Afzonderlijke neurale circuits controleren hunkeren versus gezond eten, vinden onderzoekers (2015)

OPMERKINGEN: Twee baanbrekende onderzoeken die aantonen dat er aparte circuits bestaan ​​voor dwangmatige suikerconsumptie - of zoals YBOP het noemt, 'a binge-mechanisme'. Er is altijd gedacht dat er gedragsverslavingen uit voortkomen alleen wijzigingen van "normale circuits". Hoewel dit wel gebeurt, is het nu duidelijk dat er ook aparte 'eetcircuits' bestaan.

Dit is evolutionair logisch. Het is een manier om een ​​dier aan te sporen te veel te consumeren wanneer er voedsel beschikbaar is. Deze circuits komen voort uit de hypothalamus, die ook het belangrijkste controlegebied is voor seksueel gedrag, libido en erecties. Ik twijfel er niet aan dat zoogdieren zowel over 'eetbuiencircuits' beschikken voor seks als voor voedsel. Voortplanting is de topprioriteit van onze genen en paringsmogelijkheden zijn meestal minder en verder weg dan eetmogelijkheden.


Decodering van suikerverslaving

Obesitas en Type 2 diabetes behoren samen tot de grootste gezondheidsproblemen van onze natie, en ze zijn grotendeels het gevolg van wat velen een "verslaving" aan suiker noemen. Maar het oplossen van dit probleem is gecompliceerder dan het oplossen van drugsverslaving, omdat het de drang om ongezond voedsel te eten vermindert, zonder dat dit ten koste gaat van de wens om gezond voedsel te eten als er honger is.

In een nieuw artikel in Cel, neurowetenschappers bij MIT hebben deze twee processen bij muizen ontward en laten zien dat het remmen van een voorheen onbekend hersencircuit dat de compulsieve suikerconsumptie reguleert, niet interfereert met gezond eten.

"Voor de eerste keer hebben we vastgesteld hoe het brein codeert voor het zoeken naar compulsieve suikers en we hebben ook aangetoond dat het verschilt van normaal, adaptief eten", zegt senior auteur Kay Tye, een hoofdonderzoeker bij het Picower Institute for Learning en geheugen die eerder nieuwe technieken hebben ontwikkeld voor het bestuderen van hersencircuits bij verslaving en angst. "We moeten dit circuit dieper bestuderen, maar ons uiteindelijke doel is om veilige, niet-invasieve benaderingen te ontwikkelen om slecht aanpasbaar eetgedrag te voorkomen, eerst bij muizen en uiteindelijk bij mensen."

Drugsverslaving wordt gedefinieerd als het dwangmatig zoeken naar drugs ondanks de nadelige gevolgen op school, op het werk of thuis. Verslavende drugs "kapen" de hersenen van het natuurlijke beloningsverwerkingscentrum, het ventrale tegmentale gebied (VTA). Maar eten is een natuurlijke beloning en is, in tegenstelling tot een medicijn, noodzakelijk om te overleven, dus het is onduidelijk of te veel eten het gevolg is van een soortgelijke dwang, of van iets anders.

"Deze studie vormt naar mijn mening een uitstekende stap voorwaarts in het begrijpen van de vele ingewikkelde aspecten van voedingsgedrag", zegt Antonello Bonci, wetenschappelijk directeur van het National Institute on Drug Abuse, die niet betrokken was bij het onderzoek. "Hoewel er in het verleden veel uitstekende onderzoeken zijn geweest, waarbij gekeken wordt naar de dwangmatige sturing van middelengebruikstoornissen, is dit de eerste keer dat een onderzoek heel diepgaand en uitvoerig naar dezelfde aspecten gaat voor dwangmatig voedingsgedrag. Vanuit een translationeel perspectief leverde de buitengewone multidisciplinaire benadering die in deze studie werd gebruikt een zeer opwindende bevinding op: dat dwangmatig suikergebruik wordt gemedieerd door een ander neuraal circuit dan fysiologisch, gezond eten. "

