Voedingsstoffen. 2014 november; 6 (11): 5153-5183.
Online gepubliceerd 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Lange Qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 en Yijun Liu2,4,6,*
Abstract
Obesitas vormt een groot gezondheidsrisico voor de 21ST eeuw. Het bevordert co-morbide ziekten zoals hartaandoeningen, type 2 diabetes, obstructieve slaapapneu, bepaalde soorten kanker en osteoartritis. Overmatige energie-inname, lichamelijke inactiviteit en genetische gevoeligheid zijn de belangrijkste oorzakelijke factoren voor obesitas, terwijl genmutaties, endocriene stoornissen, medicatie of psychiatrische aandoeningen in sommige gevallen onderliggende oorzaken kunnen zijn. De ontwikkeling en instandhouding van obesitas kan centrale pathofysiologische mechanismen met zich meebrengen, zoals verminderde hersencirculatie en neuro-endocriene hormoondisfunctie. Dieet en lichaamsbeweging bieden de pijlers van de behandeling van obesitas, en middelen tegen obesitas kunnen samen worden gebruikt om de eetlust of vetopname te verminderen. Bariatrische operaties kunnen worden uitgevoerd bij openlijk obese patiënten om het maagvolume en de opname van voedingsstoffen te verminderen en een snellere verzadiging te veroorzaken. Deze review biedt een samenvatting van de literatuur over de pathofysiologische studies van obesitas en bespreekt relevante therapeutische strategieën voor het beheersen van obesitas.
1. Inleiding
Obesitas is een ernstige wereldwijde epidemie en vormt een aanzienlijke bedreiging voor de gezondheid van de mens. De prevalentie van obesitas neemt niet alleen toe bij volwassenen, maar ook bij kinderen en adolescenten [1]. Obesitas gaat gepaard met verhoogde risico's voor atherosclerotische cerebrovasculaire aandoeningen, coronaire hartziekten, colorectale kanker, hyperlipidemie, hypertensie, galblaasaandoeningen en diabetes mellitus, evenals een hoger sterftecijfer [2]. Het legt een opmerkelijke belasting op de uitgaven voor maatschappelijke gezondheidszorg [3]. Oorzaken van obesitas zijn veelheid en de etiologie is niet goed bekend. Obesitas is op zijn minst gedeeltelijk toe te schrijven aan overconsumptie van voedsel dat rijk is aan calorieën en lichamelijke inactiviteit [1,2,4]. Andere factoren zoals persoonlijkheidskenmerken, depressie, bijwerkingen van geneesmiddelen, voedselverslaving of genetische aanleg kunnen ook bijdragen.
Dit artikel geeft een breed overzicht van de literatuur over obesitas vanuit meerdere perspectieven, waaronder epidemiologisch onderzoek, voedselverslaving, endocriene en neuroimaging-onderzoeken naar hersencircuits die verband houden met eten en obesitas. Het presenteert de momenteel ter discussie staande notie van voedselverslaving bij obesitas en hoopt meer discussie en onderzoeksinspanningen te genereren om dit idee te valideren. De review biedt ook een gedetailleerde update van veel van de meest recente neuroimaging-onderzoeken naar bepaalde kritieke neurale circuits die betrokken zijn bij eetlust- en verslavingscontrole. Deze update zal lezers helpen om een beter begrip te krijgen van de CNS-regulering van eetgedrag en obesitas en de overlappende neuropathofysiologische basis voor verslaving en obesitas. Last but not least, de eindsectie van de paper vat de relevante therapeutische benaderingen voor het beheersen van obesitas samen en introduceert opwindende nieuwe behandelingsstrategieën.
2. Epidemiologische studies
De prevalentie van obesitas is de afgelopen 30-jaren in de meeste westerse landen omhooggeschoten [5]. De Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk hebben sinds de 1980s grote stijgingen gekend, terwijl veel andere Europese landen kleinere stijgingen meldden [3]. De WHO schatte dat ongeveer 1.5 miljard volwassenen ouder dan 20 jaren oud wereldwijd overgewicht hadden en dat 200 miljoen mannen en 300 miljoen vrouwen zwaarlijvig waren in 2008 [6]. De WHO voorspelt ook dat ongeveer 2.3 miljard volwassenen te zwaar zullen zijn en meer dan 700 miljoen zwaarlijvig tegen het jaar 2015 [6]. De statistieken bij kinderen laten een alarmerende opwaartse trend zien. In 2003 was 17.1% van kinderen en adolescenten met overgewicht en 32.2% van de volwassenen had alleen al in de Verenigde Staten obesitas [2,7]. Geschat wordt dat 86.3% van de Amerikanen te zwaar of zwaarlijvig is door 2030 [8]. Wereldwijd waren bijna 43 miljoen kinderen jonger dan vijf jaar met overgewicht in 2010 [9]. Het fenomeen obesitas trekt ook de aandacht in de ontwikkelingslanden [6]. De Chinese overheid onthulde dat de totale obese populatie meer dan 90 miljoen bedroeg en de overweging meer dan 200 miljoen in 2008. Dit aantal kan oplopen tot meer dan 200 miljoen zwaarlijvig en 650 miljoen overgewicht in de komende 10-jaren [3].
Obesitas veroorzaakt en verslechtert co-morbide ziekten, vermindert de kwaliteit van leven en verhoogt het risico op overlijden. Bijvoorbeeld, meer dan 111,000 sterfgevallen per jaar in de Verenigde Staten zijn obesitas-gerelateerd [10]. Epidemiologische studies duiden erop dat obesitas bijdraagt tot de hogere incidentie van en / of overlijden door kanker van de dikke darm, borst (in postmenopauzale vrouwen), endometrium, nier (niercel), slokdarm (adenocarcinoom), maagcardia, pancreas, galblaas en lever en mogelijk andere typen. Ongeveer 15% -20% van alle sterfgevallen door kanker in de VS zijn gekoppeld aan overgewicht en obesitas [11]. Adams c.s.. [12] onderzocht het overlijdensrisico in een prospectieve cohort van meer dan 500,000 Amerikaanse mannen en vrouwen met een 10 jaar follow-up. Van de patiënten die nooit hadden gerookt, bleek het risico op overlijden te stijgen met 20% -40% bij overgewicht en met twee- tot drievoudig bij obesitas vergeleken met de proefpersonen met een normaal gewicht [12].
Van de vele factoren die van invloed zijn op obesitas, is overconsumptie van caloriearm voedsel een belangrijke boosdoener. Op dit moment is de voedingsindustrie, zowel in ontwikkelde landen als in ontwikkelingslanden, redelijk succesvol in de massaproductie en marketing van voedingsmiddelen met calorierijke inhoud [13]. Dergelijke voedingsmiddelen zijn direct beschikbaar in supermarkten, winkels, scholen, restaurants en huizen [14]. Er was een 42% toename per hoofd van de consumptie van toegevoegde vetten en een toename van 162% voor kaas in de Verenigde Staten van 1970 naar 2000. De consumptie van groenten en fruit daarentegen steeg slechts met 20% [15]. Hoogcalorisch voedsel bevat motiverende en beloningsaanwijzingen die waarschijnlijk overconsumptie veroorzaken [16]. Hersenafbeeldingsonderzoeken demonstreren hyperactivatie in de smaakcortex (insula / frontale operculum) en orale somatosensorische gebieden (pariëtaal en rolandisch operculum) bij obese vrouwen in vergelijking met proefpersonen met normaal gewicht in reactie op verwachte inname en consumptie van smakelijke voedingsmiddelen en hypoactivering in het dorsale striatum en verminderde striatale D2 dopamine receptordichtheid als reactie op de consumptie van smakelijk voedsel [17]. Deze bevindingen [17] gaf een verband aan tussen afwijkingen in voedselbeloning en een verhoogd risico op toekomstige gewichtstoename, wat duidt op een grotere gewichtstoename voor deelnemers aan een ongezonde voedingsomgeving [4].
3. Binge Eating and Food Addiction
3.1. Binge Eating
Ongecontroleerd eten en ongezonde gewichtsbeheersing zijn wijdverbreid onder adolescenten, waardoor ze een risico lopen op een eetstoornis. Eetstoornissen worden geassocieerd met een chronisch beloop, hoge recidivecijfers en talrijke medische en psychologische comorbiditeiten. Daarom wordt de behoefte aan vroegtijdige identificatie en preventie van eetstoornissen een belangrijke kwestie die meer aandacht vereist van de eerstelijnsgezondheidszorg [18,19].
