Neurofarmacologie van dwangmatig eten (2018)

(a) Dopamine-systeem

De mesocorticolimbische dopaminerge pathway speelt een belangrijke rol bij gemotiveerd gedrag en de stoornis ervan heeft de hypothese dat het bijdraagt ​​aan alle drie de elementen van compulsief eten: gewoonlijk overmatig eten, te veel eten om een ​​negatieve emotionele toestand te verlichten en te veel eten, ondanks nadelige gevolgen. Bij het versterken van de versterking, vereist de vorming van habitus dopaminerge signalering in de anterieure DLS [27]. Dopamine type-1 receptor (D1R) neuronen, die de directe, striatonigrale route vormen, zorgen voor verhoogde dendritische prikkelbaarheid [28], en zijn relatieve dominantie in vergelijking met dopamine-type-2-receptor (D2R) -signalering is een verondersteld mechanisme van versnelde verslavingsvorming door drugs van misbruik en smakelijk voedsel [29,30]. Dieren met een voorgeschiedenis van intermitterende toegang tot eetbare voedingsmiddelen vertonen het gebruikelijke eetgedrag, terwijl controles met betrekking tot voer met voedsel doelgericht voedsel bevatten dat reageert na devaluatie [29]. In de DLS hebben dieren die gewoonlijk te veel eten een verhoogde c-fos-activering in niet-D2R-bevattende neuronen, wat suggereert dat neuronen van D1R worden geactiveerd tijdens gewoon eten [29]. Bovendien injecteren SCH-23390, een D1R-antagonist, in het DLS-blok de verworven gebruikelijke eetlust [29] en herstel van de gevoeligheid voor devaluatie bij dieren met een geschiedenis van eetbare voedseltoegang.

In de loop van de tijd wordt verondersteld dat overstimulatie van het mesocorticolimbische dopaminerge systeem van chronische blootstelling aan zeer dankbaar, smakelijk voedsel leidt tot desensitisatie / downregulatie, wat bijdraagt ​​tot het ontstaan ​​van anhedonie en motivationele tekorten [16,21]. Dwangmatig eten zou daarom ontstaan ​​als een vorm van paradoxale zelfmedicatie om deze symptomen te verlichten. Er is enig bewijs voor downregulated dopamine-signalering bij obese personen, omdat de beschikbaarheid van striatale D2R's [31-33] en afgestompte striatale reacties op smakelijk voedsel [34] is omgekeerd gecorreleerd met BMI. Evenzo vertoonden ratten die gefokt waren om obesitas-gevoelig te zijn een verlaagd beloningssysteem dat functioneerde voorafgaand aan [35] en na de ontwikkeling van obesitas [36]. Na langdurige toegang tot een vetrijk dieet vertoonden obese ratten ook dwangmatig eetgedrag en verminderde striatale D2R's [36]. Virale omverwerping van D2R's binnen het striatum van ratten voorafgaand aan vetrijke toegang tot het dieet verergerde de beloningsstoornissen en versnelde de opkomst van compulsief eetgedrag [36], wat een functionele rol van striatale D2R's in compulsief eten aantoont. Gecompromitteerde dopamine-signalering kan dus overeten veroorzaken om een ​​dergelijk tekort op de beloning te compenseren. Lisdexamfetamine (LDX), een prodrug van d-Amfetamine, is het enige farmaceutische medicijn dat momenteel wordt goedgekeurd voor de behandeling van BED, en werkt door middel van modulatie van monoamine-overdracht, inclusief dopamine. Van LDX is aangetoond dat het direct dwangmatig eten bij ratten vermindert [37] evenals mensen, zoals gemeten door de Yale-Brown obsessieve compulsieve schaal aangepast voor eetaanvallen (Y-BOCS-BE) [38]. LDX-toediening produceert een aanhoudende toename van striatale dopamine bij ratten [39], die lage dopaminerge toestanden kunnen terugkrijgen die kenmerkend zijn voor dwangmatig overeten om een ​​negatieve emotionele toestand te verlichten.

