Een meta-analyse van de relatie tussen dopaminereceptoren in de hersenen en obesitas is een kwestie van gedragsverandering in plaats van voedselverslaving? (2016)

Introductie

De term voedselverslaving wordt op grote schaal en in toenemende mate gebruikt bij het beschouwen van de toename in de incidentie van obesitas.¹ Dit weerspiegelt ten minste gedeeltelijk het gebruik van de term op verschillende manieren. Analoog aan drugs van misbruik is gesuggereerd dat bepaalde voedingsmiddelen, of bepaalde ingrediënten, de werking van de hersenen kunnen kapen. Als alternatief wordt de term gebruikt in de zin van psychologische afhankelijkheid, misschien een weerspiegeling van een persoonlijkheid die niet in staat is om psychologisch om te gaan met de voortdurende kansen om te eten die worden aangeboden door westerse samenlevingen.

Verslaving aan veel misbruik drugs wordt gekenmerkt door een afgenomen populatie van dopamine D₂ receptoren (DD2R) in het striatum, een verschijnsel dat gewoonlijk is geïnterpreteerd als bewijs van verminderde dopaminerge activiteit, hoewel het niet noodzakelijkerwijs het geval is dat de activiteit wordt gedownreguleerd. Het Taq1A-polymorfisme (rs1800497) is geassocieerd met verschillen in het aantal DDR2-receptoren, met die met het A1-allel met een lagere dichtheid van DDR2-receptoren, een risicofactor voor verschillende fysieke verslavingen.^{2, 3, 4, 5} Vandaar dat als obesitas een verslaving weergeeft, er een homoloog mechanisme zou moeten zijn bij mensen met overgewicht. Een systematisch overzicht wordt daarom gegeven van de associatie tussen obesitas en Taq1A (rs1800497). Hoewel er verschillende geciteerde rapporten zijn dat het A1-allel geassocieerd is met obesitas,^{6, 7} de literatuur is tot op heden niet systematisch onderzocht. Het bleek dat een lagere populatie van DD2R niet noodzakelijkerwijs resulteert in een hogere body mass index (BMI). Bij degenen die al zwaarlijvig zijn, is het echter mogelijk dat het dragen van het A1-allel een risicofactor kan zijn om meer gewicht te krijgen, waarschijnlijk om psychologische redenen.

Een baanbrekend artikel speelde een belangrijke rol bij het ontwikkelen van de suggestie dat er een parallel is tussen obesitas en de reactie van de hersenen op misbruik van drugs.⁸ Er is aanzienlijke overeenstemming dat verslaving aan opiaten,⁹ alcohol,¹⁰ nicotine,¹¹ cocaïne¹² en methamphetamine¹³ zijn allemaal geassocieerd met een verminderd aantal DD2R in het striatum. Dus, de vondst van Wang et al.⁸ dat in een groep met een gemiddelde BMI van 51.2 kg m^-2, degenen met minder DD2R waren zwaarlijviger, suggereerden een homologie met degenen die verslaafd zijn aan drugs van misbruik. Dit leidde tot de theorie dat een ongevoelig beloningssysteem de behoefte genereert om te veel te eten en op deze manier de afgifte van dopamine verhoogt.¹⁴ A Reward Deficiency Syndrome, een weerspiegeling van een lage dichtheid van DD2R, is voorgesteld om ten grondslag te liggen aan vele vormen van verslaving, waaronder te veel eten.¹⁵ De suggestie is dat de consumptie van zeer smakelijke voedingssubstanties de beloningsmechanismen van de hersenen zo intens stimuleert dat, ter compensatie, de populatie van DD2R wordt verminderd. De veronderstelde consequentie is dat het brein nu een grotere mate van stimulatie vereist om dezelfde mate van beloning te ervaren; dat wil zeggen, extra voedsel moet worden gegeten om honger naar voedsel en ontwenningsverschijnselen te voorkomen.

Deze theorie dat de dichtheid van DD2R-receptoren een cruciale rol speelt bij verslaving kan worden getest door Taq1A te overwegen. Degenen met de A1-variant (A1 / A1 of A1 / A2) hebben een 30-40% lagere dichtheid van DD2R.^{16, 17, 18} In andere onderzoeksgebieden heeft een overweging van het A1-allel de voorgestelde rol van DD2R-receptoren bij verslaving ondersteund: het A1-allel is geassocieerd met een verhoogd risico op alcoholisme,² opioïde afhankelijkheid,³ reageren op cocaïne⁴ en roken.⁵ Dergelijke gegevens leidden natuurlijk tot de voorspelling dat als obesitas fysieke verslaving weerspiegelt, een laag niveau van DD2R-receptoren, en dus die met het A1-allel, het risico zou moeten lopen om op gewicht te komen. Een systematisch overzicht wordt gegeven van de associatie tussen de A1-allelen en BMI om de rol, in obesitas, van verschillen in de populatie van DD2R vast te stellen.