Binge-eating disorder (BED) is de meest voorkomende eetstoornis bij volwassenen. De stoornis beïnvloedt de emotionele en fysieke gezondheid van een persoon en is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid [20,21]. Over 2.0% mannen en 3.5% vrouwen dragen deze ziekte levenslange statistieken hoger dan voor de algemeen erkende eetstoornissen anorexia nervosa en boulimia nervosa [20]. BED wordt gekenmerkt door eetaanvallen zonder opeenvolgende zuiveringsepisodes en een associatie met de ontwikkeling van ernstige obesitas [22]. Mensen die zwaarlijvig zijn en BED hebben, zijn vaak op jongere leeftijd overgewicht geworden dan degenen zonder de stoornis [23]. Ze kunnen ook vaker afvallen en meer gewicht krijgen, of hypervigilant zijn over het verkrijgen van gewicht [23]. Binging-afleveringen bevatten meestal voedingsmiddelen met veel vet, suiker en / of zout, maar weinig vitaminen en mineralen, en slechte voeding komt vaak voor bij mensen met BED [21,23]. Individuen zijn vaak boos over hun eetaanvallen en kunnen depressief worden. Zwaarlijvige personen met BED lopen risico op gemeenschappelijke comorbiditeiten geassocieerd met obesitas, zoals type 2 diabetes mellitus, hart- en vaatziekten (dat wil zeggen, hoge bloeddruk en hartaandoeningen), gastro-intestinale problemen (bijv. galblaasaandoening), hoog cholesterolgehalte, musculoskeletale problemen en obstructieve slaapapneu [20,21]. Ze hebben vaak een lagere algehele kwaliteit van leven en ervaren vaak sociale problemen [21]. De meeste mensen met een eetbuistoornis hebben geprobeerd het zelfstandig te beheersen, maar falen bij de poging voor een langere periode van tijd.
3.2. Voedselverslaving
BED vertoont kenmerken die meestal worden gezien met verslavend gedrag (bijvoorbeeld verminderde controle en doorlopend gebruik van stoffen ondanks negatieve gevolgen). Bewijzen accumuleren ter ondersteuning van verslavingsconceptualisaties van problematisch eten [24]. Diermodellen suggereren een verband tussen eetaanvallen en verslavende eetgewoonten. Ratten die voedsel krijgen dat rijk is aan zeer smakelijke of verwerkte ingrediënten (bijv. Suiker en vet) vertonen gedragsindicatoren voor eetaanvallen, zoals het consumeren van verhoogde hoeveelheden voedsel in korte tijd en het zoeken naar sterk verwerkt voedsel, ongeacht de negatieve gevolgen (d.w.z., elektrische voetschokken) [25,26]. Naast gedragsveranderingen, demonstreren de ratten ook neurale veranderingen die betrokken zijn bij drugsverslaving, zoals verminderde beschikbaarheid van dopamine D2-receptor [26]. Deze gegevens suggereren dat BED mogelijk een uiting is van voedselverslaving [24].
Of obesitas gepaard gaat met voedselverslaving bij sommige zwaarlijvige mensen is nog steeds discutabel. Groeiende gegevens geven de voorkeur aan het idee dat overmatige voedselinname kan leiden tot verslavend gedrag [27]. Bepaalde verslavende gedragingen, zoals mislukte pogingen om voedselinname te verminderen of doorgaan met voeden ondanks negatieve uitval, manifesteren zich in onrustige eetpatronen [27]. Het brein lijkt ook te reageren op zeer smakelijke voedingsmiddelen op sommige soortgelijke manieren, net als op verslavende middelen [28]. De huidige hypothese is dat bepaalde voedingsmiddelen of ingrediënten die aan levensmiddelen worden toegevoegd, het verslavende proces bij gevoelige mensen kunnen activeren [29]. Het verslavende proces wordt min of meer gezien als een chronisch relapselprobleem, afhankelijk van factoren die de hunkering naar voedsel of voedselgerelateerde stoffen verhogen en de staat van plezier, emotie en motivatie verhogen [30,31,32,33,34].
Het Yale Rudd Centre for Food Policy and Obesity, een non-profit onderzoeks- en openbare beleidsorganisatie, meldde in 2007 dat er overeenkomsten zijn in het gebruik en de onttrekkingspatronen van suiker en klassieke drugsmisbruik, evenals wederzijdse correlaties tussen voedselinname en drugsmisbruik (bijv. mensen hebben de neiging om aan te komen als ze stoppen met roken of drinken). Dit verhoogt de mogelijkheid dat smakelijke voedingsmiddelen en klassieke verslavende middelen kunnen concurreren voor vergelijkbare neurofysiologische pathways [35,36]. Het Rudd Centre hielp bij het creëren van de Yale Food Addiction Scale (YFAS), die is ontworpen om tekenen van verslaving te identificeren die wordt getoond in de richting van bepaalde soorten voedsel met een hoog vet- en suikergehalte [37,38]. Gearhardt en haar collega [39] hebben onlangs de hersenactivatie onderzocht op voedselaanwijzingen bij patiënten met verschillende scores op de voedselverslavingschaal. De patiënten werden gesignaleerd voor de dreigende levering van een chocolademilkshake of een smakeloze controlevloeistof, of kregen een chocolademilkshake of een smakeloze oplossing [39]. De resultaten toonden een associatie tussen hogere scores voor voedselverslaving en verhoogde activering van hersenregio's die coderen voor motivatie in reactie op voedselaanwijzingen, zoals de amygdala (AMY), anterieure cingulate cortex (ACC) en orbitofrontale cortex (OFC). Er werd geconcludeerd dat verslavende personen meer geneigd zijn te reageren op signalen van de stof, en dat het anticiperen op een beloning wanneer een signaal wordt opgemerkt, kan bijdragen aan compulsief eten [39]. Voedselverslaving is over het algemeen niet goed gedefinieerd en kan verband houden met stoornissen in het gebruik van middelen [40] en eetstoornissen. Het is opmerkelijk dat de DSM-5 revisies heeft voorgesteld die de eetbuistoornis herkennen [41] als een vrijstaande diagnose en de naam van eetstoornissen als eet- en voedingsstoornissen.
3.3. Prader-Willi Syndroom (PWS)
Prader-Willi-syndroom (PWS) is een genetische imprinting-stoornis die leidt tot ernstige hyperfagie en overgewicht bij jonge kinderen [42]. PWS-patiënten vertonen veel verslavend eetgedrag [43]. Neuroimaging-onderzoeken in dit van nature voorkomende model voor menselijke eetstoornis kunnen neurofysiologische mechanismen blootleggen die van invloed zijn op voedselverslaving of verlies van controle over het eten in het algemeen. Een kenmerk van de ziekte is een duidelijke obsessieve drive om niet alleen voedsel te verslinden, maar ook neutrale non-food-objecten. Overmatige en pathologische versterking, geproduceerd door de ingenomen items zelf, zou kunnen bijdragen aan dit fenomeen [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Functionele neuroimaging-onderzoeken hebben de afwijkingen van aan het eten gerelateerde neurale circuits onderzocht met behulp van visuele aanwijzingen bij PWS-patiënten [44]. Als reactie op visuele hoog- tegen laagcalorische voedselstimulatie na toediening van glucose vertoonden de PWS-patiënten een vertraagde signaalreductie in de hypothalamus (HPAL), insula, ventromediale prefrontale cortex (VMPFC) en nucleus accumbens (NAc) [44], maar hyperactiviteit in limbische en paralimbische regio's zoals de AMY die het eetgedrag sturen en in regio's zoals de mediale prefrontale cortex (MPFC) die voedselinname onderdrukken [47,51]. Verhoogde activering in de HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], bilaterale middenfrontale, rechterferieure frontale linker superieure frontale en bilaterale ACC-gebieden werd ook waargenomen [48,52,53]. Onze groep voerde een rust-state fMRI (RS-fMRI) onderzoek uit in combinatie met functionele connectiviteitsanalyse (FC) en identificeerde de veranderingen in FC-kracht tussen de hersengebieden in het standaardmodusnetwerk, kernnetwerk, motorisch sensorisch netwerk en prefrontale cortexnetwerk , respectievelijk [53]. Onlangs hebben we RS-fMRI en Granger causaliteitsanalysetechnieken gebruikt om de interactieve causale invloeden te onderzoeken tussen de belangrijkste neurale paden die ten grondslag liggen aan te veel eten in PWS. Onze gegevens onthulden aanzienlijk verbeterde causale invloeden van de AMY tot de HPAL en van zowel de MPFC als ACC tot de AMY. Samengevat, PWS is het extreme einde van menselijke gevallen van obesitas en oncontroleerbaar eetgedrag. Onderzoek naar de neurofysiologische onderbouwing van PWS en de associatie met alcoholverslaving kan een beter begrip van eetlustbeheersing en voedselverslaving bevorderen [39,43].
