Obesitas (Silver Spring). 2011 aug; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Feb 24.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
bron
Medische afdeling, Brookhaven National Laboratory, Upton, New York, VS. [e-mail beveiligd]
Abstract
Personen met een eetbuistoornis (BED) consumeren regelmatig grote hoeveelheden voedsel in korte tijdsperioden. De neurobiologie van BED is slecht begrepen. Hersenen dopamine, die de motivatie voor voedselinname reguleert, is waarschijnlijk betrokken. We evalueerden de betrokkenheid van dopamine in de hersenen bij de motivatie voor voedselconsumptie bij eetbuien. Positron emissie tomografie (PET) scant met [11C] raclopride werd gedaan in 10 zwaarlijvige BED en 8 zwaarlijvige personen zonder BED.
Veranderingen in extracellulair dopamine in het striatum als reactie op voedselstimulatie bij proefpersonen met verminderde eetlust werden geëvalueerd na placebo en na orale methylfenidaat (MPH), een medicijn dat de dopamine-heropname-transporter blokkeert en aldus dopaminesignalen versterkt. Noch de neutrale stimuli (met of zonder MPH) noch de voedselstimuli bij toediening met placebo verhoogden extracellulair dopamine.
De voedselstimuli bij toediening met MPH verhoogden dopamine aanzienlijk in de caudate en putamen in de eetbuien, maar niet in de niet-eetbuiteters.
Dopamine-verhogingen in de caudate waren significant gecorreleerd met de eetbuistesten maar niet met BMI. Deze resultaten identificeren dopamine neurotransmissie in de caudate als zijnde van belang voor de neurobiologie van BED.
Het gebrek aan correlatie tussen BMI- en dopamineveranderingen duidt erop dat dopamine vrijkomt werkt voorspelt geen BMI binnen een groep zwaarlijvige personen, maar voorspelt wel binge eating.
INLEIDING
Binge eating disorder (BED) wordt gekenmerkt door het eten van een objectief grote hoeveelheid voedsel en het gevoel van controleverlies. Het komt voor in ongeveer 0.7-4% van de algemene bevolking en ongeveer 30% van zwaarlijvige personen die gewichtscontroleprogramma's bijwonen (1). Zwaarlijvige binge-eters eten significant meer calorieën dan obese nonbinge-eters wanneer ze worden gevraagd om te eten tot ze extreem vol zijn, om te eten of om normaal te eten (2). Zwaarlijvige eetbuien hebben hoge terugvalpercentages tijdens programma's voor gewichtsbeheersing en ervaren hun stoornis gedurende lange tijd.
Meerdere factoren reguleren de voedselinname, waaronder calorische vereisten en versterkende reacties op voedsel, waaronder smakelijkheid en geconditioneerde reacties (3). Dopamine is een van de neurotransmitters die betrokken zijn bij het voedingsgedrag en de farmacologische manipulatie ervan heeft aanzienlijke effecten op de voedselinname (4). Hersenbeeldstudies met positron emissie tomografie (PET) en [11C] raclopride toonde aan dat het verlangen naar voedsel tijdens de presentatie van eetbare voedselstimuli, zonder consumptie, werd geassocieerd met striatale dopamine-afgifte (5). De hoeveelheid dopamine-afgifte was ook gecorreleerd met de scores van maaltijdplezier na het eten van een favoriet voedsel (6). Deze beeldvormende onderzoeken komen overeen met de rol van dopamine bij het reguleren van voedselconsumptie door modulatie van de belonende eigenschappen van voedsel en de motivatie en het verlangen naar voedselconsumptie (4). Er werd verondersteld dat bij mensen lage dopamine-activiteit een persoon gevoelig kan maken voor pathologische overeten als een manier om te compenseren voor verminderde dopaminerge activiteit (7). In feite rapporteerden we in een onderzoek bij morbide obese personen verlaagde niveaus van striatale dopamine D2-receptoren, waarvan wordt voorspeld dat ze zullen resulteren in een verzwakking van dopaminesignalen (8). Abnormale dopaminerge activiteit is ook aangetoond bij genetisch ingeteelde knaagdieren voor obesitas en is verondersteld ten grondslag te liggen aan overeten (9). Dopamine moduleert motivatie en beloningscircuits, en daarom kan dopamine-deficiëntie bij obese personen het pathologische eten bestendigen als een middel om te compenseren voor verminderde activering van deze circuits.
Personen met BED worden gekenmerkt door dwangmatig overeten en impulsiviteit (10), die overeenkomsten vertoont met dwangmatig en impulsief drugsgebruik met gedragingen als middelenmisbruikers (11). Food is een krachtige natuurlijke bekrachtiger en vasten kan zijn belonende effecten verder vergroten (12). Dopamine speelt een belangrijke rol bij het signaleren van de saillantie voor een verscheidenheid aan mogelijke aanwijzingen die selectie van beloningen tijdens fastin voorspelleng (13). Sommige ingrediënten in smakelijke voeding zoals suiker en maïsolie kunnen leiden tot impulsieve inname in patronen die doen denken aan die gezien met drugsinname bij verslaving (4,14). Net als bij drugsmisbruik, verhoogt inname van suiker dopamine in de nucleus accumbens (14). Wanneer ratten bijvoorbeeld intermitterende toegang krijgen tot suikeroplossingen, drinken ze op een binge-achtige manier, waarbij ze dopamine in de nucleus accumbens vrijgeven, vergelijkbaar met die waargenomen in diermodellen van drugsverslaving (14). De zoete smaak van suiker, zonder de voedingscomponent, kan ook de afgifte van dopamine induceren (15).
Met behulp van PET en [11C] raclopride, hebben we aangetoond dat visuele en olfactorische blootstelling aan eetbaar voedsel extracellulair dopamine verhoogde in het dorsale striatum bij gezonde gezonde controles die geen voedsel hadden gekregen voor 16 h (5). De afgifte van dopamine was significant gecorreleerd met de toename van zelfrapportages van honger en verlangen naar voedsel. Deze resultaten leverden bewijs voor een geconditioneerde cue-reactie in het dorsale striatum.