Kwetsbaarheden of neuroadaptaties van prefronto-corticale dopaminerge signalering worden verondersteld ten grondslag te liggen aan het verlies van controle die leidt tot voortzetting van de inname ondanks negatieve gevolgen [4,40]. Binnen de PFC, specifiek in de OFC en de ACC, is de verminderde dopamine-activiteit die wordt gezien bij verslaving en obesitas geassocieerd met een verminderde remmende controle [41]. Lagere striatale D2R's, een gevolg van obesitas, worden ook geassocieerd met overeenkomstige tekorten in prefrontale activiteit [32,42]. Bovendien, waarschijnlijk door het verhogen van extracellulaire concentraties van dopamine in de PFC [39,43], Verbeterde LDX de stoornissen in remmende controle bij mensen met BED [38] die ondanks consequenties geassocieerd zijn met te veel eten. Dus door het verhogen van extracellulaire dopaminegehalten in de basale ganglia en in prefrontale gebieden, kan LDX effectief dopaminerge dysfuncties herstellen die geassocieerd zijn met zowel de tweede als derde elementen van dwangmatig eten.

(b) Opioidsysteem

De mu- en de kappa-opioïde receptor-subtypes zijn in verschillende mate betrokken geweest bij compulsief eetgedrag. Het mu-opioïde systeem is van oudsher bekend om zijn rol in hedonische voeding, hoewel meer recentelijk aandacht is gekomen als regelgever van stimulerende motivatie voor voedselbeloningen en bijbehorende aanwijzingen [44-46], belangrijke bijdragen aan veranderingen in actie-uitkomst versus stimulus-gedreven, habituele overmatig eten [47]. Bij mensen met BED verminderde de selectieve mu-opioïde receptorantagonist GSK1521498 het gebruik van smakelijk voedsel evenals aandachtsbias voor eetbare voedselaanwijzingen [48,49]. Naltrexon, een gemengde opioïde receptorantagonist, verminderde neurale reacties op voedselaanwijzingen bij gezonde proefpersonen, zoals aangetoond door een verminderde activering van de ACC en het dorsale striatum [50]. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar naltrexon hebben een gemengd effect op eetaanvallen [51]. Een combinatie van naltrexon en bupropion, een norepinefrine-dopamineheropnameremmer, was een van de meest succesvolle benaderingen [52,53], wat wijst op mogelijke voordelen van combinatie-farmacotherapie gericht op meerdere neurotransmitterroutes via een traditionele enkele medicatie.

Veranderingen in mu-opioïde receptorsystemen doen zich ook voor tijdens het stoppen met eetbaar voedsel en ze kunnen een rol spelen bij het ontstaan ​​van de negatieve emotionele toestand die dwangmatig eetgedrag veroorzaakt. Ratten die intermitterende sucrosetoegang krijgen, vertonen upregulated mu-opioïdreceptorbinding en gedownreguleerd enkefaline-mRNA in de NAc, wat wordt geïnterpreteerd als een compensatiemechanisme voor langdurige endogene opioïde-afgifte na smakelijke voedseloverconsumptie [54]. Dientengevolge kan een terugtrekkingstoestand worden geprecipiteerd in deze ratten door toediening van de mu-opioïde antagonist, naloxon, resulterend in somatische tekens en angstachtig gedrag [55]. Er werd ook aangetoond dat behandeling met naloxon een daling veroorzaakte in extracellulair dopamine (-18 tot 27%) en verhoogde acetylcholineversie (+ 15 tot 34%) in sucrose-onttrokken ratten in verhouding tot controles waarbij het voer werd gevoed [55].

Er is ook bewijs voor zowel mu- als kappa-opioïde systeemdisfunctie in de PFC bij dwangmatig eten, waarvan wordt verondersteld dat het ten grondslag ligt aan tekorten in remmende controleprocessen die ten grondslag liggen aan overeten, ondanks negatieve gevolgen. Mu-opioïde receptor stimulatie in de vmPFC bleek zowel de voeding te bevorderen [56] en induceert tekorten in remmende controle [57], die het gevolg was van toegenomen motivationele voedselwaarde en ongeremde gedragsoutput [58]. Bovendien, binnen de mediale PFC (mPFC), toediening van naltrexon dosisafhankelijk en selectief verminderde consumptie van en motivatie voor eetbaar voedsel in een diermodel van dwangmatig eten [59,60]. Omgekeerd onderdrukte naltrexon-micro-infusie in de NAc niet-selectief chow en smakelijke voedselinname en motivatie voor voedsel [60], waarbij een selectiviteit van manipulaties aan prefrontale opioïde signalering (versus striataal) op eetaanvallen van eetbaar voedsel wordt aangetoond. Bovendien vertoonden dieren met intermitterende toegang tot een eetbaar dieet verhoogde expressie van het gen dat codeert voor het opioïde peptide pro-dynorfine (PDyn) en verminderde expressie van het pro-enkephaline (PEnk) -gen in de mPFC. Deze resultaten suggereren dat neuroadaptaties aan het prefrontale opioïde systeem bijdragen aan een slecht aangepaste voedingsinname, waarschijnlijk door disfunctie van remmende controleprocessen [56].

(c) Corticotropine-vrijmakende factor (CRF) -CRF1-receptorsysteem

Er is overtuigend bewijs dat het extra-hypothalamische corticotropine-releasing factor (CRF) -CRF1-receptorsysteem een ​​aanjager is van dwangmatig overeten om een ​​negatieve emotionele toestand te verlichten [20,61]. Chronische, intermitterende cycli van smakelijke voedselblootstelling en -onttrekking worden verondersteld om het CRF-CRF1-receptorsysteem geleidelijk aan te werven [20], waargenomen als een toename van CRF in de centrale kern van de amygdala (CeA) van dieren tijdens ontwenning uit eetbaar voedsel [20,62]. Er wordt verondersteld dat upregulatie van het CRF-CRF1-systeem uiteindelijk de negatieve emotionele toestand produceert die wordt waargenomen bij terugtrekking, de 'donkere kant' van verslaving [17,20,61]. Ratten met een geschiedenis van intermitterend smakelijk voedsel vertoonden angst- en depressieachtig gedrag wanneer het smakelijke voedsel niet langer beschikbaar was (dwz intrekking) [20,21,63,64]. Vernieuwde toegang resulteerde vervolgens in overconsumptie van smakelijke voeding en een volledige verlichting van de negatieve emotionele toestand [21]. Dienovereenkomstig blokkeerde toediening van de selectieve CRF1-receptorantagonist R121919 in de CeA zowel door ontwenning geïnduceerd angstachtig gedrag als dwangmatig eten van smakelijk voedsel toen toegang tot het smakelijke dieet werd hersteld [20,61].

Het CRF-CRF1-systeem in de bedkern van de stria-klemmen (BNST) kan ook ten grondslag liggen aan eetaanvallen die worden geprecipiteerd door stress in een vreetmodel met een voorgeschiedenis van voedselbeperking [65]. De BNST is betrokken bij de stressrespons en wordt geactiveerd door intermitterende toegang tot smakelijke voeding in een diermodel dat ook cyclussen van stress gebruikt [65]. R121919-infusie in de BNST was in staat om stress-geïnduceerd eetaanvallen te voorkomen; ontwikkeld door een geschiedenis van voedselbeperking [65]. In een ander diermodel van genetische gevoeligheid voor stress-geïnduceerd eetaanvallen, verhoogde stress de hersenuitdrukking van CRF-mRNA in de BNST van eetbuien-gevoelige, maar niet-eetwaar-resistente ratten [66]. CRF in de BNST kan dus dwangmatig eten moduleren dat wordt aangedreven door stressvolle omstandigheden en kan in wisselwerking staan ​​met de CeA om negatieve emotionele toestanden te veroorzaken.

Geleid door veelbelovend bewijs in diermodellen, analyseerde een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie in 2016 de effecten van de CRF1-antagonist pexacerfont op stress-geïnduceerd eten bij gezonde volwassen 'ingetogen eters'. Hoewel deze studie vroegtijdig werd beëindigd om redenen die geen verband hielden met eventuele nadelige effecten van pexacerfont, vonden onderzoekers veelbelovende resultaten in verlagingen van de beoordelingen van voedselproblemen / preoccupaties met behulp van de YFAS, evenals verlagingen van het verlangen naar voedsel en eten, hoewel onafhankelijk van de stressconditie [67]. Zelfs met een gereduceerde steekproefomvang, toonde deze klinische studie een sterk positief potentieel van CRF1-antagonisten bij het verminderen van voedselhonger bij chronische lijners, wat toekomstige, volledig gevoede studies rechtvaardigt [67]. Van CRF1-antagonisten wordt voorgesteld dat zij het meest effectief zijn bij bepaalde psychiatrische stoornissen die specifiek CRF-overactivering aantonen; toekomstige klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van CRF1-antagonisten die specifiek zijn voor bepaalde aandoeningen, omstandigheden of patiëntensubgroepen zijn daarom gewenst [68,69].

(d) Cannabinoïde receptor 1-systeem

Het cannabinoïde receptor-1 (CB1) receptorsysteem in de amygdala moduleert de negatieve emotionele toestand die gepaard gaat met dwangmatig eten. Bij drugsverslaving resulteren herhaalde cycli van intoxicatie en ontwenning in de rekrutering van het endocannabinoïdesysteem binnen amygdalaire circuits, waarvan wordt verondersteld dat het werkt als een 'buffersysteem' voor overactivering van het CRF-CRF1-receptorsysteem [70,71]. Evenzo bleken de endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol (2-AG) en cannabinoïde type 1 (CB1) -receptor-expressie tijdens het stoppen met eetbaar voedsel te zijn toegenomen in de CeA [72]. Systemische en CeA-plaatsspecifieke infusie van de CB1 receptor-inverse agonist rimonabant veroorzaakte angst-achtig gedrag en anorexia van het standaard dieet van het voer tijdens het stoppen met eetbaar voedsel [72,73]. Belangrijk is dat rimonabant het gedrag van angstgevoelens bij voerhoeveelheden met chow-fed niet verhoogde [72,73]. Daarom wordt verondersteld dat het endocannabinoïdesysteem van de amygdala wordt gerecruteerd tijdens het stoppen met eetbaar voedsel als een compensatiemechanisme om angst te temperen. Dus, endocannabinoïden kunnen helpen de negatieve emotionele toestand te blokkeren die gepaard gaat met terugtrekking uit voedsel, en rimonabant kan een ontwenningsverschijnsel veroorzaken in een subpopulatie van zwaarlijvige personen die zich onthouden van smakelijk voedsel terwijl ze proberen af ​​te vallen (bijv. Door een dieet te volgen). Dit mechanisme kan daarom de opkomst van ernstige psychiatrische bijwerkingen na behandeling met rimonabant bij obese patiënten verklaren [74].

Het CB1-systeem draagt ​​ook bij aan overeten, ondanks de negatieve gevolgen. Bij ratten met een voorgeschiedenis van intermitterende toegang tot eetbaar voedsel verlaagde rimonabant de eetbare voedselinname in grotere mate dan bij controles met behulp van chow-fed en blokkeerde ook het dwangmatig eten van smakelijk voedsel in een licht / donker-conflicttest [75]. Hoewel de exacte plaats van werking die dit effect medieert onbekend is, is gebleken dat rimonabant selectief catecholamines zoals dopamine in de PFC verhoogt [76], dus hypothetisch herstellende disfuncties in remmende controleprocessen geassocieerd met lagere prefrontale dopamine-signalering.

(e) Glutamaterge systeem

Twee belangrijke klassen van glutamaterge receptoren (a-amino-3-hyrdoxy-5-methyl-4isoxazolepropionzuur (AMPA), en N-methyl-d aspartaat (NMDA) -receptoren) blijken betrokken te zijn bij compulsief eetgedrag, in het bijzonder gewoonlijke overmatig eten en te veel eten, ondanks aversieve consequenties. De gebruikelijke inname van smakelijk voedsel is afhankelijk van AMPAR's in de DLS, een van de belangrijkste hersengebieden die betrokken zijn bij de vorming van gewoonten. Infusie van de AMPA / kaïnaatreceptorantagonist, CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) in de DLS blokkeert de gebruikelijke inname, waardoor de gevoeligheid voor waardevermindering van het smakelijke voedsel wordt hersteld [29].

Van NMDAR's wordt verondersteld dat ze verband houden met het element van overeten ondanks nadelige gevolgen via een interactie met remmende controleprocessen. Memantine, een niet-competitieve antagonist van NMDAR, verminderde eetaanvallen en 'ontremming' van eetgedrag in een open-label, prospectief onderzoek met mensen [77]. Van Memantine is ook aangetoond dat het de impulsiviteit en verbeterde cognitieve controle vermindert bij dwangmatige klanten [78], een voorgestelde gedragsverslaving met overeenkomsten met dwangmatig eten. Bij dwangmatig etende dieren die dagelijks werden blootgesteld aan intermitterende toegang tot een smakelijk dieet, verminderde micro-infusie van memantine in de NAc-schil het eetbuikachtige eten [23], wat aangeeft dat het NMDAR-systeem in de NAc-schaal wordt gerekruteerd in dwangmatig etende ratten. Activiteit binnen het NAc wordt gemoduleerd door glutamaterge projecties afkomstig van de PFC [79-81]. Memantine blokkeerde ook voedsel zoeken en dwangmatig eten van smakelijk voedsel [23].

Binnen de NAc-kern veroorzaakte vetrijke door voeding veroorzaakte obesitas veranderingen in glutamaterge synaptische plasticiteit, waaronder verhoogde potentiatie bij glutamaterge synapsen, verlies van vermogen van deze gepotentieerde synapsen om langetermijndepressie en langzamere NMDA-gemedieerde stromen [82]. Synaptische stoornissen waren geassocieerd met voedselverslavend gedrag, waaronder verhoogde motivatie, overmatige inname en toegenomen voedsel zoeken wanneer het voedsel niet beschikbaar was [82]. Van gedysreguleerde signalering op cortico-accumbens-synapsen wordt verondersteld dat deze de normale accumulatieve verwerking van motivatie-informatie en remming van het reageren belemmert [83], wat waarschijnlijk heeft geleid tot verlies van controle over inname en te veel eten, ondanks de gevolgen.

(f) Sigma-1-receptorsysteem

Sigma-1-receptoren (Sig-1R's) zijn betrokken bij de pathofysiologie van verslavende aandoeningen die meerdere misbruikmisbruiken omvatten [84-90], en er is ook aangetoond dat het dwangmatige overeten moduleert, ondanks nadelige gevolgen [59]. Bij dieren met dagelijkse, af en toe toegang tot smakelijk voedsel, verminderde de systemische behandeling met de Sig-1R-antagonist BD-1063 selectief de eetbare smakelijke voedselinname op een dosisafhankelijke manier [59]. In hetzelfde onderzoek blokkeerde BD-1063 bovendien dwangmatig eetgedrag onder ongunstige omstandigheden [59]. Bingeing, dwangmatig etende ratten toonden een tweevoudige toename in Sig-1R eiwitniveaus in de ACC [59]. Pre-frontaal Sig-1R-systeem kan dus een rol spelen bij compulsief eten [59], mogelijk als gevolg van neuromodulatie van dopamine en glutamaatsignalering [91,92].

(g) Cholinerge systeem

Onevenwichtigheid in acetylcholine (ACh) signalering in het NAc is kenmerkend voor terugtrekking uit drugs van misbruik [93], en werd ook waargenomen tijdens het stoppen met eetbaar voedsel [55], wat dit systeem impliceert als een belangrijke speler in de bijbehorende negatieve emotionele toestand. Evenzo veroorzaakte bij zowel ratten met wisselende toegang tot sucrose-oplossing en voer voor de voeding, gevolgd door 12 h zonder voedseltoegang voor het opwekken van binge, zowel spontane als naloxon-geprecipiteerde ontwenning een toename van extracellulair ACh in de NAc [55,94]. Deze verhoogde ACh ging ook gepaard met verminderde dopaminerge signalering, evenals tekenen van somatische terugtrekking en angstachtig gedrag [55]. Binnen het NAc heeft de functionele interactie tussen dopaminerge en cholinerge systemen een kritisch effect op de motivatie om te eten [95,96], in die hongerige ratten gestopt met eten als de balans tussen de twee verschoven naar cholinerge toon [97]. Verhoogde niveaus van ACh in het NAc resulteren ook in afkeer tijdens lage dopamine-toestanden [96] en kan daarom bijdragen aan de aversieve staat van terugtrekking.

(h) Traceer amine-geassocieerd receptor-1-systeem

Recent bewijs suggereert dat het spoor-amine-geassocieerde receptor-1 (TAAR1) -systeem deelneemt aan dwangmatig overeten, ondanks nadelige gevolgen, waarschijnlijk door de betrokkenheid van PFC-circuits. TAAR1 is een aan G-proteïne gekoppelde receptor geactiveerd door sporenaminen evenals andere neurotransmitters zoals dopamine en serotonine [98]. Het TAAR1-systeem is onlangs onder de aandacht gekomen voor het aantonen van zijn rol in het reguleren van de gedragsmatige acties van psychostimulantia [99] maar ook impulsief gedrag [100]. Een recente studie [101] onderzocht de rol van het TAAR1-systeem bij eetbuien en dwangmatig eten bij ratten na dagelijkse, af en toe toegang tot smakelijk voedsel. Systemische injecties van de selectieve TAAR1-agonist RO5256390 volledig en selectief geblokkeerd vreetbuien van eetbaar voedsel, de expressie van geconditioneerde plaatsvoorkeur voor smakelijke voeding, evenals compulsief eten in een licht / donker-conflicttest [101]. Verder hadden eetbuienetende dieren een verminderde eiwitexpressie van TAAR1-receptoren in de PFC [101]. Injecties van de RO5256390-site specifiek in de infralimbische, maar niet in de prelimbische, cortex recapituleerden de blokkade van binge in dwangmatig etende ratten [101]. Deze resultaten suggereren dat TAAR1 een remmende rol kan spelen ten opzichte van het voedingsgedrag en dat verlies van deze functie mogelijk verantwoordelijk kan zijn voor dwangmatig eten van eetbuien. Interessant is dat TAAR1s ook worden geactiveerd door amfetamine [98], de actieve metaboliet in de BED-therapeutische LDX [102]. LDX- en TAAR1-agonisme kunnen daarom via soortgelijke mechanismen werken om gestoorde prefrontale controle over remmend gedrag te herstellen.

(i) Serotoninesysteem

Serotonine (5-hydroxytrptamine, 5-HT) neurotransmissie is uitgebreid bestudeerd in voedings- en eetstoornissen, waaronder BED [103], en is gekoppeld aan compulsief gedrag bij OCD en boulimia nervosa [104,105]. Patiënten met BED vertonen verminderde 5-HT-afgifte in de hypothalamus, lagere 5-HT-transporterbinding in de middenhersenen en hogere 5-HT2a- en 5-HT5-binding in de NAc-schaal [106-108]. Serotonergische geneesmiddelen, zoals selectieve serotonineheropnameremmers, zijn bestudeerd als mogelijke therapeutica voor BED [109,110]. Er is een bekende rol voor het serotoninesysteem bij angst- en depressieve stoornissen; en lagere 5-HT-activiteit bleek een negatief humeur te voorspellen voorafgaand aan eetaanvallen [111]. Een mogelijk mechanisme voor 5-HT-geneesmiddelen om eetaanvallen te verminderen bleek te zijn door 5-HT2c receptor-activering van dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) [112]. Er is aangetoond dat het obesitas medicatie Lorcaserin (een 5HT-2c selectieve agonist) zowel homeostatische voeding als de stimulerende waarde van voedsel door middel van VTA 5-HT2c activering vermindert [113]. d-Amfetamine, dat de monoamine-heropname remt, inclusief serotonine, heeft aangetoond dat de 5-HT-concentraties in het striatum [114]. Zo kan LDX ook de serotonerge activiteit herstellen, wat bijdraagt ​​aan het vermogen om dwangmatig eetgedrag te verminderen.

(j) Orexin

De rol van orexine (hypocretine) heeft een veronderstelde rol in verslavend gedrag [115], inclusief eetbuien en dwangmatig eten, waarschijnlijk door modulatie van eetbare voedselversterking en eetbaar zoekgedrag [116]. Een orexin-1-receptor (OX₁R) antagonist heeft aangetoond dat het het eetaanvallen van smakelijk voedsel selectief vermindert [117,118]. Daarnaast worden orexine neuronen in de laterale hypothalamus geactiveerd door voedselaanwijzingen [119,120], en mediëren door cue-geïnduceerde versterking van de voeding [119] en cue-geïnduceerde re-integratie van voedselzoekend gedrag [120]. Aldus, orexine signalering moduleert direct food-cue responsiviteit geassocieerd met gewoontevorming, en kan een rol spelen bij dwangmatig, gewoonlijk overmatig eten.

Er zijn bekende effecten van het orexin-systeem op depressie en angstachtig gedrag [121]; hoewel dit niet uitgebreid is bestudeerd in de context van smakelijke voedselonttrekking. Echter, in diermodellen van eetaanvallen die een geschiedenis van caloriebeperking en / of stress bevatten, stegen de orexine-expressie in de laterale hypothalamus [117,122]. Er wordt verondersteld dat calorierestrictie en stress interageren om herpes-routes te programmeren en eetbuien te bevorderen. Infusies van een OX₁R-antagonist blokkeert eetbuien in dit model van door restrictie stress geïnduceerd eetaanvallen [117]; het aantonen van een hypothetische rol in dwangmatig eten om angst te verlichten. Er moet echter worden opgemerkt dat beperking zelf neuroadaptaties kan veroorzaken die compulsief eten bevorderen [123,124] los van een voorgeschiedenis van blootstelling aan en eetbuien op smakelijk voedsel [23,59,64].