Voor de studie concentreerden Tye en haar afstuderende student Edward Nieh zich op de verbindingen tussen de VTA en de laterale hypothalamus (LH), die de voeding bestuurt. Maar omdat de LH ook verschillende andere gedragingen bestuurt en verbinding maakt met meerdere andere hersengebieden, had nog niemand een voeder- en beloningscorrectiecircuit geïsoleerd. Tye en Nieh identificeerden en karakteriseerden voor het eerst alleen de LH-neuronen die verbinding maken met de VTA en registreerden hun natuurlijk voorkomende activiteiten in hersenschijfjes, met de hulp van Gillian Matthews, voordat ze naar dierproeven gingen. Elektroden registreerden de activiteit van deze geïdentificeerde neuronen tijdens dierlijk gedrag.

Muizen houden van nature van sucrose - vergelijkbaar met mensen die van suikerrijke frisdrank houden - dus Nieh trainde muizen om sucrose te zoeken in een afleveringspoort bij het horen en zien van een signaal. Nadat de muizen hadden geleerd om een ​​sucrose-beloning op commando te voorspellen, hield hij de beloning willekeurig ongeveer de helft van de tijd in - een bittere teleurstelling. Andere keren ontvingen de muizen onverwachts een sucrose-beloning zonder enige voorspellende cue - een zoete verrassing. Dit verschil tussen de verwachting en de ervaring wordt de beloningsvoorspellingsfout genoemd.

De neurale opnames toonden aan dat een type LH-neuronen die verbinding maken met de VTA pas actief werden nadat het dier een sucrose-beloning had geleerd, ongeacht of het de beloning daadwerkelijk had ontvangen. Een andere set LH-neuronen codeerde na ontvangst van feedback van de VTA de respons op de beloning of de weglating ervan.

Vervolgens werkte Nieh samen met een MD / PhD-student in het laboratorium van Tye, Stephen Allsop, om muizen te modificeren zodat de LH-VTA-neurale projecties lichtgevoelige eiwitten bevatten die neuronen kunnen activeren of tot zwijgen brengen met lichtpulsen, een methode die optogenetica wordt genoemd. Het activeren van de projecties leidde tot dwangmatig sucrose-eten en verhoogde overeten bij muizen die vol waren. Het inactiveren van deze route verminderde het dwangmatige zoeken naar sucrose dat lijkt op verslaving, maar verhinderde niet dat muizen die honger hadden, regelmatig voer aten. "Dat was spannend omdat we de opnamegegevens hebben om te laten zien hoe dit dwangmatige zoeken naar suiker gebeurt," zegt Nieh, "en we kunnen alleen het dwanggedrag aansturen of onderdrukken door zeer precieze veranderingen in het neurale circuit aan te brengen."

"Verslavingsonderzoekers hebben de hypothese dat de overgang van acties naar gewoonten naar dwang de weg naar verslavingsvorming is, maar precies waar en hoe dit in de hersenen gebeurt, is een raadsel", zegt Tye, die ook de Whitehead Career Development Assistant Professor is in MIT's Department of Brain and Cognitive Sciences. "Nu hebben we bewijs dat deze overgang vertegenwoordigd is in het LH-VTA-circuit."

Nieh, in samenwerking met Matthews, een postdoc in het Tye-lab, toonde ook aan dat de LH-neuronen een mix van prikkelende (glutamaat) en remmende (GABA) signalen naar de VTA sturen. Maar in tegenstelling tot de verwachting waren het de remmende signalen, niet de opwindende, die de voedingsactiviteit bij de muizen veroorzaakten. Toen alleen GABA-projecties werden geactiveerd, gedroegen de muizen zich bizar, knaagden ze op de bodem van de kooi en maakten ze de bewegingen om een ​​voedselklompje naar de mond te brengen en erop te kauwen, uit. (Ze waren gevoed, dus ze hadden geen honger.) "We denken dat de glutamaterge projecties de rol van de GABA-erge projecties reguleren en bepalen wat gepast is om aan te knagen", zegt Nieh. "Beide componenten moeten samenwerken om zinvolle voedingssignalen te krijgen."

