Hersenstructuur en obesitas (2010)

Introductie

Obesitas en type II, of niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus (DM2) zijn twee onderling verbonden aandoeningen die epidemische proporties hebben bereikt. Er zijn momenteel meer dan een miljard mensen met overgewicht en 300 miljoen zwaarlijvige personen wereldwijd [Wereldgezondheidsorganisatie, 2009]. De oudere bevolking is niet gespaard gebleven - 40% van de mannen en 45% van de vrouwen ouder dan 70 jaar lijdt aan obesitas of DM2 [Ceska, 2007], waardoor het risico op hart- en vaatziekten en beroertes [Mankovsky en Ziegler, 2004]. Obesitas is ook een risicofactor voor cognitieve achteruitgang en dementie, waaronder de ziekte van Alzheimer (AD) [Elias et al., 2005; Wolf et al., 2007]. Dit extra risico kan worden gemedieerd door DM2, wat geassocieerd is met een hogere kans op AD [Irie et al., 2008; Leibson et al., 1997].

Eerdere onderzoeken die gegevens uit de Cardiovascular Health Study-Cognition Study (CHS-CS) analyseerden, geven aan dat cerebrovasculaire aandoeningen, naast leeftijd, ras en opleidingsniveau, verband houden met cognitie en met de ontwikkeling van een intermediaire risicostatus voor AD, bekend als mild cognitive impairment (MCI) [Lopez et al., 2003a]. Cardiovasculaire risicofactoren voor MCI omvatten witte stof laesies, infarcten, hypertensie, diabetes mellitus en hartaandoeningen [Lopez et al., 2003a]. Verder hebben patiënten met AD abnormaal hoge hersenatrofie [Apostolova et al., 2006; Callen et al., 2001; Leow et al., 2009]. Bovendien kan hersenatrofie detecteerbaar zijn op MRI, zelfs voordat cognitieve stoornissen klinisch evident zijn, zoals aangetoond in een studie die grotere atrofie aantoont bij asymptomatische APOE4-dragers vergeleken met niet-dragers [Morra et al., 2009].

Obesitas en DM2 kunnen het risico op dementie versterken door verergering van de cerebrale atrofie, zelfs bij personen die cognitief intact zijn, waardoor hun kwetsbaarheid voor toekomstige AD-neuropathologie toeneemt. Eerdere studies, meestal bij personen jonger dan 65, suggereren dat verhoogd vetpercentage van het lichaamsweefsel (adipositas) gecorreleerd is met atrofie in de temporale cortex, frontale kwabben, putamen, caudaat, precuneus, thalamus en witte stof (WM) [Gustafson et al., 2004; Pannacciulli et al., 2006; Taki et al., 2008]. Het is onbekend, maar van groot belang, of een hoog vetweefselgehalte, zoals gemeten door BMI, geassocieerd is met verschillen in hersenstructuur bij cognitief normale ouderen.

DM2 wordt ook geassocieerd met hersenatrofie bij ouderen, inclusief in de slaapkwabben, de hippocampus en met een grotere uitzetting van de laterale ventrikels [Korf et al., 2007]. De meest voorkomende verklaring voor deze effecten is WM-laesies [Claus et al., 1996] en klinische beroertes [Mankovsky en Ziegler, 2004]. DM2-gerelateerde hersenatrofie kan secundair zijn aan verhoogde insulinespiegels die worden gezien in de ziekte; plasma-insuline hoger nuchter is geassocieerd met cognitieve stoornissen bij oudere personen [Yaffe et al., 2004], en bevordert de afzetting van amyloïde, waardoor het risico op de ziekte van Alzheimer toeneemt [Watson et al., 2003]. Tot dusverre hebben geen andere studies de vastenplasma-insuline en hersenstructuur gecorreleerd, zelfs niet als DM2 is onderzocht. Een serieuze potentiële verwarring in dergelijke studies is de mogelijkheid van pre-symptomatische neurodegeneratieve veranderingen in de onderzochte oudere cohorten. Aangezien hersenatrofie en AD-pathologie kunnen voorkomen jaren voor aanvang van de klinische symptomen [Braskie et al., 2008; DeKosky et al., 2006], onderzoek naar BMI, DM2 en hersenatrofie moet worden gedaan bij personen voor wie een beginnende AD zo veel mogelijk kan worden uitgesloten.