materialen en methodes

Zoekopdrachten voor studies werden zowel elektronisch als door follow-up van verwijzingen in relevante documenten uitgevoerd. De volgende databases zijn doorzocht voor studies die zijn gepubliceerd in het Engels tot 31 mei 2015: PubMed, Web of Knowledge en Google Scholar. De zoektermen, gebruikt als inclusiecriteria, waren Taq1A, rs1800497, BMI, lichaamsgewicht en obesitas. Na de initiële verzameling van onderzoeken werden duplicaten verwijderd en menselijke onderzoeken die Taq1A-allelen met BMI in verband brachten, of deze allelen vergeleken in BMI-groepen, werden behouden. Die van verschillende leeftijden en verschillende gebieden van BMI werden onderscheiden om vast te stellen of enig effect van deze parameters afhing. De selectie van zoektermen weerspiegelde een nauwkeurige en gerichte doelstelling en een interesse in een enkele uitkomstmaat. De voortgang van het zoeken wordt beschreven Figuur 1. De abstracts van de oorspronkelijk geïdentificeerde studies werden onderzocht op duplicaten. De abstracts zijn gefilterd voor diegene die mogelijk voldeden aan de inclusiecriteria. Het volledige artikel van de overgeblevenen werd vervolgens gelezen om vast te stellen of ze voldeden aan de inclusiecriteria. Waar de gerapporteerde gegevens het toelieten, wordt de BMI van diegenen met de verschillende allelen weergegeven. Wanneer degenen die zwaarlijvig waren werden vergeleken met een controlegroep met een geringer gewicht, werd de frequentie van de verschillende allelen in deze twee groepen gerapporteerd.

 

Figuur 1

De progressieve identificatie en selectie van studies die Taq1A met BMI in verband brachten.

Meta-analyses werden berekend met behulp van het Comprehensive Meta-analysis-statistische pakket (Biostat, Englewood, NJ, VS). Een model met een willekeurig effect en niet een model met een vast effect werd in deze analyses gebruikt, omdat het niet gerechtvaardigd was om aan te nemen dat er maar één echte effectgrootte was. Dat wil zeggen, het effect kan verschillen met de leeftijd of BMI. Bovendien kunnen verslaafden aan andere stoffen of aan mensen met morbide obesitas mogelijk verschillende monsters vertegenwoordigen.

Resultaten

In totaal werden 33-onderzoeken gevonden die Taq1A met BMI in verband brachten. Voor de duidelijkheid zijn de onderzoeken gegroepeerd in die welke zich bezighouden met kinderen en adolescenten: volwassenen met een acceptabele BMI of met overgewicht; degenen die zwaarlijvig waren met een BMI tussen 30 en 40 kg m^-2; en mensen met een BMI> 40 kg m^-2. Onderscheidende studies op deze manier maakten het mogelijk de invloed van de dichtheid van dopaminereceptoren te onderzoeken in verschillende stadia van het leven en in groepen van toenemende BMI. Er is gesuggereerd dat DDR2 een specifieke rol kan spelen in die morbide obesitas.

Tabel 1 vermeldt studies van kinderen en adolescenten. Het patroon was volledig consistent. Geen enkele studie meldde dat de BMI van degenen met of zonder het A1-allel verschilde.^{19, 20, 21, 22, 23, 24} Evenzo was het percentage van degenen met en zonder het A1-allel niet verschillend in groepen die waren gemaakt omdat ze al dan niet zwaarlijvig waren.^{20, 25, 26, 27} De studie van Hardman et al.²³ was bijzonder leerzaam omdat het een prospectieve studie met een grote steekproef was, gekozen om representatief te zijn voor de algemene bevolking. Zwangere vrouwen werden gerekruteerd en hun kinderen volgden gedurende 11-jaren op. De BMI- en middelomtrek van de resulterende kinderen verschilden niet in de leeftijden 7, 8, 9, 10 en 11 jaar, afhankelijk van Taq1A. Evenzo was het gewicht van de moeder bij de beoordeling vóór de zwangerschap, en opnieuw na 7, 8, 9 en 11 jaren, nooit gerelateerd aan de genetische samenstelling.

 

Tabel 1

De associatie tussen de allelen van Taq1A en obesitas bij kinderen en adolescenten

Gegevens die zijn gekoppeld aan volwassenen met een gezonde BMI of die overgewicht hebben, zijn te vinden in Tabel 2. De overgrote meerderheid van de studies vond opnieuw dat de BMI van degenen met en zonder het A1-allel niet verschilde.^{19, 22, 23, 24, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34} In tegenstelling tot deze 11-onderzoeken was er slechts één rapport dat het A1-allel geassocieerd was met een hogere BMI.³⁵ Een zorg met deze enkele positieve bevinding was dat de steekproef rokers beschouwde, een groep die waarschijnlijk een hogere incidentie van het A1-allel heeft.⁵ Met de case-control benadering waren de bevindingen van de incidentie van A1 allelen in groepen die al dan niet zwaarlijvig waren dubbelzinnig. Hoewel sommigen vonden dat de incidentie van het A1-allel verschilde in degenen die waren geselecteerd vanwege hun zwaardere gewicht,^{28, 29, 36} anderen niet.^{32, 37, 38, 39}

 

Tabel 2

De associatie tussen allelen van Taq1A en het gewicht van volwassenen met een BMI in het gezonde bereik en die te zwaar zijn

