BMB vertegenwoordiger 2013 november; 46 (11): 519-526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Auteursinformatie ► Artikel opmerkingen ► Informatie over auteursrecht en licentie ►
Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.
Abstract
Dopamine (DA) reguleert het emotionele en motivatiegedrag via de mesolimbische dopaminerge route. Veranderingen in DA-signalering in mesolimbische neurotransmissie worden algemeen aangenomen veranderingen in beloningsgerelateerd gedrag aan te passen en zijn daarom nauw verbonden met drugsverslaving. Recent bewijs suggereert nu dat obesitas met dwangmatig eetgedrag, net als bij drugsverslaving, beloningscircuits van de hersenen omvat, met name de circuits met dopaminerge neurale substraten. Toenemende hoeveelheden gegevens van humane beeldvormingsstudies, samen met genetische analyse, hebben aangetoond dat obese mensen en drugsverslaafden de neiging hebben om veranderde expressie van DA D2-receptoren in specifieke hersengebieden te vertonen, en dat vergelijkbare hersengebieden worden geactiveerd door voedselgerelateerde en drugsverslaafden. gerelateerde aanwijzingen. Deze review richt zich op de functies van het DA-systeem, met specifieke aandacht voor de fysiologische interpretatie en de rol van DA D2 receptor signalering bij voedselverslaving. [BMB rapporteert 2013; 46 (11): 519-526]
sleutelwoorden: Verslaving, dopamine, dopamine-receptor, voedselbeloning, beloningscircuit
INLEIDING
Catecholamines zijn vaak in verband gebracht met de gedragspathologie van een aantal neurologische en psychiatrische stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, drugsverslaving, depressie en schizofrenie. Dopamine (DA) is de overheersende catecholamine in de hersenen en wordt gesynthetiseerd door mesencefale neuronen in de substantia nigra (SN) en het ventrale tegmentale gebied (VTA). DA-neuronen projecteren van de SN en VTA naar veel verschillende delen van de hersenen. Deze dopaminerge celgroepen worden aangeduid als groep 'A'-cellen, wat wijst op aminerge DA-bevattende cellen, en zijn onderverdeeld in celgroepen A8 tot en met A14. DA-cellen binnen het pars compacta (A8) en aangrenzende gebieden (groupA9) van het SN-project naar de basale ganglia (striatum, globus pallidus en subthalamic nucleus). Deze projectie vormt de nigrostriatale route, die voornamelijk is betrokken bij de beheersing van vrijwillige bewegingen, maar ook bij doelgericht gedrag (Fig 1). Van de VTA, A10 celgroepsprojecten naar de nucleus accumbens (NAc), prefrontale cortex en andere limbische gebieden. Aldus wordt deze groep cellen de mesolimbische en mesocorticale routes genoemd (Fig 1). Deze neuronen spelen een cruciale rol bij beloningsgerelateerd gedrag en motivatie. Een andere afzonderlijke groep cellen vormt de tubero-infundibulaire route. Deze cellen komen voort uit de boogvormige nucleus (cellgroupA12) en periventriculaire nucleus (cellgroupA14) van de hypothalamus en projecteren de hypofyse. Van deze route is bekend dat deze de afgifte en synthese van hypofysehormoon, voornamelijk prolactine, reguleert (1-4).
DAergische paden in de hersenen. Er worden belangrijke drie dopaminerge routes gepresenteerd: ten eerste nigrostriatale route waar DA-cellen in zitten pars compacta (A8) en aangrenzende zone (groep A9) van SN-project naar striatum, deze projectie is betrokken bij voornamelijk de controle ...
Regulering van het DA-systeem voor beloningsgerelateerd gedrag wordt gemedieerd door de mesolimbische en mesocorticale paden. De rol van DA bij beloningsgerelateerd gedrag heeft veel aandacht gekregen vanwege de ernstige gevolgen van disfunctie in de mesolimbische en mesocorticale circuits, waaronder drugsverslaving en depressie. Het is recentelijk geaccepteerd dat DA-gemedieerde voedselbeloning verband houdt met obesitas, een groot probleem voor de volksgezondheid.
Het is bekend dat een homeostatisch reguleringscentrum voor voedingsgedrag in de hersenen bestaat, in het bijzonder de hypothalamus, en dient voor het integreren van verschillende hormonale en neuronale signalen die de eetlust en energiehomeostase regelen bij het reguleren van het lichaamsgewicht. Deze homeostatische regulering van het lichaamsgewicht bewaakt het niveau van lichaamsadipositas door verschillende regulatoren zoals leptine, insuline en ghreline te gebruiken (5). De motivatie voor voedsel is echter sterk geassocieerd met beloning, en het reageren op de hedonistische eigenschappen van voedsel zoals het zicht, de geur en de smaak kan worden geassocieerd met conditionerende signalen. Deze hedonistische eigenschappen kunnen het homeostatische systeem opheffen (6). Daarom is het moeilijk om te bepalen hoe dit voedselbeloningscircuit in de hersenen de eetlust en het eetgedrag in verband met het homeostatische systeem van de energiebalans in de hersenen kan beheersen.