Obesitas en DM2 kunnen het risico op AD verhogen door hersenatrofie te bevorderen en kunnen dus potentieel kritische risicofactoren zijn voor cognitieve achteruitgang en dementie. Omdat deze aandoeningen tot op zekere hoogte te voorkomen en te behandelen zijn, is het belangrijk om specifiek de hersenstructuren te identificeren bij niet-demente ouderen, zowel om de getroffen systemen te begrijpen als uiteindelijk om het succes van interventies te meten om deze gebieden te beschermen.

We pasten op tensor gebaseerde morfometrie (TBM) toe, een relatief nieuwe methode [Hua et al., 2008; Thompson et al., 2000] om 3D-kaarten van hersenatrofie te genereren in een groep niet-demente oudere proefpersonen die zijn geworven uit de Cardiovascular Health Study-Cognition Study (CHS-CS), een community-gebaseerd cohort van personen voor wie uitgebreide klinische, cognitieve en beeldvormingsgegevens bestaan [Lopez et al., 2004]. Op basis van longitudinale cognitieve gegevens selecteerden we 94-proefpersonen die ten minste 5 jaren cognitief normaal bleven na hun baseline MRI-scan, waardoor de verstorende effecten van vroege preklinische neurodegeneratie tot een minimum werden beperkt. We reguleerden BMI (n = 94), FPI (n = 64) en DM2-diagnose (n = 94) tegen beeldafhankelijke metingen van GM- en WM-volumeverschillen tussen proefpersonen, om te bepalen of deze variabelen geassocieerd waren met hersenatrofie. We gebruikten bivariate correlatie modellen voor een eerste verkennende analyse, en dan meervoudige regressie modellen werden gebruikt om potentiële confounders, zoals geslacht en ras, te verklaren. We vergeleken ook de hersenstructuur tussen personen met een normaal gewicht (BMI: 18.5-25), overgewicht (BMI: 25-30) en obesitas (BMI: 30 +) om te bepalen of deze klinische cutoffs voor het definiëren van hogere adipositas zelf worden geassocieerd met hersenatrofie.

Materialen en methoden

Resultaten

Subject demographics worden getoond in Tabel I, onderverdeeld in 3 BMI-categorieën voor normaal, overgewicht en obesitas (BMI-bereik: 18.5-36.2). Alleen BMI- en FPI-waarden verschilden tussen de groepen - zoals verwacht, of per definitie hadden personen met overgewicht en obesitas hogere BMI- en FPI-waarden dan de normale BMI-groep (p ≤ 0.001). Er was geen correlatie tussen DM2- en FPI-niveaus (r(64) = .01,p = .92). Bovendien hadden DM2subjects geen hogere FPI-niveaus dan niet-FPI-onderwerpen (t(62) = -.09,p = .92).

Tabel I

Subject Characteristics. De onderzochte groepen verschilden alleen in BMI en FPI (p <0.01).

Bivariate statistische analyses:

Potentiële confounders

In onze TBM-kaarten die mogelijke verstorende variabelen correleren met de hersenstructuur, vertoonde de stijgende leeftijd een associatie op trendniveau met lagere hersenvolumes in deze steekproef, maar dit was niet statistisch significant (p = 0.07, gecorrigeerd; permutatie test). Leeftijd en BMI waren niet significant gecorreleerd in onze steekproef (r (92) = - 0.04, p = 0.90) en leeftijd was niet gecorreleerd aan insulinegehalte (r (64) = 0.06, p = 0.66) of met DM2-diagnose (r (92) = -0.05, p = 0.61). Bovendien was het APOE4-genotype, dat het risico op sporadische AD verhoogt, niet gerelateerd aan detecteerbare veranderingen in de hersenstructuur zoals vastgesteld met TBM in dit monster (p = 0.39, permutatietest). Onderwijs, categorisch gedefinieerd als progressie voorbij de middelbare school, was ook niet statistisch significant in zijn correlatie met TBM-metingen van GM- en WM-atrofie, hetzij negatief (p= .92, permutatietest) of positief (p= .12, permutatietest). Een klinische aanduiding van hypertensie (systolisch / diastolisch> 140/90 mm hg of gebruik van antihypertensiva) had ook geen statistisch significante negatieve correlatie met de hersenstructuur in onze steekproef (p= .33, permutatietest).