Gegevens met betrekking tot mensen met obesitas zijn te vinden in Tabel 3. Nogmaals, bijna universeel rapporteerden degenen die obesitas vergeleken met gezonde controles, dat de BMI van degenen met en zonder het A1-allel niet verschilde.^{7, 40, 41, 42, 43} Davis et al.⁴⁴ vond echter een hogere incidentie van het A1-allel in een monster van de zwaarlijvige in vergelijking met die met eetbuistoornis, hoewel beide monsters een vergelijkbaar gewicht hadden (BMI 38.7 en 38.6 kg m^-2). Er was slechts één studie die vond dat de incidentie van A1 hoger was bij obesitas.⁷ Er doen zich verschillende vragen voor omdat, van de 33-onderzoeken in deze review, het de enige was die een groep meldde waar 100% het A2 / A2-allel had, een weerspiegeling van extreme inclusiecriteria waardoor de controlegroep niet representatief was voor de algemene bevolking. Bovendien had een meerderheid van de patiënten met obesitas een geschiedenis van drugsmisbruik waarvan werd gemeld dat het verband hield met een hogere incidentie van het A1-allel.⁷

 

Tabel 3

De relatie tussen de Taq1A-allelen in die met een BMI tussen 30 en 40 kg m^-2

Ten slotte, zoals sommigen hebben voorgesteld dat DD2R een bijzondere rol kan spelen bij de ontwikkeling van extreme obesitas, zijn gegevens die verband houden met mensen met een BMI> 40 kg m^-2 werden gesorteerd (Tabel 4). Bij het beschouwen van de relatie tussen de verschillende allelen en BMI waren de gegevens twijfelachtig. Hoewel één studie een hogere incidentie van het A1-allel bij de morbide obesitas meldde,⁶ de meesten niet.^{32, 38, 39, 45}

 

Tabel 4

Taq1A en een eetbuistoornis of een BMI> 40 kgm^-2

Figuur 2 presenteert een meta-analyse van de studies, waar de BMI beschikbaar was, van die met (A1 / A1 en A1 / A2) of zonder (A2 / A2) het A1-allel. Er was vrijwel geen verschil in BMI, afhankelijk van de aanwezigheid van het allel (gestandaardiseerd gemiddeld verschil 0.004 (se 0.021), variantie 0.000, Z= 0.196, P<0.845). Als een studie²³ hadden een grotere steekproef dan de andere studies bij elkaar, een analyse werd berekend met dat onderzoek verwijderd om ervoor te zorgen dat de bevinding representatief was voor de gehele groep van onderzoeken. De bevinding was echter vergelijkbaar (gestandaardiseerd gemiddeld verschil 0.004 (se 0.044), variantie 0.002, Z= 0.102, P<0.919). Wanneer mensen met een BMI> 30 kg m^-2 werden overwogen,^{32, 40, 42, 43, 46, 47} opnieuw was het A1-allel niet geassocieerd met BMI (gestandaardiseerd gemiddeld verschil 0.035 (se 0.085), variantie 0.007, lager naar hogere limiet 0.007-0.137, Z= 0.405, P<0.686). Evenzo was het allel niet geassocieerd met BMI als die met een BMI> 40 kgm^{-2 (ref. 32, 46, 47}) werden selectief onderzocht (gestandaardiseerd gemiddeld verschil 0.068 (se 0.124), variantie 0.015, lagere tot hogere limiet -0.175 tot 0.310, Z= 0.545, P<0.586).

 

Figuur 2

Meta-analyse van de BMI van degenen met en zonder het Taq1A-allel. De balken rapporteren de 95% CI met een centraal blok evenredig aan de studiegrootte. De schatting van de geschatte effectgrootte wordt gerapporteerd als een diamant.

Een andere manier om de gegevens te bekijken, was om de frequentie van het A1-allel in een groep zwaarlijvige personen te vergelijken met een groep met een BMI <25 kg m^-2. Er waren 10-onderzoeken die dergelijke gegevens hadden gepresenteerd. Van deze 10-onderzoeken werd 9 gebruikt voor de analyse. De studie van Blum et al.⁷ werd uitgesloten omdat de verdeling van de allelen van Taq1A anders was dan bij elk ander onderzoek (Tabel 3): terwijl andere studies vonden dat ten minste 50% van de gevallen ten minste één A1-allel had, de studie van Blum et al.⁷ gebruikte extreme inclusiecriteria en had geen incidentie van het A1-allel. Als zodanig kunnen deze gegevens niet op een aanmerkelijke manier gegeneraliseerd worden naar een normale populatie. Figuur 3 rapporteert een meta-analyse van de frequentie dat het A1-allel werd gevonden in monsters van degenen met een BMI <25 kg · m^-2 in vergelijking met degenen die zwaarlijvig waren. Over het algemeen was er een grotere kans op het hebben van het A1-allel in de groep met obesitas (Z= 2.005, P<0.045, odds ratio (OR) = 1.446, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1.008–2.073). Toen de drie onderzoeken met kinderen en adolescenten alleen werden beschouwd, was er echter geen significant verschil en vertoonde de algehele OR een hogere frequentie van het A1-allel bij degenen die niet zwaarlijvig waren (Z= -0.331, P<0.741, OR = 0.890, 95% BI 0.446–1.775). Evenzo kon een beschouwing van de 6 onderzoeken met volwassenen net geen algemeen verschil aantonen in de incidentie van het A1-allel (Z= 1.789, P<0.070, OR = 1.632, 95% -BI 0.954-2.790). Een belangrijk aspect van de algehele dataset is dat elke significantie in hoge mate afhing van de studie van Chen et al.³⁶ die een OR van 4.1 had. Hoewel een onderzoek in dit type analyse niet mag worden verwijderd, kan het relevant zijn dat de andere acht tot een niet-significante bevinding hebben geleid (Z= 1.644, P<0.100, OR = 1.275, 95% -BI 0.954-1.644). Ten slotte werd de mogelijkheid overwogen dat het A1-allel specifiek geassocieerd was met mensen met morbide obesitas. Drie onderzoeken werden daarom geanalyseerd met een gemiddelde BMI in het bereik van 38-40 kgm^-2.^{32, 39, 45} Er werd geen significante associatie gevonden, waarbij de trend licht in de richting was tegengesteld aan die voorspeld door de beloningsdeficiëntie-hypothese (Z= -0.170, P<0.865, OR = 0.938, 95% BI 0.447–1.966).