Hier evalueren we de hypothese dat zwaarlijvige personen met BED sterkere geconditioneerde reacties zouden vertonen op voedselprikkels in vergelijking met niet-BED zwaarlijvige personen. Om veranderingen in dopamine, veroorzaakt door voedsel geconditioneerde stimuli, te meten, gebruikten we PET en [11C] raclopride met het beeldvormende paradigma dat we eerder hebben gerapporteerd (5). Het begrijpen van de neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan voedselstimulatie kan doelen verschaffen voor interventies om individuen te helpen hun abnormaal eetgedrag te reguleren.
METHODEN EN PROCEDURES
Deelnemers
De institutionele beoordelingsraden aan de Stony Brook University (Stony Brook, NY) / het Brookhaven National Laboratory (Upton, NY) en het St. Luke's-Roosevelt Hospital (New York, NY) hebben het protocol goedgekeurd. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen nadat de experimentele procedure werd uitgelegd. Tien gezonde personen met BMI (kg / m2)> 30 en DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-Fourth Edition) diagnose voor BED werden gerekruteerd voor de studie. De controlegroep (n = 8) omvatte zwaarlijvige proefpersonen (BMI> 30) die niet in de criteria voor BED pasten. Uitsluitingscriteria voor beide groepen waren: geschiedenis van chirurgische / medische behandeling voor gewichtsbeheersing, afhankelijkheid van alcohol of andere drugsmisbruik (behalve cafeïne <5 kopjes / dag of nicotine <1 pakje / dag), neurologische of psychiatrische aandoening (anders dan eetaanvallen voor de BED-groep), gebruik van voorgeschreven (niet-psychiatrische) medicatie (s) die de hersenfunctie kunnen beïnvloeden, in de afgelopen 2 weken, medische aandoeningen die de hersenfunctie kunnen veranderen, hart- en vaatziekten en diabetes, hoofdtrauma met verlies van bewustzijn van > 30 min. Urinescreeningtests voor psychoactieve drugs (waaronder fencyclidine, cocaïne, amfetamine, opiaten, barbituraten, benzodiazepine en tetrahydrocannabinol) werden uitgevoerd om het gebrek aan drugsgebruik te bevestigen.
Psychologische diagnose
Kandidaten werden psychologisch gerekruteerd en gescreend in het St Luke's-Roosevelt Hospital voor BED met behulp van het Eating Disorder Examination, een gestructureerd klinisch interview dat was aangepast voor BED (16). Ze voltooiden ook de Zung Depression Scale (17,18) en de Gormally Binge Eating Scale (19), die gedrag en attitudes weerspiegelt die verband houden met eetbuien.
Onderzoeksopzet
De proefpersonen werd gevraagd om een vragenlijst in te vullen, die de volgende informatie bevatte over de dag van screening: een beoordeling van de algemene belangstelling voor voedsel; lijst met favoriete voedingsmiddelen; lijst van voedselgeuren die de eetlust stimuleerden; lijst met voedselgeuren die de eetlust verminderen; en een beoordeling van een lijst met voedingsmiddelen voor hun voorkeuren op een schaal van 1 tot 10, waarbij 10 de hoogste is. De voedselproducten met de hoogste waarderingen werden aan het subject gepresenteerd tijdens de voedselstimulatietoestand.
Onderwerpen werden vier keer gescand met [11C] raclopride op twee verschillende dagen onder de volgende omstandigheden (Figuur 1): Op de eerste studiedag, de eerste [11C] raclopride-scan werd gestart 70 min na orale placebo (dicalciumfosfaat tablet) met neutrale interventie (neutraalplacebo). De seconde [11C] raclopridescan gestart 70 min na orale toediening van methylfenidaat (MPH: 20 mg) met voedselinterventie (voedselMPH) over 2 h en 20 min. na de radiotracer-injectie van de eerste. Op de tweede dag van de studie, de eerste [11C] raclopride-scan werd gestart 70 min na orale placebo (dicalciumfosfaattablet) met voedselinterventie (voedselplacebo). De seconde [11C] raclopridescan gestart 70 min na orale toediening van MPH (20 mg) met neutrale interventie (neutraalMPH) over 2 hs en 20 min. na de radiotracer-injectie van de eerste. We kozen voor een dosis MPH (20 mg oraal), waarvan we eerder hadden aangetoond dat het bij proefpersonen met een normaal gewicht significante verhogingen van het striatale dopaminegehalte veroorzaakt bij personen met een normaal gewicht (5). Zowel de voedsel- als neutrale interventies begonnen ongeveer 10 min voor de injectie met radiotracer en gingen door voor een totaal van ongeveer 40 min. De proefpersonen wisten niet of zij de placebo of MPH ontvingen. Bovendien was de volgorde van de studiedagen gevarieerd en tegengewicht over onderwerpen.
Stroomdiagram van de studie. PET, positron emissie tomografie.
Voor de voedselstimulatietoestand werd het voedsel opgewarmd om de geur te verbeteren, en werden de onderwerpen gepresenteerd zodat ze het konden bekijken en ruiken. Een wattenstaafje geïmpregneerd met het voedsel werd op hun tongen geplaatst zodat ze het konden proeven. Een bepaald voedingsproduct werd gepresenteerd voor 4 min. En vervolgens ingewisseld voor een nieuw exemplaar. De smaak, geur en zicht op voedsel gingen door tijdens de stimulaties. De proefpersonen werden gevraagd om hun favoriete voedsel te beschrijven en hoe ze het graag aten, terwijl ze werden gepresenteerd met voedsel dat ze hadden gerapporteerd als hun favoriete voedsel. Voor de neutrale stimulatie werden proefpersonen afbeeldingen, speelgoed en kledingstukken aangeboden zodat ze deze konden bekijken, ruiken en bespreken tijdens de stimulatie. We gebruikten ook een wattenstaafje geïmpregneerd met een neutrale smaak (zoals metaal of plastic), die op hun tongen was geplaatst. De voedsel- en neutrale interventies werden gestart met 10 min voor de injectie met radiotracer en werden voortgezet voor een totaal van 40 min. Voor beide studiedagen werd aan de proefpersonen gevraagd om hun laatste maaltijd 7: 00 pm op de avond vóór de studiedag en rapporteerde ze aan het imaging center bij 8: 30 am.