Aanzienlijk bewijs suggereert dat synaptische modificaties van het mesolimbische DA-systeem kritisch geassocieerd zijn met de belonende effecten van drugsmisbruik en met voedselbeloning (7-9). DA-beloningssignalering is echter veel complexer dan het lijkt, en het is ook betrokken bij leer- en conditioneringsprocessen, zoals blijkt uit onderzoeken die aantonen dat dopaminerge beloningsignalen een rol spelen bij het coderen van een beloningspredictiefout bij gedragsleren (10-13). Bij drugsverslaving is het goed bekend dat de belonende effecten van geneesmiddelen voornamelijk worden veroorzaakt door een verhoogde DA-afgifte na targeting van een specifiek substraat, zoals de DA-transporter in het geval van cocaïne. Bij voedselverslaving moet echter nog worden opgehelderd hoe voedselbeloning het DA-beloningssignaal kan activeren op een manier die lijkt op die welke wordt opgeroepen door drugsverslaving. Het is belangrijk om de mechanismen te begrijpen waardoor deze beloningscomponenten adaptieve veranderingen in DA-circuits veroorzaken die verantwoordelijk zijn voor deze verslavende gedragingen (7-9).
In deze review zal ik een korte samenvatting geven van dopaminerge signalering in voedselbeloningsgerelateerd gedrag, met een focus op recente studies over de rol van DA-receptorsubtypen, met name D2-receptoren, in dit proces.
DA D2-RECEPTOREN
DA interageert met membraanreceptoren die behoren tot een familie van zeven transmembraandomein G-eiwit-gekoppelde receptoren. Dit leidt tot de vorming van tweede boodschappers en de activering of onderdrukking van specifieke signaalroutes. Tot op heden zijn vijf verschillende subtypen DA-receptor van verschillende soorten gekloond. Een algemene onderverdeling in twee groepen is gemaakt op basis van hun structurele en G-proteïne-koppelingseigenschappen: de D1-achtige receptoren, die intracellulaire cAMP-niveaus stimuleren en D1 omvatten (14,15) en D5 (16,17) receptoren, en de D2-achtige receptoren, die intracellulaire cAMP-niveaus remmen en de D2 omvatten (18,19), D3 (20)en D4 (21) receptoren.
D1- en D2-receptoren zijn de meest voorkomende DA-receptoren in de hersenen. De expressie van D3-, D4- en D5-receptoren in de hersenen is aanzienlijk beperkter en zwakker dan die van D1- en D2-receptoren. De D2-receptor wordt weergegeven door twee isovormen gegenereerd door alternatieve splitsing van hetzelfde gen (18,22). Deze isovormen, namelijk D2L en D2S, zijn identiek behalve een insert van 29-aminozuren die aanwezig zijn in de vermeende derde intracellulaire lus van D2L, die in feite wordt gecodeerd door exon 6 van het D2-receptorgen, een intracellulair domein waarvan wordt gedacht dat het een rol speelt bij het koppelen van deze klasse van receptor aan bepaalde tweede boodschappers. De grote isovorm lijkt de overheersende vorm te zijn die aanwezig is in alle hersengebieden, hoewel de exacte verhouding van de twee isovormen kan variëren (22). Het fenotype van D2-receptor totale knockout-muizen bleek in feite heel verschillend te zijn van de D2L knockout-muizen (23-25), wat aangeeft dat deze twee isovormen van de D2-receptor in vivo verschillende functies kunnen hebben. Recente resultaten van Moyer en collega's ondersteunen een differentiële in vivo functie van de twee isovormen van de D2-receptor in het menselijk brein. Ze hebben aangetoond dat de twee varianten van het D2-receptorgen (Drd2), veroorzaakt door de alternatieve splitsing van de D2-receptor, bezat intronische single-nucleotide polymorphisms (SNPs) die differentieel geassocieerd waren met cocaïnemisbruik in blanken (26,27). D2S- en D2L-mRNA-niveaus werden gemeten in weefsels van autopsies van menselijke hersenen (prefrontale cortex en putamen) verkregen uit cocaïne-misbruikers en -controles, en de relatie tussen het D2-receptorgen genotype, D2S / L-splitsing en cocaïnemisbruik werd onderzocht. De resultaten ondersteunden een robuust effect van verschillen in specifieke SNP's bij het verlagen van de relatieve expressie van D2S bij mensen, wat sterke risicofactoren vertegenwoordigt in gevallen van overdosis cocaïne. (26). Gegeven dat deze twee isovormen worden gegenereerd door alternatieve splitsing van een enkel gen, zou het ook interessant zijn om te zien of de verhouding van de twee isovormen een factor zou kunnen zijn die bijdraagt aan een dergelijke ziekte.
D2-receptoren zijn ook presynaptisch gelokaliseerd, zoals aangegeven door experimenten die receptor-expressie en bindingsplaatsen in DA-neuronen door de gehele middenhersenen onderzoeken. (28). Deze D2-autoreceptoren kunnen ofwel somatodendritische autoreceptoren zijn waarvan bekend is dat ze de neuronale prikkelbaarheid verminderen (29,30)of terminale autoreceptoren, die meestal DA-synthese en verpakking verminderen (31,32) en remmen DA-afgifte (33-35). Er is gesuggereerd dat in de embryonale fase de D2-autoreceptor een rol kan spelen bij DA-neuronale ontwikkeling. (36-38).