 

Figuur 3

Meta-analyse van case-control studies van de incidentie van het Taq1A-allel bij mensen met een BMI <25 of> 30 kgm^-2. De balken rapporteren de 95% CI met een centraal blok evenredig aan de studiegrootte. De ...

Discussie

De suggestie dat voedsel verslavend kan zijn, berust voor een groot deel op gegevens die zijn gegenereerd met behulp van verschillende hersenafbeeldingsmethoden. Aangezien veel van degenen die deze studies uitvoeren een achtergrond hebben in de studie van drugsmisbruik, hebben ze van nature verslavingen gebruikt als een verklaring voor hun bevindingen. Dergelijke gegevens moeten echter in de juiste context worden geplaatst. Er wordt wijsheid ontvangen dat drugs van misbruik handelen door de sites te kapen die natuurlijke beloningen mediëren, zoals voedsel of seks, sites die worden gemedieerd door dopaminerge mechanismen. Vandaar dat elke aantoning dat een interesse in voedsel de dopaminerge activiteit beïnvloedt, niet noodzakelijk als bewijs van verslaving kan worden beschouwd, maar dat eerder moet worden aangetoond dat een reactie abnormaal is.

Een punt van zorg is dat dopamine weliswaar een goed beschreven rol speelt in beloningsmechanismen, maar ook invloed heeft op andere aspecten van gedrag die mogelijk zouden kunnen bijdragen aan gewichtstoename. Het is de taak van verslaafden als een mechanisme om alternatieve verklaringen uit te sluiten. Hieronder wordt beargumenteerd dat elke lagere dichtheid van dopaminereceptoren bij obesitas beter wordt uitgelegd als het produceren van verschillen in persoonlijkheid, dan als een aanwijzing voor fysieke verslaving. De 33-onderzoeken die Taq1A aan BMI hadden gerelateerd produceerden opmerkelijk consistente resultaten. Bij kinderen en adolescenten was er geen verband tussen de aanwezigheid van het A1-allel en BMI (Tabel 1). In die met een BMI tussen 30 en 40 kg m^-2 (Tabel 3), het verschilde niet, afhankelijk van het A1-allel. Eindelijk, in die met BMI tot 30 kg m^-2 (Tabel 2), was er alleen een verband in 1 van 13-voorbeelden. Toen de BMI groter was dan 40 kg m^-2, er waren twee studies die opnieuw aantoonden dat het A1-allel geen invloed had,^{32, 46} hoewel Timmerman et al.⁴⁷ vond een significant verschil. In totaal heeft 29 van de 2-monsters alleen gerapporteerd dat er een verschil in gewicht was in verband met de aanwezigheid van Taq1A,^{35, 45, 48} hoewel de relatie in de studie van Morton et al.³⁵ kan op een plausibele manier een groep weerspiegelen die gekozen is voor een geschiedenis van verslaving. De combinatie van deze bevindingen in een meta-analyse (Figuur 2) vonden geen algemeen significant verschil in de BMI van degenen met of zonder het A1-allel. Hoewel de frequentie van het A1-allel groter bleek te zijn wanneer groepen met en zonder obesitas werden vergeleken (Figuur 3), het effect was beperkt en hing sterk af van één onderzoek.³⁶ Het is waarschijnlijk dat in deze case-control studies veel afhing van hoe het monster van de zwaarlijvige werd gerekruteerd. Als, zoals hieronder besproken, het A1-allel geen obesitas veroorzaakte, maar het moeilijk maakte om ermee om te gaan, heeft de werving van een monster van al zwaarlijvige mensen de incidentie van het A1-allel kunstmatig verhoogd.

De voor de hand liggende conclusie was dat in de overgrote meerderheid, zo niet de gehele populatie, de dichtheid van DD2R niet wordt geassocieerd met de ontwikkeling van obesitas. Deze bevindingen (Figuur 2) suggereren een verschil tussen de mechanismen die ten grondslag liggen aan obesitas en verslaving aan drugs van misbruik, zoals in de laatste is het A1-allel een risicofactor voor verslaving gebleken.^{2, 3, 4, 5} De bevindingen gaven geen steun voor een DDR2-gerelateerd beloningsdeficiëntiesyndroom als een mechanisme dat ten grondslag ligt aan obesitas.