Gedrag en cardiovasculaire maatregelen
Tijdens de PET-onderzoeken kregen de deelnemers de opdracht om mondeling op elke descriptor te reageren met een geheel getal tussen 1 en 10 voor de zelfrapportage van "honger" en "voedselwensen", die voorafgaand aan de voedsel / neutrale stimulatie waren verkregen en vervolgens met intervallen van 4-min voor een totaal van 40 min. Bovendien werden de hartslag en bloeddruk gemeten vóór placebo / MPH, 30 min, 60 min (vóór de neutrale stimulatie / voeding), vervolgens elke 3 min tijdens voedsel / neutrale stimulatie voor een totaal van 42 min.
PET-scans
Onderwerpen werden gescand met [11C] raclopride met behulp van een Siemens HR + PET-scanner. Details over procedures voor de positionering van de slagader- en veneuze katheterisatie van de proefpersonen, kwantificering van radiotracer en transmissie- en emissiescans zijn gepubliceerd (5). In het kort werden dynamische beelden onmiddellijk genomen na een intraveneuze bolusinjectie van 3-7 mCi van [11C] raclopride voor een totaal van 60 min. Bloedmonsters werden verkregen om plasma-MPH-concentratie te meten voorafgaand aan en bij 30, 60, 90 en 120 min na MPH. De plasmaconcentratie van MPH werd geanalyseerd in het laboratorium van Dr. Thomas Cooper (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
Foto analyse
De interessegebieden in dorsale striatum (caudate, putamen), ventraal striatum en cerebellum werden geschetst door de grenzen van een neuroanatomische atlas te overschrijden met behulp van een sjabloon, die we eerder hadden gepubliceerd (5). Kort gezegd werden de interessegebieden aanvankelijk uiteengezet in de gesommeerde baseline van het individu [11C] raclopride-afbeelding (afbeeldingen verkregen tussen 15 en 54 min) en werden vervolgens geprojecteerd in de dynamische [11C] raclopride-afbeeldingen om tijdactiviteitcurven voor de striatale gebieden (caudate, putamen en ventrale striatum) en het cerebellum te genereren. Deze tijd-activiteitscurven voor weefselconcentratie, samen met de tijd-activiteitcurven voor onveranderde tracer in plasma werden gebruikt om [11C] de transferconstante van raclopride van plasma naar hersenen (K.1) en het totale weefselverdelingsvolume (V.T), wat overeenkomt met de evenwichtsmeting van de verhouding van de weefselconcentratie tot de plasmaconcentratie, in striatum en de kleine hersenen met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen (20). De verhouding van VT in striatum tot dat van VT in de kleine hersenen komt overeen met niet-verdraagbaar bindend potentieel (BPND) + 1 waar BPND is de in vivo bindend potentieel dat evenredig is met het aantal beschikbare bindingsplaatsen Bavail / Kd. Het is onwaarschijnlijk dat BPND voor raclopride wordt beïnvloed door veranderingen in de bloedstroom tijdens de scan, maar om te controleren op deze mogelijkheid K1 (wat een functie is van de bloedstroom) werd geschat voor de basislijn- en MPH-onderzoeken met arteriële bloedafname door de gegevens aan te passen aan een model met één compartiment (21). Een model met één compartiment werd gebruikt voor zowel de cerebellum- als de D2-gebieden van belang.
De respons op voedselstimulatie (met placebo of met MPH) werd gekwantificeerd als het verschil in Bmax/Kd met betrekking tot de neutraleplacebo voorwaarde, die de voorwaarde was die als basis werd gebruikt. Evenzo werd de respons op MPH met de neutrale stimulatie (gebruikt als een maat voor de effecten van MPH) gekwantificeerd als het verschil in BPND met de neutrale / placebo-conditie.
Data-analyse
Het verschil in K1-waarden tussen placebo en MPH werd getest met behulp van gepaarde t-test. Verschillen in BPND tussen de omstandigheden werden getest met behulp van een 2 × 2-factorontwerp (drug × cue-type) en de groepsvergelijking met behulp van een ANOVA met gemengd ontwerp. De relatieve bijdragen van geslacht, leeftijd en BMI werden in het ANOVA-model in aanmerking genomen. Post hoc t-tests werden vervolgens gebruikt om te bepalen voor welke voorwaarden de effecten verschilden van de basislijnvoorwaarde (neutraalplacebo). Post hoc vermogensanalyses voor gepaarde monsters t-testen met meervoudige testcorrectie en voor herhaalde metingen werd ANOVA uitgevoerd. De effecten van de voedselstimulatie op de zelfrapportages van het gedrag werden getest door de scores voorafgaand aan de stimulatie te vergelijken en de gemiddelde scores verkregen tussen 15 en 40 min na de start van de interventie met herhaalde ANOVA-metingen. De effecten van de voedselstimulatie op cardiovasculaire responsen werden getest door de maatregelen voorafgaand aan placebo / MPH te vergelijken, voorafgaand aan stimulatie (60 min na placebo / MPH), en de gemiddelde waarden verkregen tussen 3 en 42 min na start van de stimulatie met herhaling meet ANOVA. Pearson productmoment-correlaties werden gebruikt om de relatie te bepalen tussen de voedselstimulatie-geïnduceerde veranderingen in BPND en parameters zoals de gedragseffecten van de voedselstimulatie, cardiovasculaire responsen (polsfrequentie en bloeddruk), scores op de eetbuienschaal, leeftijd en BMI, evenals tussen MPH-geïnduceerde veranderingen in BPND en parameters zoals cardiovasculaire responsen, leeftijd en BMI. Pearson productmoment-correlaties werden ook uitgevoerd tussen de veranderingen in dopamine geïnduceerd door MPH wanneer gegeven met de neutrale stimulatie versus de veranderingen wanneer gegeven met de voedselstimulatie en parameters zoals de gedragseffecten van de voedselstimulatie, scores op de eetbuienschaal, cardiovasculaire responsen, leeftijd en BMI.
