Neurononen Nicotine Acetylcholine Receptormodulators verminderen Suikerinname (2016)

Citation: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Neuron Nicotine Acetylcholine Receptormodulators Verminderen Suikerinname. PLoS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Editor: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, VERENIGD KONINKRIJK

ontvangen: September 30, 2015; Aanvaard: Februari 11, 2016; Gepubliceerd: 30 maart 2016

Copyright: © 2016 Shariff et al. Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium mogelijk maakt, op voorwaarde dat de originele auteur en bron worden gecrediteerd.

Beschikbaarheid van data: Gegevens zijn beschikbaar via de online gegevensrepository www.figshare.com met begeleider DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

financiering: Deze onderzoeken werden gefinancierd door: 1. Australian Research Council - subsidie-ID FT1110884 (aan SEB), www.arc.gov.au; 2. National Health & Medical Research Council - ID 1049427 toekennen (aan SEB), www.nhmrc.gov.au; en 3. National Institute of Health - verlenen ID NS59910 (aan MQ), www.nih.gov.

Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.

1. Inleiding

Overtollige suikerconsumptie wordt geïmpliceerd als een van de essentiële en onderliggende componenten van de huidige obesitas-epidemie, die nu een wereldwijd fenomeen is [1, 2]. Er is inderdaad aangetoond dat binge-sucrose-drinken de dopaminegehaltes in de nucleus accumbens (NAc) herhaaldelijk verhoogt [3-6], een belangrijk kenmerk van drugsmisbruik [7-14]. Bovendien veroorzaakt chronische intermitterende suikerinname een toename van de expressie van dopamine D1-receptoren in de NAc, afname van de expressie van D2-receptoren in het NAc en striatum [15-17] en ook een toename in dopamine D3-receptor-mRNA in het NAc en het caudate-putamen. Vergelijkbare veranderingen worden genoteerd als reactie op cocaïne en morfine [18-24].

Verder is een afname van enkefaline mRNA-niveaus in de NAc [25] waargenomen na intermitterende suikerconsumptie [17], met vergelijkbare waarnemingen als reactie op herhaalde injecties van morfine [22, 23] of bij cocaïne-afhankelijke mensen [26]. Tenslotte tonen ratten tijdens onttrekking aan chronische sucroseblootstelling een disbalans in dopamine en acetylcholine, dwz de dopaminegehalten nemen af, terwijl de acetylcholinegehalten toenemen [27], vergelijkbaar met veranderingen waargenomen met verschillende drugsmisbruik, waaronder morfine, nicotine en alcohol [28-30]. Dit voegt een impuls toe om het limbisch systeem te onderzoeken als een mogelijk therapeutisch doelwit om de suikerconsumptie te verminderen.

Het limbisch systeem is een onderling verbonden verzameling van hersenstructuren, waaronder het NAc en het ventrale tegmentale gebied (VTA) die coderen voor emotionele toestanden zoals anticipatie op beloning en motivatie [31]. Met betrekking tot de suikerconsumptie is aangetoond dat het mesolimbische systeem een ​​overdreven stimulanssensience vertoont als reactie op aanwijzingen voor sucrose [32-34]. In dierstudies is inderdaad aangetoond dat langdurig gebruik van smakelijke voeding veranderingen in de hersenbeloningsroutes kan veroorzaken, wat wijst op een onevenwichtigheid in de normale homeostase van de beloningverwerking [35, 36].

Op moleculair niveau bindt acetylcholine (ACh) van de cholinerge interneuronen van het NAc aan neuronale nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR) en moduleert het de afgifte van dopamine (DA) en versterkt gedrag [37]. Interessant is dat sucrose, zij het indirect, de afgifte van DA in het NAc via nAChRs [38], wat suggereert dat de nAChR's een veelbelovend doelwit voor farmacotherapie zijn.

Hoewel er talloze nAChR-subtypen zijn geïdentificeerd in het limbische systeem, inclusief het NAc, is identificatie van het nAChR-subtype (n) betrokken bij het bemiddelen en handhaven van sucroseconsumptie niet bekend. Varenicline, een gedeeltelijke agonist op α4β2 *, α6β2 * en α3β2 * -nAChRs (* duidt de aanwezigheid van andere mogelijke subeenheden in het receptorcomplex aan) en een volledige agonist op α7- en α3β4 * -subtypen [39, 40] vermindert nicotine-hunkering en ontwenningsverschijnselen [41] evenals bij het verminderen van alcoholgebruik [42]. Varenicline geeft de werkzaamheid weer voor stoppen met roken door eerst de DA-afgifte in het NAc matig te verhogen en ten tweede verzwakt de door nicotine geïnduceerde DA-afgifte door competitief de nAChR-bindingsplaats te blokkeren [43, 44]. Gezien de betrokkenheid van acetylcholine in eetlust, zal het interessant zijn om de werkzaamheid van varenicline bij het verminderen van sucrose-consumptie te testen. Daarnaast kan het testen van andere nAChR-geneesmiddelen helpen om de potentiële nAChR-subeenheden te identificeren die het doelwit zijn.

2. Materialen en methodes

2.1-geneesmiddelen

5% (w / v) sucrose en 0.2% (w / v) saccharine-oplossingen (Sigma, ST. Louis, VS) werden bereid in RO-leidingwater. Varenicline (6,7,8,9-tetrahydro-6,10-methano-6H pyrazino [2,3-h] [3] benzazepinetartraat), mecamylamine (N, 2,3,3-Tetramethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-amine hydrochloride) en (-) - cytisine ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-8Hpyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one) werden gekocht bij Tocris (Bristol, VK).

2.2 Dieren en huisvesting

Vijf weken oude mannelijke Wistar-ratten (183g ± 14g) (ARC, WA, Australië) werden afzonderlijk gehuisvest in geventileerde duale plexiglas kooien. De ratten werden geacclimatiseerd aan de individuele huisvestingsomstandigheden, hantering en omgekeerde lichte cyclus 5 dagen voor het begin van de experimenten. Alle ratten waren gehuisvest in een geconditioneerde 12-h omgekeerde licht / donkercyclus (lichten af ​​bij 9 am) kamer met onbeperkte toegang tot voedsel (standaard rattenvoer) en water. De experimentele procedures volgden de ARRIVE-richtlijnen en werden goedgekeurd door de ethische comités van de Animal Ethics Committee van de Queensland University of Technology en de Animal Ethics Committee van de Universiteit van Queensland, in overeenstemming met de Europese wetgeving (Europese gemeenschapsrichtlijn van 24 november 1986, 86 / 609 / EEG).