Toch kan voorlopig worden voorgesteld dat er zeldzame gevallen zijn waarbij het A1-allel predisponeert voor morbide obesitas, hoewel de gegevens beperkt en tegenstrijdig zijn. Timmerman et al.⁴⁷ gevonden in mensen met een BMI van 43 kg m^-2 dat het A1-allel geassocieerd was met een verschil in gewicht. Op dezelfde manier, Wang et al.⁸ gerapporteerd in die met een gemiddelde BMI van 51 kg m^-2 dat een lagere dichtheid van DD2R geassocieerd was met een groter gewicht. Deze bevindingen kunnen echter worden gezien als consistent met de hieronder besproken opvatting dat het A1-allel niet verantwoordelijk was voor obesitas, maar eerder aanlegde voor een persoonlijkheid die moeite heeft om te reageren op pogingen om het gewicht te verminderen. De manier waarop de populatie van de morbide obesitas wordt geselecteerd, kan echter van cruciaal belang zijn, aangezien ook is vastgesteld dat de morbide obesitas niet verschilde in de incidentie van het A1-allel.^{32, 46} of de dichtheid van DD2R.^{48, 49, 50, 51}

Aangezien de huidige samenvatting in strijd is met de suggestie dat er een lagere dichtheid van DD2R is bij obesitas, is het baanbrekende werk van Wang et al.⁸ wordt overwogen, aangezien het vaak wordt aangehaald wanneer de mogelijkheid van voedselverslaving wordt voorgesteld. Met behulp van positronemissietomografie gebruikten ze radioactief gelabeld raclopride, een dopamine-antagonist, om de dichtheid van striatale DD2R te meten en ontdekten dat deze lager was in een groep van 10 zwaarlijvige individuen. In de obese groep, maar niet in de controlegroep, correleerde de BMI negatief met het aantal DD2R. De bevindingen werden geïnterpreteerd als bewijs dat 'dopamine-deficiëntie bij zwaarlijvige personen pathologisch eten kan bestendigen als een middel om de verminderde activering van deze circuits te compenseren'. De zwaarlijvige groep had echter een gemiddelde BMI van 51 kg m^-2 vergeleken met een controlegroep met een gemiddelde BMI van 25 kg m^-2. Hoewel deze bevindingen zijn gebruikt om de opvatting te ondersteunen dat door voeding geïnduceerde veranderingen in dopaminerge mechanismen een rol spelen bij de obesitas-epidemie, mogen de bevindingen van zo'n extreme groep niet kritiekloos worden gegeneraliseerd naar de algemene bevolking. Bovendien, hoewel in dit extreme monster de dichtheid van DD2R lager was bij zwaarlijvige personen, had een meerderheid van degenen in het niet-obese monster een niveau van DD2R vergelijkbaar met die met een BMI van> 50 kg · m^-2. Het was duidelijk dat verschillen in dopaminerge mechanismen niet onvermijdelijk tot overgewicht leidden. Als een lage dichtheid van D₂ receptoren is het mechanisme achter 'pathologisch eten', waarom was het niet bij iedereen invloedrijk?

Hoe moeten de bevindingen van Wang et al.⁸ geïnterpreteerd worden? Het was duidelijk dat een lage dichtheid van DD2R compatibel is met zowel een gezond gewicht als morbide obesitas; een bevinding die wordt ondersteund door de onderzoeken die Taq1A hebben overwogen (tafels 1-4). Toch was in de groep met obesitas een lage dichtheid van DD2R geassocieerd met een grotere lichaamsmassa,⁸ een waarneming die suggereerde dat wat extra DD2R-gerelateerd mechanisme van invloed was op degenen die al overgewicht hebben. Deze bevindingen⁸ moet echter met grote omzichtigheid worden bekeken, omdat ze niet overal zijn gerepliceerd. Overwegende dat sommige studies^{52, 53, 54} hebben de bevindingen van Wang gesteund et al.⁸ anderen niet.^{48, 49, 50, 51} Er zijn zelfs meldingen dat DD2R hoger is bij mensen met obesitas,^{9, 55} en dat in sommige delen van de hersenen, naarmate BMI toenam, de niveaus van DD2R eerder stegen dan afnamen.⁵⁶

Omdat dopamine een reeks andere gedragingen moduleert dan die geassocieerd met fysieke verslaving, is het aannemelijk dat de invloed van de dichtheid van DDR2 wordt gemedieerd via andere mechanismen. Figuur 4 schetst twee dopaminerge routes die beide hun oorsprong hebben in het ventrale tegmentale gebied. Het mesolimbische kanaal is vooral betrokken bij beleving en plezier en staat erom bekend dat het een belangrijke plaats is in de werking van drugsmisbruik. Het mesocorticale kanaal daarentegen, innert de frontale cortex, een gebied dat betrokken is bij executief functioneren, motivatie en het plannen van gedrag. Er is groeiend bewijs dat gedrag geassocieerd met verschillen in dichtheid van DD2R de activiteit van de mesocorticale, in plaats van mesolimbische route, weerspiegelt. Bij morbide obese maar niet bij controlepersonen waren lagere niveaus van striatale DD2R positief gecorreleerd met het metabolisme in verschillende gebieden van de frontale lobben.⁵⁴ Er werd geconcludeerd dat 'dalingen in striatum D₂ receptoren kunnen bijdragen aan overeten via hun modulatie van striatale prefrontale routes, die deelnemen aan remmende controle en salience-attributie '.