RESULTATEN
Tien binge-eters en acht niet-binge-eters werden gerekruteerd voor het onderzoek. Beide groepen waren vergelijkbaar in leeftijd, BMI, Zung depressie scores, jaren van opleiding en sociaal-economische achtergrond (Tabel 1). De eetbuien hadden significant hogere scores voor de Gormally Binge Eating Scale (P <0.000001).
Kenmerken van studiedeelnemers
Voedselstimulering verhoogde de honger en het verlangen naar voedsel bij eetbuien (P <0.001, P <0.001, respectievelijk) en niet-eetbuien (P <0.05, respectievelijk niet significant) bij zowel placebo als orale MPH (eetbuien: P <0.05, niet significant; niet-eetbui: P <0.05, P <0.05) voorwaarden, respectievelijk (Tabel 2). Echter, de toenamen in zelfrapportageparameters tijdens voedselstimulatie (met of zonder MPH) verschilden niet tussen binge-eters en niet-binge eters.
Zelfgerapporteerde gevoelens van honger en verlangen naar voedsel na voedselstimulatie (FS) in de eetbui en nonbinge-eters
Voedselstimulatie verhoogde de systolische druk bij eetbuien (+ 6 ± 7%, P = 0.04) en niet-geboren eters (+ 2 ± 2%, P = 0.02) in placebo-toestand (Tabel 3). Vergelijkingen tussen systolische drukveranderingen tijdens voedselstimulatie en neutrale stimulatie verschilden niet in eetbuieneters en niet-eetbuien (gemeten door stimulatie-interactie). Tijdens voedselstimulatie nam de polsslag af in niet-geboren eters (P = 0.02) in placebo maar niet in eetbui. Bloeddruk gemeten bij 60 min (vóór neutrale stimulatie) na orale MPH in niet-binge eters vertoonde systolische drukverhogingen (P = 0.002), die aanhield tijdens neutrale stimulatie (P = 0.004). Echter, de systolische druk in niet-geboren eters veranderde niet toen deze werd gemeten voorafgaand aan voedselstimulatie (60 min na orale MPH), en de systolische druk was niet significant verschillend tussen de onderzoeken (gemeten door studie-interactie).
Groepgemiddelde maten van polsfrequentie en bloeddruk voor de vier testcondities voor de basislijn, voorafgaand aan neutraal / voedselstimulatie en tijdens neutraal / voedselstimulatie
Gemiddelde MPH-concentratie in het bloed was niet verschillend tussen beide groepen patiënten tijdens de neutrale periodeMPH (eetbuien: 6.75 ± 2.33, nonbinge-eters: 6.07 ± 2.72) en voedselMPH (eetbuien: 6.6 ± 2.83, nonbinge-eters: 6.03 ± 2.48).
K1 de waarden van de gemiddelde striatale regio's voor de placebo- en MPH-omstandigheden waren 0.101 ± 0.02 en 0.11 ± 0.026 (binge-eaters-food), 0.09 ± 0.014 en 0.0927 ± 0.02 (binge-eaters-neutraal), 0.107 ± 0.029 en 0.106 ± 0.03 (niet-binge eters -Food), 0.093 ± 0.012 en 0.098 ± 0.011 (nonbinge-eters-neutraal). De gemiddelde% -wijzigingen voor de groepen waren respectievelijk + 8%, + 4%, -0.6% en + 5%. De verschillen van K1 waarden waren significant voor eetbuien: etenplacebo versus etenMPH (P <0.01) en niet-eetbuien: neutraal placebo versus neutraalMPH (P <0.03).
De basislijn (neutraalplacebo) beschikbaarheid van dopamine D2-receptor verschilde niet tussen binge-eters en niet-binge-eters en was niet gecorreleerd met BMI- of Zung-depressiescores. Noch de neutrale stimuli noch de voedselstimuli bij toediening met placebo verhoogden extracellulair dopamine in niet-binge eters. De neutrale stimulatie gegeven met MPH (neutraalMPH, medicijn door cue-interactie, P = 0.003; de geschatte effectgrootte Cohen's d = 1.63 met power = 99.99% op significantieniveau van 0.05, en power = 99.96% op significantieniveau van 0.05 / 3 met multiple-test correctie), maar niet de voedselstimuli gegeven met MPH (voedselMPH), verhoogde dopamine-afgifte in caudaat significant in niet-geboren eters. Bij eetbuien, neutrale stimulatie, noch met noch zonder MPH (neutraalMPH) verhoogde de dopamine-afgifte aanzienlijk. De voedselstimuli gegeven met MPH (voedselMPH) vergeleken met baseline (neutraalplacebo) vertoonde significante dopamine-afgifte in eetbuien in caudaat (P = 0.003; de geschatte effectgrootte, Cohen's d = 1.30) en putamen (P = 0.05; de geschatte effectgrootte = 0.74). De voedselstimuli gegeven met placebo (voedselplacebo) induceerde geen significante verschillen tussen eetbuien en niet-eetbuien (scan door stimuli-interactie). Hoewel MPH met neutrale stimulatie (neutraalMPH) induceerde dopamine-afgifte van grote caudaten in niet-binge eters, maar niet in binge-eters, de interactie was niet significant (scan door diagnose-interactie). Voor de vergelijking van de voedselstimuli gegeven met MPH (voedselMPH) versus de basislijn (neutraalplacebo), hadden binge-eters significant meer dopamine-afgifte dan nonbinge-eter in caudate (scan door diagnose-interactie, P = 0.026, Tabel 4 en Figuur 2 de geschatte effectgrootte = 0.79). De verschillen in putamen of in ventraal striatum waren echter niet significant.