BMI

Hogere BMI was significant gecorreleerd met lagere GM- en WM-volumes in de hersenen (p <0.001, permutatietest). Figuur 1a toont de correlatiecoëfficiënten voor de omgekeerde associatie van BMI met hersenstructuur geprojecteerd op de CHS-specifieke minimum vervormingssjabloon (de CHS-MDT). Blauwe kleuren vertegenwoordigen gebieden met een hogere negatieve correlatie; waarden variëren meestal van -0.30 tot 0.30. De gebieden met positieve correlatie in rood en geel waren niet statistisch significant. Gebieden met sterkste negatieve correlaties (r ≤ -0.30) werden gevonden in de orbitale frontale cortex (rode pijl op x = -9, y = 57, z = 29, r = -.31), de hippocampus (gouden pijlen: links op x = - 31, y = -2, z = 25, r = -.32; rechts op x = 32, x = 9, z = 18, r = -.31) en subcorticale gebieden (witte sterretjes: links bij x = -28, y = -14, z = 1, r = -.30; rechts op x = 29, y = -15, z = 1, r = -.34) inclusief het putamen, globus pallidus en thalamus. Deze resultaten suggereren atrofie bij mensen met een hoger lichaamsmateriaalvet. Figuur 1b toont de bijbehorende betekenis (p-waarde) kaart. Donkerdere kleuren geven gebieden aan met een lagere waarde p-waarden.

Figuur 1

Deel a shows a r-waarde (Pearson-correlatiecoëfficiënt) kaart die de negatieve en positieve correlaties tussen BMI en hersenstructuur benadrukt die zijn geprojecteerd op kardinale secties van de cardiovasculaire gezondheidstudie minimale vervormingssjabloon (CHS-MDT). ...

FPI

Hogere FPI ging gepaard met lagere regionale hersenvolumes (p = 0.01, permutatietest) in GM en WM. Hogere FPI waren geassocieerd met hersenatrofie in de frontale kwabben, de hippocampus en het splenium van het corpus callosum. Deze resultaten worden getoond in Figuren 2a en 2b. Figuur 2a toont de correlatiecoëfficiëntkaart waarin hogere FPI is gecorreleerd met lagere volumes in het splenium van het corpus callosum (rode pijl: x = -3, y = 12, z = -12, r = -.27), orbitale frontale cortex (oranje pijl: x = -3, y = -39, z = 31, r = -.33) en hippocampus (gouden pijlen: links bij x = -24, y = -1, z = 24, r = -.31; rechts op x = 31, x = 3, z = 21, r = -.33). Figuur 2b toont de bijbehorende p-waardekaart. Deze resultaten suggereren dat hoge insulineniveaus, een vroege component van DM2-pathologie, kunnen worden gekoppeld aan hersenatrofie in hersengebieden met een cognitieve functie zoals het splenium van corpus callosum (interhemisferische overdracht van visuele en andere cognitieve informatie), de orbitale frontale cortex (uitvoerende functie) en hippocampus (leren en geheugen).

Figuur 2

Deel a toont een correlatiekaart geprojecteerd op de CHS-MDT-sjabloon die aangeeft waar hersenatrofie (volumevermindering) verband houdt met plasma-insulineniveaus die hoger nuchter zijn. Hogere FPI is gecorreleerd aan lagere volumes van het splenium van het corpus callosum (rood ...

Type II Diabetes Mellitus

DM2 werd ook geassocieerd met hersenatrofie (p <0.001, permutatietest) in de bivariate analyse. De deelnemers met de diagnose DM2 hadden lagere volumes in meerdere hersengebieden, waaronder de frontale lobben, de prefrontale cortex, het genu en het splenium van het corpus callosum, de gyrus in het midden van de cingularis, de pariëtale lobulus superior, de occipitale lobben en de kleine hersenen. De basale ganglia, inclusief de caudate, putamen en globus pallidus, waren ook geatrofieerd bij degenen met de diagnose DM2. Geen van onze DM2-proefpersonen had een voorgeschiedenis van klinische beroerte of MRI-geïdentificeerde infarcten. De DM2-gerelateerde atrofiegebieden worden weergegeven in Cijfers 3a (correlatiecoëfficiëntkaart) en and3b3b (p-waardekaart). Deze figuur laat zien dat DM2 is geassocieerd met lagere volumes in splenium van het corpus callosum (Figuur 3b, significantiekaart, zwarte pijl, corresponderend r-value = -.21 bij x = -4, y = 14, z = -17), genu van het corpus callosum (Figuur 3b, groene pijl, corresponderend r-value = -.17 bij x = 4, y = -49, z = 1) en de frontaalkwabben (Figuur 3b, rode pijl, corresponderend r-value = -.24 bij x = -7, y = -77, z = 7).