4. Hormonen en darmpeptiden
Veel perifere hormonen nemen deel aan de controle van het centrale zenuwstelsel (CNS) op eetlust en voedselinname, voedselbeloning of verslaving. Zowel smakelijke voedingsmiddelen als medicijnen kunnen het mesolimbische dopamine (DA) beloningssysteem activeren dat essentieel is voor verslavingsregulatie bij mensen en dieren [43,54,55,56,57,58]. Honger en verzadiging signalen van vetweefsel (leptine), de pancreas (insuline) en het maagdarmkanaal (cholecystokinine (CCK), glucagon-achtige peptide-l (GLP-1), peptide YY3-36 (PYY3-36), en ghreline) zijn betrokken bij het doorgeven van informatie over de energiestatus door middel van de neurale hormonale darm-hersenas die primair gericht is op de hypothalamus (HPAL) en hersenstam [58], en kan direct of indirect interageren met de DA-paden van de middenhersenen om de voeding te beïnvloeden [59,60,61].
4.1. leptine
Een anorexigeen hormoon gesynthetiseerd uit vetweefsel, leptine reguleert het lipidenmetabolisme door lipolyse en remming van lipogenese te stimuleren [62]. Leptine passeert de bloed-hersenbarrière via een verzadigbaar transportsysteem en communiceert de metabole status (energieopslag) van de periferie naar de regelgevende centra van de hypothalamus [63]. Eenmaal gebonden aan zijn centrale receptor reguleert leptine de eetluststimulerende neuropeptiden (bijv. NPY, AgRP) terwijl het anorexigeen alfa-melanocytstimulerend hormoon, cocaïne- en amfetamine-gereguleerd transcript en het corticotropine-releasing hormoon opwaarts gereguleerd [63]. Genetische defecten in leptine- en leptinereceptoren resulteren in ernstig vroeg begin van obesitas bij kinderen [64]. De concentratie van leptine in het bloed is verhoogd bij obesitas en bevordert een leptine-resistentie die de verhoogde leptine vergeefs maakt bij het terugdringen van de eetlust en obesitas. De aanwezigheid van leptineresistentie kan een gedeeltelijke verklaring zijn voor ernstige hyperfagie bij PWS-patiënten bij wie het serumneptinespiegelniveau vrij hoog is [64]. Mensen die verslaafd raken aan voedsel, kunnen ook leptine-resistentie hebben, wat kan leiden tot te veel eten [65]. De invloed van leptine op verslavend en niet-verslavend eetgedrag kan gedeeltelijk worden gemedieerd door de regulatie van de mesolimbische en / of nigrostriatale DA-routes. Zoals een fMRI-onderzoek aantoonde, aangevuld leptine verminderde voedselbeloning en verhoogde verzadiging tijdens voedselconsumptie door het moduleren van neuronale activiteit in het striatum bij leptine-deficiënte menselijke proefpersonen [66]. Monotherapie met leptine is echter niet succesvol geweest in het verminderen van voedselinname en gewichtstoename bij mensen met obesitas, zoals oorspronkelijk werd gehoopt, mogelijk vanwege reeds bestaande leptine-resistentie bij obesitas [67]. Aan de andere kant kan een laag gedoseerd leptinesupplement nuttig zijn voor het temperen van de beloningswaarde van voedsel [68] en helpen om het verloren gewicht te behouden.
4.2. Insuline
Insuline is een pancreashormoon dat essentieel is voor het onderhoud van glucosehomeostase. Insuline niveaus stijgen na een maaltijd om de bloedglucose onder controle te houden. De overtollige glucose wordt omgezet en opgeslagen in de lever en spieren als glycogeen en als vet in vetweefsels. Insulineconcentraties variëren met adipositas en de hoeveelheid visceraal vet is negatief gecorreleerd met insulinegevoeligheid [69]. Vasten en postprandiale insuline zijn hoger bij obesitas dan bij magere personen [70]. Insuline kan de bloed-hersenbarrière binnendringen en bindt zich aan receptoren in de boogvormige kern van de hypothalamus om de voedselinname te verminderen [71]. Centrale insulineresistentie kan optreden bij obesitas, vergelijkbaar met de centrale leptine-resistentie waarvan wordt gedacht dat deze het gevolg is van een hoge vetconsumptie of de ontwikkeling van obesitas [72,73]. Een positron emissie tomografie (PET) onderzoek identificeerde insulineresistentie in de striatum- en insulagebieden van de hersenen en suggereerde dat een dergelijke resistentie mogelijk hogere herseninsulinegehalten vereist om de beloning en de interoceptieve gewaarwordingen van eten adequaat te ervaren [74]. Net als leptine is insuline in staat om de DA-route en het bijbehorende eetgedrag te moduleren. Leptine en insulineresistentie in de hersenen DA-routes kunnen resulteren in een verhoogde inname van eetbare voedingsmiddelen in vergelijking met leptine- en insuline-gevoelige aandoeningen om een voldoende respons op de respons te genereren [75].
Het samenspel tussen de centrale en perifere hormonale signaalroutes is complex. Ghreline stimuleert bijvoorbeeld dopaminerge beloningsroutes, terwijl leptine en insuline deze circuits remmen. Bovendien ontvangen signaleringscircuits in zowel de HPLA als de ARC afferente sensorische randsignalen en projecteren en sturen de informatie door naar andere hersengebieden, inclusief het dopaminerge beloningscentrum voor de middenhersenen [31].
4.3. ghreline
Voornamelijk uitgescheiden door de maag, is ghrelin een orexigeen peptide dat inwerkt op hypothalamische neuronen die ghreline-receptoren bevatten om centrale metabole effecten uit te oefenen [76]. Ghreline verhoogt de voedselinname bij de mens door zowel perifere als centrale mechanismen waarbij sprake is van wisselwerking tussen de maag, de HPAL en de hypofyse [77,78]. Ghreline lijkt een initiator te zijn van het voeden met piekserumspiegels voorafgaand aan voedselopname en daarna lagere niveaus [79]. Ghreline kan het energie-evenwicht chronisch beïnvloeden, aangezien langdurig ghreline-beleid de adipositas [77,80]. Serum ghrelin-spiegels zijn lager bij personen met obesitas dan bij personen met een normaal gewicht en nemen kenmerkend toe bij vermindering van obesitas, wat een negatieve correlatie met hoge BMI's [81,82]. Ghreline activeert de hersenregio's die belangrijk zijn voor hedonistische en stimulerende reacties op voedselaanwijzingen [83]. Dit omvat activering van dopamine-neuronen in de VTA en verhoogde dopamine-turnover in de NAc van het ventrale striatum [84]. De effecten op beloningsverwerking in de mesolimbische dopaminerge route kunnen een integraal onderdeel zijn van de orexigene werking van ghreline [83], ondersteund door bewijs dat het blokkeren van ghreline-receptoren in de VTA de voedselinname vermindert [84].
4.4. Peptide YY (PYY)
PYY is een kort, 36-aminozuurpeptide dat in het ileum en de dikke darm wordt gemaakt als reactie op de voeding. Na voedselinname wordt PYY vrijgegeven uit de L-cellen in het distale segment van de kleine darm. Het vermindert de snelheid van intestinale motiliteit en galblaas en maaglediging en vermindert daarom de eetlust en verhoogt de verzadiging [85,86]. PYY werkt via de vagale afferente zenuwen, de NTS in de hersenstam en de anorexinerge cyclus in de hypothalamus met proopiomelanocortine (POMC) neuronen [87]. Zwaarlijvige mensen scheiden minder PYY uit dan niet-obese mensen en hebben relatief lagere niveaus van serum-ghreline [88]. PYY-vervanging kan dus worden gebruikt voor de behandeling van overgewicht en obesitas [88,89]. Inderdaad, de calorie-inname tijdens een lunchbuffet aangeboden twee uur nadat PYY-infusie was verlaagd met 30% bij obese personen (p <0.001) en 31% bij magere proefpersonen (p <0.001) [89]. De omvang van de reductie was behoorlijk indrukwekkend in het eerste geval. Hoewel blijkt dat obese personen na verloop van tijd lagere circulerende niveaus van PYY hebben, lijken ze ook een normale gevoeligheid te vertonen voor het anorectische effect van PYY3-36. Samengenomen kan obesitas het PYY-gevoeligheidsprobleem beïnvloeden, en het anorectische effect van PYY zou kunnen dienen als een therapeutisch mechanisme voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen obesitas [90].