 

Figuur 4

De mesolimbische en mesocorticale dopaminerge routes. Twee routes die worden gemedieerd door dopamine worden geïllustreerd. De mesolimbische route wordt vooral geassocieerd met beloning en plezier en wordt geassocieerd met verslaving aan cocaïne, alcohol en nicotine. ...

Nisoli et al.³² concludeerde dat 'de aanwezigheid van het A1-allel niet alleen verband houdt met het lichaamsgewicht, maar dat het A1-allel een marker kan zijn van een genetische psychologische aandoening bij mensen met een hoog risico op het ontwikkelen van pathologisch eetgedrag'. Ze ontdekten dat het A1-allel geassocieerd was met een preoccupatie met gewichtstoename die gepaard ging met het gevoel geen controle te hebben over je leven. Het A1-allel is ook in verband gebracht met het zoeken naar nieuwe dingen of sensatie,⁵⁷ uitvoering van een vertraagde verdisconteringstaak ⁵⁸ en impulsiviteit op een kaartsorteertaak.^{59, 60} Degenen die A1 dragen, zijn naar verluidt minder goed in staat om gedrag met negatieve gevolgen te leren vermijden.^{61, 62} Wit et al.⁵⁹ concludeerde dat het A1-allel geassocieerd was met een 'uitslag, impulsieve gedragsstijl en bekrachtigingsgerelateerde leerachterstanden'. Ariza et al.⁴⁵ ontdekte eveneens dat het dragen van het A1-allel, maar alleen bij obesitas, 'een zwakte zou kunnen geven met betrekking tot de uitvoering van uitvoerende functies'. Het is gemakkelijk in te zien dat als het A1-allel werd geassocieerd met impulsiviteit, het nemen van risico's en het zoeken naar beloning, in combinatie met een verminderd vermogen om te leren van eventuele negatieve gevolgen van dergelijk gedrag, dit zou resulteren in een onvermogen om gepast te reageren op elke poging om voedselopname verminderen.

Consistent met de opvatting dat het A1-allel bij obese mensen geassocieerd is met een psychologisch profiel dat het moeilijk maakt om met meerdere voedingsmogelijkheden om te gaan, is er een toenemend aantal meldingen dat het A1-allel geassocieerd is met een onvermogen om te profiteren van pogingen om gewicht te verliezen. Roth et al.²² rapporteerde dat Taq1A de reactie van zwaarlijvige kinderen die deelnamen aan een 1-jaarinterventie beïnvloedde: degenen met A1 / A1 wogen gedurende het jaar op, terwijl die met andere genotypen gewicht verloren. Evenzo verloren obese postmenopauzale vrouwen met het A1-allel minder gewicht als ze een dieet volgden dan degenen met de A2-variant.⁴³ Nogmaals, Winkler et al.⁴⁶ meldde dat degenen met het A1-allel minder in staat waren om gewichtsverlies te behouden na een dieet. In een steekproef van witte maar niet zwarte diabetici, Barnard et al.⁴² vonden dat degenen met het A1-allel minder in staat waren om hun vetinname te verminderen wanneer ze een vetarm dieet volgden. In feite was in alle vier deze studies het Taq1A-gen niet geassocieerd met het lichaamsgewicht van de basislijn. Op de langere termijn was een levensduur van het leven met het A1-allel niet geassocieerd met een grotere BMI, hoewel het op de korte termijn van invloed is op pogingen om af te vallen.

Daarnaast zijn er aanwijzingen dat het A1-allel de respons op voedsel verhoogt. Stice et al.,²¹ in een hersenscanner, de reactie gevolgd op afbeeldingen van voedsel dat wel of niet smakelijk was. Bij degenen met het A1-allel werd een kleinere respons op smakelijk voedsel geassocieerd met een grotere gewichtstoename in het daaropvolgende jaar. Op basis hiervan werd gesuggereerd dat 'individuen mogelijk te veel eten om een ​​hypo-functionerend dorsaal striatum te compenseren, vooral bij diegenen met genetische polymorfismen waarvan wordt aangenomen dat ze dopamine-signalering in dit gebied verzwakken'. Hoewel de baseline BMI niet werd gerapporteerd, bleek het mogelijk om deze gegevens te berekenen op basis van de verstrekte informatie. In overeenstemming met de huidige analyse was een gewichtstoename bij degenen met het A1-allel alleen geassocieerd met de experimentele periode: bij aanvang verschilde de BMI niet (A1-allel: BMI = 23.3 kg m^-2; geen A1-allel: BMI = 24.8 kg m^-2). In de voorgaande 15.6-jaren hadden verschillen in de dichtheid van DDR2 geen verschil gemaakt voor het lichaamsgewicht. In plaats van het standpunt te ondersteunen dat een lage dichtheid van DD2R overeten stimuleert, de bevindingen van Stice et al.,²¹ verenigbaar met de huidige conclusie dat de polymorfismen van Taq1A (tafels 1-3) hebben op lange termijn geen invloed op de BMI van de algemene bevolking.