Bello en collega's hebben onlangs muizen ontwikkeld die conditioneel deficiënt zijn voor de D2-receptor in DA-neuren van de middenhersenen (ook wel autoDrd2KO-muizen genoemd). Deze autoDrd2 KO-muizen misten DA-gemedieerde somatodendritische synaptische responsen en remming van DA-afgifte (39) en vertoonde verhoogde DA-synthese en -afgifte, hyperlocomotie en overgevoeligheid voor de psychomotorische effecten van cocaïne. De muizen vertoonden ook een verhoogde plaatsvoorkeur voor cocaïne en verbeterde motivatie voor voedselbeloning, wat het belang van D2-autoreceptoren in de regulatie van DA-neurotransmissie aangeeft en aantoont dat D2-autoreceptoren belangrijk zijn voor normale motorfunctie, voedselzoekgedrag en gevoeligheid voor het bewegingsapparaat en beloon eigenschappen van cocaïne (39). Daarom lijkt de belangrijkste rol van deze autoreceptoren de remming en modulatie van DA-neurotransmissie te zijn. Zoals aangetoond met D2-autoreceptor-deficiënte muizen, kan men daarom veronderstellen dat het moduleren van het gevoeligheidsniveau voor de beloningsreactie via de presynaptische D2-receptor cruciaal kan zijn in motivationele gedragsreacties op verslavende geneesmiddelen en voedselbeloningen, hoewel de cellulaire en moleculaire rol van deze presynaptische D2-receptoren moeten nog verder worden onderzocht.
DOPAMINE SIGNALERING IN VOEDSEL BELONING
Zoals hierboven vermeld, kunnen drugs van misbruik onze hersenbeloningssystemen, met name het dopaminerge mesolimbische systeem, veranderen. Bovendien is aangetoond dat smakelijk voedsel met een hoog vet- en suikergehalte DA-beloningscircuits aanzienlijk kan activeren. Deze bevindingen suggereren dat er gemeenschappelijke neurale substraten bestaan voor zowel voedselverslaving als drugsverslaving, en dat beide afhankelijk zijn van dopaminerge circuits. Bovendien ondersteunen humane beeldvormende studies sterk de rol van dopaminerge schakelingen bij de beheersing van voedselinname (40-43).
Misbruikmiddelen veroorzaken grote verhogingen van synaptische DA-concentraties in het mesolimbische systeem (44). Evenzo is gemeld dat belonend voedsel dopaminerge transmissie in het NAc stimuleert (45-47). Toen DA werd gemeten door microdialyse in de nucleus accumbens van vrij bewegende ratten in de aanwezigheid van voedselbeloningen, werd waargenomen dat amfetamine en cocaïne-injectie DA-niveaus verhoogden in het NAc, dat normaal wordt geactiveerd door eten; dus suggererend dat de vrijgave van DA door eten een factor kan zijn in voedselverslaving (46). Bovendien hebben Rotiman en collega's met behulp van fast-scan cyclische voltammetrie bij koolstofvezel micro-elektroden in de NAc van ratten die getraind zijn om een hendel voor sucrose aan te drukken, aangetoond dat aanwijzingen die de gelegenheid aangeven om te reageren op sucrosebeloning, of de onverwachte afgifte van sucrose, opgeroepen DA-release in het NAc (47); dus sterk implicerend DA-signalering in het NAc als een real-time modulator van voedselzoekend gedrag. Sommige andere onderzoeken hebben echter het belang aangetoond van het dorsale striatum, in plaats van het NAc, bij de beheersing van voedselbeloningen. Injectie van de DA-antagonist cis-flupenthixol in het dorsale striatum, maar niet de NAc, amygdala of frontale cortex van ratten, produceert bijvoorbeeld een afname van voedselbeloning-geassocieerde hendelpersing (48). Bovendien zijn DA-deficiënte muizen hypofagisch en herstelt viraal gemedieerd herstel van DA-productie in DA-deficiënte muizen alleen aphagia wanneer DA-signalering in het caudaat-putamen en dorsale striatum is hersteld. In tegenstelling daarmee herstelde herstel van dopaminerge signalering naar het NAc geen aphagia, hoewel de locomotorische respons op een nieuwe omgeving of amfetamine werd hersteld door virale toediening aan het NAc. (49,50).
Bij de mens is vastgesteld dat het dorsale striatum meestal correleert met het voedingsgedrag. Kleine en collega's gebruikten bijvoorbeeld positron emissie tomografie (PET) op menselijke proefpersonen om aan te tonen dat de regionale cerebrale bloedstroom gemeten tijdens het eten van chocolade correleerde met aangenaamheidsbeoordelingen in de dorsale caudate en putamen, maar niet in het NAc (41). In een PET-beeldvormend onderzoek bij gezonde menselijke proefpersonen werd een correlatie waargenomen tussen de verlaging van de DA-ligandbinding in het dorsale striatum en de voeding (42). Consistent met deze bevinding was de striatale D2-receptor-expressie verminderd bij obese personen in verhouding tot hun body mass index (40); dit probleem zal verder worden besproken in de volgende sectie.