4.5. Glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1)
GLP-1 is een sleutelhormoon dat gelijktijdig met PYY wordt afgegeven uit de distale L-cellen van de ingewanden na een maaltijd. Het wordt uitgescheiden in twee even krachtige vormen, GLP-1 (7-37) en GLP-1 (7-36) [91]. GLP-1 functioneert voornamelijk om de glucose-afhankelijke insulinesecretie te stimuleren, de β-celgroei en overleving te verhogen, de glucagon-afgifte te remmen en de voedselinname te onderdrukken [92]. Perifere toediening van GLP-1 verlaagt de voedselinname en verhoogt de volheid bij de mens gedeeltelijk door het vertragen van de maaglediging en het bevorderen van de uitzetting van de maag [93]. Plasmaspiegels van GLP-1 zijn hoger voor en na voedselinname in magere dan obese personen, terwijl de laatste geassocieerd zijn met lager nuchter GLP-1 en een verzwakte postprandiale afgifte [94]. Beperkende bariatrische procedures zijn een effectief middel om obesitas te verminderen. Momenteel zijn de gegevens met betrekking tot veranderingen in GLP-1-concentraties bij obese patiënten na operaties beperkt [95].
4.6. Cholecystokinine (CCK)
Cholecystokinine (CCK), een endogeen peptidehormoon dat aanwezig is in de darm en de hersenen, helpt bij het beheersen van eetlust, eetgedrag en maaglediging via zowel perifere als centrale mechanismen. CCK heeft ook invloed op fysiologische processen gerelateerd aan angst, seksueel gedrag, slaap, geheugen en darmontsteking [95]. CCK vertegenwoordigt een verzameling hormonen die wordt gevarieerd door de willekeurige nummering van bepaalde aminozuren (bijvoorbeeld CCK 8 in de hersenen en CCK 33 en CCK 36 in de darm). Deze verschillende hormonen lijken niet significant te verschillen in fysiologische functies. CCK afkomstig uit de darmen wordt snel afgegeven uit de duodenale en jejunale mucosa als reactie op de opnamepieken van nutriënten bij ongeveer 15-30 min na de maaltijd en blijft tot 5 h hoog [96]. Het is een krachtige stimulator van spijsverteringsenzymen van de pancreas en gal van de galblaas [63]. CCK vertraagt de maaglediging en bevordert de darmmotiliteit. Als een neuropeptide activeert CCK receptoren op vagale afferente neuronen, die verzadigingssignalen doorgeven aan de dorsomediale hypothalamus. Deze actie onderdrukt orexigenic neuropeptide NPY en verstrekt feedback om de maaltijdomvang en maaltijdduur te verminderen [97].
Samengevat vormen perifere hormonale signalen die vrijkomen uit het maagdarmkanaal (ghreline, PYY, GLP-1 en CCK), pancreas (insuline) en vetweefsel (leptine) een sleutelcomponent in de door de darm-hersenenas gemedieerde controle van de eetlust , energieverbruik en obesitas. Hoewel leptine en insuline als langduriger regulatoren van de energiebalans kunnen worden beschouwd, zijn ghreline, CCK, peptide YY en GLP-1 sensoren die verband houden met de start en beëindiging van de maaltijd en dus de eetlust en het lichaamsgewicht acuut beïnvloeden. Deze hormonen en peptiden veranderen eetlust en eetgedrag door in te werken op hypothalamische en hersenstamkernen en misschien op de dopaminerge route in het beloningscentrum van de middenhersenen; ze hebben potentieel als therapeutische doelen voor anti-obesitasbehandelingen aangetoond.
5. Neuroimaging-onderzoeken
Neuroimaging is een algemeen hulpmiddel om de neurologische basis van eetlust en lichaamsgewichtregulatie bij mensen te onderzoeken in termen van cue-geïnduceerde hersenreacties en structurele analyses [98]. Neuroimaging-onderzoeken worden vaak gebruikt om veranderingen in hersenreacties op voedselinname en / of voedselaanwijzingen, dopaminefunctie en hersenanatomie te onderzoeken bij obese patiënten met magere individuen. Hyper- of hypo-activering als reactie op voedselinname of voedselaanwijzingen in meerdere hersengebieden die betrokken zijn bij beloning (bijv. Striatum, OFC en insula), emotie en geheugen (bijv. AMY en hippocampus (HIPP)), homeostatische regulering van voedsel inname (bijv. HPAL), sensorische en motorische verwerking (bijv. insula en precentrale gyrus), en cognitieve controle en aandacht (bijv. prefrontale en cingulate cortex) zijn gevonden bij obesitas tegen onderwerpen met een normaal gewicht [98].
5.1. Functionele Neuroimaging
Door hersenreacties te meten op foto's van calorierijk voedsel (bijv. Hamburgers), caloriearm voedsel (bijv. Groenten), aan eten gerelateerde gebruiksvoorwerpen (bijv. Lepels) en neutrale afbeeldingen (bijv. Watervallen en velden), taak fMRI studies hebben meer hersenactivatie blootgelegd aan calorierijk voedsel tegen neutrale beelden in de caudate / putamen (beloning / motivatie), anterieure insula (smaak, interceptie en emotie), HIPP (geheugen) en pariëtale cortex (spatiale aandacht) bij obese vrouwelijke proefpersonen ten opzichte van dunne [99]. Bovendien vertonen het NAc, mediale en laterale OFC, AMY (emotie), HIPP en MPFC (motivatie en uitvoerende functie) en ACC (conflictbewaking / foutdetectie, cognitieve remming en op beloning gebaseerd leren) ook verbeterde activering als reactie op foto's van calorierijk voedsel tegen niet-voedingsmiddelen en / of caloriearme voedselplaatjes [100]. Deze resultaten verlichten de relatie tussen corticale reacties op voedselaanwijzingen en obesitas en bieden belangrijke inzichten in de ontwikkeling en het onderhoud van obesitas [101].
Dysfunctionele voedselkeu-gerelateerde hersenactiviteit omvat niet alleen de belonings- / motivatiegebieden, maar ook neurale circuits die betrokken zijn bij remmende controle en in het limbisch gebied. Een PET-onderzoek wees verzwakte afnamen in hypothalamische, thalamische en limbische / paralimbische activiteit bij obesitas (BMI ≥ 35) ten opzichte van magere (BMI ≤ 25) mannen [101]. Soto-Montenegro c.s.. en Melega et al. [102,103] onderzocht veranderingen in het hersen-glucosemetabolisme na diepe hersenstimulatie (DBS) in het laterale hypothalamische gebied (LHA) in een rattenmodel van obesitas met behulp van PET-CT-beeldvorming. Ze vonden dat de gemiddelde voedselconsumptie tijdens de eerste 15-dagen lager was bij met DBS behandelde dieren dan bij niet-gestimuleerde dieren. DBS verhoogde het metabolisme in het mammillaire lichaam, subiculum hippocampusgebied en AMY, terwijl een afname in metabolisme werd waargenomen in de thalamus, caudate, temporale cortex en de kleine hersenen [102,104]. DBS produceerde significante veranderingen in hersengebieden die samenhangen met de controle van voedselinname en hersenbeloning, vermoedelijk door het verminderde hippocampale functioneren van obese ratten te verbeteren. De kleinere gewichtstoename in de DBS-groep suggereert dat deze techniek kan worden beschouwd als een optie voor de behandeling van obesitas [102]. Zowel PET als SPECT zijn gebruikt om de hersenafwijking onder verschillende omstandigheden te bestuderen [105,106,107,108,109,110,111].
Grotere activatie in de ventromediale, dorsomediale, anterolaterale en dorsolaterale PFC (dlPFC; cognitieve controle) regio's werd gemeld na een volledig nutritioneel (50% van de dagelijkse Resting Energy Expenditure (REE) verstrekt) toediening van vloeibare maaltijd na een 36 h snel in een PET studie [101], hoewel verdere analyse en verzameling van aanvullende gegevens met behulp van een ander maaltijdparadigma deze bevindingen betwistten. Aan de andere kant, verminderde postprandiale activering in de dlPFC bij obesitas (BMI ≥ 35) tegen lean (BMI ≤ 25) volwassenen werd consequent geobserveerd in deze en andere onderzoeken [112]. Een studie van oudere volwassenen ontdekte een significante correlatie tussen hogere niveaus van buikvet / BMI en verminderde fMRI-activering tot sucrose in DA-gerelateerde hersenregio's, en tussen hypo-rewardrespons en obesitas bij oudere volwassenen in tegenstelling tot jong volwassenen [98]. Alles bij elkaar biedt een verminderde dopaminefunctie één plausibele verklaring voor gewichtstoename en vettoename bij oudere volwassenen [113]. De algemene implicatie van deze studies is dat obesitas consistent is gekoppeld aan abnormale reacties op visuele voedselelementen in een verstoord netwerk van hersengebieden die worden aangeduid als beloning / motivatie en emotie / geheugencontrole. Overeten bij obese personen kan verband houden met een combinatie van trage homeostatische reacties op verzadiging in de hypothalamus en een vermindering van DA-route-activiteiten en remmende respons in de dlPFC [98].