Distributie volumeverhouding afbeelding [11C] raclopride op het niveau van striatum voor een van de eetbuien en een van de nonbinge-eters voor vier scanomstandigheden: neutrale stimulatie met orale placebo, neutrale stimulatie met orale methylfenidaat (MPH), voedsel ...
Groepgemiddelde maten van bindend potentieel (BPND) voor de vier testcondities en procentuele wijzigingen in de nulleiderplacebo conditie voor de caudate nucleus, putamen en ventrale striatum
Er waren geen correlaties tussen voedselplacebo conditie- en zelfrapportageparameters, cardiovasculaire responsen, scores op de eetbuistempo, leeftijd of BMI. Vergeleken bij alle onderwerpen hadden de proefpersonen met een grotere BMI een lagere plasma-MPH-concentratie (n = 18, r = 0.57, P <0.01). De toename in striatale dopamine-afgifte bij alle proefpersonen voor de neutraleMPH conditie waren niet gecorreleerd met zelfrapportagescores, cardiovasculaire responsen, scores op de eetbuienschaal, plasma MPH-concentratie, leeftijd en BMI. De toename van dopamine-afgifte bij alle proefpersonen in caudate onder voedselMPH conditie waren gecorreleerd met de ernst in de Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Figuur 3) maar niet met BMI, plasma-MPH-concentratie, zelfrapportageparameters, cardiovasculaire responsen en leeftijd. Geen geslachtseffecten werden waargenomen in deze parameters.
Correlatie tussen dopamine-afgifte (veranderingen in niet-substitueerbare bindingspotentiaal (BPND)) in de caudate kern van alle onderwerpen onder voedselMPH aandoening met scores van de Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, methylfenidaat. ...
DISCUSSIE
Deze studie toonde aan dat zwaarlijvige eetbuien grotere verhogingen van extracellulaire dopaminegehalten in de caudate nucleus hadden tijdens de voedselstimulatie wanneer dopaminetransporters werden geblokkeerd door de toediening van MPH, dan de niet-binge eters. Daarentegen verschilde het ventrale striatum waar de nucleus accumbens zich bevond niet tussen de groeps. Van dopamine in de nucleus accumbens is vastgesteld dat het de motivatie voor gedragsoutput ten opzichte van geneesmiddelen en met geneesmiddelen geassocieerde stimuli beïnvloedt (22). Dierstudies toonden aan dat het anticiperen op een ophanden zijnde beloning van door voedselinname geactiveerde mesotelencephalische dopamine-neuronen en de dopamineactivering in de nucleus accumbens groter was in de aanwezigheid van geconditioneerde stimuli die een voedselontvangst aanduidden dan na feitelijke levering van een onverwachte maaltijd (23). De nucleus accumbens integreert convergerende input van limbische sites gerelateerd aan eetlust en beloningen om benaderingsgedrag te initiërenr (24). De activering ervan voorspelt een onmiddellijke beloning. Daarentegen is het dorsale striatum belangrijk voor de vorming van gedragsgewoonten en is aangetoond dat het een belangrijke bemiddelaar is in het gedrag van drugsmisbruik (25). Het dorsale striatum draagt bij aan het leren van stimulusresponsgewoonten, waarbij gedrag automatisch wordt en niet meer wordt aangedreven door een uitkomst van een actie-uitkomst (26). Wanneer geconditioneerde stimuli een ophanden zijnde beloning voorspellen, vindt het afvuren van dopamine-neuronen plaats na beloningsstimulerende stimulus, in plaats van na de beloning zelf (27). Elektrofysiologische opnames bij apen in de caudate nucleus suggereren dat de activiteit ervan mogelijk afhankelijk is van de verwachte gevolgen van de prestaties (28). De caudate nucleus wordt echter verondersteld betrokken te zijn bij het versterken van de actie die mogelijk leidt tot beloning, maar niet bij het verwerken van de beloning werkt (29).
In deze studie verschilde BMI niet tussen de niet-binge eters en eetbuien. Echter, scores op de eetbuien waren hoger voor de vreetbuien zoals verwacht. De Gormally Binge Eating Scale-scores waren geassocieerd met extracellulaire dopamineverhogingen in de caudate tijdens voedselstimulatie. Proefpersonen met hogere eetbuistesten hadden grotere extracellulaire dopamineverhogingen in caudaat tijdens de voedselstimulatie dan die met lagere scores. Eerdere beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat obese binge-eaters meer activering hadden in de frontale en prefrontale corticale gebieden dan obese nonbinge-eters tijdens voedselcuestimulatie (30,31). Binge-eters vertoonden grotere responsen in mediale orbitofrontale cortex tijdens het bekijken van voedselfoto's, wat in verband stond met hun beloningsgevoeligheid (30). In een eerdere studie met PET-18F-fluorodeoxyglucose en hetzelfde paradigma voor voedingsstimulatie, hebben we aangetoond dat bij activering met vast gewicht van het gewicht, orbitofrontale activering geassocieerd was met een toegenomen behoefte aan voedsel (32). De mesoaccumbens / mesocorticale dopaminevezels, die meestal afkomstig zijn uit het ventrale tegmentale gebied, innerlijke limbische en corticale gebieden, inclusief prefrontale en orbitofrontale cortex (33). Aldus zou de activering in deze frontale gebieden stroomafwaartse effecten van dopaminerge striatale activering kunnen weerspiegelen.