D2-receptoren in voedselbeloning
Hoewel voeding de extracellulaire DA-concentratie in de nucleus accumbens bij ratten verhoogt, (45,46), evenals drugs van misbruik, DA-depletie in het NAc bij ratten na bilaterale injecties van het neurotoxische middel 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in de nucleus accumbens alleen verandert niets aan het voederen (51). Farmacologische blokkade van D1- en D2-receptoren in het NAc beïnvloedt het motorisch gedrag en de frequentie en duur van het eten, maar vermindert niet de hoeveelheid geconsumeerd voedsel (52). Een andere studie meldde dat muizen met een lager D2-receptordichtheid in het putamen meer blootgesteld worden aan muizen met een hogere D2-receptordichtheid als ze worden blootgesteld aan hetzelfde vetrijke dieet (53), wat aantoont dat het dopaminerge systeem reageert op smakelijk voedsel. Davis en collega's hebben de hypothese geëvalueerd dat door voeding geïnduceerde obesitas de mesolimbische DA-functie vermindert (54). Ze vergeleken de DA-omzet in het mesolimbische DA-systeem tussen ratten die een vetrijk dieet kregen en degenen die een standaard vetarm dieet gebruikten (54). De resultaten toonden aan dat dieren die een vetrijk dieet gebruikten, onafhankelijk van de ontwikkeling van obesitas, een verminderde DA-turnover vertoonden in het NAc, een verminderde voorkeur voor een amfetamine-indicatie en verzwakte operante responsen voor sucrose. De auteurs merkten ook op dat obesitas veroorzaakt door een vetarme, verzwakte mesolimbische DA-turnover in de nucleus accumbens, terwijl er geen verschillen waren in DA-concentratie of turnover in de orbitofrontale cortex, wat suggereert dat een specifiek vetarm dieet beperkt is tot het NAc (54).
Onlangs onderzochten Halpern en collega's het effect van diepe hersenstimulatie (DBS) van de NAc-schaal (55). Aangezien deze procedure momenteel bij mensen wordt onderzocht voor de behandeling van ernstige depressie, obsessief-compulsieve stoornis en verslaving, hypotheteerden ze dat het ook effectief kan zijn in het beperken van eetaanvallen. Interessant is dat DBS van de NAc-schaal bleek te zijn om eetaanvallen en verhoogde c-Fos-spiegels in deze regio te verminderen. Raclopride, een DA D2-receptorantagonist, verzwakte de effecten van DBS, terwijl de D1-receptorantagonist SCH-23390 niet effectief was, wat suggereert dat DA-signalering met D2-receptoren vereist is voor het effect van DBS in de NAc-schaal (55). Toen ze het effect van chronische NAc-schaal-DBS op dieet-geïnduceerde zwaarlijvige muizen bestudeerden, bleek het de calorie-inname acuut te verminderen en gewichtsverlies te veroorzaken, en aldus de betrokkenheid van D2-receptor-bevattende DA-routes in de voedselbeloning die bijdroeg aan obesitas te ondersteunen , evenals de werkzaamheid van NAc-shell DBS bij het moduleren van dit systeem (55).
Een recente studie uitgevoerd door Johnson en Kenny suggereerde een sterke correlatie tussen D2 receptor expressie en dwangmatig eetgedrag (56). In deze studie werd waargenomen dat bij dieren met een 'cafetariadieet', bestaande uit een selectie van zeer smakelijke, energierijke voedingsmiddelen die beschikbaar zijn in cafetaria's voor menselijke consumptie, deze dieren aankwamen en dwangmatig eetgedrag vertoonden (56). Naast hun overmatige vetzucht en dwangmatig eten, hadden ratten met een cafetariadieet een verminderde D2-receptor-expressie in het striatum.. In een andere recente studie toonde de selectieve deletie van insulinereceptoren in dopaminerge neuronen van de hersenen aan dat deze manipulatie resulteert in een verhoogd lichaamsgewicht, verhoogde vetmassa en hyperfagie (57). Interessant is dat in deze muizen de expressie van DA D2-receptor in de VTA was verlaagd in vergelijking met die in de controlemuizen, hetgeen een mogelijke disinhibitie van dopaminerge VTA / SN-cellen in een D2-receptor-afhankelijk mechanisme suggereert (57). HIn ons laboratorium hebben we echter waargenomen dat in vergelijking met wildtype (WT) muizen, D2-receptor KO-muizen een magere fenotype hebben en verminderde voedselinname en lichaamsgewicht vertonen met verbeterde hypothalamische leptinesignalering (58). Op basis van deze bevindingen kunnen we niet uitsluiten dat de D2-receptor een rol speelt bij de homeostatische regulatie van het metabolisme in combinatie met homeostatische regulatoren van energiebalans, zoals leptine, naast zijn rol in het gedrag van voedselmotivatie. TDaarom lijkt het erop dat de expressie van de D2-receptor nauw verbonden is met voedselbeloning en eetgedrag, en dat dit, afhankelijk van de lokalisatie van D2-receptoren in de hersenen, kan leiden tot verschillende uitkomsten in de relevante circuits.