Ondanks de vooruitgang in ons begrip van controle van overmatig eten en obesitas door neurocircuits, blijft het onbekend of de tekorten in de controlemechanismen daadwerkelijk voorafgaan of volgen aan overeten of obesitas. Longitudinale neuroimaging-onderzoeken bij knaagdiermodellen van verworven door voeding geïnduceerde obesitas (dat wil zeggen, het vergelijken van beeldvormingsresultaten voor, tijdens en na de ontwikkeling van obesitas en / of na calorierestrictie na obesitas) en bij obese mensen voor en na bariatrische chirurgie, die met succes het overeten van overgewicht en het verminderen van obesitas vermindert, kan belangrijke inzichten verschaffen in een oorzakelijk verband. of een consequente relatie tussen overeten (of obesitas) en disfunctionele neurale circuitregulatie.
5.2. Structurele beeldvorming
Recent bewijs geeft hersenanatomische structurele veranderingen aan die verband houden met de ontwikkeling van obesitas [114]. Bijvoorbeeld, morfometrische analyse van MRI onthulde een verband tussen een groter lichaamsgewicht en een lager totaal hersenvolume bij mensen [115]. In het bijzonder resulteert hoge BMI in verminderde volumes van grijze massa (GM) in de frontale cortex, waaronder OFC, rechter inferieure en middelste frontale cortex, en is negatief gecorreleerd met GM-volumes aan de voorzijde [116,117,118] en een groter achterste rechtergebied dat de parahippocampal (PHIPP), fusiform en lingual gyri [114]. Een studie met 1428-volwassenen observeerde ook een negatieve correlatie, bij mannen, tussen BMI en het algehele GM-volume, evenals in bilaterale mediale temporale lobben, achterhoofdskwabben, precuneus, putamen, postcentrale gyrus, middenhersenen en voorkwab van de kleine hersenen [116,118]. Een afzonderlijke studie van cognitief normale oudere proefpersonen die zwaarlijvig waren (77 ± 3 jaren), overgewicht (77 ± 3 jaar), of slank (76 ± 4 jaar) meldde een verlaagd volume in de thalamus (sensorisch relais en motorregulatie), HIPP, ACC en frontale cortex [119]. Deze gerapporteerde veranderingen in de hersenstructuur waren gebaseerd op transversale gegevens bij volwassenen, maar het blijft onduidelijk of de veranderingen voorafgaan aan of obesitas volgen. Niettemin kunnen de volumeverminderingen in gebieden die verband houden met beloning en controle, het gevolg zijn van verminderde functionele activering in relatie tot obesitas en kunnen ze de fenotypische overeten bij obesitas helpen verklaren. Gereduceerd volume in structuren zoals de HIPP kan ten dele ten grondslag liggen aan de hogere percentages van dementie [120,121] en cognitieve achteruitgang [122] bij obese personen. Slaapapneu [123], verhoogde secretie van adipocytenhormonen zoals leptine [124], of afgifte van pro-inflammatoire factoren als gevolg van vetarm gebruik kunnen fysiologische factoren zijn die de veranderingen in de hersenen mediëren [125]. Deze bevindingen impliceren dat hedonistische herinneringen aan het eten van bepaald voedsel van cruciaal belang kunnen zijn in de regulatie van het voeden [98,126]. Purnell c.s.. [127] ontdekte dat hyperfagie en obesitas mogelijk verband houden met schade aan de hypothalamus bij de mens. Inderdaad, een vrouwelijke patiënt in deze studie met een hersenstam-cavernoma die structurele paden beschadigde, ondervond een plotseling begin van hyperfagie en gewichtstoename van meer dan 50 kg in minder dan een jaar na chirurgische drainage via een sublocipitale craniotomie in de middellijn. Diffusie tensorbeeldvorming onthulde verlies van zenuwvezelverbindingen tussen haar hersenstam, hypothalamus en hogere hersencentra, maar behoud van motorische sporen. karlsson c.s.. [128] bestudeerde 23 morbide obese personen en 22 niet-obese vrijwilligers door gebruik te maken van op voxel gebaseerde analyse van diffusie tensor-beeldvorming en van T1-gewogen MRI-beelden. Statistische parametrische mappinganalyse met volledig volume werd gebruikt om fractionele anisotropie (FA) en gemiddelde diffusiviteit (MD) -waarden te vergelijken, evenals grijze (GM) en witte stof (WM) dichtheid tussen deze groepen [128]. De resultaten gaven aan dat obese proefpersonen lagere FA- en MD-waarden hadden en lagere focale en globale GM- en WM-volumes dan controlepersonen. De focale structurele veranderingen werden waargenomen in hersengebieden die betrekking hebben op beloning, remmende controle en eetlust. Regressie-analyse toonde aan dat FA- en MD-waarden, evenals GM- en WM-dichtheid negatief waren geassocieerd met het percentage lichaamsvet. Bovendien was het volume van subcutaan abdominaal vet in de meeste regio's negatief in verband met GM-dichtheid [128].
6. Hersencircuits gerelateerd aan obesitas
Hersenafbeeldingsstudies hebben voldoende bewijs opgeleverd voor een onbalans tussen neurale circuits die gedrag motiveren (vanwege hun betrokkenheid bij beloning en conditionering) en de circuits die prepotente responsen in overeten beheersen en remmen. Een op een neurocircuit gebaseerd model voor obesitas is ontstaan op basis van de studieresultaten [129]. Het model omvat vier belangrijke geïdentificeerde circuits: (i) beloningsbereidheid; (ii) motivatie-drive; (iii) leergeheugen; en (iv) remmingsregelcircuit [130] (Figuur 1). Bij kwetsbare personen kan de consumptie van smakelijke voedingsmiddelen in grote hoeveelheden de normaal gebalanceerde interactie tussen deze circuits verstoren, resulterend in een verbeterde versterkende waarde van voedingsmiddelen en een verzwakking van de remmende controle. Langdurige blootstelling aan caloriearme voeding kan ook direct geconditioneerd leren veranderen en daarom beloningsdrempels bij at-risk individuen resetten. De uiteindelijke veranderingen in corticale top-down netwerken die prepotente reacties reguleren, leiden tot impulsiviteit en dwangmatige voedselinname.
6.1. Reward-Saliency Circuit
Veel obese personen vertonen hyporesponsiviteit van de beloningscircuits, die compenserende overeten veroorzaken om voldoende beloning te behalen [58,63]. Verbruik van eetbare voedingsmiddelen activeert veel hersengebieden die reageren op voedselontvangst en coderen de relatieve waargenomen aangenaamheid van voedingsmiddelen, zoals de middenhersenen, insula, dorsale striatum, subcallosale cingulate en PFC. Chronische blootstelling aan eetbare voedingsmiddelen vermindert de verzadiging en de plezierigheid van het eten [92,131]. Dopamine is een neurotransmitter die van cruciaal belang is voor het verwerken van beloningen, motivatie en versterking van positief gedrag [31,61], en speelt een belangrijke rol in het circuit van beloningzuinigheid. De mesolimbische DA-projectie van het ventrale tegmentale gebied (VTA) naar de NAc codeert voor versterking voor het voeden [132,133]. DA-afgifte in het dorsale striatum kan een directe invloed hebben op de voedselinname, en de grootte van de afgifte correleert met de beoordelingen van maaltijdplezier [99]. Volkow c.s.. [129] adopteerde PET en een multiple tracer-benadering om het DA-systeem te onderzoeken bij gezonde controles, bij personen met drugsverslaving en bij morbide obese personen, wat aantoont dat zowel verslaving als obesitas geassocieerd zijn met verminderde DA dopamine 2 (D2) -receptorbeschikbaarheid in het striatum . De neiging om te eten tijdens perioden van negatieve emoties was negatief gecorreleerd met de beschikbaarheid van D2-receptor in het striatum bij personen met een normaal gewicht - hoe lager de D2-receptoren, hoe groter de kans dat het subject zou eten als het emotioneel gestresseerd was [134]. In een ander onderzoek verhoogde de DA-agoniststoediening de portiegrootte van maaltijden en de lengte van de voeding, terwijl DA-supplementen op lange termijn de lichaamsmassa en het voedingsgedrag stimuleerden [135]. Morbide obese proefpersonen hebben een hoger niveau van baselinemetabolisme aangetoond dan gebruikelijk in de somatosensorische cortex [136]. Dit is een hersengedeelte dat DA-activiteit rechtstreeks beïnvloedt [137,138,139]. D2-receptoren hebben belangrijke functies bij het belonen, voorspellen, verwachten en motivatie-gerelateerd voeren en verslavend gedrag [140]. D2-receptorantagonisten blokkeren voedselzoekgedrag dat afhankelijk is van ofwel het smakelijke voedsel zelf of de versterking van de cues-geïnduceerde anticipatie van de beloningen [141]. Volgens Stice c.s.. [35] individuen kunnen te veel eten om te compenseren voor een hypofunctionerend dorsaal striatum, vooral diegenen met genetische polymorfismen (TaqIA A1-allel) waarvan gedacht werd dat ze de dopaminesignalering in dit gebied zouden verminderen. Langs dezelfde lijn bleek de neiging om te veel te eten bij personen met een normaal gewicht met negatieve emoties negatief gecorreleerd met D2-receptorniveaus [134]. Wang [142] en Haltia [143] ontdekten dat de lagere D2-receptoren correleerden met een hogere BMI bij respectievelijk morbide obese (BMI> 40) en obese proefpersonen. Deze bevindingen komen overeen met het idee dat verminderde D2-receptoractiviteit voeding en het risico op obesitas bevordert [144]. Guo c.s.. [145] ontdekte dat obesitas en opportunistisch eten positief geassocieerd waren met D2-achtig receptorbindend potentieel (D2BP) in het dorsale en laterale striatum, de subregio's die de vorming van gewoonten ondersteunen. Omgekeerd werd een negatief verband tussen obesitas en D2BP waargenomen in het ventromediale striatum, een regio die beloning en motivatie ondersteunt [145].