2.3 Intermitterend toegang tot twee-flessen keuze-drinkparadigma

De intermitterende toegang 5% sucrose met twee flessen keuze-paradigma werd aangepast van [45]. Alle vloeistoffen werden gepresenteerd in 300-ml maatglasflesjes met roestvrijstalen drinktuiten ingebracht door twee doorvoertules aan de voorkant van de kooi na het begin van de cyclus van donker licht. Twee flessen werden tegelijk gepresenteerd: één fles met water; de tweede fles met 5% (w / v) sucrose. De plaatsing van de 5% (w / v) sucrosefles werd afgewisseld met elke blootstelling aan controle voor zijvoorkeuren. Flessen werden gewogen 30 min, 2 h en 24 h nadat de fluïda waren gepresenteerd en metingen werden uitgevoerd naar het dichtstbijzijnde 0.1gram. Het gewicht van elke rat werd ook gemeten om de grammen sucrose-inname per kilogram lichaamsgewicht te berekenen. Op de maandag na het einde van de acclimatisatieperiode van de behuizing kregen ratten (183 ± 14 g, n = 10-12) toegang tot één fles 5% (w / v) sucrose en één fles water. Na 24 h werd de sucrosefles vervangen door een tweede waterfles die beschikbaar was voor de volgende 24 h. Dit patroon werd herhaald op woensdag en vrijdag; Alle andere dagen hadden de ratten onbeperkte toegang tot water. Geneesmiddeltoediening begon nadat de ratten stabiele baseline drinkniveaus (20 ± 5 g / kg) van de 5% (w / v) sucrose-oplossing hadden behouden voor (a) kortdurende blootstelling [~ 4 weken (13 drinksessies)]; en, (b) langdurige blootstelling [~ 12 weken (37 drinksessies)]. Het gemiddelde lichaamsgewicht aan het begin van het testen van geneesmiddelen was 373 ± 26g voor de korte termijn en 550 ± 48 g voor de lange termijn. De nAChR-agonisten, antagonisten en drager werden toegediend zoals beschreven.

Om vrijwillige baseline sucrose consumptie bij dieren te vergelijken met behulp van het intermitterende toegangsprotocol versus het continue toegangsprotocol, werd een aparte groep (n = 10) van X wistum-week oude wistaratten bewaard op een continu toegankelijk 5% sucrose-protocol voor 5 weken. Deze ratten kregen gedurende de duur van het experiment toegang tot één fles 4% sucrose en één fles water 5 uur per dag, zeven dagen per week. Sucrose- en waterflessen werden elke dag gewogen (in totaal 24-sessies met gewogen flessen) om de inname en voorkeur van sucrose te berekenen. Dierlijke gewichten werden ook opgenomen op deze dagen. De plaatsing van de sucrosefles werd elke dag afgewisseld om te controleren op zijvoorkeuren.

Verder werd, om het effect van varenicline op het verbruik van een niet-calorische zoetstof te bepalen, sacharine 0.2% (w / v) gepresenteerd aan een afzonderlijke groep ratten (n = 10) volgens het hierin beschreven intermitterende toegangsprotocol. 4 weken vanaf het begin van het gebruik van sacharine, werden ratten varenicline toegediend met behulp van een latijns vierkant in doses zoals beschreven. Tenslotte werd een afzonderlijke groep ratten op het sucrose intermitterende toegangsprotocol die waren aangewezen voor autoradiografie gedood door onthoofding en de hersenen werden snel verwijderd, ingevroren in isopentaan op droogijs en bewaard bij -80 ° C. De hersenen werden vervolgens gesegmenteerd (8 μm) ter hoogte van het striatum met behulp van een cryostaat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) ingesteld op -15 tot -20 ° C. De secties werden ontdooid gemonteerd op met poly-L-lysine gecoate objectglaasjes, gedroogd en bewaard bij -80 ° C tot ze werden gebruikt voor autoradiografie. Ratten die water consumeerden (dwz geen sucrose) werden als controle gebruikt.

2.4 Behandelschema's

Wistar-ratten werden verdeeld in groepen van 10-12. Voor ratten die kortdurend dronken en ook langdurig dronken, werd Varenicline (drager, 0.3, 1 en 2 mg / kg) toegediend aan elk dier met gebruikmaking van een Latijns vierkant ontwerp. Bovendien werd in een groep ratten (n = 8) de voedselconsumptie na toediening van varenicline op alle tijdstippen geregistreerd op het dichtstbijzijnde 0.1-gram. Vervolgens werd na terugkeer naar baseline drinken, mecamylamine (drager, 0.5, 1 en 2 mg / kg) toegediend zoals hiervoor. In een afzonderlijke groep ratten werd (-) - cytisine (drager, 2 en 4 mg / kg) toegediend met behulp van het Latijnse vierkante ontwerp. Tenslotte werd een aparte groep van ratten die op korte termijn sacharine dronken, varenicline zoals eerder toegediend. Per Latijns vierkant ontwerp diende elke rat als zijn eigen controle. De doses die in dit onderzoek werden gebruikt, weerspiegelen de doses die in de bestaande literatuur werden gebruikt [46-51].

Alle geneesmiddelen werden opgelost in zoutoplossing en toegediend als een subcutane (sc) injectie, in een volume van 1 ml / kg, 30 min voordat sucrose en waterflessen werden gepresenteerd. Alle geneesmiddeloplossingen werden onmiddellijk voor elke injectie bereid.

2.5 ¹²⁵I-Epibatidine Autoradiografie

Binding van ¹²⁵I-epibatidine (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, VS) werd uitgevoerd zoals eerder gemeld [52]. Dia's werden vooraf geïncubeerd bij 22 ° C voor 15 min in buffer die 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl bevatte.₂en 1.0 mM MgCl₂. Ze werden geïncubeerd voor 40 min met 0.015 nM ¹²⁵I-epibatidine in aanwezigheid of afwezigheid van a-conotoxine MII (a-CtxMII) (100 nM). Ze werden vervolgens gewassen, gedroogd en blootgesteld aan Kodak MR Film met ¹²⁵I-microscale standaarden (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, VK) voor 5-7 dagen. Niet-specifieke binding werd vastgesteld in de aanwezigheid van 100 μM nicotine en was vergelijkbaar met de blanco film.