Figuur 3

De r-waarde afbeelding gedeeltelijk a toont de negatieve correlatie tussen een categorische diagnose van DM2 en atrofie in GM en WM. DM2 is geassocieerd met lagere volumes in splenium van het corpus callosum. Figuur 3b, significantiekaart, zwarte pijl, corresponderend ...

Meerdere regressieanalyses

In het meervoudige regressie modellen, BMI was de enige variabele die significant was gekoppeld aan hersenatrofie bij GM en WM (verwacht FDR <5%); er waren geen onafhankelijke associaties tussen FPI, DM2, e, geslacht of ras met de mate van hersenatrofie zodra de BMI in aanmerking was genomen. De omgekeerde associatie van BMI en hersenstructuur wordt getoond in Figuur 4. Hogere BMI was geassocieerd met lagere GM- en WM-volumes in de orbitale frontale cortex (deel a, blauwe doos), anterieure cingulate gyrus (deel a, blauwe doos), mediale temporale kwab (deel b, zwarte pijlen) en subcorticale WM (deel c zwarte sterretjes). De effectgroottes voor deze associatie waren groot (r ≥ 0.30). In Aanvullende afbeelding 1, we laten een bèta-beeld zien van de belangrijkste effecten van BMI. Deze afbeelding vertegenwoordigt de helling van de regressielijn, die het percentage hersenvolume (in cc) voor elke standaarddeviatie-toename in BMI verloren heeft na correctie voor de andere variabelen in het model. In een beperkt gebied van de orbitale frontale cortex / anterieure cingulaat, bijvoorbeeld, tonen paarse kleuren dat meer dan 4% van het hersenvolume verloren gaat voor elke standaard deviantie toename in BMI. Bijgevolg zou een persoon in de top 5% van de BMI (dwz twee standaarddeviaties van het gemiddelde) een maximaal focaal tekort van 8% vertonen in een gebied zoals de orbitale frontale cortex. De pijlen en sterretjes identificeren overeenkomstige anatomische gebieden tussen de correlatiekaart en het bèta-beeld.

Figuur 4

Deze figuur toont een kaart met correlatiewaarden (r-waarde kaart) geprojecteerd op de standaard Single Subject MNI hersensjabloon voor weergavedoeleinden. De getoonde correlatie is tussen hogere BMI en GM / WM-atrofie, controle voor leeftijd, geslacht, ras en DM2. hotter ...

We hebben geen onafhankelijke associaties van leeftijd, DM2, geslacht of ras gedetecteerd op GM- of WM-volumes in onze steekproef nadat BMI was verwerkt. Interactie-analyses toonden ook aan dat BMI-gerelateerde atrofie niet varieerde als een functie van een van deze variabelen. Een afzonderlijke BMI met behulp van FPI-interactie-analyse (n = 64) toonde aan dat de BMI-effecten op de hersenstructuur niet varieerden als een functie van FPI. Om beter te begrijpen hoe de met BMI geassocieerde atrofie werd gedistribueerd, vergeleken we ook GM- en WM-volumes van personen met afzonderlijke 3-diagnostische classificaties, dwz normale BMI, overgewicht en obesitas.

ANCOVA Analyse tussen de groepen

Obesitas versus normale BMI

Bij het vergelijken van obese personen (BMI: 30 +) met personen met een normale BMI (BMI: 18.5-25) vonden we lagere GM- en WM-volumes (FDR <5%) in de groep met obesitas, ondanks controle voor leeftijd, geslacht, ras en DM2. Deze atrofie wordt getoond in Figuur 5 als r-afbeelding geprojecteerd op de Standard Single Subject MNI-template, met rode kleuren overeenkomend met een hogere correlatie-effectgrootte (r > 0.50). Zwaarlijvige personen hadden lagere GM- en WM-volumes in de frontale kwabben, anterieure cingulaire gyrus (deel a, blauwe pijl), hippocampus (deel b, zwarte pijl) en basale ganglia (deel c, groene doos). Deze kaarten suggereren dat obesitas geassocieerd is met atrofie in hersenregio's die belangrijk zijn voor de cognitieve functie, zoals het anterieure cingulaat, dat deelneemt aan aandacht en uitvoerende functie.