6.2. Motivatie-aandrijfcircuit
Verschillende gebieden van de prefrontale cortex, waaronder de OFC en CG, zijn betrokken bij de motivatie van voedselconsumptie [146]. Afwijkingen in deze regio's kunnen het eetgedrag versterken dat afhankelijk is van de gevoeligheid voor de beloning en / of gevestigde gewoonten van het onderwerp. Zwaarlijvige mensen vertonen verhoogde activering van prefrontale gebieden bij blootstelling aan een maaltijd [101]. Bovendien reageren ze ook op signalen van voedsel met activatie van de mediale prefrontale cortex en hunkeren [49]. Sucrose prikkelt ook de OFC, een regio die verantwoordelijk is voor het "scoren" van de beloningswaarde van een voedingsmiddel of een andere stimulus, meer in het geval van patiënten met obesitas in vergelijking met lean-controles. De structurele afwijking van de OFC, vermoedelijk van invloed op de beloningsverwerking en zelfregulerende mechanismen, kan een cruciale rol spelen in eetbuistoornis en boulimia nervosa [147]. Het is niet verrassend dat het afwijkende eetgedrag gemeenschappelijke neurale circuits regulering met drugsverslaving kan delen. Bijvoorbeeld Volkow c.s.. [148] stellen voor dat blootstelling aan drugs of drugsgerelateerde stimuli in de ontwenningsstaat de OFC reactiveert en resulteert in een dwangmatige inname van geneesmiddelen. Een vergelijkbaar resultaat over de OFC werd opgemerkt in een afzonderlijke studie. Verder bewijs toont de OFC-invloed op dwangstoornissen [149]. Beschadiging van de OFC leidt bijvoorbeeld tot gedragsmatige dwang om de beloning te verkrijgen, zelfs wanneer deze niet langer versterkt [149]. Dit is in overeenstemming met de verslagen van drugsverslaafden die beweren dat als ze eenmaal beginnen met het gebruik van het medicijn, ze niet kunnen stoppen, zelfs als het medicijn niet langer plezierig is [98].
6.3. Learning-Memory Circuit
Een plaats, een persoon of een keu kan herinneringen aan een medicijn of voedsel opwekken en verslavend gedrag sterk beïnvloeden, wat het belang van leren en geheugen bij verslaving onderstreept. Herinneringen kunnen een intens verlangen naar het medicijn of voedsel (een hunkering) produceren en vaak resulteren in een terugval. Er zijn meerdere geheugensystemen voorgesteld voor drugsverslaving of voedselverslaving, waaronder geconditioneerd incentiverwijs (gedeeltelijk gemedieerd door het NAc en de AMY), habit learning (gedeeltelijk gemedieerd door de caudate en het putamen) en declaratief geheugen (gedeeltelijk gemedieerd door de HIPP) [150]. Geconditioneerde incentive learning over neutrale stimuli of overdreven stimulatie door te veel eten genereert versterkende eigenschappen en motiverende opvallendheid zelfs in de afwezigheid van voedsel. Door middel van gewoonte leren, worden goed geleerde reeksen van gedragingen automatisch opgewekt in reactie op geschikte stimuli. Declaratief geheugen gaat meer over het leren van affectieve toestanden in relatie tot voedselinname [149]. Meerdere PET-, fMRI- en MRI-onderzoeken hebben de hersenreacties op voedselinname en voedselaanwijzingen onderzocht met betrekking tot de dopaminefunctie en het hersenvolume in mager water tegen obese personen en geïdentificeerde onregelmatigheden in emoties en geheugenschakelingen (bijv. AMY en HIPP) [98]. Sommige verzadigingssignalen gegenereerd door homeostatische gebieden zijn bijvoorbeeld gestoord (bijv. Vertraagde fMRI-inhibitie in de hypothalamus), terwijl hongersignalen uit emotie / geheugengebieden en sensorische / motorische gebieden (bijv. Grotere activering in AMY, HIPP, insula en precentral gyrus als reactie op signalen van voedsel) zijn verhoogd bij personen met obesitas [98]. Hippocampusfunctie is betrokken bij herinneringen aan voedsel of de lonende gevolgen van eten bij mensen en knaagdieren. Als deze functie wordt verstoord, kan het ophalen van herinneringen en omgevingsfactoren krachtigere eetlustreacties oproepen die essentieel zijn voor het verkrijgen en consumeren van voedingsmiddelen [151]. In drugsgerelateerde verslaving stellen geheugencircuits de verwachtingen van de effecten van het medicijn vast en beïnvloeden zo de effectiviteit van drugsintoxicatie. Activatie van hersenregio's gekoppeld aan geheugen is geïndiceerd tijdens intoxicatie met geneesmiddelen [152,153] en hunkering veroorzaakt door drugsblootstelling, video of recall [154,155,156]. Gewoonlijk leren omvat het dorsale striatum en de DA-release op dit gebied [157]. Misbruikers van geneesmiddelen hebben een verminderde expressie van de D2-receptor en een afgenomen DA-afgifte in het dorsale striatum tijdens ontwenning [149]. Bij dieren induceert langdurige blootstelling aan het geneesmiddel veranderingen in het dorsale striatum die persistenter zijn dan die in het NAc, wat is geïnterpreteerd als een verdere progressie naar de verslaafde toestand [158].
6.4. Inhibitory-Control Circuit
Het top-down controlesysteem van de hersenen vormt een netwerk van frontale hersengebieden die betrokken zijn bij executieve controle, doelgericht gedrag en responsremming [159]. De dlPFC en inferieure frontale gyrus (IFG) zijn componenten van het systeem die significant worden geactiveerd tijdens de bewuste poging van een persoon om zijn verlangen om subjectief smakelijke maar realistisch ongezonde voedingsmiddelen te consumeren aan te passen [160]. Dergelijke dlPFC- en IFG-activiteiten werken om de wens om voedsel te consumeren te remmen, zoals wordt aangetoond door grotere corticale activering in die gebieden die correleren met betere zelfcontrole bij het kiezen tussen gezond en ongezond voedsel [161]. Zwaarlijvige personen met PWS, een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door ernstige hyperfagie, vertonen verminderde activiteit in de dlPFC na de maaltijd in vergelijking met niet-zieke obese personen [162]. Gezamenlijk lijkt de remmende controle van voedselconsumptie te berusten op het vermogen van de top-down controlesystemen van de hersenen om de subjectieve waardering van voedsel te moduleren. Individuele verschillen in voedselinnamevoorschriften kunnen het gevolg zijn van structurele verschillen van de dlPFC en / of connectiviteit met hersenwaarderingsgebieden [161]. Inderdaad, terwijl obese proefpersonen verminderde remmende respons vertoonden in de dlPFC [98], drugsverslaafde personen vertoonden ook afwijkingen in de PFC, inclusief de anterieure CG [163]. De PFC speelt een rol bij de besluitvorming en bij de remmende controle [164]. Verstoring van de PFC kan leiden tot ontoereikende beslissingen die directe beloningen begunstigen ten opzichte van vertraagde maar meer bevredigende antwoorden. Het kan ook bijdragen aan een verminderde controle over de inname van geneesmiddelen, ondanks de wens van de verslaafde om af te zien van het gebruik van het medicijn [163]. Dus tekortkomingen in zelfcontrole en besluitvormingsprocessen bij drugsverslaving [165,166] zijn vermoedelijk geassocieerd met verstoorde prefrontale functies. Ter ondersteuning van dit idee onthulden preklinische studies een significante toename van de dendritische vertakking en de dichtheid van dendritische stekels in de PFC na chronische toediening van cocaïne of amfetamine [167]. De veranderingen in synaptische connectiviteit kunnen leiden tot slechte besluitvorming, beoordelingsvermogen en cognitieve controle bij drugsverslaving. Dit soort veranderingen in prefrontale activering is waargenomen tijdens een werkgeheugentaak bij rokers in vergelijking met ex-rokers [168]. In dit opzicht Goldstein c.s.. [163] eerder voorgesteld dat een verstoring van de PFC verlies van zelfgestuurd / gewild gedrag ten gunste van automatisch sensoriegedreven gedrag zou kunnen veroorzaken. Meer specifiek, drugsintoxicatie verergert waarschijnlijk verontruste gedragingen als gevolg van verlies van de remmende controle die de prefrontale cortex uitoefent op de AMY [169]. Ontremming van de controle van bovenaf bevrijdt gedrag dat normaal nauwlettend wordt gevolgd en simuleert stress-achtige reacties waarin de controle wordt opgeheven en stimulusgedreven gedrag wordt vergemakkelijkt [163].
