et al. De laterale hypothalamus: een primaire plaats die excitatoir door aminozuren veroorzaakt voedsel opwekt. Brain Res. 1993, 630: 41-49. [PubMed]
97. Sederholm F, Johnson AE, Brodin U, et al. Dopamine D (2) -receptoren en inname-gedrag: hersenstam bemiddelt de remming van intraorale inname en accumbens medieert aversief smaakgedrag bij mannelijke ratten. Psychopharmacol (Berl) 2002; 160: 161-169. [PubMed]
98. Surmeier DJ, Ding J, Day M, et al. D1 en D2 dopamine-receptor modulatie van striatale glutamatergische signalering in striatum middelgrote stekelige neuronen. Trends Neurosci. 2007, 30: 228-235. [PubMed]
99. Zie RE, McLaughlin J, Fuchs RA. Muscarine receptor antagonisme in de basolaterale amygdala blokkeert de acquisitie van cocaïne-stimulus associatie in een model van terugval naar cocaïne-zoekgedrag bij ratten. Neurosci. 2003, 117: 477-483. [PubMed]
100. Shen W, Flajolet M, Greengard P, et al. Dichotome dopaminerge controle van striatale synaptische plasticiteit. Wetenschap. 2008, 321: 848-851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
101. Nakamura K, Hikosaka O. De rol van dopamine in de primaat-caudaatkern bij beloningsmodulatie van saccades. J Neurosci. 2006, 26: 5360-5369. [PubMed]
102. Ahn S, Phillips AG. Dopamine-efflux in de nucleus accumbens tijdens extinctie binnen de sessie, resultaatafhankelijke en op gewoonte gebaseerde instrumentele respons voor voedselbeloning. Psychopharmacol (Berl) 2007; 191: 641-651. [PMC gratis artikel] [PubMed]
103. Mingote S, Pereira M, Farrar AM, et al. Systemische toediening van de agonist Adenosine A (2A) CGS 21680 induceert sedatie bij doses die het indrukken van de hendel en de voedselopname onderdrukken. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 89: 345-351. [PMC gratis artikel] [PubMed]
104. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Beloningsgestuurd leren voorbij dopamine in de nucleus accumbens: de integratieve functies van cortico-basale ganglia-netwerken. Eur J Neurosci. 2008, 28: 1437-1448. [PMC gratis artikel] [PubMed]
105. Bassareo V, De Luca MA, Di Chiara G. Differentiële expressie van motivatie-stimulerende eigenschappen door dopamine in nucleus accumbens-schaal versus kern en prefrontale cortex. J Neurosci. 2002, 22: 4709-4719. [PubMed]
106. Bassareo V, Di Chiara G. Differentiële responsiviteit van dopamine-overdracht op voedselstimuli in kern / compartimenten van nucleus accumbens. Neuroscience. 1999, 89: 637-641. [PubMed]
107. Di Chiara G, Bassareo V. Beloningssysteem en verslaving: wat dopamine doet en niet doet. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69-76. [PubMed]
108. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Tegengestelde rollen voor de nucleus accumbens kern en schil in cue-geïnduceerde herstel van voedselzoekend gedrag. Neuroscience. 2008, 154: 877-884. [PubMed]
109. Richardson NR, Gratton A. Veranderingen in de dopamine-overdracht van nucleus accumbens in verband met vaste en variabele tijdsschema-geïnduceerde voeding. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2714-2723. [PubMed]
110. Wightman RM, Heien ML, Wassum KM, et al. De afgifte van dopamine is heterogeen binnen micro-omgevingen van de rattenkern accumbens. Eur J Neurosci. 2007, 26: 2046-2054. [PubMed]
111. Wallace DL, Vialou V, Rios L, et al. De invloed van DeltaFosB in de nucleus accumbens op natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag. J Neurosci. 2008, 28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Mark GP, Kinney AE, Grubb MC, et al. Injectie van oxotremorine in de schil van nucleus accumbens vermindert de zelftoediening door cocaïne, maar niet het eten zelf bij ratten. Brain Res. 2006, 1123: 51-59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
113. Mark GP, Rada P, Pothos E, et al. Effecten van voeden en drinken op acetylcholine-afgifte in de nucleus accumbens, striatum en hippocampus van vrijdurende ratten. J Neurochem. 1992, 58: 2269-2274. [PubMed]
114. Chau D, Rada PV, Kosloff RA, et al. Cholinergische, M1-receptoren in de nucleus accumbens mediëren gedragsdepressie. Een mogelijk stroomafwaarts doelwit voor fluoxetine. Ann NY Acad Sci. 1999, 877: 769-774. [PubMed]
115. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Het mesolimbische dopamine-beloningscircuit bij depressie. Biol Psychiatry. 2006, 59: 1151-1159. [PubMed]
116. Mark GP, Weinberg JB, Rada PV, et al. Extracellulair acetylcholine is verhoogd in de nucleus accumbens na de presentatie van een aversief geconditioneerde smaakstimulus. Brain Res. 1995, 688: 184-188. [PubMed]
117. Taylor KM, Davidson K, Mark GP, et al. Geconditioneerde smaakaversie veroorzaakt door toegenomen acetylcholine in de nucleus accumbens. Soc Neurosci. 1992: 1066.
118. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, et al. Ratten voeren carbachol zelf rechtstreeks in de nucleus accumbens in. Physiol Behav. 1998, 63: 811-814. [PubMed]
119. Perry ML, Baldo BA, Andrzejewski ME, et al. Het antagonisme van de muscarinereceptor veroorzaakt een functionele verandering in het op de nucleus accumbens mu-opiaat-gemedieerde voedingsgedrag. Gedrag Brain Res. 2009, 197: 225-229. [PMC gratis artikel] [PubMed]
120. Rada P, Paez X, Hernandez L, et al. Microdialyse in de studie van gedragsversterking en inhibitie. In: Westerink BH, Creamers T, redacteuren. Handbook of Microdialysis: Methods, Application and Perspectives. Academische pers; New York: 2007. pp. 351-375.
121. Rada P, Mark GP, Pothos E, et al. Systemische morfine vermindert tegelijkertijd extracellulair acetylcholine en verhoogt dopamine in de nucleus accumbens van vrij bewegende ratten. Neuropharmacol. 1991, 30: 1133-1136. [PubMed]
122. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, et al. Bij met alcohol behandelde ratten verlaagt naloxon extracellulair dopamine en verhoogt het acetylcholine in de nucleus accumbens: bewijs van opioïdontwenning. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 79: 599-605. [PubMed]
123. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamaatreceptoren in het nucleus accumbens omhulsel controleren het voedingsgedrag via de laterale hypothalamus. J Neurosci. 1995, 15: 6779-6788. [PubMed]
124. Stanley BG, Ha LH, Spears LC, et al. Laterale hypothalamische injecties van glutamaat, kaininezuur, D, L-alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-propionzuur of N-methyl-D-asparaginezuur ontlokt snel intens voorbijgaand eten bij ratten. Brain Res. 1993, 613: 88-95. [PubMed]