Figuur 5

Correlatiekaart (r-waarde afbeelding) effectgroottes voor een vergelijking van 14 zwaarlijvige personen (BMI> 30) tot 29 personen met een normaal gewicht (18.5-25). Zwaarlijvige personen hadden lagere GM- en WM-volumes in de frontale kwabben, anterieure cingulaire gyrus (deel a, blauw ...

Overgewicht versus normale BMI

Figuur 6 laat zien dat proefpersonen met overgewicht (BMI: 25-30) een lager hersenvolume hebben dan degenen met een normale BMI in de basale ganglia (deel a - zwarte pijl; deel b - rode pijl; deel c - blauwe pijl), corona radiata (deel b, zwarte doos) en pariëtale kwab (deel c, paarse pijl). Deze associaties waren over het algemeen lager in omvang (|r| = 0.30 - 0.40) in vergelijking met de overgewicht-normale BMI-resultaten. In tegenstelling tot zwaarlijvige personen vertoonde de groep met overgewicht geen atrofie in dergelijke paralimbische gebieden, zoals de voorste cingulate gyrus en hippocampus. Er waren geen statistisch significante verschillen in GM en WM tussen de groepen met obesitas en overgewicht. Alle analyses werden gecontroleerd op leeftijd, geslacht, ras en DM2.

Figuur 6

Kaarten met correlatiecoëfficiënten worden weergegeven voor een groepsvergelijking van 51-personen met overgewicht (BMI: 25-30) versus 29-personen met een normaal gewicht (18.5-25). Atrofie in de groep met overgewicht wordt gezien in de basale ganglia (deel a - zwarte pijl; ...

Discussie

Hier rapporteren we verschillende belangrijke bevindingen met betrekking tot structurele hersenaandoeningen bij obesitas, hogere BMI, FPI en DM2 bij cognitief normale oudere personen afkomstig uit een gemeenschapscohort. Ten eerste was vetweefsel van het hogere lichaam sterk geassocieerd met hersenvolumetekortkomingen bij cognitief normale oudere proefpersonen, zelfs bij het beheersen van mogelijke verwarringen zoals leeftijd, geslacht en ras. Ten tweede toonden FPI en DM2 omgekeerde associaties met de hersenstructuur in a bivariate analyse, maar deze correlaties waren niet statistisch significant bij het controleren op BMI. Ten derde waren negatieve correlaties tussen lichaamsvet en hersenstructuur het sterkst bij personen met obesitas, maar ook bij personen met overgewicht. Hoewel we erkennen dat de effecten van obesitas mogelijk secundair zijn aan over het algemeen slechte gezondheid, is dit minder waarschijnlijk in onze steekproef, omdat (i) mensen met een zeer slechte gezondheid minder snel zullen overleven tot de gevorderde leeftijd (gemiddeld: 77.3 jaar) in onze studie ; (ii) er is geen correlatie gevonden tussen BMI en sterftecijfers in onze cohort 10 jaren na hun scan (r(94) = 0.07, p = 0.47); en (iii) de 3 BMI-groepen verschilden niet in hun aantal vasculaire aandoeningen die de morbiditeit en mortaliteit verhogen (Tabel I). Daarom kan zelfs bij personen met een normale cognitie die tot op hoge leeftijd overleven, adipositeit van het hogere lichaamsweefsel schadelijke gevolgen hebben voor de hersenstructuur.

Onze bevinding van BMI-geassocieerde hersenatrofie bij cognitief normale ouderen wordt ondersteund door studies van jongere monsters. Een studie van Japanse mannen (gemiddelde leeftijd: 46.1) toonde verminderde GM-volumes in combinatie met toenemende BMI in mediale temporale kwabben, hippocampus en precuneus [Taki et al., 2008]. Een ander onderzoek (gemiddelde leeftijd: 32) liet een groter GM-volumeverlies zien bij obese personen in het frontale operculum, de postcentrale gyrus en de putamen [Pannacciulli et al., 2006]. Een recente MR-spectroscopie-studie onthulde metabole afwijkingen in de frontale kwab GM en WM in een groep jongere zwaarlijvige personen (gemiddelde leeftijd: 41.7) [Gazdzinski et al., 2008].