2.6 Dopamine transporter autoradiografie

De binding aan de dopaminetransporteur (DAT) werd gemeten met behulp van ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, VS), zoals eerder beschreven [53]. Ontdooide secties werden twee keer voor 15 min gepreïncubeerd elk bij 22 ° C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl en 5 mM KCl, en vervolgens geïncubeerd voor 2 h in buffer met 0.025% runderserumalbumine, 1 μM fluoxetine en 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. Fluoxetine werd gebruikt om binding buiten het doelwit aan de serotoninetransporteurs te blokkeren. Secties werden bij 0 ° C gewassen voor 4 × 15 min elk in buffer en eenmaal in ijskoud water, aan de lucht gedroogd en gedurende 2-dag blootgesteld aan Kodak MR-film met ¹²⁵I-microschaalstandaarden (GE Healthcare). Nomifensine (100 μM) werd gebruikt om niet-specifieke binding te definiëren.

2.7-gegevensanalyses

Het ImageQuant-programma van GE Healthcare werd gebruikt om de optische densiteitswaarden van autoradiografische films te bepalen. Achtergrondweefselwaarden werden afgetrokken van totale weefselbinding om specifieke binding van de radioliganden te evalueren. Specifieke bindingswaarden werden vervolgens omgezet in fmol / mg weefsel met behulp van standaardcurves bepaald uit ¹²⁵Ik normen. Er werd voor gezorgd dat de optische aflezingen van de monsters binnen het lineaire bereik lagen.

Alle statistieken en curve-aanpassingen zijn uitgevoerd met GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, VS). Statistische vergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van ongepaarde t-toetsanalyse, eenweg-variantieanalyse (ANOVA) gevolgd door een Newman-Keuls multiple-vergelijkende test of tweeweg ANOVA gevolgd door Bonferroni post hoc-test. Een waarde van p ≤0.05 werd als significant beschouwd. Alle waarden worden uitgedrukt als het gemiddelde ± SEM van het aangegeven aantal dieren, met afgiftewaarden voor elk dier dat het gemiddelde vertegenwoordigt van 6-15-signalen van 1-2-slices.

3. Resultaten

3.1 Varenicline vermindert de sucroseconsumptie met behulp van het intermitterende tweekoloms keuzeparadigma

Om de effecten van varenicline in kortdurende (4 week) en lange-termijn (12 week) sucrose-consumerende ratten te onderzoeken, gebruikten we het intermitterend-toegang twee-flessen keuze-drinkparadigma [54]. Subcutane (sc) toediening van varenicline bij ratten die sucrose op korte termijn consumeren (Fig 1A) verminderde inname van sucrose [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Post-hoc analyse toonde aan dat slechts 2 mg / kg het sucrosegebruik significant verminderde. Bij langdurige sucrose-drinkende ratten (Fig 1B), terwijl varenicline de consumptie van sucrose verlaagde [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], liet post-hoc analyse zien dat zowel 1 als 2 mg / kg het sucroseconsumptie significant verminderde op een dosisafhankelijke manier vergeleken met vehiculum. Systemische varenicline had ook geen invloed op de consumptie van voer op een van de geteste tijdstippen en alle effectieve doses, zowel op korte als op lange termijn. Interessant is dat sc-toediening van varenicline bij ratten die sacharine gebruiken op korte termijn (4 weken) (Fig 1C) verminderde inname van sacharine [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Post-hocanalyse onthulde dat slechts 2 mg / kg het sacharine-verbruik significant verminderde. In alle bovenstaande gevallen werd significantie waargenomen op het tijdpunt van 30 minuten, zonder significantie op het tijdpunt van 2 uur en 24 uur.

   

• originele foto (603KB)

Fig 1. Langdurige blootstelling aan sucrose (12 weken) bij ratten met behulp van het intermitterend toegankelijke tweekolomskeuzeparadigma verhoogde de werkzaamheid van varenicline.

Varenicline (2 mg / kg) verminderde de consumptie van sucrose significant (Fig 1A) na kortdurende (4 weken) blootstelling aan sucrose. Overwegende dat beide (1 en 2 mg / kg varenicline significant minder sucrose verbruiken (Fig 1B) na langdurige blootstelling aan sucrose (12 weken). Varenicline (2 mg / kg) verminderde de consumptie van sacharine significant (Fig 1C) na kortdurende (4 weken) blootstelling aan sacharine. De waarden zijn uitgedrukt als gemiddelde sucrose-inname (g / kg) ± SEM (herhaalde metingen ANOVA gevolgd door Newman-Keuls post hoc test). *, P <0.05; **, P <0.01 vergeleken met voertuig, n = 10-12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

In tegenstelling tot het effect van varenicline op de consumptie van sucrose en sacharine bij kortdurende (4 weken) dieren die sucrose consumeerden op het protocol met intermitterende toegang, verminderde varenicline de consumptie van sucrose bij dieren met continue toegang tot sucrose op korte termijn niet. (4 weken) (Gegevens niet getoond). Er dient te worden opgemerkt dat ratten met intermitterende toegang significant meer sucrose verbruikten in de eerste 30 minuten flespresentatie dan ratten bij continue toegang zoals bepaald door een ongepaarde tweestaarttest (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Daarom maakten alle verdere experimenten in deze studie gebruik van het intermitterende toegangsprotocol. In alle gevallen werd het waterverbruik niet beïnvloed.

3.2 Mecamylamine, een niet-competitieve, niet-selectieve nAChR-antagonist, vermindert de sucroseconsumptie met behulp van het intermitterend-toegankelijke twee-flessenkeuzeparadigma

We onderzochten vervolgens het effect van mecamylamine, een niet-competitieve, niet-selectieve nAChR-antagonist, op de sucroseconsumptie in hetzelfde intermitterend toegankelijke twee-flessen-keuzeparadigma als hierboven vermeld. Mecamylamine verminderde de consumptie van sucrose op korte termijn [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 uur] en ratten die langdurig sucrose consumeren [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 uur]. Post-hoc analyse onthulde dat de dosis van 2 mg / kg het sucrosegebruik significant verminderde op het 30 minuten-tijdstip op korte termijn (Fig 2A) en ratten die langdurig sucrose consumeren (Fig 2B) en ook op het 2hr-tijdpunt. Ook was 1 mg / kg significant kortdurend op het 2hr-tijdpunt. Het sucrosegebruik werd niet beïnvloed op het 24hr-tijdpunt voor de geteste doses. Het waterverbruik werd niet beïnvloed op elk tijdstip en elke dosis.

  

Fig 2. Mecamylamine verminderde de inname van sucrose in ratten die sucrose op korte termijn (4 weken) en lange termijn (12 weken) gebruikten, met behulp van het intermitterende toegangskeuzeparadigma met twee flessen.