DA D2-receptoren bij obesitas bij mensen
Veel menselijke studies hebben het belang van de DA D2-receptor in het reguleren van voedselbeloning in de context van obesitas aangegeven, in het bijzonder met een verandering in striatale D2-receptorfunctie en expressie (59,60). Zwaarlijvige mensen en drugsverslaafden hebben de neiging om verminderde expressie van DA D2-receptoren in striatale gebieden te vertonen, en beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat vergelijkbare hersengebieden worden geactiveerd door voedselgerelateerde en drugsgerelateerde aanwijzingen (61,62). PET-onderzoeken suggereren dat de beschikbaarheid van DA D2-receptoren afneemt bij obese personen in verhouding tot hun body mass index (40); dus suggererend dat DA-deficiëntie bij obese individuen pathologisch eten kan bestendigen als een middel om te compenseren voor verminderde activering van dopaminerge beloningscircuits. Een alternatieve verklaring is dat personen met een laag aantal D2-receptoren kwetsbaarder zijn voor verslavend gedrag, waaronder dwangmatige voedselinname, en dus het verschaffen van direct bewijs van een tekort aan DA D2-receptoren bij obese individuen (40).
Op basis van de verminderde D2-receptorbeschikbaarheid in het striatale gebied van obese personen, wat een mogelijke rol suggereert voor D2-receptoren in de remmende controle van dwangmatig eetgedrag, onderzochten Volkow en collega's of de beschikbaarheid van D2-receptoren bij obese personen zou worden geassocieerd met metabolisme in prefrontal gebieden zoals de cingulate gyrus (CG), dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) en orbitofrontale cortex, hersenregio's die betrokken zijn bij verschillende componenten van remmende controle (63). Hun onderzoek toonde een significante associatie aan tussen D2-receptorniveaus in het striatum en de activiteit in de DLPFC, mediale OFC en CG bij obese personen. Aangezien deze hersenregio's betrokken zijn bij remmende controle, salience-attributie en emotionele reactiviteit, suggereert deze bevinding dat verstoring van deze gebieden impulsief en compulsief gedrag kan veroorzaken, en dat dit een van de mechanismen kan zijn waardoor de lage D2-receptorniveaus bij obesitas bijdragen aan overeten en obesitas (63).
De associatie tussen D2-receptor genotype en obesitas bij mensen is onderzocht en er is gesuggereerd dat allele varianten van de Taq1A polymorfisme in het D2-receptorgen beïnvloedt de expressie van de D2-receptor (64,65). Dit polymorfisme ligt 10 kb stroomafwaarts van het coderende gebied van het gen en valt in het voor het eiwit coderende gebied van een naburig gen. ankyrineherhaling en kinasedomein met 1 (ANKK1). De Taq1A polymorfisme heeft drie allelische varianten: A1 / A1, A1 / A2 en A2 / A2. Postmortem- en PET-onderzoeken suggereren dat personen met één of twee kopieën van het A1-allel 30-40% minder D2-receptoren hebben in vergelijking met die zonder een A1-allel (64) en een associatie van het A1 allel met alcoholisme is gesuggereerd (64,66). Interessant is dat voedselversterking een significant effect heeft op de energie-inname, en dit effect wordt gematigd door het A1-allel (67,68). Epstein en collega's onderzochten voedselversterking, polymorfismen in de dopamine D2-receptor en DA-transporter-genen en laboratorium-energie-inname bij mensen met obesitas en niet-obesitas. Voedselversterking was groter bij obesitas dan bij niet-obese personen, vooral bij obese personen met de TaqI A1-allel. De energie-inname was groter voor personen met een hoge mate van voedselversterking en het grootst bij mensen met een hoog niveau van voedselversterking, evenals de TaqI A1-allel (68). Er is echter geen effect van het DA-transporter-genewas waargenomen in deze studie, wat een verband aangeeft tussen polymorfisme van D2-receptorgen en voedselversterking.
In overeenstemming met deze studie gebruikten Stice en collega's functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) om te laten zien dat bij individuen met het A1 allel van de TaqIA polymorfisme in het D2-receptorgen, zwakkere striatale activering als reactie op voedselinname was significant sterker gerelateerd aan de huidige lichaamsgewicht en toekomstige gewichtstoename dan een 1-jaar follow-up, vergeleken met die zonder het A1-allel (59,69,70). Met behulp van een ander fMRI-experimenteel paradigma toonden Stice en collega's aan dat een zwakkere activering van het frontale operculum, de laterale orbitofrontale cortex en het striatum in reactie op het veronderstelde eten van smakelijk voedsel, in tegenstelling tot het veronderstelde eten van minder smakelijk voedsel of drinkwater, een hoger gewicht voorspelden winst voor degenen met het A1-allel (71). Zwakkere activering van het frontale operculum, laterale orbitofrontale cortex en striatum als reactie op de veronderstelde inname van smakelijk voedsel voorspelde ook toekomstige toename van de lichaamsmassa voor mensen met TaqIA A1 allel van het D2-receptorgen (71), suggererend dat voor degenen die dit allel missen, grotere responsiviteit van deze voedselbeloningsregio's toekomstige toename van de lichaamsmassa voorspelde.
Interessant is dat een recent rapport van Davis en collega's een ander aspect van de link tussen D2-receptorsignalen en dwangmatig eetgedrag laat zien. (72). Ze toonden aan dat obese volwassenen met een eetbuistoornis biologisch verschillen van hun tegenhangers die geen eetaanvallen hebben. In feite werden obese volwassenen met een eetbuistoornis gekarakteriseerd door een sterker DA-signaal in vergelijking met hun obese maar niet-binging tegenhangers, een verschil dat geassocieerd was met een verschillend genetisch polymorfisme van TaqIA van het D2-receptorgen (72).