In tegenstelling tot de obese eetbuien, verhoogden de zwaarlijvige nonbinge-eters de extracellulaire dopaminegehalten in striatum niet tijdens voedselstimulatie. PET-gebruik [11C] raclopride met hetzelfde voedselstimulatieparadigma om veranderingen in striatale extracellulaire dopamine in voedselarme personen met normaal gewicht te evalueren, toonden we significante toenamen (+ 12%) aan extracellulair dopamine in het dorsale striatum (5). Het is mogelijk dat obese personen een downregulated dopamine-systeem hebben (+ 8% bij obese binge-eaters en + 1% bij obese nonbinge-eters). Beeldvormingsstudies bij mensen en dieren uit ons laboratorium en anderen toonden versterkte activering in hersenregio's gerelateerd aan sensorische verwerking van voedsel bij obese personen. Specifiek met behulp van PET en 18F-fluorodeoxyglucose, we hebben aangetoond dat morbide obese proefpersonen een hoger dan normaal baseleglucosemetabolisme (zonder stimulatie) hadden in de somatosensorische cortex van de smaak dan niet-obese proefpersonen (34). Een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming bij adolescente meisjes toonde aan dat zwaarlijvige meisjes een grotere activering hadden in insula- en smaak-somatosensorische cortex als reactie op de verwachte voedselinname en de feitelijke consumptie van voedsel dan slanke meisjes (35). Preklinische studies van onze groep toonden aan dat voedselstimulatie (bekijken en ruiken zonder consumptie) thalamische activatie verbeterde bij zwaarlijvige Zucker-ratten meer dan bij magere nestgenoten (36). Deze geactiveerde / versterkte regio's zijn betrokken bij sensorische (somatosensorische, visuele cortices, thalamus) en hedonische (insula) aspecten van voedselaanwijzingen. Dopamine-stimulatie duidt op gezonderheid en vergemakkelijkt de conditionering (37). Dopamine's modulatie van neurale verwerking van voedselaanwijzingen in de sensorische cortex en thalamus tot voedselstimuli kan hun oplettendheid versterken, wat waarschijnlijk een rol zal spelen in de vorming van geconditioneerde associaties tussen voedsel en voedselgerelateerde omgevingsfactoren. De functionele magnetische resonantie beeldvorming van adolescente meisjes (35) toonde aan dat zwaarlijvige meisjes een grotere activering hadden in de hersengebieden die verband houden met sensorische en hedonistische aspecten van het voedsel. Deze zwaarlijvige meisjes vertoonden ook verminderde activering in de staart in reactie op voedselconsumptie, wat kan duiden op een disfunctioneel dopamine-systeem dat het risico op overeten zou kunnen verhogen (35).
Hier laten we zien dat een therapeutische dosis oraal MPH (20 mg) extracellulair dopamine in caudaat significant verhoogde bij niet-geboren eters, maar niet bij eetbuien. De dopamine-toename was echter niet significant verschillend tussen de groepen. Onze eerdere bevindingen bij gezonde personen met een normaal gewicht toonden aan dat MPH geen significante cardiovasculaire effecten induceerde, vergelijkbaar met de bevindingen van deze studie, en MPH-geïnduceerde striatale dopamine toenamen waren groter wanneer MPH werd gegeven met een saillante stimulatie (visuele voedselstimulatie wanneer voedsel beroofd, geld) dan wanneer het wordt gegeven met een neutrale stimulans (5,38). Deze resultaten kunnen de contextafhankelijke effecten van MPH weerspiegelen (dopamine verhoogt het resultaat van dopaminetransporterblokkade en spontane dopamineversies). De grotere toename van dopamine trad op bij blootstelling aan een saillante stimulus die vermoedelijk het vuren van dopaminecellen in de eetbui verhoogt. De bevinding is vergelijkbaar met onze studie in de cocaïne-afhankelijke personen waarin MPH-geïnduceerde hunkering alleen optreedt bij blootstelling aan cocaïne aanwijzingen (39). De reden waarom we dopamine niet waarnamen toen MPH werd toegediend met opvallende stimuli (voedselaanwijzingen) bij niet-geboren eters is niet duidelijk. Het is mogelijk dat wanneer MPH de effecten van relatief zwakke versterkende stimuli versterkt (zoals bij vreetbuien), dit mogelijk niet het geval is voor sterkere versterkende stimuli (zoals bij mensen met een normaal gewicht). Het is ook mogelijk dat de langzame en kleine dopamine-verhogingen geïnduceerd door MPH voldoende zouden kunnen zijn om dopamine-afgifte te remmen via dopamine D2-autoreceptoren en verzwakken het fasisch dopaminecelvuren geassocieerd met voedselstimulatie.
Het gebruik van MPH introduceert de mogelijkheid dat de bloedstroom verandert tijdens de scan. Dit is slechts een mogelijk probleem bij het schatten van BPND als de veranderingen optreden in de scan na orale MPH. Als de stroom tijdens de scan groter maar constant is, is er geen effect op de VT. Slifstein et al. heeft aangetoond dat de grootste fout in VT schatting zal optreden met grote snelle veranderingen in de stroming gedurende de eerste minuten na de injectie van de tracer (21). Ze hebben echter aangetoond dat voor kinetische parameters die kenmerkend zijn voor fallypride, een 60% verandering in flow abrupt optreedt, resulteert in slechts kleine verschillen in VT. Sinds de K1 voor raclopride is kleiner dan voor fallypride, stroomveranderingen hebben minder effect op de opname. Ook wordt de dosis MPH oraal toegediend en niet door injectie, zodat verwacht wordt dat eventuele veranderingen in de stroom continu zijn. Sinds de verandering in K1 was in vreeteters, het vergelijken van voedselplacebo en etenMPH, zouden we concluderen dat de verandering in K1 had geen effect op de VT omdat het niet veranderde. Voor nonbinge-eters, neutraal vergelijkenplacebo en neutraalMPH, de gemiddelde verandering in K1 was 5%, waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze verantwoordelijk is voor enige verandering die wordt gezien in VT. Gezien de kleine verschillen in K1 waargenomen in deze studie, concluderen we dat alle veranderingen in BPND waren niet te wijten aan veranderingen in de bloedstroom.