Mecamylamine (2 mg / kg) verminderde de sucroseconsumptie significant in kortdurende (4 weken) en lange (12 weken) sucrose blootstellingsratten (Fig 2A en 2B). De waarden worden uitgedrukt als gemiddeld geconsumeerd sucrose (g / kg) ± SEM (ANOVA met herhaalde metingen gevolgd door Newman-Keuls post hoc-test). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 vergeleken met voertuig, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine vermindert de sucroseconsumptie met behulp van het intermitterende toegangspadmodel met twee flessen

Een tweede groep ratten werd getest met (-) - cytisine, een β2-selectieve nAChR-agonist. Cytisine verminderde de consumptie van sucrose op korte termijn significant [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 uur] en ratten die langdurig sucrose consumeren [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 uur). Post-hocanalyse onthulde dat de dosis van 4 mg / kg het sucrosegebruik significant verminderde op het 30 minuten-tijdstip op korte termijn (Fig 3A) en ratten die langdurig sucrose consumeren (Fig 3B) en ook op het 2hr-tijdpunt. Het sucrosegebruik werd niet beïnvloed op het 24hr-tijdpunt voor de geteste doses. Ook werd het waterverbruik niet beïnvloed op elk tijdstip en elke dosis.

  

Fig 3. Cytisine verminderde de inname van sucrose bij ratten die sucrose op korte termijn (4 weken) en lange termijn (12 weken) gebruikten met behulp van het intermitterende toegangskeuzeparadigma met twee flessen significant.

Cytisine (4 mg / kg) verminderde de consumptie van sucrose significant (Fig 3A en 3B) na het begin van het drinken in kortdurende (4 weken) en langdurige (12 weken) sucrose blootstellingsratten. De waarden worden uitgedrukt als gemiddeld geconsumeerd sucrose (g / kg) ± SEM (ANOVA met herhaalde metingen gevolgd door Newman-Keuls post hoc-test). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 vergeleken met voertuig, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 Blootstelling aan zowel kortdurend (4 week) als langdurig (12 week) sucrose verbruik verhoogt α4β2 * en verlaagt α6ββNUMX * nAChR subtype binding in de nucleus accumbens

Het striatum bevat twee belangrijke nAChR-populaties, de α4β2 * en α6β2 * subtypen [55]. Om te bepalen hoe langdurige sucrose-behandeling gemodificeerde α4ββNUMX * en α2β6 * gemoduleerde subtype-expressie in de hersenen, hebben we gemeten ¹²⁵I-epibatidine-binding in de afwezigheid en aanwezigheid van α-CtxMII, waardoor α6β2 * nAChR's (Fig 4A en 4B). Binding bepaald in aanwezigheid van α-CtxMII vertegenwoordigt die welke optreedt bij α4β2 * nAChRs, terwijl het verschil tussen totale en α4β2 * nAChR-binding wordt gedefinieerd als α6β2 * nAChR-binding. α4 (niet α6) β2 * nAChR's waren significant verhoogd in het NAc van zowel kortdurende als langdurige met sucrose behandelde dieren (ongepaarde T-test; p = 0.024 en <0.0001, respectievelijk). Daarentegen α6β2 * nAChRs (Fig 4C en 4D) waren significant kortdurende (ongepaarde t-test; p = 0.028) evenals langdurige (ongepaarde t-test; p = 0.0035) met behandeling met sucrose. Ten slotte hebben we ook de binding van de dopaminetransporter (DAT) vergeleken met ¹²⁵I-RTI-121-binding voor het bepalen van de modulatie van dopamineshuttling bij met sucrose behandelde ratten. Er werd geen significante verandering waargenomen op korte termijn (4 week) en lange termijn (12 week) (ongepaarde T-test; p = 0.290 en 0.263, respectievelijk).

   

Fig 4. Langdurige inname van sucrose (12 weken) verhoogt α4 (nonα6) β2 * nAChR en verlaagt α6β2 * nAChR niveaus in rat nucleus accumbens (NAc).

Kwantitatieve analyses van α4 (nonα6) β2 * nAChR binding met behulp van ¹²⁵I-Epibatidine-binding in afwezigheid en aanwezigheid van a-CtxMII-show toont een significante toename van α4 (nonα6) β2 * nAChR's (A en B) met een afname in α6β2 * nAChR's (C en D) na korte termijn (4-week ) en langdurige (12 week) sucrose-blootstelling in het intermitterende tweekoloms keuzeparadigma. Dopamine transporter (DAT) zoals bepaald door ¹²⁵I-RTI-121-binding vertoont geen significante verandering op korte termijn (4 weken) en lange termijn (12 weken) (respectievelijk E en F). Elke waarde vertegenwoordigt de gemiddelde _ SEM van vier dieren per groep. Significantie van verschil met met drager behandelde ratten, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Discussie

De huidige studie toont aan dat systemische toediening van varenicline een dosisafhankelijke vermindering van de sucroseconsumptie veroorzaakte met behulp van het intermitterende toegangsparadigma met twee flessen, vooral na langdurig gebruik van sucrose. Het is bekend dat varenicline, een gedeeltelijke agonist op neuronaal α4β2 *, α6β2 * en α3β2 * -nAChR's en een volledige agonist op α7 en α3β4 * nAChR-subtypen [39, 40], vermindert nicotine-hunkering en ontwenningsverschijnselen [41], evenals verzwakt het ethanolverbruik in dierstudies [42]. Verder is aangetoond dat varenicline het effect ervan medieert op het niveau van het NAc [56], een sleutelregio van de limbische beloningsroute in de hersenen. Eerder is aangetoond dat verzadiging met verzadiging ACh in de accumbens [57], met name in de context van de consumptie van sucrose [58]. ikin feite is het de ontregeling van de balans tussen dopamine (DA) en acetylcholine (ACh) in het limbisch systeem, vooral in het NAc waarvan is vastgesteld dat het gedrag stimuleert en onderhoudt dat de verslaving aan misbruikstoffen bestendigt. [59, 60]. Interessant genoeg had varenicline geen invloed op de consumptie van sucrose in het short-term continu-toegang twee-flessen keuze-paradigma, wat suggereert dat intermitterende toegang tot sucrose kan bijdragen aan neurologische veranderingen waarvoor varenicline effectief is. Toekomstige studies zullen echter noodzakelijk zijn om dit vast te stellen. Bovendien is het bijzonder interessant dat varenicline verminderde niet alleen de sucrose maar ook de sacharine-consumptie zonder de waterinname te beïnvloeden, het suggereren van smakelijkheid voor zoet voedsel als belangrijk, vooral in termen van de mogelijke betrokkenheid van het limbisch systeem. Bovendien was na een langere (12 weken) blootstelling aan sucrose, een lagere dosis varenicline even effectief in het verlagen van de sucroseconsumptie als de hogere dosis. Deze differentiële respons kon worden toegeschreven aan de veranderingen die werden waargenomen in binding voor de α4β2 bevattende nAChR-subeenheden zoals aangetoond in deze studie.