Hoewel D2-receptorsignalering in het dorsale striatum lijkt te zijn betrokken bij de remmende controle van dwangmatig eetgedrag, meldden Caravaggio en collega's onlangs een positieve correlatie tussen de lichaamsmassa en D2 / D3-receptoragonistbinding in het ventrale striatum (NAc) van niet-obese mensen, maar vonden geen relatie met antagonistbinding. Deze gegevens suggereren dat bij niet-obese personen hogere lichaamsmassa geassocieerd kan zijn met verhoogde D2-receptoraffiniteit in het NAc, en dat deze verhoogde affiniteit de incentive-saaiheid van voedselaanwijzingen kan versterken en de motivatie kan verhogen om smakelijk voedsel te consumeren (73).
Daarom, hoewel er aanzienlijk bewijs is dat lage D2-receptorniveaus geassocieerd zijn met een toename van de voedselinname, gewichtstoename en risico op voedselverslaving, zoals waargenomen bij mensen met problemen met het alcoholmisbruik (74), het zou waardevol zijn om te bepalen hoe de expressie van de D2-receptor en de stroomafwaartse signalering deze associatie kunnen beheersen.
CONCLUSIES EN TOEKOMSTIGE AANWIJZINGEN
Er is toenemend bewijs gevonden om het hersencircuit af te bakenen dat de homeostatische regulatie van voedselinname regelt. Recente bevindingen hebben de opmerkelijke interactie aangetoond tussen de homeostatische en beloningscircuits van voedingsgedrag. Menselijke studies tonen opvallend het belang aan van beloningssystemen, in het bijzonder het DA-systeem, bij het beheersen van eetgedrag en obesitas. Gebaseerd op bekende genetische susceptibiliteit en regulatie van de D2-receptor in voedselbeloningsstudies, is het duidelijk dat de D2-receptorfunctie van cruciaal belang is voor voedselmotivatie en hersensignalering bij obesitas. Het blijft echter moeilijk om een raamwerk van de betrokken hersencircuits te definiëren dat de moleculaire substraten omvat die relevant zijn voor het beheersen van voedselverslaving. Recente onderzoeken van ons laboratorium toonden aan dat de D2-receptor niet vereist is voor de verwerving van drugsverslaving, maar het speelt een sleutelrol bij het reguleren van synaptische aanpassingen veroorzaakt door ervaringen zoals stress. Daarom functioneert de D2-receptor eerder als een bemiddelaar van door ervaring veroorzaakt drugsgedrag en terugvalgedrag (75), met vermelding van de specifieke rol ervan in verslavend gedrag.
Wat drugsverslaving betreft, lijkt het erop dat voedselstimuli het dopaminergische mesolimbische circuit van VTA-NAc activeren, waarbij het fenotypische belang van voedingsgedrag wordt vertaald door middel van signalering in het caudate putamen en dorsale striatum, die interageren met de prefrontale cortex voor de besluitvorming en het uitvoeren van eetgedrag . De hiervoor genoemde homeostatische regelaars, zoals leptine, insuline en ghrelin, oefenen hun effect uit op de DA-systeembol van de middenhersenen die de verbinding regelen tussen de homeostatische en hedonale systemen voor voedselinname, (6,9,76) (Fig 2). Het lijdt geen twijfel dat deze onderzoekslijnen een basis hebben gelegd voor toekomstige studies over de neurale circuits van het DA-systeem, die zullen helpen bij de opheldering van de onderliggende pathofysiologie van voedselverslaving. Recente doorbraken in hulpmiddelen zoals optogenetica en DREADD's (designerreceptoren die uitsluitend worden geactiveerd door designergeneesmiddelen) zullen deze onderzoeken vergemakkelijken door toegang te verlenen tot specifieke neuronale cellen of circuits die specifiek beloningsgerelateerd gedrag controleren.
Voedselbeloningsschakeling met DA-systeem en D2-receptoren. Als drugsverslaving lijkt het erop dat voedselstimuli het mesolimbische circuit van VTA-NAc DA activeren met fenotypisch belang van voedingsgedrag dat wordt vertaald door middel van signalering in caudate putamen, dorsale ...
Dankwoord
Dit werk werd ondersteund door de subsidie van het Korean Health Technology R&D Project (A111776) van het ministerie van Volksgezondheid en Welzijn, en gedeeltelijk door het Brain Research Program via de National Research Foundation of Korea (NRF), gefinancierd door het ministerie van Wetenschap, ICT & Future Planning (2013056101), Republiek Korea.