Deze studie heeft enkele beperkingen. Ten eerste waren de effecten van voedselstimulering op zichzelf onvoldoende om reacties op te wekken die konden worden gedetecteerd met de PET- [11C] raclopride-methode. We moesten een lage dosis MPH gebruiken, die dopaminetransporters blokkeert, om de detectie van dopamine te verbeteren (5). We kunnen dus de mogelijkheid van een farmacologische interactie tussen MPH en de reactie op voedselstimulatie niet uitsluiten. Het falen om een associatie te zien tussen de dopamineveranderingen geïnduceerd door MPH tussen de twee groepen wanneer gegeven met de neutrale stimulatie levert bewijs dat de MPH-effecten werden aangedreven door de voedselstimulatietoestand. Ten tweede, omdat alle proefpersonen dezelfde orale dosis MPH ontvingen, hadden de proefpersonen met een grotere BMI lagere MPH-plasmaconcentraties. De proefpersonen met een grotere BMI vertoonden echter geen lagere afgifte van dopamine, noch voor het neutrale MPH, noch voor de MPH-condities in voedsel, wat bewijs levert dat de MPH-effecten werden veroorzaakt door de voedselstimulatie. Ten derde, om additionele insertie van arteriële lijnen te voorkomen, werden de onderzoeken in 2-dagen voltooid, wat potentiële verwarring veroorzaakt door de volgorde-effecten. Ten vierde verschilden de veranderingen in het ventrale striatum niet tussen de condities, wat de afgenomen reactiviteit van deze personen op de voedselaanwijzingen kon weerspiegelen waarvan ze wisten dat ze niet konden eten. De omvang van de veranderingen in de ventrale striatale gebieden had echter een grote variabiliteit, die het gevolg zou kunnen zijn van beweging tijdens voedsel / MPH-stimulatie en de structuur van het gebied voorbij de ruimtelijke resolutie van de PET-scanner. Omdat de studie werd uitgevoerd in een klein aantal heterogene patiënten (verschillend in leeftijd, geslacht en BMI), kunnen we niet uitsluiten dat het ontbreken van een groepseffect in de reactiviteit van het ventrale striatum te wijten was aan een laag statistisch vermogen. Een andere beperking was dat we de tijd van de menstruatiecyclus waarin de onderzoeken werden uitgevoerd evenmin onder controle hadden, noch maten we gonadale hormonen. De menstruatiecyclus kan de reacties van de hersenen op voedsel beïnvloeden, omdat is aangetoond dat het patroon van oestradiolafscheiding tijdens de ovariumcyclus het eetgedrag beïnvloedt; bijv. vrouwen eten meer tijdens de luteale en menstruele fasen dan de folliculaire en periovulatoire fasen (40).
Samenvattend is dit de eerste studie met PET om de dopamineveranderingen van de hersenen te meten tijdens voedselstimulatie in eetbuien. Deze resultaten leveren bewijs voor de betrokkenheid van de caudate nucleus in de pathofysiologie van BED. Aangezien binge eating niet uitsluitend voorkomt bij obese personen, zijn verdere studies gerechtvaardigd om de neurobiologische factoren te beoordelen die obese en niet-obese binge-eters kunnen differentiëren.
ACKNOWLEDGMENTS
De positron emissie tomografie (PET) studie werd uitgevoerd in het Brookhaven National Laboratory met infrastructuurondersteuning van het Amerikaanse ministerie van Energie OBER (DE-ACO2-76CH00016) en onder de steun van het National Institute of Health: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), Intramural Research Program van het National Institute on Alcoholism and Alcohol Abuse, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) en M01RR10710 (het General Clinical Research Center van Stony Brook University). De studiecomponenten in het St. Luke's-Roosevelt Hospital werden gedeeltelijk ondersteund door R01DK068603 (AG) en R001DK074046 (AG). De werving en psychologische screening vonden plaats in het St. Luke's-Roosevelt Hospital. We danken David Schlyer en Michael Schueller voor de cyclotron-operaties; Donald Warner, David Alexoff en Paul Vaska voor PET-operaties; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench en Payton King voor voorbereiding en analyse van radiotracer, Karen Apelskog-Torres voor de voorbereiding van het onderzoeksprotocol, en Barbara Hubbard en Pauline Carter voor patiëntenzorg.
voetnoten
OPENBAARMAKING
G.-JW meldt dat hij collegegelden en onderzoeksfinanciering heeft ontvangen van Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ verklaarden geen belangenconflict.