We hebben ook waargenomen dat mecamylamine, een niet-selectieve niet-competitieve nAChR-antagonist, de consumptie van sucrose verminderde. Onze bevinding wordt ondersteund door een recente studie waaruit bleek dat mecamylamine de motivatie van pavlovische stimulansen voor suga verminderder [61] en operante zelftoediening, zij het bij veel hogere doses [62]. Verder, een in vitro toepassing van mecamylamine in de NAc, verminderde ghreline-gemedieerde accumale DA-afgifte [63]. Cytisine, een β2-selectieve nAChR-agonist, die op de markt wordt gebracht als een hulp bij het stoppen met roken, Tabex in Oost-Europese landen, verlaagde ook de sucroseconsumptie. In een eerder rapport, dat onderzoek deed naar de effecten van cytisine op ethanolconsumptie, werd echter geconcludeerd dat cytisine (3 mg / kg, sc) de vrijwillige inname van sucrose [64]. Naast de potentiële soortverschillen [65], er waren veel procedurele verschillen tussen onze experimenten en die gerapporteerd door Sajja en Rahman (2011). Met name gebruikten Sajja en Rahman (2011) een lagere hoogste dosis (3 mg / kg) versus 4 mg / kg in onze studie. Echter, als deze factoren kunnen worden toegeschreven aan de waargenomen verschillen, is dit op dit moment onduidelijk.

Bovendien moet worden opgemerkt dat het effect van mecamylamine en cytisine op het verminderen van sucroseconsumptie gedurende een langere tijdsperiode in onze studie (2hr versus 30min), mogelijk te wijten is aan het bredere bereik van nAChR-subeenheden die door mecamylamine en cytisine worden getarget in vergelijking met die gericht door varenicline [66, 67]. Bovendien kunnen differentiële farmacokinetiek van mecamylamine en cytisine in vergelijking met varenicline ook bijdragen tot dit waargenomen effect. Deze mogelijkheden zijn echter speculatief en zullen in toekomstige studies moeten worden onderzocht. Ook misselijkheid of locomotorische effecten kunnen worden uitgesloten omdat de doses die worden gebruikt in onze studie voor varenicline (0.3-2 mg / kg), mecamylamine (0.5-2 mg / kg) en cytisine (2-4 mg / kg) vergelijkbaar zijn met de doses die in eerdere studies werden gebruikt, namelijk varenicline (0.3-3 mg / kg), mecamylamine (0.5-4 mg / kg) en cytisine (0.3-5 mg / kg) [46-51, 68-70].

De waarneming dat niet alleen de gedeeltelijke agonisten varenicline en cytisine, maar ook de antagonist mecamylamine, verminderde sucroseverbruik kunnen inzicht verschaffen in het moleculaire mechanisme waardoor β2 * nAChR-geneesmiddelen hun effect induceren. Een mogelijke interpretatie is dat het nAChR desensibilisatie omvat. Hoewel het vrij goed vastgesteld is dat acetylcholine- en nAChR-agonisten aanvankelijk leiden tot activering van nAChR, wordt dit snel gevolgd door moleculaire modificaties die leiden tot kanaalafsluiting en een receptorblok of desensibilisatie [71-73]. Er is gesuggereerd dat nicotine- en nicotinereceptorgeneesmiddelen hun algehele gedragseffecten via desensibilisatie van nicotinereceptoren uitoefenen, is gesuggereerd om ten grondslag te liggen aan hun werkingsmechanisme, tenminste gedeeltelijk, op analgesie, depressie, stoppen met roken en anderen [74-76]. Als nAChR-agonisten hun gunstige effecten via een receptorblokkade uitoefenen, kunnen antagonisten vanuit klinisch oogpunt nuttiger zijn. Als alternatief kunnen gedeeltelijke nAChR-agonisten, zoals varenicline, therapeutisch effectiever zijn.

In de huidige studie hebben we ook geconstateerd dat langdurige blootstelling aan sucrose resulteerde in een toename van α4β2 * en een afname van α6β2 * nAChR-receptoren in het NAc. Interessant is dat toediening van nicotine resulteert in vergelijkbare veranderingen in de niveaus α4β2 * en α6β2 * nAChRs, en in dezelfde orde van grootte als verkregen in de huidige studie met sucrose [77-79]. Hoewel de mechanismen die hiervoor verantwoordelijk zijn nog steeds niet volledig worden begrepen, is gesuggereerd dat veranderingen in α4β2 * en α6β2 * nAChRs bijdragen aan de handhaving en zelftoediening van nicotine. [80-84]. Naar analogie kunnen de waargenomen veranderingen in nAChR's met de inname van sucrose ten grondslag liggen aan de verslavende eigenschappen van sucrose. Er moet worden opgemerkt dat het op dit moment onduidelijk is of de waargenomen veranderingen in de niveaus van α4β2 * en α6β2 * nAChR's te wijten zijn aan de smakelijkheid van sucrose of door een verhoogde calorische inname. Hoewel varenicline vergelijkbare effecten had op de consumptie van saccharine en sucrose in onze studie, wat smakelijkheid als een aantrekkelijke propositie suggereert, zijn toekomstige studies gerechtvaardigd om verhoogde calorie-inname als een veronderstelde oorzakelijke factor voor de waargenomen veranderingen in nAChR-expressieniveaus uit te sluiten. Dit zal ook helpen om het mechanisme te verklaren dat ten grondslag ligt aan de veranderingen in de receptor die in onze studie worden gepresenteerd. Wat betreft de suikerconsumptie en, meer in het algemeen, de voedselconsumptie, blijft speculatie bestaan ​​met betrekking tot de verslavende eigenschappen van deze voedingsmiddelen. Inderdaad, een recente recensie door Hebebrand en collega's [85] onderscheidt het genuanceerde verschil tussen voedselverslaving en de veel geprefereerde nomenclatuur van eetverslaving. Ondanks deze speculaties, stellen de gedrags- en neurale correlaten met betrekking tot suikerconsumptie de mesolimbische route als een aantrekkelijk doelwit voor interventie door farmacotherapie.