Het is onwaarschijnlijk dat de correlatie tussen BMI en hersenvolumes direct is in de zin dat de ene de andere veroorzaakt; daarom is het van belang om factoren of mechanismen te identificeren dat kan de neiging hebben om hersenvolumevermindering en obesitas bij dezelfde onderwerpen te veroorzaken. De meest voorgestelde bemiddelaars voor de relatie tussen adipositas van het hogere lichaam en hersenstructuur omvatten hypercortisolemie [Lupien et al., 1998], verminderde training [Colcombe et al., 2003], verminderde ademhalingsfunctie [Guo et al., 2006], ontsteking [van Dijk et al., 2005], cardiovasculaire / hypertensie / hyperlipidemie [Breteler et al., 1994; Swan et al., 1998] en type II diabetes mellitus [den Heijer et al., 2003; Ferguson et al., 2003]. De manifestaties van hersenstructuren in deze studies waren hippocampale atrofie, corticaal volumeverlies en WM-hyperintensiteiten. We vonden geen interactie tussen BMI en DM2, dus het is onwaarschijnlijk dat de effecten van BMI worden gemedieerd door dat mechanisme in onze steekproef. Bovendien veranderden onze BMI-resultaten niet bij het controleren op hypertensie en WM-hyperintensiteiten zoals beoordeeld met gestandaardiseerde CHS-criteria [Dai et al., 2008; Yue et al., 1997]. Deze resultaten kunnen een overlevingseffect weerspiegelen, aangezien personen met zowel een hoge BMI als een klinisch ernstige cerebrovasculaire aandoening minder snel in het leeftijdsbereik van onze studiepopulatie leven (70-89 jaren). Bovendien kunnen we niet uitsluiten dat de BMI-relaties met hersenatrofie in ons oudere cohort directer worden gemedieerd via een of andere combinatie van de hierboven genoemde andere mechanismen.

Nadat vastgesteld is dat BMI geassocieerd is met hersenatrofie bij ouderen, erkennen wij ook dat er controverse bestaat in de literatuur over hoe deze associatie beïnvloed wordt door sekseverschillen. Een groep oudere (70-84 jaren) Zweedse vrouwen vertoonden aanzienlijke temporale kwab atrofie op computertomografie [Gustafson et al., 2004] terwijl een andere studie BMI geassocieerd cerebraal volumeverlies bij Japanse mannen vond, maar niet bij vrouwen [Taki et al., 2008]. Om te bepalen of correlaties tussen BMI en hersenstructuur worden beïnvloed door het geslacht in onze studie, modelleerden we een BMI op basis van geslachtinteractie in onze meervoudige regressie analyseerde en detecteerde geen verschil in geslacht in BMI-gerelateerde hersenatrofie. Onze studie suggereert daarom dat de schadelijke effecten van hogere adipositeit van het weefsel op de hersenstructuur genderonafhankelijk kunnen zijn; deze bevinding verdient echter nader onderzoek in toekomstige onderzoeken.

Hoewel de niet-gecorrigeerde correlaties van FPI, DM2 en hersenatrofie niet statistisch significant waren in de aangepaste modellen, kunnen ze een discussie verdienen vanwege een groeiende literatuur over de effecten van hyperinsulinemie en DM2 op de hersenen. In de vroege stadia van DM2 is insulineresistentie geassocieerd met een compensatoire hyperinsulinemie [Yaffe et al., 2004], en hoge insulinespiegels zijn geassocieerd met cognitieve stoornissen, zelfs bij personen die geen DM2 [van Oijen et al., 2008], wat suggereert dat hyperinsulinemie de hersenstructuur kan veranderen. Er zijn meerdere mechanismen betrokken bij de invloed van hyperinsulinemie op de hersenfunctie en -structuur, waaronder vasoactieve effecten op hersenslagaders, neurotoxiciteit als gevolg van verminderde klaring van amyloïde uit de hersenen en stimulatie van de vorming van neurofibrillaire knopen door middel van het geavanceerde glycatieproductmetabolisme [Bian et al., 2004; Watson et al., 2003]. Het insuline-effect wordt hier waargenomen in meerdere gebieden die relevant zijn voor de cognitieve functie zoals de orbitale frontale cortex en de hippocampus. Dit is consistent met het idee dat hyperinsulinemie de hersenstructuren die betrokken zijn bij cognitie beïnvloedt; het kan ook leiden tot subtiele cognitieve achteruitgang voordat duidelijke klinische symptomen van dementie detecteerbaar zijn [Kalmijn et al., 1995].