REFERENTIES
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Beoordeling van eetbuistoornis bij morbide obese patiënten geëvalueerd voor maag-bypass: SCID versus QEWP-R. Eet gewichtsdiscriminatie. 2004, 9: 211-216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Test de maaltijdinname bij obese vreetbuyers in relatie tot humeur en geslacht. Int J Eat Disord. 2001, 29: 488-494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Obesitas bij kinderen: op drift in de "limbische driehoek" Annu Rev Med. 2008, 59: 147-162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopamine en eetbuien. Pharmacol Biochem Behav. 2010, 97: 25-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. "Nonhedonic" voedselmotivatie bij mensen betreft dopamine in het dorsale striatum en methylfenidaat versterkt dit effect. Synapse. 2002, 44: 175-180. [PubMed]
6. Kleine DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Voedingsgeïnduceerde dopamine-afgifte in dorsale striatum correleert met maaltijdgerustheidsclassificaties bij gezonde menselijke vrijwilligers. NeuroImage. 2003, 19: 1709-1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. Het D2-dopaminereceptorgen als een bepalende factor voor het beloningsdeficiëntiesyndroom. JR Soc Med. 1996, 89: 396-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Lage dopamine D2-receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am J Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Voedselbeperking verhoogt de dopamine D2-receptor (D2R) duidelijk in een rattenmodel van obesitas zoals vastgesteld met in vivo muPET-beeldvorming ([11C] -raclopride) en in-vitro ([3H] spiperon) autoradiografie. Synapse. 2008, 62: 50-61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Test de maaltijdinname bij obese vreetbuipers in relatie tot impulsiviteit en compulsiviteit. Int J Eat Disord. 2007, 40: 727-732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Overeenkomsten tussen zwaarlijvigheid en drugsverslaving zoals beoordeeld door neurofunctionele beeldvorming: een conceptherziening. J Addict Dis. 2004, 23: 39-53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. De effecten van langdurige caloriebeperking leidend tot gewichtsverlies op voedsel-hedonics en -versterking. Physiol Behav. 2008, 94: 474-480. [PubMed]
13. Carr KD. Chronische voedselbeperking: versterkende effecten op geneesmiddelbeloning en striatale celsignalering. Physiol Behav. 2007, 91: 459-472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Het eetbuien van suiker en vet hebben opmerkelijke verschillen in verslavend gedrag. J Nutr. 2009, 139: 623-628. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucrose-schijnbehandeling op een binge-schema geeft accumbens dopamine herhaaldelijk vrij en elimineert de acetylcholine-verzadigingsreactie. Neuroscience. 2006, 139: 813-820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. De validiteit van het onderzoek naar eetstoornissen en de subschalen. Br J Psychiatry. 1989, 154: 807-812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Self-rating depressie schaal in een polikliniek. Verdere validatie van het SDS. Arch Gen Psychiatry. 1965, 13: 508-515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG, et al. Vergelijking van de validiteit van de Beck, Zung en MMPI-depressieschalen. J Consult Clin Psychol. 1985, 53: 415-418. [PubMed]
19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. De beoordeling van de ernst van eetaanvallen bij obese personen. Addict Behav. 1982, 7: 47-55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, et al. Grafische analyse van reversibele radioligand-binding van tijd-activiteitsmetingen toegepast op [N-11C-methyl] - (-) - cocaïne PET-onderzoeken bij menselijke proefpersonen. J Cereb Blood Flow Metab. 1990, 10: 740-747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, et al. Effect van amfetamine op [(18) F] fallypride in vivo binding aan D (2) -receptoren in striatale en extrastriatale gebieden van het brein van de primaat: enkelvoudige bolus en bolus plus constante infusiestudies. Synapse. 2004, 54: 46-63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedonische hotspots in de hersenen. Neuroloog. 2006, 12: 500-511. [PubMed]
23. Schultz W. Neurale codering van elementaire beloningstermen van dierleren-theorie, speltheorie, micro-economie en gedragsecologie. Curr Opin Neurobiol. 2004, 14: 139-147. [PubMed]
24. Weiss F. Neurobiologie van verlangen, geconditioneerde beloning en terugval. Curr Opin Pharmacol. 2005, 5: 9-19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Het kan verslavend zijn: drugsmisbruik en striatale synaptische plasticiteit. Trends Neurosci. 2003, 26: 184-192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Betrokkenheid van het dorsale striatum bij cue-controlled cocaïne zoeken. J Neurosci. 2005, 25: 8665-8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, et al. Expliciete neurale signalen die de onzekerheid van de beloning weerspiegelen. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008, 363: 3801-3811. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Beloningsverwerking in primitieve orbitofrontale cortex en basale ganglia. Cereb Cortex. 2000, 10: 272-284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulatie van caudate-activiteit door actieconventie. Neuron. 2004, 41: 281-292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Binge-eating disorder: beloningsgevoeligheid en hersenactivatie voor afbeeldingen van voedsel. Biol Psychiatry. 2009, 65: 654-661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M, et al. Respons op voedselprikkels bij obese en magere eetbuien met behulp van functionele MRI. Eetlust. 2006, 46: 31-35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Blootstelling aan appetijtelijke voedselstimuli activeert duidelijk het menselijk brein. NeuroImage. 2004, 21: 1790-1797. [PubMed]
33. Swanson LW. De projecties van het ventrale tegmentale gebied en aangrenzende regio's: een gecombineerde fluorescente retrograde tracer en immunofluorescentie-onderzoek bij de rat. Brain Res Bull. 1982, 9: 321-353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C, et al. Verbeterde rustactiviteit van de orale somatosensorische cortex bij obese personen. NeuroReport. 2002, 13: 1151-1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relatie tussen beloning van voedselinname en verwachte voedselinname tot obesitas: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming. J Abnorm Psychol. 2008, 117: 924-935. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD, et al. Verschillen in reactie op voedselprikkels in een rattenmodel van obesitas: in-vivo beoordeling van hersenglucosemetabolisme. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171-1179. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Menselijke striatale respons op saillante niet-stimulerende stimuli. J Neurosci. 2003, 23: 8092-8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Bewijs dat methylfenidaat de heiligheid van een wiskundige taak verbetert door dopamine in het menselijk brein te verhogen. Am J Psychiatry. 2004, 161: 1173-1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopamine-verhogingen in striatum lokken geen verlangen naar cocaïne-misbruikers uit, tenzij ze gepaard gaan met cocaïne-aanwijzingen. NeuroImage. 2008, 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Veranderingen in gemoedstoestand, cognitieve prestaties en eetlust in de late luteale en folliculaire fasen van de menstruatiecyclus bij vrouwen met en zonder PMDD (premenstruele dysfore stoornis) Horm Behav. 2008, 54: 185-193. [PMC gratis artikel] [PubMed]
;