Samengevat beïnvloedt farmacologische interferentie met nAChR de consumptie van sucrose. Bovendien concluderen we dat op basis van de verschillende geteste nAChR-agonisten en -antagonisten β2 * nAChR's betrokken zijn bij het mediëren van farmacologische effecten op de consumptie van sucrose. We tonen aan dat sucrose een toename van α4ββNUMX * en een afname van α2β6 * nAChR's in het NAc veroorzaakt, wat suggereert dat dit gebied een hoogst plausibele kandidaat is bij het moduleren van de sucroseconsumptie. Verdere studies zijn gerechtvaardigd om de vermeende rol van het NAc bij het moduleren van sucroseverlofgedrag als een functie van de nAChR's te valideren. Ten slotte suggereert onze studie een geheel nieuwe veronderstelde behandelingsstrategie voor het verminderen van de suikerconsumptie.

ondersteunende informatie

Dankwoord

De auteurs willen Carla Campus bedanken voor de uitstekende technische assistentie bij deze onderzoeken.

Bijdragen van auteurs

Bedacht en ontwierp de experimenten: MS SEB JH MM MQ. De experimenten uitgevoerd: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analyse van de gegevens: MS MQ VT AB OLP. Bijgedragen reagentia / materialen / analyse-instrumenten: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Heeft het blad geschreven: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Referenties