7. Therapeutische interventies
Een aantal medische en chirurgische strategieën zijn beschikbaar om obesitas te behandelen naast de typische combinatie van dieet, lichaamsbeweging en andere gedragsaanpassingen. Gewichtsverlies medicijnen kunnen effect hebben door het voorkomen van vetopname of het onderdrukken van eetlust. Bepaalde chirurgische procedures voor gewichtsverlies, zoals de Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) veranderen de interactie tussen hersenen en darm en bemiddelen gewichtsverlies. Fecale microbiota transplantatie (FMT), infusie van een fecale suspensie van een gezond individu in het maagdarmkanaal (GI) van een andere persoon, is met succes gebruikt, niet alleen voor het verlichten van recidiverende Clostridium difficile infectie, maar ook voor GI en niet-GI-gerelateerde ziekten zoals obesitas.
7.1. Dieet- en leefstijlinterventies
Dieet- en leefstijlinterventies gericht op het verlagen van de energie-inname en het verhogen van het energieverbruik via een uitgebalanceerd voedings- en bewegingsprogramma zijn een essentieel onderdeel van alle programma's voor gewichtsbeheersing [170]. Diëten zijn gebaseerd op de principes van metabolisme en werk door het verminderen van de inname van calorieën (energie) om een negatieve energiebalans te creëren (dat wil zeggener wordt meer energie verbruikt dan verbruikt). Dieetprogramma's kunnen op korte termijn gewichtsverlies veroorzaken [171,172], maar het handhaven van dit gewichtsverlies is vaak moeilijk en vereist vaak dat het maken van lichaamsbeweging en een energiezuiniger dieet een permanent onderdeel vormen van iemands levensstijl [173]. Lichaamsbeweging is een integraal onderdeel van een programma voor gewichtsbeheersing, met name voor gewichtsbehoud. Bij gebruik verbruiken spieren energie afgeleid van zowel vet als glycogeen. Vanwege de grote omvang van de beenspieren zijn lopen, hardlopen en fietsen de meest effectieve manier om lichaamsvet te verminderen [174]. Oefening beïnvloedt de balans van macronutriënten. Tijdens matige lichaamsbeweging, gelijk aan een stevige wandeling, is er een verschuiving naar meer vetgebruik als brandstof [175,176]. De American Heart Association beveelt ten minste vijf dagen per week minimaal 30 min aan voor gematigde oefeningen om de gezondheid te behouden [177]. Net als bij een dieetbehandeling hebben veel artsen niet de tijd of expertise om patiënten advies te geven over een oefenprogramma dat is afgestemd op de individuele behoeften en mogelijkheden. De Cochrane-samenwerking vond dat oefening alleen al leidde tot een beperkt gewichtsverlies. In combinatie met dieet resulteerde dit echter in een 1 kilogram gewichtsverlies ten opzichte van een dieet alleen. Een 1.5 kilogram (3.3 lb) verlies werd waargenomen bij een grotere mate van inspanning [178,179]. Succespercentages van langdurig onderhoud van het gewichtsverlies met veranderingen in de levensstijl zijn laag, variërend van 2% tot 20% [180]. Veranderingen in voeding en levensstijl zijn effectief in het beperken van overmatige gewichtstoename tijdens de zwangerschap en verbeteren de resultaten voor zowel de moeder als het kind [181]. Leefstijlinterventies blijven de hoeksteen van de behandeling van obesitas, maar de therapietrouw is slecht en de successen op de lange termijn bescheiden vanwege de aanzienlijke belemmeringen van zowel de betrokken personen als de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die verantwoordelijk zijn voor de behandeling.
7.2. Gewichtsverlies Drugs
Tot op heden zijn vier geneesmiddelen voor gewichtsverlies goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Association (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia en Lorcaserin [4]. Deze geneesmiddelen zijn onderverdeeld in twee soorten. Xenical is de enige remmer van vetabsorptie. Xenical werkt als een lipaseremmer, die de absorptie van vetten uit het menselijke dieet met 30% vermindert. Het is bedoeld voor gebruik in combinatie met een door een zorgaanbieder gecontroleerd regime van caloriebeperking [182].
Een ander type, dat de andere drie geneesmiddelen omvat, werkt op het CZS als een "eetlustremmer". Het nieuw goedgekeurde (in 2012) geneesmiddel Lorcaserin is bijvoorbeeld een selectieve kleinmolecuulagonist van de 5HT2C-receptor. Het werd ontwikkeld op basis van de anorexigene eigenschap van de receptor om gewichtsverlies te bewerkstelligen [183]. Activering van 5HT2C-receptoren in de hypothalamus stimuleert pro-opiomelanocortine (POMC) -productie en bevordert verzadiging. Een 5-HT2C-receptoragonist reguleert het eetlustgedrag door het serotoninesysteem [54]. Het gebruik van Lorcaserin gaat gepaard met aanzienlijk gewichtsverlies en een verbeterde glykemische controle bij patiënten met type 2 diabetes mellitus [183]. De andere twee medicijnen, Contrave en Quexa, richten zich op het DA-beloningssysteem. Contrave is een combinatie van twee goedgekeurde geneesmiddelen - bupropion en naltrexon. Elk medicijn alleen zorgt voor een bescheiden gewichtsverlies, terwijl de combinatie een synergistisch effect uitoefent [184]. Qsymia (Quexa) bestaat uit twee geneesmiddelen op recept, fentermine en topiramaat. Phentermine wordt al jaren effectief gebruikt om obesitas te verminderen. Topiramaat is gebruikt als een anticonvulsivum bij epilepsiepatiënten, maar induceerde gewichtsverlies bij mensen als een onbedoelde bijwerking [54]. Qsymia onderdrukt de eetlust door mensen vol te laten voelen. Deze eigenschap is vooral nuttig voor patiënten met obesitas omdat het overeten schaadt en de naleving van een verstandig eetplan aanmoedigt.