Het gebied wordt dus gekenmerkt door twee kennelijk tegenstrijdige bevindingen. Het bewijs is overweldigend dat in de algemene populatie het A1-allel niet geassocieerd is met verschillen in BMI (tafels 1-4). Toch zijn er meldingen dat in experimentele situaties het A1-allel geassocieerd is met een lager vermogen om te profiteren van een interventie die gericht was op het verminderen van het gewicht.^{22, 42, 43, 46} De vraag rijst dan hoe een lagere dichtheid van DD2R niet geassocieerd kan worden met hogere baselinewaarden van BMI als het afvallen moeilijker maakt.

Een verklaring is dat geïsoleerde bevindingen van hersenafbeeldingsstudies niet kritiekloos gegeneraliseerd moeten worden naar de omstandigheden in de echte wereld. Elke theorie van de oorzaak van obesitas op basis van een enkel beperkt type gegevens is vrijwel zeker ontoereikend. Toen de Britse regering vroeg om de veelheid van factoren die te maken hebben met obesitas, worden algemene 110-factoren gevonden, elk met een aanzienlijke complexiteit, met zoveel interacties dat de geproduceerde diagrammen aan spaghetti deden denken.⁶² De factoren vielen in algemene categorieën van 10: biologisch, media, sociaal, psychologisch, economisch, voedsel, activiteit, infrastructuur, ontwikkelings- en medisch. Als zodanig is het inherent onwaarschijnlijk, zo niet onmogelijk, dat enig zinvol begrip van zwaarlijvigheid zal voortvloeien uit een enkele geïsoleerde opvatting van het probleem. Hoewel degenen die beeldvormende technieken gebruiken de neiging hebben om de complexiteit van de situatie te erkennen, riskeert de ontwikkeling van een conceptie als voedselverslaving een zeer eenvoudige verklaring van een uiterst complex probleem.

Elke theorie die voortkomt uit beeldvorming van de hersenen moet niet worden getest in nog meer hersenafbeeldingsstudies: liever, om geloofwaardigheid te krijgen, moet het worden getest met behulp van andere benaderingen en gerelateerd aan het lichaamsgewicht van mensen die leven onder reële omstandigheden. Bijvoorbeeld Benton⁶³ een reeks voorspellingen ontwikkeld die zouden kloppen als er suikerverslaving zou plaatsvinden; bijvoorbeeld, dat tolerantie zou ontwikkelen en ontwenningsverschijnselen zouden worden gegenereerd door opiaatantagonisten. Toen meer dan een dozijn voorspelde gevolgen van voedselverslaving werden onderzocht, werd geen enkele voorspelling gesteund. Op dezelfde manier kreeg de theorie dat een lagere dichtheid van DD2R in verband wordt gebracht met een toename van de BMI weinig steun van het onderzoek van degenen die niet deelnemen aan een experiment (tafels 1-4). Wanneer een dieetinterventie daarentegen gericht is op het verminderen van het lichaamsgewicht, moet een persoon vaak per dag bewust beslissingen nemen over wat te eten. Voedselkeuze weerspiegelt grotendeels geautomatiseerde onbewuste beslissingen: elke dag eten we hetzelfde ontbijt of dezelfde sandwich voor de lunch. Wanneer je echter op dieet bent of deelneemt aan een klinische proef, wordt de keuze van voedsel vele malen per dag zowel bewust als saillant. In deze omstandigheden wordt de invloed van reeds bestaande gedragsmatige predisposities kritiek.

De huidige conclusies hebben overeenkomsten met die van Neurofast,⁶⁴ een door de Europese Unie gefinancierd consortium van arbeiders in acht landen belast met het evalueren van het bewijs achter de voorgestelde voedselverslaving. Na het onderwerp vanuit een breed scala van perspectieven te hebben bekeken, concludeerden ze dat voedselverslaving waarschijnlijk niet ten grondslag ligt aan de meeste gevallen van obesitas, omdat het meestal een weerspiegeling is van een langdurige marginale overconsumptie van calorieën. De conclusie was eerder dat 'eetverslaving' een betere opvatting was. De implicatie was dat een psychologische dwang om te eten zou kunnen ontstaan: dat wil zeggen, obesitas wordt beter gezien als een gedragsstoornis. De huidige conclusies over DD2R sluiten echter niet het voor de hand liggende feit uit dat sommige mensen een ernstig probleem hebben bij het beheersen van de voedselinname. De belangrijke vraag is het onderliggende mechanisme en daarmee de beste manier waarop obesitas kan worden aangepakt.