DM2 werd geassocieerd met lagere GM- en WM-volumes met cognitieve relevantie, zoals de frontale lobben en grote WM-tractiën (splenium van het corpus callosum), wat suggereert dat DM2 een wijdverbreide associatie heeft met hersenatrofie. DM2 kan het hersenvolume verminderen door een progressief cerebrovasculair proces dat leidt tot beroerte en infarcten [Ikram et al., 2008; Knopman et al., 2005]. DM2 kan schade aanrichten door middel van geavanceerde glycatie van belangrijke structurele eiwitten, onbalans tussen productie en eliminatie van reactieve zuurstofspecies en door verstoringen van hexosamine- en polyolroutes, waardoor de basaalmembranen van de haarvaten dikker worden [Arvanitakis et al., 2006]. Dergelijke microvasculaire veranderingen, die vaak voorkomen bij andere zwaarlijvigheidsgevolgen zoals hypertensie, kunnen leiden tot chronische subklinische ischemie, verminderde neuronale energieverbruik en atrofie in hersengebieden met een zeer kwetsbare vasculatuur zoals de lenticulostriate slagaders van de basale ganglia [Breteler et al., 1994]. Basale gangliale bevindingen in TBM-analyses kunnen ook merkbaar zijn als gevolg van een vergelijkend gebrek aan gevoeligheid dat TBM heeft voor volumeveranderingen in het corticale oppervlak als gevolg van de gladheid van de vervormingsvelden en resulterende partiële volume-effecten [Hua et al, 2009; Leow et al., 2009]. Onze bivariate DM2-resultaten komen overeen met eerdere bevindingen dat GM en WM worden beïnvloed in DM2 [Korf et al., 2007; Tiehuis et al., 2008] en met FDG-PET-onderzoeken die hypometabolisme toonden in frontale, temporale en pariëtale associatiegebieden en posterior cingulate gyrus bij cognitief normale proefpersonen met lichte hyperglycemie [Kawasaki et al., 2008].

De DM2-associatie heeft het niet overleefd de aangepaste meervoudige regressie modellen, die mogelijk te wijten zijn aan het kleine aantal DM2-proefpersonen in het onderzoek (n = 11), dat zelf een gevolg kan zijn van een overlevingseffect. Dat wil zeggen dat veel personen met DM2 mogelijk niet lang genoeg hebben geleefd om een ​​scan te ondergaan als onderdeel van de CHS. Deze vooringenomenheid kan hebben geleid tot gebrek aan kracht in de meervoudige regressie modellen en gebrek aan een statistisch significante interactie tussen BMI en DM2. Dit probleem kan in toekomstige studies worden verholpen door grotere aantallen cognitief normale oudere DM2-personen te analyseren. Zulk werk zou een mogelijke bemiddelingsrol voor DM2 kunnen ophelderen met betrekking tot obesitas en hersenatrofie. Terwijl het verleidelijk is om te speculeren dat obese en overgewicht personen een vroege subklinische DM2-pathologie hebben (zoals weerspiegeld door zwaarlijvige en te zware personen met een hogere FPI) en dat deze aandrijving de relatie tussen BMI en hersenatrofie, toekomstige werkzaamheden zouden dit moeten verifiëren aangezien we geen statistisch significante interacties vonden tussen BMI en DM2 of FPI.

Onze bevindingen, genomen in de context van eerdere studies, suggereren dat ouderen met hogere adipositas een verhoogd risico hebben op hersenatrofie en bijgevolg op dementie. Zelfs onze oudere proefpersonen, die erg gezond waren en waarvan werd bevestigd dat ze cognitief stabiel waren gedurende minstens 5 jaren na het scannen van de basislijn, werden getroffen door hersenatrofie geassocieerd met obesitas. Onze resultaten suggereren dat individuen een grotere mate van hersenatrofie kunnen hebben door obesitas of door factoren die obesitas bevorderen en dat deze atrofie op hun beurt de predispositie voor toekomstige cognitieve stoornissen en dementie kan veroorzaken. De implicaties van deze cyclus omvatten: (i) geamplificeerde morbiditeit / mortaliteit bij ouderen; (ii) hogere kosten voor gezondheidszorg als gevolg van aan obesitas gerelateerde dementie; en (iii) emotionele en andere niet-financiële lasten voor zorgverleners en zorgaanbieders. Obesitas associaties met hersenatrofie en het risico op dementie vormen daarom een ​​potentiële uitdaging voor de volksgezondheid.

In deze studie werden neuroimaging-methoden gebruikt om de effecten van een hogere BMI, insuline en DM2 te onderzoeken in een oudere gemeenschapscohort die vijf jaar na de scan cognitief normaal bleef. Het is daarom waarschijnlijker dat dergelijke resultaten de veranderingen in de hersenen van de algemene oudere bevolking weergeven, omdat ze de verwijzingsvooroordelen van studies die onderwerpen uit gespecialiseerde klinieken trekken, vermijden. Tensor-Based Morphometry (TBM) biedt een hoge resolutie mapping van anatomische verschillen, biedt een uitstekende gevoeligheid voor systematische structurele verschillen in de hersenen, en mist de selectiebias van ROI tracings die slechts een deel van de hersenen onderzoeken. We gebruikten TBM vanwege de effectiviteit in het analyseren van volumetrische groepsverschillen in de hele hersenen. In andere typen op voxel gebaseerde studies, zoals op voxel gebaseerde morfometrie [Ashburner en Friston, 2000], komt soms de vraag op of de bevindingen te wijten zijn aan onvolmaakte registratie. Deze vraag doet zich voor, omdat in VBM de afgevlakte kaarten van geclassificeerde grijze materie automatisch over onderwerpen worden uitgelijnd en afgevlakt, en vervolgens statistische conclusies worden getrokken met betrekking tot groepsverschillen, door voxel-per-voxel aftrekking van de groepsgemiddelde beelden. Als zodanig is het mogelijk dat een verschil dat op een willekeurige locatie wordt gedetecteerd, te wijten is aan onvolmaakte registratie [Thacker et al., 2004].

In TBM zijn de geanalyseerde signalen echter alleen gebaseerd op de registraties van de afbeeldingen en niet op de uitgelijnde grijsstofclassificaties, dus het is niet vereist dat de grijze materie perfect wordt geregistreerd over onderwerpen, aangezien de grijze materiedichtheid niet bij elke stereotactische analyse wordt geanalyseerd plaats. Als zodanig zijn fout-positieve bevindingen als gevolg van systematische groepsverschillen in registratiefouten minder waarschijnlijk. Toch kunnen er vals-negatieve bevindingen zijn, omdat het vermogen om morfometrische verschillen te detecteren, afhangt van de schaal waarop anatomische gegevens kunnen worden vergeleken met het krommingsalgoritme. Morfometrische verschillen op de fijnere schaal (bijv. In de hippocampus of corticale dikte) kunnen beter worden gedetecteerd met behulp van andere methoden die deze structuren expliciet modelleren. We gaven echter de voorkeur aan het gebruik van TBM boven corticale patroonvergelijking omdat TBM in staat is om grotere aantallen onderwerpen in snellere tijden te verwerken en minder rekengeheugen vereist [Xue et al., 2008]. TBM is daarom minder kwetsbaar voor registratiebias dan VBM en efficiënter voor het analyseren van grotere aantallen onderwerpen dan corticale oppervlaktemodellering en corticale patroonvergelijking.

Onze bevindingen worden beperkt door het cross-sectionele ontwerp, hoewel longitudinale follow-up werd gebruikt om de selectie van proefpersonen te informeren om verwarring te minimaliseren van degenen die vroege neurodegeneratie door de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie ervoeren. Onze meervoudige regressie aanpak zorgde voor de mogelijk verstorende effecten van leeftijd, geslacht en ras en DM2. We hebben het APOE4-genotype niet opgenomen in dit model, omdat de variabele geen statistisch significante relaties vertoonde in de bivariate analyse (p = 0.39, permutatietest).

Met een toenemend aantal personen die zowel obesitas als ouderen worden, is een gedetailleerd begrip van hersenstructuurafwijkingen in deze groep essentieel. Studies zoals deze suggereren waarom deze personen een verhoogd risico op dementie kunnen hebben. Zelfs oudere personen die cognitief normaal waren lang na hun MRI hadden BMI-geassocieerde atrofie in hersengebieden die het doelwit waren van neurodegeneratie: hippocampus, frontale kwabben en thalamus. Zulke mensen kunnen baat hebben bij interventies om lichaamsvet te verminderen en een betere hersengezondheid te ervaren bij het ouder worden.

Aanvullend materiaal

Dankwoord

Referenties