7.3. Bariatrische chirurgie
Sommige zwaarlijvige patiënten kunnen baat hebben bij geneesmiddelen voor gewichtsverlies met een beperkte werkzaamheid, maar ze hebben vaak last van bijwerkingen. Bariatrische chirurgie (instelbare gastrische banding (AGB), Roux-en Y gastrische bypass (RYGB) of laparoscopische sleeve gastrectomie (LSG)) [185] is de enige huidige vorm van behandeling voor open overgewicht met bewezen doeltreffendheid op de lange termijn [186]. Bariatrische chirurgie verandert het profiel van de darmhormoon en de neurale activiteit. Het begrijpen van de onderliggende mechanismen van neurofysiologische en neuroendocriene veranderingen bij de operatie zal de ontwikkeling van niet-chirurgische interventies ter behandeling van obesitas en gerelateerde comorbiditeiten bevorderen, wat een levensvatbaar alternatief zou kunnen zijn voor obese personen die geen toegang hebben of niet in aanmerking komen voor de operatie. RYGB is de meest uitgevoerde bariatrische procedure, die zorgt voor aanzienlijk en langdurig gewichtsverlies bij langdurige follow-up [187]. De werkingsmechanismen in RYGB die resulteren in gewichtsverlies worden echter niet goed begrepen. Een aanzienlijk deel van de resulterende vermindering in calorie-inname valt niet te verklaren door de beperkende en malabsorptieve mechanismen en wordt verondersteld te worden gemedieerd door neuroendocriene functie [188]. RYGB wordt verondersteld aanzienlijke en gelijktijdige veranderingen in de darmpeptiden te veroorzaken [95,189], hersenactivatie [95,190], de wens om te eten [190] en smaakvoorkeuren. Bijvoorbeeld, postoperatieve reducties in ghrelin en eerdere en verbeterde postprandiale verhogingen van PYY en GLP-1 kunnen honger verminderen en verzadiging bevorderen [191]. Ten opzichte van veranderingen in de darmpeptiden is er erg weinig bekend over veranderingen in hersenactivatie na bariatrische procedures. Onderzoek naar niet-chirurgisch gewichtsverlies ondersteunt een toename van beloningsgerelateerde / hedonische activering in reactie op appetitive cues [95], wat helpt gewichtstoename bij mensen met een dieet te verklaren. Daarentegen is de afwezigheid van een toename van het verlangen om te eten na RYGB, zelfs bij blootstelling aan zeer smakelijke voedselelementen, opvallend en consistent met systemische veranderingen in neurale reacties op voedselaanwijzingen. Ochner c.s.. [188] gebruikte fMRI en verbale beoordelingsschalen om de hersenactivatie en de behoefte om te eten te beoordelen in reactie op hoge en lage calorie voedselkeuzes bij 10 vrouwelijke patiënten, een maand voor en na de RYGB-operatie. De resultaten toonden postoperatieve reducties in hersenactivatie op sleutelgebieden binnen de mesolimbische beloningsroute [188]. Er was ook een grotere chirurgisch-geïnduceerde vermindering van conjoint (visuele + auditieve) whole-brain-activering als reactie op hoogcalorisch voedsel dan als reactie op laagcalorisch voedsel, vooral in corticolimbische gebieden binnen het mesolimbische pad inclusief het VTA, ventraal striatum , putamen, posterior cingulate en dorsale mediale prefrontale cortex (dmPFC) [188]. Dit staat in contrast met verhoogde voedselreacties op hoge calorische waarden in gebieden zoals de cingulate gyrus, thalamus, lentiforme kern en caudate, ACC, mediale frontale gyrus, superieure frontale gyrus, inferieure frontale gyrus en midden frontale gyrus vóór de operatie [188]. Deze veranderingen weerspiegelden de gelijktijdige postoperatieve verlagingen van het verlangen om te eten, die groter waren als reactie op voedselaanwijzingen met een hoge calorische dichtheid (p = 0.007). Deze RYGB chirurgie-gerelateerde gebeurtenissen bieden een mogelijk mechanisme voor de selectieve vermindering van voorkeuren voor calorierijk voedsel, en suggereren gedeeltelijke neurale bemiddeling van veranderingen in calorie-inname na chirurgie [185,188]. Deze veranderingen kunnen deels rechtstreeks verband houden met een veranderde perceptie van beloning [192]. Halmi c.s.. [193] noteerde een statistisch significante afname van de inname van vetarm vlees en hoogcalorische koolhydraten zes maanden na de maagomleiding. Patiënten vonden dit voedsel niet langer plezierig. Sommige bypass-patiënten vermeden zelfs hoog vet voedsel [194], terwijl anderen na de operatie geen belangstelling meer koesterden voor snoep of desserts [195,196,197,198]. Vermindering van smaakdrempels voor voedingsmiddelen, zoals botte herkenning van zoetheid of bitterheid, is gemeld na bariatrische chirurgie [192,199]. Bovendien werd gewijzigde dopamine-signalering van hersenen ontdekt na bariatrische chirurgie. Terwijl D2-receptoren in de caudate, putamen, ventrale thalamus, HPAL, substantianigra, mediale HPAL en AMY na RYGB en sleeve gastrectomie waren verminderd, werd een toename van D2-receptoren gevonden in het ventrale striatum, caudate en putamen dat evenredig was met de gewicht verloren [131,200,201]. De discrepantie in resultaten kan te wijten zijn aan de aanwezigheid van comorbide aandoeningen die dopamine-signalering kunnen beïnvloeden [192]. Al met al is bariatrische chirurgie, met name de RYGB-procedure, momenteel de meest effectieve langetermijnbehandeling voor obesitas en de bijbehorende comorbiditeiten. Meer onderzoeken zijn gerechtvaardigd om te onderzoeken hoe de darm-hersenas bemiddelt de opmerkelijke chirurgische effecten op de controle van op beloning gebaseerd eetgedrag [202].
7.4. Fecale Microbiota-transplantatie
Bevestigend bewijs wijst op een schijnbare functie van de darmflora bij de regulatie van energiebalans en gewichtsbehoud bij dieren en mensen. Een dergelijke functie beïnvloedt de ontwikkeling en progressie van obesitas en andere metabole stoornissen waaronder type 2 diabetes. Manipulatie van het darmmicrobioom vertegenwoordigt een nieuwe benadering van de behandeling van obesitas naast de dieet- en bewegingsstrategieën [203]. Een nieuwe vorm van interventie, fecale microbiota-transplantatie (FMT), is onlangs geïntroduceerd in de klinische behandeling van obesitas [204]. De intestinale microbiotica metaboliseren opgenomen voedingsstoffen tot energierijke substraten voor gebruik door de gastheer en de commensale flora [203,204] en zich metabolisch aan te passen op basis van de beschikbaarheid van voedingsstoffen. Na vergelijking van de distale darm-microbiota-profielen van genetisch obese muizen en hun magere nestgenoten, en die van zwaarlijvige mensen en magere vrijwilligers, werd vastgesteld dat obesitas varieert met de relatieve abundantie van de twee dominante bacteriële delingen, de Bacteroidetes en de Firmicutes. Zowel metagenomische als biochemische analyses verschaffen inzicht in de invloed van deze bacteriën op het metabolische potentieel van de darmmicrobiota van de muis. Specifiek, heeft het zwaarlijvige microbioom een verhoogde capaciteit om energie van het dieet te oogsten. Bovendien is het kenmerk overdraagbaar: kolonisatie van kiemvrije muizen met een "zwaarlijvige microbiota" resulteert in een aanzienlijk vergrote totale lichaamsvetmassa dan kolonisatie met een "magere microbiota". Deze bevindingen identificeren de darmmicrobiota als een belangrijke factor die bijdraagt aan de pathofysiologie van obesitas [203,205]. Inderdaad, verschillende studies rapporteerden een toename van 60% in lichaamsvet, insulineresistentie en de algehele obese transmissie van fenotype na introductie van intestinale microbiota van conventioneel opgezette muizen tot kiemvrije muizen [206]. Gegevens hierover zijn tot nu toe schaars bij de mens. Een dubbelblind, gecontroleerd onderzoek, randomiseerde 18-mannen met metaboolsyndroom om FMT te ondergaan. Ze kregen hun eigen ontlasting of feces geschonken van magere mannetjes [207]. De negen mannen die ontlasting ontvingen van magere donoren ontwikkelden opmerkelijk verminderde nuchtere triglycerideniveaus en verhoogde perifere insulinegevoeligheid in vergelijking met degenen die waren getransplanteerd met hun eigen (placebo) ontlasting [207].
8. conclusies
De afgelopen jaren is veel vooruitgang geboekt in het begrijpen van obesitas vanuit het perspectief van epidemiologie, voedselverslaving, neurohormonale en endocriene regulatie, neuroimaging, pathologische neurochemische controle en therapeutische interventies. Overconsumptie van voedsel dat rijk aan calorieën is, is één belangrijke oorzakelijke factor bij obesitas, die het mechanisme voor voedselverslaving kan veroorzaken. Obesitas kan het gevolg zijn van een combinatie van disfunctie van hersencircuits en neuro-endocriene hormonen die verband houden met pathologische overeten, lichamelijke inactiviteit en andere pathofysiologische omstandigheden. Nieuwe therapeutische strategieën zijn beschikbaar gekomen voor het beheersen van obesitas, los van het standaard protocol van dieet en / of lichaamsbeweging. Deze omvatten middelen tegen obesitas, verschillende bariatrische chirurgische ingrepen en FMT. Ondanks aanzienlijke vooruitgang blijft obesitas een dringende uitdaging voor de volksgezondheid en garandeert dringende en onwrikbare onderzoeksinspanningen om de neuropathofysiologische basis van de chronische ziekte te verlichten.
Dankwoord
Dit werk wordt ondersteund door de National Natural Science Foundation of China onder Grant Nos. 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; het project voor het nationale sleutelprogramma voor fundamenteel onderzoek en ontwikkeling (973) onder Grant No. 2011CB707700; en de Fundamentele Onderzoeksfondsen voor de Centrale Universiteiten.
Bijdragen van auteurs
Yijun Liu, Mark S. Gold en Yi Zhang (Xidian University) waren verantwoordelijk voor het studieconcept en ontwerp. Gang Ji en Yongzhan Nie hebben bijgedragen aan de acquisitie van beeldgegevens. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang en Long Qian hielpen bij het analyseren en interpreteren van bevindingen. Yi Zhang en Ju Liu (Xidian University) hebben het manuscript opgesteld. Yi Edi. Zhang (VA) verstrekte een kritische revisie van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud. Alle auteurs hebben de inhoud kritisch bekeken en een definitieve versie voor publicatie goedgekeurd.
Referenties
;