1. 1. WIE. Obesitas: het voorkomen en beheersen van de wereldwijde epidemie. Verslag van een WHO-consultatie. Wereldgezondheidsorganisatie technische rapportserie. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Dagelijks eetbuien op suiker geeft herhaaldelijk dopamine vrij in de accumbens-schaal. Neurowetenschappen. 2005; 134 (3): 737-44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar Bekijk artikel PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Differentiële activering van accumbens shell en core dopamine door sucroseversterking met neusporren en met hendelpersen. Gedragshers onderzoek. 2015, 294: 215-23. doi: 10.1016/j.bbr.2015.08.006 pmid:26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Monitoring van dopamine-transmissie in de nucleus accumbens-schaal en kern van de rat tijdens het verwerven van neusporren voor sucrose. Gedragshers onderzoek. 2015, 287: 200-6. doi: 10.1016/j.bbr.2015.03.056 pmid:25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens shell en core dopamine responsiviteit op sucrose bij ratten: rol van responscontingentie en discriminerende / geconditioneerde signalen. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111/ejn.12839 pmid:25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Neurale systemen die ten grondslag liggen aan opiaatverslaving. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen worden misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988/07/01. pmd:2899326; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotorische stimulerende verslaving: een perspectief van neurale systemen. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Voedselbeloning en cocaïne verhogen extracellulair dopamine in de nucleus accumbens, zoals gemeten door microdialyse. Levenswetenschappen. 1988;42(18):1705–12. pmd:3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo microdialyse als een techniek om het transport van geneesmiddelen te volgen: correlatie van extracellulaire cocaïneniveaus en dopamine-overloop in de hersenen van de rat. Journal of neurochemistry. 1988;51(4):1314–6. pmd:3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronale systemen die ten grondslag liggen aan gedrag gerelateerd aan nicotineverslaving: neurale circuits en moleculaire genetica. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmd:11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamine-microdialyse in de nucleus accumbens tijdens acute en chronische morfine, naloxon-geprecipiteerde ontwenning en behandeling met clonidine. Hersenonderzoek. 1991;566(1–2):348–50. pmd:1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Microdialyse bewijst dat acetylcholine in de nucleus accumbens betrokken is bij morfineontwenning en de behandeling ervan met clonidine. Hersenonderzoek. 1991;561(2):354–6. pmd:1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. Overmatige suikerinname verandert de binding aan dopamine- en mu-opioïde-receptoren in de hersenen. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097/00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Herhaalde toegang tot sucrose beïnvloedt de dopamine D2-receptordichtheid in het striatum. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. pmid:12218708; PubMed Centraal PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097/00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opiaatachtige effecten van suiker op genexpressie in beloningsgebieden van het rattenbrein. Hersenonderzoek Moleculair hersenonderzoek. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.02.013 pmd:15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Herhaalde toediening van cocaïne reguleert kappa- en mu-, maar niet delta-opioïde-receptoren. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. pmd:7819531. doi: 10.1097/00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. De frequentie van cocaïnetoediening heeft invloed op door cocaïne geïnduceerde receptorveranderingen. Hersenonderzoek. 2001;900(1):103–9. pmd:11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Veranderingen in het dopaminerge receptorsysteem na chronische toediening van cocaïne. Synaps (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002/syn.890140409 pmid:8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effect van cocaïne zelftoediening op dopamine D2-receptoren in rhesusapen. Synaps (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Chronische blootstelling aan morfine en spontane ontwenning zijn geassocieerd met modificaties van de dopaminereceptor en neuropeptide-genexpressie in het striatum van de rat. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 1999;11(2):481–90. pmd:10051749. doi: 10.1046/j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Effecten van eenmalige en herhaalde toediening van morfine op de genexpressie van prodynorfine, proenkefaline en dopamine D2-receptor in de hersenen van muizen. Neuropeptiden. 1997;31(1):24–8. pmd:9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Verhoogde D3-dopaminereceptor-mRNA in dopaminerge en dopaminoceptieve gebieden van de rattenhersenen als reactie op morfine. Hersenonderzoek Moleculair hersenonderzoek. 2003;111(1–2):74–83. pmd:12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfine verandert de preproenkefaline-genexpressie. Hersenonderzoek. 1988;459(2):391–7. pmd:3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Verhoogde mu-opioïde receptorbinding gedetecteerd door PET bij cocaïneafhankelijke mannen wordt in verband gebracht met hunkering naar cocaïne. Natuur geneeskunde. 1996;2(11):1225–9. pmd:8898749. doi: 10.1038/nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Bewijs dat intermitterende, overmatige suikerinname endogene afhankelijkheid van opioïden veroorzaakt. Obesitas onderzoek. 2002;10(6):478–88. Epub 2002/06/11. doi: 10.1038/oby.2002.66 pm: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfine en naloxon, ip of lokaal, beïnvloeden extracellulair acetylcholine in de accumbens en prefrontale cortex. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1996;53(4):809–16. pmd:8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Effecten van door nicotine en mecamylamine geïnduceerde ontwenning op extracellulair dopamine en acetylcholine in de nucleus accumbens van de rat. Psychopharmacology. 2001;157(1):105–10. pmd:11512050. doi: 10.1007/s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Bij met alcohol behandelde ratten verlaagt naloxon het extracellulaire dopamine en verhoogt het acetylcholine in de nucleus accumbens: bewijs van ontwenning van opioïden. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016/j.pbb.2004.09.011 pmd:15582668.31. Berridge KC. Van voorspellingsfout tot incentive-salience: mesolimbische berekening van beloningsmotivatie. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012/04/11. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x pmid:22487042; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Ventrale pallidale neuronen coderen motiverende motivatie: amplificatie door mesolimbische sensibilisatie en amfetamine. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005/11/26. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04411.x pmd: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amfetamine verhoogt de geconditioneerde incentive-salience van sucrosebeloning: verbetering van beloning "willen" zonder verbeterde "liking" of responsversterking. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000/10/26. pmd:11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Stimulansensibilisatie door eerdere blootstelling aan amfetamine: verhoogd door cue getriggerd "willen" voor sucrose-beloning. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001/09/22. pmd:11567074.35. Kenny PJ. Gemeenschappelijke cellulaire en moleculaire mechanismen bij obesitas en drugsverslaving. Natuur beoordelingen Neurowetenschappen. 2011;12(11):638–51. Epub 2011/10/21. doi: 10.1038/nrn3105 pmd:22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurowetenschappen en biobeoordelingen. 2008;32(1):20–39. Epub 2007/07/10. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 pmid:17617461; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Cholinerge modulatie van mesolimbische dopaminefunctie en beloning. Fysiologie en gedrag. 2011;104(1):76–81. Epub 2011/05/10. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.052 pmid:21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MIJN, Glick SD. Effecten van 18-methoxycoronaridine op door ghreline geïnduceerde verhogingen van de inname van sucrose en accumbale dopamine-overloop bij vrouwelijke ratten. Psychopharmacology. 2011;215(2):247–56. Epub 2011/01/07. doi: 10.1007/s00213-010-2132-0 pmid:21210086; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Structurele verschillen bepalen de relatieve selectiviteit van nicotineverbindingen voor natieve alfa 4 beta 2*-, alfa 6 beta 2*-, alfa 3 beta 4*- en alfa 7-nicotine acetylcholinereceptoren. Neurofarmacologie. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010/02/02. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.013 pmid:20114055; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline is een gedeeltelijke agonist op alfa4beta2 en een volledige agonist op alfa7 neuronale nicotinereceptoren. Moleculaire farmacologie. 2006;70(3):801–5. Epub 2006/06/13. doi: 10.1124/mol.106.025130 pmid:16766716.41. Garnizoen GD, Dugan SE. Varenicline: een eerstelijnsbehandelingsoptie voor stoppen met roken. Klinische therapie. 2009;31(3):463–91. Epub 2009/04/28. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.03.021 pmd:19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, een alfa4beta2-nicotinische acetylcholinereceptor-partiële agonist, vermindert selectief de consumptie en het zoeken naar ethanol. Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007/07/13. doi: 10.1073/pnas.0705368104 pmid:17626178; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Farmacologisch profiel van de alfa4beta2 nicotine-acetylcholinereceptor partiële agonist varenicline, een effectief hulpmiddel bij het stoppen met roken. Neurofarmacologie. 2007;52(3):985–94. Epub 2006/12/13. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.10.016 pmid:17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, et al. Preklinische eigenschappen van de partiële alfa4beta2-nicotinische acetylcholinereceptoragonisten varenicline, cytisine en dianicline vertalen zich in klinische werkzaamheid voor nicotineafhankelijkheid. Brits tijdschrift voor farmacologie. 2010;160(2):334–45. Epub 2010/03/25. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00682.x pmid:20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855.{C}{C}{C}45. Verstandige RA. Vrijwillige inname van ethanol bij ratten na blootstelling aan ethanol volgens verschillende schema's. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973/01/01. pmd:4702273. doi: 10.1007/bf00414034{C}{C}{C}46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Dosisafhankelijke en aanhoudende effecten van varenicline op de beschikbaarheid van dopamine D2/3-receptoren bij ratten. Europese neuropsychopharmacology: het tijdschrift van het European College of Neuropsychopharmacology. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.11.001 pmid:21130610.{C}{C}{C}47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Effecten van varenicline en mecamylamine op de verwerving, expressie en herstel van nicotine-geconditioneerde plaatsvoorkeur door medicijngebruik bij ratten. Naunyn-Schmiedeberg's archieven van farmacologie. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. De nicotineantagonist mecamylamine remt bij voorkeur cocaïne vs. zelftoediening van voedsel bij ratten. Fysiologie en gedrag. 2000;71(5):565–70. pmd:11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Polen RE, Pechnick RN. Herstel van nicotinezoekgedrag door drugsgerelateerde stimuli na uitsterven bij ratten. Psychopharmacology. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007/s00213-005-0134-0 pmid:16163522; PubMed Centraal PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Cytisine voor de behandeling van nicotineverslaving: van molecuul tot therapeutische werkzaamheid. Farmacologische rapporten: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007/01/16. pmd:17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. Cytisine remt de anticonvulsieve activiteit van fenytoïne en lamotrigine bij muizen. Farmacologische rapporten: PR. 2013;65(1):195–200. pmd:23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Differentiële veranderingen in nicotinereceptor-alfa6- en bèta3-subeenheid-boodschapper-RNA's in substantia nigra van de aap na nigrostriatale degeneratie. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000/09/21. pmd:10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Kwetsbaarheid van 125I-alfa-conotoxine MII-bindingsplaatsen voor nigrostriatale schade bij apen. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001/07/24. pmd:11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Intermitterende toegang tot 20% ethanol veroorzaakt een hoog ethanolverbruik bij Long-Evans- en Wistar-ratten. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008/08/02. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00753.x pmid:18671810; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alpha}6{beta}2* en {alpha}4{beta}2* Nicotinische acetylcholinereceptoren als geneesmiddeldoelen voor de ziekte van Parkinson. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124/pr.110.003269{C}{C}{C}56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline vermindert de inname van ethanol en verhoogt de afgifte van dopamine via neuronale nicotine-acetylcholinereceptoren in de nucleus accumbens. Brits tijdschrift voor farmacologie. 2014. Epub 2014/03/19. doi: 10.1111/bph.12690 pmid:24628360.{C}{C}{C}57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effecten van eten en drinken op de afgifte van acetylcholine in de nucleus accumbens, striatum en hippocampus van vrij gedragende ratten. Journal of neurochemistry. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992/06/01. pmd:1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucrose-schijnvoeding volgens een eetbuischema geeft herhaaldelijk dopamine vrij en elimineert de verzadigingsreactie van acetylcholine. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006/02/08. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.12.037 pmid:16460879.{C}{C}{C}59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamine-acetylcholine balans in benadering en vermijding. Huidige mening in farmacologie. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016/j.coph.2007.10.014{C}{C}{C}60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Acetylcholine-dopamine balanshypothese in het striatum: een update. Geriatrie & gerontologie internationaal. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010/07/16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Differentiële effecten van systemische cholinerge receptorblokkade op Pavloviaanse prikkelmotivatie en doelgerichte actieselectie. Neuropsychopharmacology: officiële publicatie van het American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013/12/29. doi: 10.1038/npp.2013.348 pmid:24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553.{C}{C}{C}62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, et al. De invloed van mecamylamine op zelftoediening van ethanol en sucrose. Neurofarmacologie. 2009;57(3):250–8. Epub 2009/06/09. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.05.012 pmid:19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427.{C}{C}{C}63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Ghreline versterkt de door nicotine geïnduceerde afgifte van dopamine in het striatum van de rat. Neurochemie internationaal. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016/j.neuint.2013.06.014 pmid:23831084.{C}{C}{C}64. Sajja RK, Rahman S. Lobeline en cytisine verminderen het vrijwillig drinkgedrag van ethanol bij mannelijke C57BL/6J-muizen. Vooruitgang in neuro-psychofarmacologie en biologische psychiatrie. 2011;35(1):257–64. Epub 2010/11/30. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.11.020 pmid:21111768.{C}{C}{C}65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Soortverschillen in de biotransformatie van een partiële alfa-4-bèta-2-nicotinische acetylcholinereceptoragonist: de effecten van verschillende glucuronidemetabolieten op de algehele dispositie van de verbinding. Geneesmiddelmetabolisme en dispositie: het biologische lot van chemicaliën. 2010;38(2):292–301. Epub 2009/11/17. doi: 10.1124/dmd.109.030171 pmd:19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Mogelijk therapeutisch gebruik van mecamylamine en zijn stereo-isomeren. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2013, 108: 28-43. Epub 2013/04/23. doi: 10.1016/j.pbb.2013.04.005 pmid:23603417; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nicotinereceptormodulatie om alcohol- en drugsverslaving te behandelen. Grenzen in de neurowetenschappen. 2014; 8: 426. Epub 2015/02/03. doi: 10.3389/fnins.2014.00426 pmid:25642160; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Effect van varenicline op de acute en herhaalde locomotorische reacties op nicotine bij ratten. Synaps (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002/syn.20564 pmid:18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Het effect van varenicline op de ontwikkeling en expressie van nicotine-geïnduceerde gedragssensibilisatie en kruissensibilisatie bij ratten. Verslavingsbiologie. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111/adb.12108 pmid:24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Varenicline en cytisine verminderen de dysfore toestand die gepaard gaat met spontane nicotineontwenning bij ratten. Neuropsychopharmacology: officiële publicatie van het American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038/npp.2013.216 pmid:23966067; PubMed Centraal PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibilisatie van delta-opioïde receptoren in nucleus accumbens tijdens nicotineontwenning. Psychopharmacology (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010/10/14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Strand JW, Terry AV. Desensibilisatie van nicotine-acetylcholinereceptoren als een strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. pmd:19023041. doi: 10.1124/jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Het is niet "of/of": activering en desensibilisatie van nicotine-acetylcholinereceptoren dragen beide bij aan gedrag dat verband houdt met nicotineverslaving en stemming. Prog Neurobiol. 2008, 84: 329-42. pmd:18242816. doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neuronale netwerken van nicotineverslaving. Int J Biochem Celbiol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010/09/14. S1357-2725(10)00301-8 [pii] doi: 10.1016/j.biocel.2010.08.019 pmid:20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, et al. Pijnstillende effecten gemedieerd door neuronale nicotine-acetylcholinereceptoragonisten: correlatie met desensibilisatie van alfa4beta2*-receptoren. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012/10/06. S0928-0987(12)00366-1 [pii] doi: 10.1016/j.ejps.2012.09.014 pmid:23036283.76. Mijnheer YS, Picciotto MR. Nicotinereceptoren en depressie: het opnieuw bezoeken en herzien van de cholinerge hypothese. Trends Pharmacol Sci. 2010, 31: 580-6. Epub 2010/10/23. S0165-6147(10)00167-7 [pii] doi: 10.1016/j.tips.2010.09.004 pmid:20965579.77. Renda A, Nashmi R. Chronische voorbehandeling met nicotine is voldoende om de alfa4*-nicotinereceptoren te verhogen en de zelftoediening van orale nicotine bij muizen te verhogen. BMC-neurowetenschap. 2014; 15: 89. Epub 2014/07/21. doi: 10.1186/1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Striatale dopaminetransmissie is verminderd na chronische nicotine met een afname van de alfa6-nicotinereceptorcontrole in nucleus accumbens. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013/07/12. doi: 10.1111/ejn.12298 pmid:23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Langdurige nicotinebehandeling reguleert de expressie en functie van de alfa6beta2* nicotinereceptor in de nucleus accumbens. Journal of neurochemistry. 2013;127(6):762–71. Epub 2013/09/03. doi: 10.1111/jnc.12442 pmid:23992036; PubMed Centraal PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. De rol van alfa4- en alfa6-bevattende nicotinereceptoren bij de verwerving en instandhouding van zelftoediening van nicotine. Addict Biol. 2014. Epub 2014/04/23. doi: 10.1111/adb.12148 pmid:24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan gedrag gerelateerd aan nicotineverslaving. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(1):a012112. Epub 2012/11/13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101/cshperspect.a012112 pmid:23143843; PubMed Centraal PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nicotinereceptoren in verslavingsroutes. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012/12/19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124/mol.112.083659 pmid:23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Beloning, verslaving, terugtrekking naar nicotine. Annu Rev Neurosci. 2011, 34: 105-30. Epub 2011/03/29. doi: 10.1146/annurev-neuro-061010-113734 pmid:21438686; PubMed Centraal PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. De rol van alfa6-nicotinereceptoren in de dopaminerge functie van het CZS: relevantie voor verslaving en neurologische aandoeningen. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011/06/21. S0006-2952(11)00366-2 [pii] doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.001 pmid:21684266; PubMed Centraal PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. "Eetverslaving", in plaats van "voedselverslaving", vat verslavend-achtig eetgedrag beter samen. Neurowetenschappen en biobeoordelingen. 2014, 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L., Mallard S, Mann J. Dieetsuikers en lichaamsgewicht: systematische review en meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde studies en cohortstudies. BMJ (Clinical research ed). 2013, 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Bekijk artikel
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar