Opmerkingen: Studie onthult zowel overgevoeligheid als hypofrontaliteit bij obese personen. Beide zijn kenmerken van verslavingsgerelateerde hersenveranderingen.
Het glucosemetabolisme van de caudate nucleus in de middenhersenen (A) was significant hoger bij obese versus magere individuen (B).
In de meeste westerse landen is de jaarlijkse toename van de prevalentie en de ernst van obesitas momenteel aanzienlijk. Hoewel obesitas meestal alleen het gevolg is van overmatige energie-inname, is het momenteel onduidelijk waarom sommige mensen vatbaar zijn voor te veel eten en gewichtstoename.
Omdat het centrale zenuwstelsel nauw betrokken is bij het verwerken van hongersignalen en het beheersen van voedselinname, is het mogelijk dat de oorzaak van gewichtstoename en obesitas in de hersenen ligt.
Onderzoekers van de Universiteit van Turku en Aalto University hebben nu nieuw bewijs gevonden voor de rol van de hersenen bij obesitas. De onderzoekers maten het functioneren hersencircuits betrokken bij multiple brain imaging-methoden.
De resultaten toonden aan dat bij zwaarlijvige versus slanke personen het glucosemetabolisme in de hersenen significant hoger was in de striatale regio's van de hersenen, die betrokken zijn bij de verwerking van beloningen. Bovendien reageerde het beloningssysteem van zwaarlijvige individuen krachtiger op voedselfoto's, terwijl reacties in de frontale corticale regio's die betrokken zijn bij cognitieve controle werden getemperd.
"De resultaten suggereren dat de hersenen van zwaarlijvige personen constant signalen kunnen genereren die het eten bevorderen, zelfs als het lichaam geen extra energieopname nodig heeft.”, Zegt Adjunct Professor Lauri Nummenmaa van de Universiteit van Turku.
“De resultaten benadrukken de rol van de hersenen bij obesitas en gewichtstoename. De resultaten hebben grote implicaties voor de huidige modellen van obesitas, maar ook voor de ontwikkeling van farmacologische en psychologische behandelingen van obesitas ”, zegt Nummenmaa.
De deelnemers waren morbide zwaarlijvige personen en slanke, gezonde controles. Hun hersenen glucosemetabolisme werd gemeten met positron emissietomografie tijdens aandoeningen waarbij het lichaam verzadigd was in termen van insulinesignalering. Reacties van de hersenen om foto's van voedingsmiddelen te meten functionele magnetische resonantie beeldvorming.
Het onderzoek wordt gefinancierd door de Academie van Finland, het Academisch Ziekenhuis van Turku, de Universiteit van Turku, de universiteit van Åbo Akademi en de universiteit van Aalto.
De resultaten werden gepubliceerd op januari 27th, 2012 in wetenschappelijk tijdschrift PLoS ONE.
DE STUDIE: Dorsal Striatum en zijn limbische connectiviteit bemiddelen abnormale anticiperende beloningsverwerking bij obesitas
Lauri Nummenmaa, Jussi Hirvonen, Jarna C. Hannukainen, Heidi Immonen, Markus M. Lindroos, Paulina Salminen, Pirjo Nuutila .. PLoS ONE, 2012; 7 (2): e31089 DOI: 10.1371 / journal.pone.0031089
Abstract
Obesitas wordt gekenmerkt door een disbalans in de hersenkringen die het zoeken naar beloningen en die voor cognitieve controle bevorderen. Hier laten we zien dat de dorsale caudate nucleus en de verbindingen met amygdala, insula en prefrontale cortex bijdragen tot abnormale beloningverwerking bij obesitas. We meten de regionale opname van hersenglucose bij morbide obese (n = 19) en normaal gewogen (n = 16) patiënten met 2- [18F] fluor-2-deoxyglucose ([18F] FDG positron emissie tomografie (PET) tijdens euglycemische hyperinsulinemie en met functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), terwijl anticiperende voedselbeloning werd geïnduceerd door herhaalde presentaties van smakelijke en neutrale voedselbeelden. Ten eerste vonden we dat glucoseopnamesnelheid in de dorsale caudate nucleus hoger was bij obese vrouwen dan bij personen met een normaal gewicht. Ten tweede vertoonden zwaarlijvige proefpersonen verhoogde hemodynamische responsen in de caudate nucleus tijdens het bekijken van smakelijk versus neutraal voedsel in fMRI. De caudate vertoonde ook verhoogde taakgerelateerde functionele connectiviteit met amygdala en insula in de obese versus normale proefpersonen. Ten slotte hadden zwaarlijvige proefpersonen kleinere responsen op smakelijk versus neutraal voedsel in de dorsolaterale en orbitofrontale cortex dan proefpersonen met een normaal gewicht, en het falen om de dorsolaterale prefrontale cortex te activeren was gecorreleerd met het hoge glucosemetabolisme in de dorsale caudate nucleus. Deze bevindingen suggereren dat een verhoogde gevoeligheid voor externe voedingsleer bij obesitas gepaard kan gaan met abnormaal stimulusresponsleer en stimulerende motivatie onderdrukt door de dorsale caudate nucleus, die op zijn beurt te wijten kan zijn aan abnormaal hoge input van de amygdala en insula en disfunctioneel remmende controle door de frontale corticale gebieden. Deze functionele veranderingen in de responsiviteit en interconnectiviteit van het beloningscircuit zouden een kritisch mechanisme kunnen zijn om overeten in obesitas te verklaren.
Citation: Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen JC, Immonen H, Lindroos MM, et al. (2012) Dorsal Striatum en de limbische connectiviteit bemiddelen abnormale anticiperende beloningsverwerking bij obesitas. PLoS ONE 7 (2): e31089. doi: 10.1371 / journal.pone.0031089
Editor: Ya-Ping Tang, Louisiana State University Health Sciences Center, Verenigde Staten
ontvangen: Augustus 19, 2011; Geaccepteerd: januari 2, 2012; Gepubliceerd: februari 3, 2012
Copyright: © 2012 Nummenmaa et al. Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie op elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden gecrediteerd.
financiering: Dit werk werd ondersteund door de Academie van Finland (subsidies #256147 en #251125 http://www.aka.fi) aan LN, door de Aalto University (AivoAALTO Grant, http://www.aalto.fi) Stichting Sigrid Juselius (www.sigridjuselius.fi/foundation) Universitair ziekenhuis van Turku (EVO-subsidie http://www.tyks.fi). De financiers hadden geen rol in onderzoeksontwerp, gegevensverzameling en -analyse, besluit tot publicatie of voorbereiding van het manuscript.
Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.
Introductie
In de meeste westerse landen is de jaarlijkse toename van de prevalentie en de ernst van obesitas momenteel aanzienlijk [1]. Onbeperkte beschikbaarheid van smakelijk voedsel is de meest voor de hand liggende omgevingsfactor die obesitas bevordert [2]en genen die een snelle inname van energie bevorderen via een hoge suiker- en vetinname onder omstandigheden van voedselschaarste zijn een verantwoordelijkheid geworden in de moderne samenlevingen waar voedsel met een hoog calorisch vermogen alomtegenwoordig beschikbaar is. Om de huidige obesitas-epidemie te bestrijden, is het dus noodzakelijk om te begrijpen welke factoren bepalen of voedselconsumptie wordt nagestreefd of beperkt. Eten levert voedingsstoffen op, maar is ook sterk versterkend, omdat het intense gevoelens van plezier en beloning induceert. Vergelijkende studies hebben aangetoond dat een onderling verbonden beloningscircuit bestaande uit subcorticale (amygdala, hypothalamus, striatum) en frontocorticale (motorische, premotorische, orbitale en mediale prefrontale) gebieden een sleutelrol speelt bij het begeleiden van appetitief gedrag [3], [4], [5]. Functionele beeldvormingsstudies bij mensen hebben verder aangetoond dat subcomponenten van het beloningscircuit bijdragen aan de verwerking van externe voedselelementen zoals foto's van voedingsmiddelen [6], [7], [8], [9]en disfuncties van het beloningscircuit zijn ook geassocieerd met zowel obesitas als drugsverslaving. [2], [10], [11], [12], [13], [14]. In de huidige studie laten we zien hoe tonische activiteit, regionale reacties en de interconnectiviteit van het beloningscircuit de kritieke mechanismen kunnen zijn die overeten en obesitas verklaren.
Smaakvolle voedingsmiddelen hebben een sterk motiverend vermogen. Alleen al het zien van een heerlijke cake of de geur van ons favoriete voedsel kan op dit moment een sterke drang tot eten oproepen, en blootstelling aan dergelijke aanwijzingen kan de fysiologische verzadigingssignalen overschrijven en voedselconsumptie triggeren [15]. Overeten hangt dus waarschijnlijk af van de balans tussen het beloningscircuit en netwerken die beloning zoeken, zoals de dorsolaterale prefrontale cortices. [16], [17], [18]. De bestaande literatuur van beeldvormingsstudies bij mensen suggereert dat obesitas wordt gekenmerkt door een onevenwichtigheid in deze systemen, doordat het beloningscircuit overactief is om anticipatie bij obesitas te belonen en dat remmende netwerken mogelijk de controle over het beloningscircuit niet kunnen uitoefenen. [2], [10], [11], [12], [13], [14], [19]. Er zijn grote individuele verschillen in de reactiesnelheid van het beloningscircuit op voedsel, en dit kan een cruciale factor zijn die bijdraagt aan overeten en obesitas. [2]. De beloningsdrang van persoonlijkheidskenmerken is positief geassocieerd met voedselhonger en lichaamsgewicht [20], en fMRI-onderzoeken hebben aangetoond dat het ook de reacties van het ventrale striatum op smakelijke voedselfoto's bij personen met een normaal gewicht voorspelt [21]. Evenzo is de zelfgerapporteerde gevoeligheid voor externe voedselelementen positief gecorreleerd met de interconnectiviteit van het beloningscircuit [22]. In overeenstemming met deze bevindingen hebben fMRI-onderzoeken bevestigd dat het beloningscircuit van obese personen overgevoelig is voor het zien van voedingsmiddelen. Zwaarlijvige personen vertonen verhoogde reacties op voedselfoto's in amygdala, caudate nucleus en anterior cingulate cortex [10], [19]en er is geopperd dat deze hyperactiviteit van het dopaminerge beloningscircuit obese personen ertoe kan brengen te veel te eten. PET-onderzoeken hebben verder dopaminerge overeenkomsten in de mechanismen van drugsmisbruik en overmatige voedselinname aangetoond, wat suggereert dat obesitas op zijn minst in sommige gevallen kan worden gekarakteriseerd als een 'voedselverslaving'. Dopaminergische beloningsroutes in de middenhersenen moduleren zowel het voedsel- als het geneesmiddelengebruik [23] vooral door het creëren van sensaties van voedsel en drugs verlangen [24]en zowel medicijnen als voedsel oefenen hun versterkende effecten uit door het verhogen van dopamine in limbische gebieden. Patiënten met verslavende aandoeningen vertonen tonisch lagere baseline D2 receptor (D.2R) dichtheid in het striatum, en afgestompte dopamine-afgifte volgend op de toediening van het medicijn van misbruik. Net als bij drugsgebruik, is voedselconsumptie geassocieerd met dopamine-afgifte in het dorsale striatum bij gezonde proefpersonen, en de hoeveelheid vrijkomend dopamine is positief gecorreleerd met beoordelingen van voedselvriendelijkheid [12]. Net als patiënten met verslavende aandoeningen hebben obese personen een lagere basislijn striatum D2R-dichtheid, die directioneel evenredig is met BMI [11].
Hoewel veranderde gevoeligheid van het beloningscircuit een kritieke factor kan zijn voor het verklaren van obesitas, blijft het ongrijpbaar hoe precies het beloningscircuit bijdraagt aan voedselgerelateerde anticiperende beloningsfuncties bij obese personen. Ten eerste, eerdere demonstraties van verhoogde beloningscircuitreacties op voedingsmiddelen bij personen met een normaal gewicht en obesitas [10], [19] niet ingegaan op verschillen in de tonische basislijnactiviteit van het beloningscircuit in de hersenen. Tonisch laag glucosemetabolisme in de prefrontale cortex voorspelt een lage striatale dopamine D2 receptordichtheid - een kenmerk van een ontregeld beloningscircuit - bij obese proefpersonen [17]. Of de tonische activiteit van de neurale netwerken die anticiperende beloning verwerken functionele respons op externe voedingsleer voorspelt, is echter onbekend. Ten tweede hebben slechts een handvol onderzoeken een benadering op systeemniveau gevolgd om te testen of obesitas de functionele connectiviteit van het beloningscircuit zou veranderen. Hoewel een recent beeldvormend onderzoek bij gezonde mensen heeft aangetoond dat de connectiviteit binnen het beloningscircuit van de mens afhankelijk is van de individuele gevoeligheid voor externe voedselaanwijzingen [22], een andere waarbij personen met obesitas en normaal gewicht betrokken waren, suggereerde dat obesitas specifiek geassocieerd is met een tekortschietende functionele connectiviteit van amygdala tot de orbitofrontale cortex, (OFC) en verhoogde connectiviteit van de OFC tot het ventraal striatum [25]. De exacte neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan deze functionele veranderingen blijven echter onbekend.
In deze studie pasten we multimodale beeldvorming van de hersenen toe door [18F] FDG PET met een fMRI-experiment met anticiperende beloning veroorzaakt door het presenteren van smakelijke en neutrale voedselfoto's. Merk op dat hoewel er geen beloningen werden afgeleverd aan de deelnemers, we de term 'anticiperende beloning' gebruiken ter wille van de beknoptheid, omdat het zien van zeer lonende doelen zoals voedsel op betrouwbare wijze leidt tot anticipatie-antwoorden in het ventrale striatum, zelfs als er geen beloningen zijn geleverd [21]. Er is vastgesteld dat het gebruik van glucose nauw verbonden is met de spikingfrequentie [26]daarom kunnen de glucose metabolismesnelheden worden gebruikt om de tonische basislijnactivering van de hersenen tijdens rust te meten. Door priming hyperinsulinemic clamp te gebruiken [27] tijdens de PET-scan waren we in staat om het glucosemetabolisme van zwaarlijvige personen en mensen met een normaal gewicht te vergelijken in een situatie waarin het lichaam zich in een verzadigde toestand bevindt wat betreft insulinesignalering. Het fMRI-experiment stelde ons in staat te vergelijken of zwaarlijvige en normaalgewicht individuen verschillen met betrekking tot zowel regionale hersenreacties als effectieve connectiviteit van het beloningscircuit tijdens het bekijken van smakelijk versus neutraal voedsel. Ten slotte stelde het combineren van de PET- en fMRI-gegevens ons in staat om de regionale glucosemetabolische snelheden (GMR's) te gebruiken die zijn afgeleid in de PET-scan om de hersenreacties op smakelijk voedsel in het fMRI-experiment te voorspellen.
Materialen en methoden
Deelnemers
De ethische commissie van het ziekenhuisdistrict van Zuidwest-Finland heeft het onderzoeksprotocol goedgekeurd en alle deelnemers hebben ethische commissie-goedgekeurde, geïnformeerde toestemmingsformulieren ondertekend. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Tabel 1 presenteert een samenvatting van de deelnemers. De zwaarlijvige groep bestond uit negentien neurologisch intacte morbide obese personen (M.BMI = 43.87, SDBMI = 6.60). Vijf van hen gebruikten orale antidiabetica en werden uitgesloten van de PET-onderzoeken. Zestien neurologisch intacte vrijwillige vrijwilligers met een normaal gewicht dienden als controles (M.BMI = 24.10, SDBMI = 2.07) en werden vergeleken met de patiënten met betrekking tot leeftijd, lengte en indices van hypertensie (dwz bloeddruk). Eetstoornissen, ernstige psychische stoornissen en middelenmisbruik waren uitsluitingscriteria voor alle deelnemers. Eén patiënt met een normaal gewicht werd uitgesloten van de fMRI-gegevensanalyses vanwege overmatige beweging van de kop.
Tafel 1. Kenmerken van de deelnemers.
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.t001
Gedragsmetingen
Voorafgaand aan het experiment beoordeelden de deelnemers hun hongergevoel met behulp van een visuele analoge schaal. Na het fMRI-experiment beoordeelden de deelnemers de valentie (plezierigheid versus onaangenaamheid) van de experimentele stimuli op een computer met behulp van de zelfbeoordeling-oefenpop [28] met een schaal variërend van 1 (onaangenaam) tot 9 (aangenaam).
PET-acquisitie en -analyses
De onderzoeken werden uitgevoerd na 12 uur vasten. Onderwerpen onthouden zich van cafeïnehoudende dranken en van het roken 24 uur voor PET-onderzoeken. Elke vorm van zware fysieke activiteit was verboden van de voorgaande avond. Twee katheters werden ingebracht in antecubitale aders, één voor zoutoplossing, insuline en glucose-infusies en injectie van radiotracer [18F] FG en een andere in de tegenovergestelde verwarmde arm voor bemonstering van slagaderlijk bloed. De euglycemische hyperinsulinemische klemtechniek werd gebruikt zoals eerder beschreven [27]. De snelheid van insuline-infusie was 1 mU · kg-1 · Min-1 (Actrapid, Novo Nordisk, Kopenhagen, Denemarken). Tijdens hyperinsulinemie werd euglycemie gehandhaafd door 20% glucose intraveneus te infunderen. De snelheid van glucose-infusie werd aangepast in overeenstemming met plasmaglucoseconcentraties gemeten elke 5-10 min. Van ge- arterialiseerd bloed. Op het tijdstip 100 + -10 minuten euglycemische hyperinsulinemische klem, [18F] FDG (189 ± 9 MBq) werd intraveneus geïnjecteerd over 40 seconde en de dynamische hersenscan voor 40 min (frames; 4 • 30 s, 3 • 60 s, 7 • 300 s) gestart. Tijdens de scan werden arteriële bloedmonsters getrokken voor radioactiviteitsanalyse. Een GE Advance PET-scanner (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, VS) met een resolutie van 4.25 mm werd gebruikt voor PET-onderzoeken zoals eerder beschreven [29], [30]. [18F] FDG werd gesynthetiseerd zoals eerder beschreven [31]. Plasma-radioactiviteit werd gemeten met een automatische gamma-teller (Wizard 1480 3 ", Wallac, Turku, Finland).
De cerebrale glucoseopnamesnelheid werd gemeten voor elke voxel afzonderlijk van dynamische PET-scans zoals eerder beschreven [29], [30], behalve dat een geconcentreerde constante van 0.8 werd gebruikt [32]. Normalisatie en statistische analyses van de parametrische glucose metabolismeafbeeldingen werden uitgevoerd met SPM 5-software (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Parametrische afbeeldingen werden genormaliseerd in een interne glucosemetabolismetemplate in MNI-ruimte met behulp van lineaire en niet-lineaire transformaties, en afgevlakt met een Gauss-kern van FWHM 10-mm. Eenvoudige t-contrasten voor de genormaliseerde parametrische afbeeldingen werden gebruikt om groepsverschillen in glucosemetabolisme te analyseren. De statistische drempel werd vastgesteld op p <.001, ongecorrigeerd, met een minimale clustergrootte van 100 aaneengesloten voxels. Voor kleine volumecorrecties (SVC) in de PET-gegevens werden anatomisch gedefinieerde a priori interessegebieden binnen het beloningssysteem (nucleus caudatus, amygdala, thalamus, insula en orbitofrontale cortex) gedefinieerd met behulp van de WFU-pickatlas [33] en AAL [34] atlas.
Experimenteel ontwerp voor fMRI
Stimuli en ontwerp zijn samengevat in Figuur 1. De stimuli waren gedigitaliseerde kleurenfoto's van smakelijk voedsel (bijv. Chocolade, pizza, steak), neutrale voedingsmiddelen (linzen, kool, crackers) en auto's afgestemd op visuele aspecten op een laag niveau zoals gemiddelde helderheid, RMS contrast en globale energie. Een onafhankelijke steekproef van gezonde 29-vrijwilligers beoordeelde de valentie (onaangenaamheid versus plezierigheid) van de stimuli met de SAM. Analyse van de valentieclassificaties (M.smakelijk = 6.64, Mzacht = 3.93, Mauto's = 4.41) stelde vast dat het smakelijke voedsel als aangenamer werd beoordeeld dan het neutrale voedsel, t (28) = 10.97, p <.001, en auto's, t (28) = 7.52, p <.001, maar er waren geen verschillen in de aangenaamheid van het smakeloze voedsel en auto's, t (28) = 1.19.
Figuur 1. Experimenteel ontwerp voor fMRI en voorbeelden van de gebruikte stimuli.
De deelnemers bekeken afwisselende 15.75-tijdperken van smakelijk voedsel, auto's en zacht voedsel. Elk tijdperk bestond uit zes experimentele stimuli die pseudo-intens vermengd waren met drie nul-gebeurtenissen.
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.g001
Tijdens het scannen bekeken de onderwerpen afwisselend 15.75-seconden tijdvakken met zes stimuli uit een categorie (smakelijk voedsel, neutraal voedsel of auto's) vermengd met drie nul-gebeurtenissen. Om de impliciete verwerking van de voedselbeelden te bestuderen, gebruikten we een korte duur van de stimulusdisplay en een gedragstaak die niet gerelateerd was aan de hedonische waarde van de stimuli: een enkele test bestond uit een 1000 ms-presentatie van een stimulusbeeld gevolgd door een contrast met laag contrast cross (750 ms). Nulgebeurtenissen omvatten een 1750 ms-presentatie van een kruis met laag contrast. De voedsel- en auto-stimuli waren iets naar links of rechts van het scherm verplaatst en de deelnemers kregen de instructie om op de linker- of rechterknop te drukken aan de hand van welke kant de stimulus werd gepresenteerd. Bij nul-trials was geen reactie vereist. De volgorde van de stimuli tijdens elk tijdperk was pseudo-willekeurig met betrekking tot het proeftype (stimulus of nul), zodanig dat niet meer dan drie opeenvolgende proeven van hetzelfde type waren. Deze pseudo-randomisatie verbeterde ontwerpefficiëntie met behoud van de onvoorspelbaarheid van stimulusaanlopen bij naïeve deelnemers [35]. Het visuele veld van de stimuli was willekeurig en volledig gecompenseerd. In totaal waren er in totaal 72 smakelijke voedselproeven (in 12-tijdvakken), 72 saaie voedselproeven (in 12-tijdvakken) en 144-autoproeven (in 24-tijdvakken). Om de kracht van het ontwerp te maximaliseren en om overdrachtseffecten van het bekijken van smakelijk voedsel te voorkomen, werd de volgorde van de stimulusperioden zo vastgesteld dat het stimulustijdperk van de auto altijd tussen de smakelijke en neutrale prikkelperioden werd gepresenteerd. Het begin van de taak werd gecompenseerd door de deelnemers. De totale duur van de taak was 14 minuten. Deelnemers oefenden de taak buiten de scanner uit voorafgaand aan het starten van het fMRI-experiment.
fMRI Acquisitie en analyse
Scansessies vonden plaats rond de ochtend of het begin van de middag (9 am-2 pm) Deelnemers kregen de instructie om niet te eten en alleen water te drinken gedurende minstens drie uur voorafgaand aan het scannen. MR-beeldvorming werd uitgevoerd met Philips Gyroscan Intera 1.5 T CV Nova Dual-scanner op het Turku PET-centrum. Analoge afbeeldingen met een hoge resolutie (1 mm3 resolutie) werden verkregen met behulp van een T1-gewogen sequentie (TR 25 ms, TE 4.6 ms, draaihoek 30 °, scantijd 376 s). Whole-brain functionele gegevens werden verkregen met echo-planaire beeldvorming (EPI) sequentie, gevoelig voor het bloed-zuurstof-niveau-afhankelijke (BOLD) signaalcontrast (TR = 3000 ms, TE = 50 ms, 90 ° klaphoek, 192 mm FOV, 64 × 64 matrix, 62.5 kHz bandbreedte, 4.0 mm plakdikte, 0.5 mm opening tussen de plakjes, 30 tussengeschoten plakjes verkregen in oplopende volgorde). Een totaal van 270-functionele volumes werden verworven en de eerste 5-volumes werden weggegooid om equilibratie-effecten mogelijk te maken. Gegevens werden voorbewerkt en geanalyseerd met SPM5-software (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). De EPI-afbeeldingen werden op tijd geïnterpoleerd om te corrigeren voor plaktijdverschillen en werden opnieuw uitgelijnd op de eerste scan door rigide lichaamstransformaties om te corrigeren voor hoofdbewegingen. EPI en structurele afbeeldingen werden geregistreerd en genormaliseerd naar de T1 standaardsjabloon in MNI-ruimte (Montreal Neurological Institute (MNI) - Internationaal Consortium voor Brain mapping) met behulp van lineaire en niet-lineaire transformaties en afgevlakt met een Gauss-kernel van FWHM 8-mm.
Analyse van regionale effecten
Een model met willekeurige effecten van het hele brein werd geïmplementeerd met behulp van een proces in twee fasen (eerste en tweede niveau). Deze random-effects-analyse beoordeelde effecten op basis van interindividuele variantie en maakte dus conclusies mogelijk over de populatie waaruit de deelnemers waren getrokken. Voor elke deelnemer hebben we een GLM gebruikt om regionale effecten van taakparameters op BOLD-activeringsindices te beoordelen. Het model omvatte drie experimentele omstandigheden (smakelijk voedsel, neutraal voedsel en auto's) en effecten zonder interesse (herschikkingsparameters) om rekening te houden met bewegingsgerelateerde variantie. Laagfrequente signaaldrift werd verwijderd met behulp van een hoogdoorlaatfilter (cutoff 128 sec) en AR (1) -modellering van temporele autocorrelaties werd toegepast. De individuele contrastbeelden werden gegenereerd met behulp van het contrast smakelijke - neutrale voedsel, evenals voor het hoofdeffect van voedsel (dwz smakelijk en neutraal voedsel tegen andere interessante effecten). De analyse op het tweede niveau gebruikte deze contrastbeelden in een nieuwe GLM en genereerde statistische beelden, dat wil zeggen SPM-t-kaarten. Met uitgebalanceerde ontwerpen op het eerste niveau (dwz vergelijkbare gebeurtenissen voor elk onderwerp, in vergelijkbare aantallen) benadert deze analyse op het tweede niveau een echt ontwerp met gemengde effecten, met zowel binnen als tussen proefpersonen variantie. De eerste analyse toonde aan dat geen van de contrasten op het tweede niveau tussen groepen significant was wanneer een strikte foutieve detectiepercentage (FDR) -correctie op p <.05 werd toegepast. Dienovereenkomstig werd de statistische drempel vastgesteld op p <.005, ongecorrigeerd, met een minimale clustergrootte van 20 aaneengesloten voxels voor de vergelijkingen tussen groepen.
Psychofysiologische interactie (PPI) in het algemene lineaire model (GLM)
De fysiologische connectiviteit tussen twee hersengebieden kan variëren als een functie van de psychologische context [36] bekend als een psychofysiologische interactie (PPI). PPI's kunnen worden geïdentificeerd door algemene lineaire modellen die gevoelig zijn voor contextuele modulatie van taakgerelateerde covariantie. In tegenstelling tot dynamische toevallige modellering of structurele vergelijking modellering van netwerkconnectiviteit, vereisen PPI's geen gespecificeerd anatomisch model. Integendeel, men begint met een 'bron'-regio en identificeert alle andere' doel'-voxels / -clusters in de hersenen waarmee die bron contextafhankelijke connectiviteit heeft. Doelregio's hoeven niet alleen te correleren met de taak of context, maar de interacties tussen deze factoren. Significante PPI's duiden op zich niet de richting of neurochemie van causale invloeden tussen bron- en doelgebieden aan, noch of de connectiviteit wordt gemedieerd door mono- of poly-synaptische verbindingen, noch veranderingen in structurele neuroplasticiteit van epoch tot epoch. Ze wijzen echter wel op interacties tussen regionale systemen en de resultaten van PPI's in overeenstemming met andere connectiviteitsmethoden, zoals dynamische causale modellering [37].
Juiste caudate nucleus werd gebruikt als het brongebied voor de connectiviteitsanalyses voor het smakelijke minus neutrale voedselcontrast. Globaal maximum (2, 8, 4) voor deze regio in het tweede niveau obesitas versus normaal-gewicht contrast in de PET-gegevensanalyses (zie hieronder) werd gebruikt om een statistisch onafhankelijke schatting voor het midden van het brongebied af te leiden; dit werd effectief bewaakt tegen 'double dipping' in selectie van bronregio's [38]en stelde theoretisch plausibele integratie van de PET- en fMRI-gegevens in staat. Op deze locatie werd een bolvormige ROI met een 10 mm-straal gegenereerd. De tijdreeks voor elke deelnemer werd berekend door de eerste eigenvariatie van alle voxel-tijdreeksen in de ROI te gebruiken. Deze BOLD-tijdreeks werd gedeconvolueerd om een 'neuronale tijdreeks' voor deze regio te schatten met behulp van de PPI-deconvolutieparameterstandaards in SPM5 [39]. De psychofysiologische interactieterm (PPI-regressor) werd berekend als het element-voor-element-product van de ROI-neuronale tijdreeks en een vectorcode voor het hoofdeffect van de taak (bijv. 1 voor smakelijk voedsel, -1 voor neutraal voedsel). Dit product werd vervolgens opnieuw geconvolueerd door de canonieke hemodynamische responsfunctie (hrf). Het model omvatte ook de belangrijkste effecten van de taak die door de HRF wordt geconvolueerd, de 'neuronale tijdreeksen' voor elke 'bron' en de bewegingsregressoren als effecten van geen interesse. Subjectief PPI-modellen [36] werden uitgevoerd en er werden contrastbeelden gegenereerd voor positieve en negatieve PPI's. Deze analyse van hele hersengebieden identificeerde regio's met meer of minder verandering in connectiviteit met het brongebied in overeenstemming met de context (dwz smakelijk versus neutraal voedsel). De contrastbeelden werden vervolgens ingevoerd in GLM-analyses van het tweede niveau voor interessante belangen, en SPM-t-kaarten werden gegenereerd met behulp van de Gaussian Random Field-theorie om statistische gevolgtrekkingen te maken.
Resultaten
Gedragsmetingen
De waarden van de stimulusvalentie werden geanalyseerd met een 3 (stimulus: smakelijk voedsel vs. neutraal voedsel versus auto's) × 2 (groep: zwaarlijvig vs. normaal gewicht) gemengde ANOVA. Dit toonde aan dat de valentiebeoordelingen aanzienlijk verschilden tussen stimuluscategorieën, F (2,60) = 6.01, p = .004, ηp2 = .17, maar waren vergelijkbaar tussen zwaarlijvige en normale gewichtsgroepen (F = 1.46). Meerdere vergelijkingen met Bonferronni-correcties lieten zien dat deelnemers smakelijk voedsel als aangenamer beoordeelden dan neutraal voedsel, t (31) = 4.67, p <001 of auto's, t (31) = 2.76, p = 01, maar niet saai beoordeelden voedsel als aangenamer dan auto's, t (31) = .41. De hongercijfers waren ook gelijk tussen de patiënten- en controlegroepen (p> .05).
Hersenglucosemetabolisme
Obese proefpersonen hadden een significant hoger glucosemetabolisme in de rechter caudate nucleus dan proefpersonen met een normaal gewicht (X = 4, Y = 8, Z = 4, T = 3.97, p = .03, SVC) (Figuur 2), maar niet in een andere a priori regio van belang (amygdala, thalamus, insula of orbitofrontale cortex).
Figuur 2. PET-scans met 2- [18F] FDG tijdens euglycemische hyperinsulinemie tonen aan dat glucose metabolisme (GMR, μmol / 100 g * min) in de rechter caudate kern (X = 4, Y = 8, Z = 4) was significant hoger bij personen met overgewicht dan bij personen met een normaal gewicht (p<.05, SVC).
Paneel A toont de statistische parametrische kaart van het tussengroepseffect, paneel B toont de subjectieve GMR-waarden in de caudate nucleus.
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.g002
Regionale effecten in fMRI
Over alle onderwerpen heen resulteerde een contrasterend smakelijk versus neutraal voedsel in een robuuste activering van het beloningscircuit. Activatie foci werden waargenomen in de mediale prefrontale cortex, anterieure cingulate gyrus, rechter ventrale striatum, bilaterale posterieure insula en achterste cingulate gyrus en precuneus (Figuur 3, Tabel 2). Uit analyse tussen groepen bleek echter dat codering voor anticiperende beloning afhankelijk was van obesitas. Antwoorden op alle voedingsmiddelen (smakelijk en neutraal) waren hoger bij obesitas dan bij personen met een normaal gewicht in de linker amygdala, de hippocampus, de achterste cingulate cortex en fusiform gyrus, evenals de rechter somatosensorische cortex. De responsen waren echter lager bij obese dan bij personen met een normaal gewicht in de linker superieur frontale gyrus. Tabel 3 presenteert een samenvatting van deze activatie-foci.
Figuur 3. Hersenregio's tonen een verhoogde respons op smakelijk versus zacht voedsel voor alle onderwerpen.
Smakelijk voedsel verhoogde de activiteit in de anterieure (ACC) en posterieure cingulaire cortex (PCC), mediale prefrontale cortex (mPFC), rechter caudate nucleus (CAUD) en bilaterale insula (INS). De gegevens zijn uitgezet op p <.005, niet gecorrigeerd voor visuele inspectie.
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.g003
Tafel 2. Hersenregio's met een verhoogde respons op smakelijk versus neutraal voedsel bij alle proefpersonen, p <.05 (FDR gecorrigeerd).
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.t002
Tafel 3. Tussen de groepen (zwaarlijvig vs. normaal gewicht en normaal gewicht vs. zwaarlijvig) verschillen in cerebrale reacties op alle (smakelijke en neutrale) voedselfoto's, p <.005 (unc.).
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.t003
Vervolgens vroegen we of zwaarlijvige proefpersonen meer functionele reacties zouden vertonen, specifiek op smakelijk dan op neutraal voedsel. Daartoe hebben we een interactie-analyse toegepast tussen groep (zwaarlijvig, normaalgewicht) en voedingstype (smakelijk, neutraal). In overeenstemming met de voorspelling dat obesitas zou worden geassocieerd met hyperactiviteit in het beloningscircuit, was de respons op smakelijk versus neutraal voedsel in de rechter caudate nucleus groter bij obesitas dan bij personen met een normaal gewicht (Figuur 4a, Tabel 4). Daarentegen hadden zwaarlijvige personen kleinere functionele reacties op smakelijk versus neutraal voedsel dan proefpersonen met een normaal gewicht in de linker insula, laterale frontale cortex, superieure wandbeenkwab, rechter orbitofrontale cortex en superieure temporale gyrus (Figuur 4b, Tabel 4). Obese proefpersonen leken dus een disbalans te hebben in regionale functionele reacties op de verwachte voedselbeloning: grotere responsen in de caudate nucleus en kleinere responsen in verschillende frontale corticale regio's
Figuur 4. Differentiële VETTE reacties op smakelijk en neutraal voedsel bij personen met een normaal gewicht en obesitas in de caudate nucleus en insula van de voorkant.
De reacties van de hersenen op smakelijk versus neutraal voedsel waren groter in het hoofd van de rechter nucleus caudatus (CAUD) van de zwaarlijvige patiënten, terwijl de reacties op smakelijk versus neutraal voedsel groter waren in de rechter anterieure insula (INS) van personen met een normaal gewicht . De gegevens zijn uitgezet op p <.005, niet gecorrigeerd voor visuele inspectie.
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.g004
Tafel 4. Tussen de groepen (zwaarlijvig vs. normaal gewicht en normaal gewicht vs. zwaarlijvig) verschillen in cerebrale reacties op smakelijk versus neutraal voedsel, p <.005 (unc.).
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.t004
Ten slotte, om te onderzoeken of tonische hyperactiviteit van de caudate nucleus waargenomen in de in [18F] FDG PET-scan zou abnormale anticiperende beloning op fMRI voorspellen, we haalden eerst subjectieve GMR-waarden in de caudate nucleus uit de parametrische GMR-afbeeldingen. Vervolgens gebruikten we deze waarden als een regressor in een model op een tweede niveau, waarbij de VETTE reacties op smakelijk versus neutraal voedsel in fMRI werden vergeleken. Deze analyse toonde aan dat een verhoogd glucosemetabolisme in de caudate nucleus kleinere responsen voorspelde op smakelijk versus neutraal voedsel, specifiek in de rechter laterale frontale cortex (Figuur 5). Deze bevinding komt overeen met onvoldoende remmende controle van subcorticale beloningssystemen door de frontale cortex.
Figuur 5. Hoge glucosemetabolisme (GMR, μmol / 100 g * min) in caudate nucleus tijdens 2- [18F] FDG PET-scan was negatief geassocieerd met de respons op smakelijk versus neutraal voedsel in de rechter laterale frontale cortex (LFC) in het fMRI-experiment.
Paneel A toont het gebied waar het verschil werd waargenomen, paneel B toont een spreidingsdiagram van de GMR's en VETSTE antwoorden.
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.g005
Psychofysiologische interacties
Nadat we bewijs hadden gevonden voor een centrale rol van de caudate nucleus bij het mediëren van abnormale anticiperende beloning bij obesitas, vroegen we vervolgens of dit hersengebied abnormale functionele taakgerelateerde connectiviteit heeft met andere belangrijke hersenregio's, zoals die van het limbisch systeem. Dat wil zeggen, we vroegen welke hersenregio's centraal zouden staan bij het moduleren van de anticiperende beloningsgerelateerde activiteit in de caudate nucleus terwijl we smakelijk versus neutraal voedsel bekijken. We gebruikten psychofysiologische interacties om de functionele connectiviteit van de caudate nucleus te bepalen, waarbij we de voxel met het grootste verschil in glucosemetabolisme in de PET-gegevens gebruikten als het centrum van het zaadgebied. We ontdekten dat zwaarlijvige proefpersonen een significant sterkere connectiviteit vertoonden tussen de rechter caudate nucleus en de rechter basolaterale amygdala (X = 33, Y = −5, Z = −16, T = 3.92, p <.005, unc.), Primaire somatosensorische cortex (X = 39, Y = −13, Z = 32, T = 3.63, p <.005, unc.) En achterste insula (X = 30, Y = 14, Z = 18, T = 3.47, p <.005, unc .) dan proefpersonen met een normaal gewicht (Figuur 6).
Figuur 6. Effectieve connectiviteit.
Bij het bekijken van smakelijk versus neutraal voedsel, was de effectieve connectiviteit tussen rechter caudate nucleus en rechter amygdala (AMY), insula (INS) en somatosensorische cortex (SSC) groter bij zwaarlijvige dan bij proefpersonen met een normaal gewicht. De gegevens zijn uitgezet op p <.005, niet gecorrigeerd voor visuele inspectie.
doi: 10.1371 / journal.pone.0031089.g006
Discussie
Deze studie onthult de specifieke manieren waarop obesitas de reactiviteit en functionele verbindingen van het beloningscircuit in de hersenen modificeert. In het bijzonder onderstrepen de resultaten een centrale rol voor de dorsale caudate nucleus, een regio die gewoon leren en stimulerende motivatie bevordert, bij het integreren van verschillende neurale inputs in het proces van anticiperende voedselbeloning. Tijdens hyperinsulinemie die werd bereikt met hyperinsulinemische euglycemische clamp, had de dorsale caudate nucleus een hoger basaal glucosemetabolisme bij obese proefpersonen dan bij proefpersonen met een normaal gewicht. Het fMRI-experiment toonde aan dat hoewel de zwaarlijvige proefpersonen en proefpersonen met een normaal gewicht vergelijkbare zelfrapporten gaven over de aangenaamheid van de voedselprikkels, de stimuli verschillende patronen van hersenactivatie en veranderingen in connectiviteit tussen de twee groepen opwekten. Toen smakelijk en neutraal voedsel met elkaar in contrast stonden, vertoonde de caudate kern een grotere respons bij de zwaarlijvige proefpersonen. Daarentegen slaagden zwaarlijvige proefpersonen er niet in om corticale remmende gebieden, zoals de dorsolaterale en orbitofrontale cortex, te activeren als reactie op smakelijk voedsel; dit fenomeen was ook significant gecorreleerd met een hoger basaal glucosemetabolisme in de dorsale caudate nucleus. Ten slotte vertoonde precies hetzelfde gebied van de dorsale caudate nucleus dat een verhoogd glucosemetabolisme vertoonde bij obese deelnemers versus deelnemers met een normaal gewicht, ook een verhoogde connectiviteit met de amygdala en posterieure insula bij obese proefpersonen terwijl ze smakelijk versus neutraal voedsel keken. Belangrijk is dat deze effecten werden waargenomen onder omstandigheden waarin deelnemers niet opzettelijk aandacht schonken aan de inhoud van de stimulusfoto's. Dienovereenkomstig suggereren de resultaten dat de impliciete beloningsverwerking van visuele aanwijzingen voor eten wordt gemoduleerd door obesitas, wat kan verklaren waarom zwaarlijvige personen problemen hebben met het in bedwang houden van hun eten bij het zien van calorierijk voedsel. We moeten niettemin opmerken dat het mogelijk is dat de deelnemers tot op zekere hoogte betrokken hadden kunnen zijn bij het verwerken van expliciete beloningen, ook al was de gedragstaak onafhankelijk van de beloningswaarde van de voedselfoto's. Dienovereenkomstig moeten toekomstige studies vaststellen of zwaarlijvige personen en personen met een normaal gewicht kunnen verschillen met betrekking tot impliciete versus expliciete beloningsverwerking.
Regionale verschillen in de Caudate Nucleus
Dorsale caudate nucleus is betrokken bij het gebruikelijke stimulus-respons leren, motivatie en conditionering, en beeldvormingsstudies bij mensen suggereren dat het bijdraagt aan verschillende functies met betrekking tot beloningssignalering en verslavingen. Patiënten met drugsverslaving vertonen een lagere basislijn D2 receptor (D.2R) dichtheid in het striatum, en afgestompte dopamine-afgifte volgend op de toediening van het medicijn van misbruik [40]. Voedselconsumptie wordt ook geassocieerd met dopamine-afgifte in het dorsale striatum bij gezonde proefpersonen, en de hoeveelheid afgegeven dopamine is positief gecorreleerd met beoordelingen van voedselvriendelijkheid [12]. In fMRI-experimenten is de activering van de caudate nucleus geassocieerd met zelfgerapporteerd verlangen naar specifiek voedsel [8]en obese personen bleken verhoogde striatale responsen te vertonen op voedselbeelden [10]. Zwaardere proefpersonen hebben ook de basislijn striatum D verlaagd2R-dichtheid, en er is geopperd dat dit neerwaartse correctie zou kunnen weerspiegelen, wat een compensatie vormt voor frequente tijdelijke dopamine-verhogingen als gevolg van een voortdurende overschatting van het beloningscircuit door drugsgebruik of eten [11].
Door de hyperinsulinemische klem te gebruiken, hebben we een situatie gesimuleerd waarin het lichaam verzadigd is in termen van insulinesignalering. Hoewel deze benadering fysiologische verzadiging niet volledig simuleert vanwege een gebrek aan orosensorische stimulatie en afgifte van hormonen uit de darm, is aangetoond dat placebogecontroleerde intraveneuze glucose hormonale markers van verzadiging verhoogt [41] en dopaminerge activiteit in het beloningscircuit bij mannen [42]. We vonden dat het dorsale striatum van de obese personen hyperactief blijft in vergelijking met personen met een normaal gewicht tijdens de hyperinsulinemische klem. Omdat klemmen stabiele bloedglucosespiegels handhaaft, suggereert het verhoogde glucosemetabolisme bij obese proefpersonen tijdens klem dat de caudate kern van de zwaarlijvige patiënten kan bijdragen aan hunkering naar voedsel, zelfs wanneer de bloedglucoseconcentratie niet kan dalen. Bovendien kan de caudate vanwege zijn betrokkenheid bij impliciet leren en gewoontevorming bijdragen aan de verwerking van zowel impliciete (perifere) als expliciete (visuele, orosensorische) verzadigingssignalen. Deze signalen kunnen vervolgens leiden tot te veel eten, zelfs als het lichaam geen extra energie-inname nodig heeft.
Het is vastgesteld dat bij obese personen, D2R-beschikbaarheid in striatum is negatief geassocieerd met het glucose-metabolisme in de voorzijde [43]. Onze gecombineerde PET-fMRI-gegevens kwamen overeen met deze bevindingen. Wanneer het glucosemetabolisme in caudate nucleus werd gebruikt als een regressor voor het modelleren van de functionele responsen op smakelijk versus neutraal voedsel in fMRI, vonden we een significante negatieve associatie met glucosemetabolisme in de caudate nucleus en prefrontale BOLD-responsen (Figuur 5). Dienovereenkomstig zou het falen om de prefrontale mechanismen die bijdragen aan remmende controle en salience-attributie toe te passen overeten kunnen bevorderen door de drempel voor voedselgeïnduceerde beloningssignalering in de caudate nucleus te verlagen. Er moet echter ook worden opgemerkt dat sommige eerdere studies [19] hebben verhoogde frontale responsen op voedselfoto's gemeld bij personen met obesitas versus mensen met een normaal gewicht. Waarschijnlijk weerspiegelen deze verschillen in studies het taakafhankelijke engagement van de frontale cortex: terwijl ons onderzoek een impliciete verwerking van kort gepresenteerde voedselkeuzes inhield, gebruikten Rothemund en collega's een relatief lange stimuluspresentatie met een geheugentaak. Het is dus mogelijk dat de zwaarlijvige personen de cognitieve besturingsschakelingen niet activeren, met name wanneer ze niet expliciet de voedselproducten verwerken die ze bekijken. Dienovereenkomstig suggereert dit dat zelfs 'ongeziene' of onbewaakte voedselfoto's in verschillende advertenties krachtige aandrang zouden kunnen oproepen om te eten bij obese personen.
Effectieve connectiviteit van Caudate Nucleus en Amygdala
De amygdala is betrokken bij vroege stadia van beloningsverwerking [44]en het toont consistente reacties op visuele presentaties van voedingsmiddelen [6], [22]. Individuele verschillen in beide beloning [21] en lichaamsgewicht [10] staan erom bekend dat ze de reacties van amygdala op visuele presentaties van voedingsmiddelen beïnvloeden. In de huidige studie vonden we ook dat de reacties van amygdala op voedsel verhoogd waren bij obese proefpersonen. Bovendien, toen effectieve connectiviteitspatronen (PPI's) van caudate nucleus werden geïnspecteerd, ontdekten we dat de connectiviteit van de caudate nucleus en de ipsilaterale amygdala verhoogd was bij obese proefpersonen. In algemene zin stemmen deze gegevens overeen met eerdere bevindingen bij personen met een normaal gewicht die aantonen dat effectieve connectiviteit tussen amygdala en stratum beïnvloed wordt door individuele verschillen in zelfgerapporteerd verlangen om te eten bij het zien van voedsel ('externe voedselgevoeligheid') [22]. Niettemin, terwijl eerdere studies hebben aangetoond dat met name het ventrale striatum betrokken is bij anticipatie op beloningen [21] en die koppeling tussen ventrale striatum (nucleus accumbens) en amygdala wordt beïnvloed door externe voedselgevoeligheid [22], we vonden dat obesitas de koppeling tussen de amygdala en meer dorsale delen van de caudate nucleus beïnvloedde. Het bewijsmateriaal met betrekking tot de rol van dorsale striatum bij de verwerking van beloningen is nogal gemengd, en sommige onderzoeken koppelen het aan anticiperend anticiperen [45] en anderen om te consumeren [46] beloningen. Niettemin is de rol van dorsale striatum in het coderen van actie-uitkomst-associaties voor potentiële beloningen veel beter vastgesteld [47], [48]. Daarom stellen we voor dat herhaalde blootstelling aan smakelijke voedingsmiddelen bij obesitas resulteert in sterke reacties en voorkeuren van reacties en reacties op voedselprikkels en beloningen, en impliciet geëngageerde uitkomstevaluaties met betrekking tot de potentiële beloningen bij obese personen moduleren de interconnectiviteit tussen de amygdala en het dorsale striatum bij het zien van voedingsmiddelen.
De interpretatie van een belangrijke PPI is dat er een differentiële betrokkenheid is van anatomische verbindingen als een functie van de psychologische context. Hoewel de PPI niet kan worden gebruikt om te onthullen of dergelijke verbindingen al dan niet bestaan, is het waarschijnlijk dat de PPI's die we hebben waargenomen veranderingen weerspiegelen in de betrokkenheid van directe anatomische verbindingen tussen de zaad- en doelregio's omdat dergelijke directe anatomische verbindingen tussen het striatum en amygdala worden ondersteund door studies in andere primaten te traceren [49], [50]. Desalniettemin kunnen de PPI's niet worden gebruikt om de directionaliteit van de waargenomen connectiviteit af te leiden, daarom kunnen we niet zeggen of i) verhoogd glucosemetabolisme in de caudate nucleus de connectiviteit tussen de caudate nucleus en amygdala verhoogt of ii) verhoogde inputs van amygdala het glucosemetabolisme verhogen in caudate kern.
Amygdala-neuronen vergemakkelijken het zoeken naar beloningen via hun projecties naar het striatum [44]. Stimulatie van de μ-opioïde receptoren in het striatum veroorzaakt overeten, maar dit kan worden geblokkeerd door inactivatie van de amygdala [51], [52]. Dienovereenkomstig kan een verhoogde amygdalo-striatale connectiviteit leiden tot tonische verhogingen van de activiteit van de caudate nucleus, wat het kritieke mechanisme zou kunnen zijn dat overeten in obesitas verklaart. Samen genomen kan amygdala betrokken zijn bij de verwachte voedselbeloning door emotionele waarde toe te kennen aan eetlustopwekkende signalen van voedsel en beïnvloeding van geleerde en dwangmatige eetpatronen door verbeterde connectiviteit met de dorsale caudate nucleus.
Effectieve connectiviteit van Caudate Nucleus en Insula
De PPI-analyses onthulden dat de interconnectiviteit tussen dorsale striatum en posterieure insula verhoogd was bij obese versus normale proefpersonen, terwijl regionale respons op smakelijk versus neutraal voedsel in de voorste insula kleiner was bij obese proefpersonen. De voorste insula integreert autonome en viscerale signalen in motivationele en emotionele functies, terwijl de posterieure insula verondersteld wordt ten grondslag te liggen aan somatosensorische, vestibulaire en motorische integratie evenals het monitoren van lichamelijke toestanden [53]. Recent werk wijst er ook op dat somatosensorische signalering in de insula aanzienlijk kan bijdragen aan verslaving, vooral met de drang om het misbruikte medicijn te consumeren (zie overzicht in ref. [53]). Eerdere PET- en fMRI-onderzoeken hebben insula gekoppeld aan de verwerking van aangenaamheid van uitwendige voedselkeuzes [8], [9], [46], maar perifere signalen zoals leptine beïnvloeden ook de insulaire reactie op het zien van voedsel. Bij volwassenen met leptinedeficiëntie zijn de insulaire respons op smakelijk voedsel groter tijdens leptine-deficiëntie dan tijdens vervanging van leptine [54]. Bovendien, bij zwaarlijvige personen met leptinedeficiëntie, dempt leptine-vervanging insulaire reacties op het zien van smakelijk voedsel [55]. Omdat de insula zowel interne (dwz hormonale) als externe (dwz visuele) voedselgerelateerde signalen verwerkt [56]verstoringen in deze integratie van interne en externe signalen kunnen obese personen ertoe brengen meer te eten bij het zien van voedsel vanwege de verhoogde connectiviteit van insula en dorsale striatum. Omdat de posterieure insula betrokken is bij het volgen van lichamelijke toestanden, zou een verbeterde connectiviteit tussen posterieure insula en dorsale caudate nucleus impliceren dat herinnerde representaties van postprandiale somatische toestanden door de insula mogelijk voedingsgedrag versterken door middel van incentive learning onderbroken door de dorsale caudate nucleus [18]. In overeenstemming met deze notie toonde de caudate nucleus ook hogere taakgerelateerde connectiviteit met somatosensorische cortex bij obesitas, wat bevestigt dat louter visuele signalen van voedingsmiddelen somatische sensaties geassocieerd met eten zouden kunnen veroorzaken. Deze sensaties kunnen de voeding verder bevorderen, zelfs in afwezigheid van fysiologische hongersignalen [15]. Niettemin moet worden opgemerkt dat sommige eerdere onderzoeken verhoogde inserioreacties anterior hebben gevonden op verwachte en consumerende voedselgerelateerde beloningen bij obese mensen dan bij magere individuen [10], [57]. Hoewel we geen duidelijke verklaring hebben voor deze discrepante bevindingen, is het mogelijk dat ze verschillen in de zwaarlijvige populaties die betrokken zijn bij de studies weerspiegelen, zoals eetgeschiedenis en gewoonten, evenals genetische en hormonale factoren.
Beperkingen en toekomstige aanwijzingen
Een voor de hand liggende beperking van de huidige studie was dat ondanks een grote steekproefomvang (n = 35) de vergelijkingen tussen de groepen voor fMRI-gegevens niet significant waren bij correctie voor meerdere vergelijkingen. Hoewel de verschillen tussen de groepen werden waargenomen in voorspelde regio's, zou enige voorzichtigheid geboden moeten zijn bij het interpreteren van de bevindingen. Verder moet worden benadrukt dat we niet volledig het exacte psychologische mechanisme konden afbakenen dat resulteert in verhoogde reacties van de hersenen op voedselfoto's bij obese personen. Hoewel we beoordelingen hebben verkregen van de waargenomen aangenaamheid ('liking') van het voedsel, waren deze vergelijkbaar voor personen met obesitas en normaal gewicht. Dienovereenkomstig is het onwaarschijnlijk dat een verhoogde voorkeur voor smakelijk voedsel in obesitas bijdraagt aan de verschillen in hersenreacties. Het zou echter kunnen worden gespeculeerd dat voedselkoorts eerder dan leuk vinden de belangrijkste factor zou kunnen zijn die de reacties van de hersenen op voedselfoto's bij obesitas moduleert. Ter ondersteuning van deze hypothese is aangetoond dat hoewel zwaarlijvige en normale personen 'soortgelijke' voedingsmiddelen op dezelfde manier zijn, stress-geïnduceerde eetlust bij veel obese personen veel hoger is [58]. In toekomstige functionele beeldvormingsstudies zou het dus noodzakelijk zijn om de 'craving' en 'liking'-reacties op voedingsmiddelen in mensen met obesitas en normaal gewicht te ontrafelen. Bovendien, aangezien craving-reacties worden gemedieerd door de dopaminerge verbinding van het beloningscircuit, [24], zou het absoluut noodzakelijk zijn om gecombineerde neurotransmitter-PET-fMRI-onderzoeken uit te voeren waarin men zou kunnen testen of, bijvoorbeeld, striatale dopamine-beschikbaarheid bij obese versus magere individuen de reacties van beloningscircuits op externe stimulatie met voedsel voorspelt.
Conclusie
We laten zien dat obesitas geassocieerd is met een verhoogd glucosemetabolisme van de caudate nucleus, evenals met aangepaste regionale reacties en veranderde connectiviteit van het beloningscircuit bij het zien van smakelijk versus neutraal voedsel. Deze gegevens lopen parallel met de bevindingen over veranderde hersenfuncties bij verslavende aandoeningen, en ondersteunen de opvatting dat obesitas een gemeenschappelijk neuraal substraat kan delen met verslavingen [2], [59]. Specifiek kan een verhoogde gevoeligheid voor externe voedingsleer bij obesitas gepaard gaan met abnormaal stimulus-respons leren en motivatie van motivatie die wordt onderdrukt door de dorsale caudate nucleus, die op zijn beurt te wijten kan zijn aan abnormaal hoge input van de amygdala en posterior insula en disfunctionele remmende controle door de frontale corticale gebieden. Deze functionele veranderingen in de responsiviteit en interconnectiviteit van het beloningscircuit en cognitieve besturingssystemen zouden een kritisch mechanisme kunnen zijn dat verklaart waarom te veel eten bij obesity.
De studie werd uitgevoerd in het Finse Centre of Excellence in Molecular Imaging in Cardiovascular and Metabolic Research, ondersteund door de Academie van Finland, de Universiteit van Turku, het universitair ziekenhuis van Turku en de Academie Universiteit van Åbo. Wij danken de Turku PET Centre radiografen voor hun hulp bij de data-acquisitie en onze deelnemers voor het mogelijk maken van deze studie.
Bedacht en ontwierp de experimenten: LN JH PN. De experimenten uitgevoerd: LN JH JCH HI MML PS. Analyse van de gegevens: LN JH JCH HI. Schreef het papier: LN JH PN.
Referenties
WIE (2000) Obesitas: het voorkomen en beheersen van de wereldwijde epidemie. Verslag van een WHO-consultatie. World Health Organ Tech Rep Ser 894: i-xii, 1-253. Vind dit artikel online
Volkow ND, Wise RA (2005) Hoe kan drugsverslaving ons obesitas helpen begrijpen? Nature Neuroscience 8: 555-560. Vind dit artikel online
Berridge KC (1996) Voedselbeloning: hersensubstraten van willen en houden. Beoordelingen over neurowetenschappen en biobeoordelingen 20: 1-25. Vind dit artikel online
Ikemoto S, Panksepp J (1999) De rol van nucleus accumbens dopamine bij gemotiveerd gedrag: een verenigende interpretatie met speciale aandacht voor beloning zoeken. Recensies van Brain Research 31: 6-41. Vind dit artikel online
Kelley AE (2004) Ventrale striatale controle van appetijtmotivatie: rol in ingestief gedrag en beloningsgerelateerd leren. Beoordelingen over neurowetenschappen en biobeoordelingen 27: 765-776. Vind dit artikel online
Killgore WDS, Young AD, Femia LA, Bogorodzki P, Rogowska J, et al. (2003) Corticale en limbische activering tijdens het bekijken van hoog- of laagcalorisch voedsel. NeuroImage 19: 1381-1394. Vind dit artikel online
LaBar KS, Gitelman DR, Parrish TB, Kim YH, Nobre AC, et al. (2001) Honger moduleert corticolimbische activering selectief naar voedselprikkels bij mensen. Gedrags-neurowetenschappen 115: 493-500. Vind dit artikel online
Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD (2004) Afbeeldingen van begeerte: activering van het verlangen naar voedsel tijdens fMRI. NeuroImage 23: 1486-1493. Vind dit artikel online
Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, et al. (2004) Blootstelling aan appetijtelijke voedselstimuli activeert opvallend het menselijk brein. Neuroimage 21: 1790-1797. Vind dit artikel online
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW Iii, Twieg DB, Knowlton RC, et al. (2008) Wijdverbreide beloning-systeemactivatie bij vrouwen met obesitas als reactie op foto's van calorierijk voedsel. NeuroImage 41: 636-647. Vind dit artikel online
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, et al. (2001) Brain dopamine en obesitas. Lancet 357: 354-357. Vind dit artikel online
Kleine DM, Jones-Gotman M, Dagher A (2003) Voedingsgeïnduceerde dopamine-afgifte in dorsale striatum correleert met maaltijdgerustheidsclassificaties bij gezonde menselijke vrijwilligers. NeuroImage 19: 1709-1715. Vind dit artikel online
Kelley AE, Berridge KC (2002) De neurowetenschap van natuurlijke beloningen: relevantie voor verslavende drugs. Journal of Neuroscience 22: 3306-3311. Vind dit artikel online
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Overlappende neuronale circuits bij verslaving en obesitas: bewijs van systeempathologie. Filosofische transacties van de Royal Society B-biologische wetenschappen 363: 3191-3200. Vind dit artikel online
Cornell CE, Rodin J, Weingarten H (1989) Stimulus-geïnduceerd eten wanneer verzadigd. Physiol Behav 45: Vind dit artikel online
Koob GF, Volkow ND (2010) Neurocircuit of Addiction. Neuropsychopharmacology 35: 217-238. Vind dit artikel online
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, et al. (2008) Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese personen: mogelijke bijdragende factoren. NeuroImage 42: 1537-1543. Vind dit artikel online
Verdejo-Garcia A, Bechara A (2009) Een theorie van verslaving aan somatische markers. Neurofarmacologie 56: 48-62. Vind dit artikel online
Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht HC, Klingebiel R, et al. (2007) Differentiële activering van het dorsale striatum door hoogcalorische visuele voedselstimuli bij obese personen. NeuroImage 37: 410-421. Vind dit artikel online
Franken IHA, Muris P (2005) Individuele verschillen in beloningsgevoeligheid zijn gerelateerd aan eetlust en relatief lichaamsgewicht bij gezonde vrouwen. Eetlust 45: 198-201. Vind dit artikel online
Beaver JB, Lawrence AD, van Ditzhuijzen J, Davis MH, Woods A, et al. (2006) Individuele verschillen in beloningsdrive voorspellen neurale reacties op afbeeldingen van voedsel. Journal of Neuroscience 26: 5160-5166. Vind dit artikel online
Passamonti L, Rowe JB, Schwarzbauer C, Ewbank MP, von dem Hagen E, et al. (2009) Persoonlijkheid voorspelt de reactie van de hersenen op het bekijken van smakelijke voedingsmiddelen: de neurale basis van een risicofactor voor te veel eten. J Neurosci 29: 43-51. Vind dit artikel online
Dagher A (2009) De neurobiologie van eetlust: honger als verslaving. International Journal of Obesity 33: S30-S33. Vind dit artikel online
Berridge KC, Ho CY, Richard JM, DiFeliceantonio AG (2010) Het verleide brein eet: plezier- en begeercircuits bij obesitas en eetstoornissen. Hersenkraker 1350: 43-64. Vind dit artikel online
Stoeckel LE, Kim J, Weller RE, Cox JE, Cook EW Iii, et al. (2009) Effectieve connectiviteit van een beloningsnetwerk bij zwaarlijvige vrouwen. Brain Research Bulletin 79: 388-395. Vind dit artikel online
Sokoloff L (1999) Energetica van functionele activering in neurale weefsels. Neurochemisch onderzoek 24: 321-329. Vind dit artikel online
DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R (1979) Glucose clamp-techniek: een methode voor het kwantificeren van insulinesecretie en -weerstand. AmJPhysiol 237: E214-E223. Vind dit artikel online
Bradley MM, Lang PJ (1994) Emotie meten - de zelfevaluatiemannequin en het semantische differentieel. Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry 25: 49-59. Vind dit artikel online
Kaisti KK, Langsjo JW, Aalto S, Oikonen V, Sipila H, et al. (2003) Effecten van sevofluraan, propofol en aanvullend stikstofoxide op de regionale cerebrale bloedstroom, zuurstofconsumptie en het bloedvolume bij de mens. Anesthesiologie 99: 603-613. Vind dit artikel online
Kaisti KK, Metsahonkala L, Teras M, Oikonen V, Aalto S, et al. (2002) Effecten van chirurgische spiegels van propofol en sevofluraananesthesie op de cerebrale bloedstroom bij gezonde proefpersonen bestudeerd met positronemissietomografie. Anesthesiologie 96: 1358-1370. Vind dit artikel online
Hamacher K, Coenen HH, Stocklin G (1986) Efficiënte stereospecifieke synthese van zonder drager toegevoegd 2- [F-18] -Fluor-2-deoxy-D-glucose met behulp van aminopolyether-ondersteunde nucleofiele substitutie. Journal of Nuclear Medicine 27: 235-238. Vind dit artikel online
Graham MM, Muzi M, Spence AM, O'Sullivan F, Lewellen TK, et al. (2002) De FDG-geconcentreerde constante in normale menselijke hersenen. Journal of Nuclear Medicine 43: 1157-1166. Vind dit artikel online
Maldjian JA, Laurienti PJ, Kraft RA, Burdette JH (2003) Een geautomatiseerde methode voor neuroanatomische en cytoarchitectonische op atlas gebaseerde ondervraging van fMRI-gegevenssets. Neuroimage 19: 1233-1239. Vind dit artikel online
Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, et al. (2002) Geautomatiseerde anatomische labeling van activeringen in SPM met behulp van een macroscopische anatomische verkaveling van de MNI MRI single-subject hersenen. Neuroimage 15: 273-289. Vind dit artikel online
Amaro E, Barker GJ (2006) Studieontwerp in MRI: basisprincipes. Hersenen en Cognitie 60: 220-232. Vind dit artikel online
Friston KJ, Buechel C, Fink GR, Morris J, Rolls E, et al. (1997) Psychofysiologische en modulerende interacties bij neuro-imaging. NeuroImage 6: 218-229. Vind dit artikel online
Passamonti L, Rowe JB, Ewbank M, Hampshire A, Keane J, et al. (2008) De connectiviteit van het ventrale anterieure cingulaat tot de amygdala wordt gemoduleerd door de appetijtelijke motivatie als reactie op signalen van agressie van het gelaat. NeuroImage 43: 562-570. Vind dit artikel online
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PSF, Baker CI (2009) Circulaire analyse in systeemneurowetenschappen: de gevaren van dubbel dompelen. Nature Neuroscience 12: 535-540. Vind dit artikel online
Gitelman DR, Penny WD, Ashburner J, Friston KJ (2003) Modellering van regionale en psychofysiologische interacties in fMRI: het belang van hemodynamische deconvolutie. NeuroImage 19: 200-207. Vind dit artikel online
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Molecular Psychiatry 9: 557-569. Vind dit artikel online
Haltia LT, Savontaus E, Vahlberg T, Rinne JO, Kaasinen V (2010) Acute hormonale veranderingen na intraveneuze glucose-uitdaging bij magere en zwaarlijvige proefpersonen. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 70: 275-280. Vind dit artikel online
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, et al. (2007) Effecten van intraveneuze glucose op de dopaminerge functie in het menselijke brein in vivo. Synapse 61: 748-756. Vind dit artikel online
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, et al. (2008) Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese personen: mogelijke bijdragende factoren. NeuroImage 42: 1537-1543. Vind dit artikel online
Ambroggi F, Ishikawa A, Fields HL, Nicola SM (2008) Basolaterale amygdala neuronen bevorderen het zoeken naar beloning door opwindende nucleus accumbens neuronen. Neuron 59: 648-661. Vind dit artikel online
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. (2002) "Nonhedonic" voedselmotivatie bij mensen betreft dopamine in het dorsale striatum en methylfenidaat versterkt dit effect. Synapse 44: 175-180. Vind dit artikel online
Kleine DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M (2001) Veranderingen in hersenactiviteit gerelateerd aan het eten van chocolade - Van plezier tot afkeer. Hersenen 124: 1720-1733. Vind dit artikel online
O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, et al. (2004) Dissocieerbare rollen van ventrale en dorsale striatum bij instrumentele conditionering. Wetenschap 304: 452-454. Vind dit artikel online
Balleine BW, Delgado MR, Hikosaka O (2007) De rol van het dorsale striatum bij beloning en besluitvorming. Journal of Neuroscience 27: 8161-8165. Vind dit artikel online
Russchen FT, Bakst I, Amaral DG, prijs JL (1985) The Amygdalostriatal Projections in the Monkey - an Anterograde Tracing Study. Hersenonderzoek 329: 241-257. Vind dit artikel online
Friedman DP, Aggleton JP, Saunders RC (2002) Vergelijking van hippocampus-, amygdala- en perirhinale projecties met de nucleus accumbens: gecombineerde anterograde en retrograde tracingsstudie in het makakenbrein. Journal of Comparative Neurology 450: 345-365. Vind dit artikel online
Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE (2004) De amygdala is van cruciaal belang voor opioïd-gemedieerd vreetbuieneten van vet. NeuroReport 15: 1857-1860. Vind dit artikel online
Baldo BA, Alsene KM, Negron A, Kelley AE (2005) Hyperfagie geïnduceerd door GABAA receptor-gemedieerde remming van de kern van accumbens: afhankelijkheid van intacte neurale output van het centrale amygdaloid gebied. Gedrags-neurowetenschappen 119: 1195-1206. Vind dit artikel online
Naqvi NH, Bechara A (2009) Het verborgen eiland van verslaving: de insula. Trends in neurowetenschappen 32: 56-67. Vind dit artikel online
Baicy K, Londen ED, Monterosso J, Wong ML, Delibasi T, et al. (2007) Leptinevervanging verandert de reactie van de hersenen op voedselaanwijzingen bij volwassenen met genetisch leptine-deficiëntie. Werkzaamheden van de National Academy of Sciences 104: 18276-18279. Vind dit artikel online
Rosenbaum M, Sy M, Pavlovich K, Leibel RL, Hirsch J (2008) Leptine keert gewichtsverlies-geïnduceerde veranderingen in regionale neurale activiteitsreacties tegen visuele voedselstimuli terug. The Journal of Clinical Investigation 118: 2583-2591. Vind dit artikel online
Cornier MA, Salzberg AK, Endly DC, Bessesen DH, Rojas DC, et al. (2009) De effecten van overvoeding op de neurale respons op visuele voedselaanwijzingen bij mensen met een dunne en een verminderde obesitas. PLoS ONE 4: e6310. Vind dit artikel online
Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM (2008) Relatie van beloning van voedselinname en verwachte voedselinname voor obesitas: een onderzoek naar functionele magnetische resonantiebeelden. Journal of Abnormal Psychology 117: 924-935. Vind dit artikel online
Lemmens SG, Rutters F, Born JM, Westerterp-Plantenga MS (in druk) Stress verhoogt het 'willen' van voedsel en de energie-inname bij personen met visceraal overgewicht zonder honger. Fysiologie en gedrag in de pers, gecorrigeerd bewijs.
Nathan PJ, Bullmore ET (2009) Van smaak-hedonics tot motivationele drive: centrale mu-opioïde-receptoren en eetbuien. International Journal of Neuropsychopharmacology 12: 995-1008. Vind dit artikel online
;