Referenties
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) en hersenfunctie. Pharmacol. Rev. (1966) 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopamine neuron-systemen in de hersenen: een update. Trends Neurosci. (2007) 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Kruis Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR De fysiologie, signalering en farmacologie van dopaminereceptoren. Pharmacol. Rev. (2011) 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Kruis Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminergische modulatie van synaptische transmissie in cortex en striatum. Neuron. (2012) 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Kruis Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Beheersing van het centrale zenuwstelsel van voedselinname en lichaamsgewicht. NATUUR. (2006) 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Kruis Ref]
6. Palmiter RD Is dopamine een fysiologisch relevante bemiddelaar van voedingsgedrag? Trends Neurosci. (2007) 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Kruis Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Het mesolimbische dopamine-beloningscircuit bij depressie. Biol. Psychiatrie. (2006) 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Kruis Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Drug wanting: gedragssensibilisatie en terugval naar drugszoekend gedrag. Pharmacol. Rev. (2011) 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
9. Kenny PJ Gemeenschappelijke cellulaire en moleculaire mechanismen bij obesitas en drugsverslaving. Nat. Rev Neurosci. (2011) 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Kruis Ref]
10. Schultz W. Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J. Neurophysiol. (1998) 80: 1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Gedrag dopamine signalen. Trends Neurosci. (2007) 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Kruis Ref]
12. Schultz W. Updates van dopamine-belonsignalen. Curr. Opin. Neurobiol. (2012) 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
13. Wijs RA Dopamine, leren en motivatie. Nat. Rev Neurosci. (2004) 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Kruis Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Moleculaire klonering en expressie van het gen voor een menselijke D1-dopaminereceptor. NATUUR. (1990) 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Kruis Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Klonen en expressie van D1-dopaminereceptoren voor mens en rat. NATUUR. (1990) 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Kruis Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Meerdere menselijke D5-dopaminereceptorgenen: een functionele receptor en twee pseudogenen. Proc. Natl. Acad. Sci. VS (1991) 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Klonering van het gen voor een menselijke dopamine D5-receptor met hogere affiniteit voor dopamine dan D1. NATUUR. (1991) 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Kruis Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Klonering en expressie van een ratten D2 dopamine receptor cDNA. NATUUR. (1988) 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Kruis Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH De dopamine D2-receptor: twee moleculaire vormen gegenereerd door alternatieve splitsing. EMBO J. (1989) 8: 4025-4034. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Moleculaire klonering en karakterisering van een nieuwe dopaminereceptor (D3) als doelwit voor neuroleptica. NATUUR. (1990) 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Kruis Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Klonering van het gen voor een humane dopamine D4-receptor met hoge affiniteit voor het antipsychoticum clozapine. NATUUR. (1991) 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Kruis Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Differentiële expressie van de isonomiden van de D2-dopaminereceptor van de muis. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Kruis Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonachtig motorisch defect bij muizen zonder dopamine D2-receptoren. NATUUR. (1995) 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Kruis Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Onderscheidende functies van de twee isovormen van dopamine D2-receptoren. NATUUR. (2000) 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Kruis Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamine D2 lange receptor-deficiënte muizen vertonen veranderingen in striatum-afhankelijke functies. J. Neurosci. (2000) 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Intronische polymorfismen die van invloed zijn op alternatieve splicing van humane dopamine D2-receptor worden geassocieerd met cocaïnemisbruik. Neuropsychopharmacology. (2011) 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetica van dopaminereceptoren en drugsverslaving. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Kruis Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastructurele lokalisatie van D2-receptorachtige immunoreactiviteit in dopamine-neuronen van de middenhersenen en hun striatale doelen. J. Neurosci. (1994) 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Membraaneigenschappen van geïdentificeerde mesencefale dopamine-neuronen in primaire gedissocieerde celcultuur. Synapse. (1992) 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Kruis Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamine werkt op D2-receptoren om de kaliumgeleiding in neuronen van de rat substantia nigra zona compacta te verhogen. J. Physiol (Lond). (1987) 392: 397-416. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Bewijs dat adenosine A2 en dopamine autoreceptoren antagonistisch de tyrosinehydroxylase-activiteit reguleren in rattenstriatale synaptosomen. Hersenen. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Kruis Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptische opname van quanta uit de dopamineneuronen van de middenhersenen en modulatie van de kwantumgrootte. J. Neurosci. (1998) 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Kaliumkanaalblokkers remmen D2 dopamine, maar niet A1 adenosine, receptor-gemedieerde remming van afgifte van striatale dopamine. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Kruis Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dynamische observatie van dopamine-autoreceptoreffecten in striatale plakjes van ratten. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Kruis Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2receptoren remmen het uitscheidingsproces stroomafwaarts van calciuminvoer in dopaminerge neuronen: implicatie van K + -kanalen. J. Neurophysiol. (2002) 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH De dopamine D2-receptor reguleert de ontwikkeling van dopaminerge neuronen via extracellulaire signaalgereguleerde kinase en Nurr1-activering. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Kruis Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamine D2 receptor-interacties reguleren dopamine neuron ontwikkeling via extracellulaire signaal-gereguleerde kinase (ERK) activering. J. Biol. Chem. (2011) 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamine D2-receptormediated epidermale groeifactorreceptortransactivatie door een desintegrine en metalloprotease reguleert de ontwikkeling van dopaminerge neuronen via extracellulaire signaalgerelateerde kinase-activering. J. Biol. Chem. (2013) 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Cocaine overgevoeligheid en verbeterde motivatie voor beloning bij muizen zonder dopamine D (2) autoreceptoren. Nat. Neurosci. (2011) 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamine en obesitas. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Kruis Ref]