Een voorgestelde rol voor 'eetverslaving', in plaats van 'voedselverslaving',⁶⁴ impliceert dat obesitas niet moet worden aangepakt door zich te concentreren op voedsel zelf, maar veeleer op de relatie van het individu met eten. 'Eetverslaving' benadrukt de gedragscomponent, terwijl 'voedselverslaving' een passief proces is dat het individu gewoon overkomt, een gevolg van de gemakkelijke beschikbaarheid van smakelijk voedsel. Als er verschillen kunnen worden aangetoond in het vermogen om met voedselgerelateerde problemen om te gaan, moet er rekening mee worden gehouden dat obesitas beter kan worden aangepakt door verschillende interventiestrategieën aan te bieden aan mensen met verschillende genetische kenmerken.

Welke implicaties hebben de huidige bevindingen bij het ontwikkelen van een reactie op obesitas? Hoewel beeldvormingsstudies die naar de rol van dopaminerge mechanismen hebben gekeken, een grotere respons op smakelijke voedingsmiddelen rapporteren,^{19, 21} de essentie van het probleem is dat realistisch gezien individuen ervoor zullen kiezen om voedsel te eten dat goed smaakt. We kiezen ervoor om smakelijk voedsel te eten dat beloningsmechanismen stimuleert en op zijn beurt wordt er meer voedsel geconsumeerd. Het is uiterst onwaarschijnlijk dat elke benadering om de bestanddelen die voedsel smakelijk maken te verwijderen. De wijdverbreide beslissing om producten met een laag vetgehalte te produceren, kon bijvoorbeeld de progressieve toename van de incidentie van obesitas niet voorkomen. De consument kan kiezen wat hij eet en zal vooral voor lekker eten kiezen: geen enkele voedselfabrikant of restaurantketen zal overleven door voedsel aan te bieden dat niet smakelijk is. Typisch weerspiegelt de smakelijkheid het gehalte aan vet en suiker, vaak in combinatie. Een recent overzicht bevestigde echter 'het bestaan ​​van de suikervetwip op basis van een percentage energie' ⁶⁵ dat wil zeggen dat diëten met veel vet vaak weinig suiker bevatten en omgekeerd. Een deel van dit fenomeen kan een weerspiegeling zijn van het verlangen naar smakelijkheid, zodat het verwijderen van een eetbaar voedingsbestanddeel leidt tot het consumeren van een ander. Deze bevinding suggereert dat pogingen om de incidentie van obesitas aan te pakken door de smakelijkheid te verminderen, waarschijnlijk niet zullen slagen. Als men de energiedichtheid wil verlagen met behoud van de smakelijkheid, moet bijzondere aandacht worden besteed aan vet, omdat het van de verschillende macronutriënten de meeste energie per gram biedt en het minst in staat is om verzadiging te induceren.⁶⁶

In plaats van de 'verslaving'-benadering van het verminderen van bepaalde voedingsstoffen, zou het doel moeten zijn om voedingsmiddelen aan te bieden die goed smaken, verzadigend zijn en toch minder energie leveren. De verschillende macronutriënten genereren verschillende niveaus van verzadiging;⁶⁶ energiezuinige diëten zorgen voor meer verzadiging; hoog-energierijk voedsel leidt tot 'passieve overconsumptie', dat wil zeggen, omdat het voedsel niet groot genoeg is, wordt onbedoeld overtollige energie verbruikt.⁶⁷ De World Health Organisation⁶⁸ concludeerde dat een belangrijke oorzaak van obesitas de toegenomen consumptie van energierijk voedsel was: voedsel dat veel energie bevat, bevat het het minste water en het meeste vet.⁶⁷

Zo'n conclusie haalt de voedingsindustrie niet van de haak, maar stelt eerder een andere agenda op. Een 'voedselverslaving'-benadering zou inhouden dat de verslavende stof wordt vastgesteld en de hoeveelheid in voedsel wordt verminderd, of het nu gaat om vet, suiker, een combinatie van deze of andere ingrediënten. Als je echter vanuit het perspectief van 'eetverslaving' kijkt, ontkom je niet aan het voor de hand liggende feit dat obesitas grotendeels de uitgebreide beschikbaarheid van zeer smakelijke en zeer calorische voedingsmiddelen weerspiegelt. De taak voor de voedingsindustrie is om energiebeperking te bevorderen door voedsel met een laag energieverbruik te produceren dat is geformuleerd om smakelijk te zijn (of niemand zal ze kopen), verzadiging te maximaliseren en verzadiging te verlengen. Toch is het zo dat de veelheid aan factoren die van invloed zijn op zwaarlijvigheid, dat een dieetbenadering waarschijnlijk geen zinvolle impact zal hebben, tenzij het deel uitmaakt van een gecoördineerd programma dat de complexiteit en veelzijdigheid van het probleem erkent. Hoewel een grotere voorziening van laag-energierijk voedsel nuttig zou zijn, is de boodschap dat een verandering in de aard van voedselproducten op zichzelf niet voldoende zal zijn. De huidige analyse suggereert dat een aspect van een dergelijke geïntegreerde reactie op obesitas zou moeten zijn hoe individuen psychologisch omgaan met de voortdurende verleidingen om te eten. In het bijzonder moeten we verder overwegen of de strategieën die worden aanbevolen, geschikt moeten zijn voor onze genetische samenstelling en dus voor onze persoonlijkheden.

Dankwoord

voetnoten

Referenties