41. Small DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Veranderingen in hersenactiviteit gerelateerd aan het eten van chocolade: van genot tot afkeer. Hersenen. (2001) 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / brein / 124.9.1720. [PubMed] [Kruis Ref]
42. Kleine DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Voedingsgeïnduceerde dopamine-afgifte in dorsale striatum correleert met maaltijdgerustheidsclassificaties bij gezonde menselijke vrijwilligers. NeuroImage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Kruis Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopamine en de controle van voedselinname: implicaties voor obesitas. Trends Cogn. Sci. (2011) 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc. Natl. Acad. Sci. VS (1988) 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Differentiële invloed van associatieve en niet-associatieve leermechanismen op de responsiviteit van dopamine-overdracht via de prefrontale en de totale hoeveelheid op voedselprikkels bij ad libitum gevoede ratten. J. Neurosci. (1997) 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Voedselbeloning en cocaïne verhogen extracellulair dopamine in de nucleus accumbens zoals gemeten door microdialyse. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Kruis Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine werkt als een subseconde modulator van voedsel zoeken. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Kruis Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Micro-injecties van flupenthixol in het caudate-putamen, maar niet de nucleus accumbens, amygdala of frontale cortex van ratten produceren intra-sessie achteruitgang in voedsel-beloonde operante reactie. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Kruis Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Dopamine productie in het caudate putamen herstelt de voeding in dopamine-deficiënte muizen. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Kruis Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre recombinase-gemedieerde restauratie van nigrostriatal dopamine in dopamine-deficiënte muizen keert hypophagia en bradykinesia om. Proc. Natl. Acad. Sci. VS (2006) 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolaterale striatale dopaminedepletie beïnvloedt de voeding en de hantering van voedsel bij ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Kruis Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Effecten van selectieve dopamine D1- of D2-receptorblokkade in nucleus accumbens-subregio's op het ingenomen gedrag en de bijbehorende motoriek. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Kruis Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamine transporter en D2-receptorbindende dichtheden bij muizen die gevoelig zijn of resistent zijn tegen chronische zwaarlijvige obesitas met eetgewoonten. Gedrag Brain Res. (2006) 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Kruis Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Blootstelling aan verhoogde vetgehalten verlaagt de psychostimulantbeloning en de mesolimbische dopamine-turnover bij de rat. Gedrag Neurosci. (2008) 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Verbetering van eetaanvallen door nucleus accumbens omhulsel diepe hersenstimulatie bij muizen houdt verband met D2-receptormodulatie. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamine D2-receptoren in verslaving lijkende beloningsdisfunctie en dwangmatig eten bij obese ratten. Nat. Neurosci. (2010) 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Rol voor insulinesignalering in catecholaminerge neuronen die de energiehomeostase controleren. Cel Metab. (2011) 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Kruis Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Verbeterde hypothalamische leptinesignalering bij muizen zonder dopamine D2-receptoren. J. Biol. Chem. (2010) 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Op Dopamine gebaseerde responsiviteit op het gebied van beloningscircuits, genetica en overeten. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011) 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamine en voedselverslaving: lexicon hard nodig. Biol. Psychiatrie. (2013) 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Kruis Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Beeldvorming van hersen-dopamineroutes: implicaties voor het begrijpen van obesitas. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Beeldvorming van dopamine's rol in drugsmisbruik en verslaving. Neurofarmacologie. (2009) 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obesitas onderwerpen: mogelijke bijdragende factoren. NeuroImage. (2008) 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Association of seven polymorphisms of the D2 dopamine receptor gen with brain receptor-binding characteristics. Neurochem. Res. (2003) 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Kruis Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Evaluatie van een structureel polymorfisme in het ankyrine-repeat- en kinasedomein dat het 1 (ANKK1) -gen bevat en de activering van uitvoerende aandachtsnetwerken. Cogn. Beïnvloeden. Behav. Neurosci. (2006) 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Kruis Ref]
66. Noble EP D2 dopamine receptorgen bij psychiatrische en neurologische aandoeningen en de fenotypen ervan. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B:-103 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Kruis Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Relatie tussen voedselversterking en dopamine-genotypen en het effect ervan op de voedselinname bij rokers. Am. J. Clin. Nutr. (2004) 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Food-versterking, het dopamine D2-receptor genotype en energie-inname bij obese en niet-obese mensen. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM De relatie tussen obesitas en afgestompte striatale reactie op voedsel wordt gematigd door het TaqIA A1-allel. Wetenschap. (2008) 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Betrekking van beloning van voedselinname en verwachte inname tot obesitas: een functioneel magnetisch resonantiebeeldvormingsonderzoek. J. Abnorm Psychol. (2008) 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Beloningscircuitrespons op voedsel voorspelt toekomstige toename van de lichaamsmassa: matigende effecten van DRD2 en DRD4. Neuroimage. (2010) 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge-eetstoornis en de dopamine D2-receptor: Genotypen en subfenotypen. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatrie. (2012) 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Kruis Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Ventrale striatumbinding van een dopamine D2 / 3 receptoragonist maar niet antagonist voorspelt normale body mass index. Biol. Psychiatrie. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Cocaïneverslaving en beschikbaarheid van d2-receptor in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met cocaïne-zoekgedrag. Neuropsychopharmacology. (2004) 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Kruis Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH De rol van dopamine D2-receptoren in de plasticiteit van door stress geïnduceerd verslavend gedrag. Nat Commu. (2013) 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Kruis Ref]
76. Baik JH Dopamine Signalering bij beloningsgerelateerd gedrag. Voorkant. Neural. Circuits. (2013) 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
;