"Dit is erg belangrijk voor het veld, omdat dit iets is dat we niet eerder wisten," zegt Bonci, "en het potentieel heeft om een ​​revolutie teweeg te brengen in de manier waarop we omgaan met dwangmatige overeten."

De onderzoekers karakteriseerden ook de heterogene neuronen aan de ontvangende kant van deze projecties in de VTA. Elke subset van LH-neuronen verbindt zich met dopamine- en GABA-producerende neuronen in de VTA. Het lab onderzoekt nu hoe het gedrag van het eten en het zoeken naar sacharose op basis van het type doelneuron verschilt.

Dit onderzoek werd geïnitieerd als onderdeel van Tye's 2013 NIH Director's New Investigator Award, met het doel op de lange termijn om een ​​nieuw paradigma te ontwikkelen voor de behandeling van obesitas die zou kunnen worden toegepast op andere neuropsychiatrische stoornissen. Aanvullende financiering kwam van meerdere publieke en private bronnen, waaronder Nieh's NSF Graduate Research Fellowship, de Integrative Neuronal Systems Fellowship en het trainingsprogramma in de neurobiologie van leren en geheugen. Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve en Craig P. Wildes, alle leden van het Picower Institute, hebben ook bijgedragen aan dit werk.


 

Wetenschappers hebben gedefinieerde neuronen verantwoordelijk voor overmatige voedselconsumptie op een ongekend detailniveau

By | Januari 29, 2015

Twee onafhankelijke onderzoeksteams hebben populaties van neuronen in de hypothalamus gedefinieerd die verantwoordelijk zijn voor voedsel-als-beloning stimulatie, maar waarschijnlijk niet nodig zijn om eten te stimuleren om te overleven. Beide groepen publiceerden hun bevindingen vandaag (januari 29) in Cel.

"Dit zijn grote artikelen die de complexiteit en heterogeniteit van [de hypothalamus] en de specifieke sets van neuronen die dramatische gedragsresultaten kunnen produceren, beginnen te definiëren," zei Ralph DiLeone, een neurobioloog aan de Yale University die niet betrokken was bij het werk.

Met behulp van optogenetics, neurowetenschapper Garret Stuber aan de Universiteit van North Carolina, Chapel Hill, en zijn collega's ontdekten dat het activeren van GABAergische neuronen in de laterale hypothalamus (LH) ervoor zorgde dat muizen vaker voer kregen, terwijl het remmen van de activiteit van deze neuronen de muizen motiveerde om niet te veel te eten. Deze neuronen waren verschillend van andere neuronale populaties in de LH die eerder betrokken waren bij eten en ander beloningsgerelateerd gedrag. Toen deze neuronen genetisch werden geablateerd, waren de muizen minder gemotiveerd om een ​​vloeibare caloriebeloning te krijgen. De wetenschappers visualiseerden ook calciumsignalering van honderden individuele GABAergic neuronen tegelijk in vrij bewegende muizen door microendoscopen te implanteren in de LH en een geminiaturiseerde fluorescentiemicroscoop te bevestigen aan de hoofden van de dieren. De calciumafbeelding vertoonde verschillende populaties van GABAergische neuronen die actief waren bij de eerste smaak van een voedselbeloning of wanneer de muizen hun neuzen priemden - een teken van interesse in het voedsel - maar zelden tijdens beide activiteiten.

In vivo calciumbeeldvorming stelt onderzoekers in staat om neuronale activiteit op grotere schaal te lezen, in specifieke hersengebieden, zei DiLeone. De techniek is ontwikkeld door Mark Schnitzer's laboratorium aan de Stanford University. "Zes jaar geleden hadden we geen van deze technologieën - genetische ablatie, optogenetica, in vivo beeldvorming," Paul Phillips, vertelde een neurowetenschapper aan de Universiteit van Washington The Scientist. "Het is verbazingwekkend om te zien dat het Stuber-lab deze zo netjes samenvoegt om belangrijke neurowetenschappelijke vragen te beantwoorden."

De neuronen van de LH zijn divers en het is bekend dat ze betrokken zijn bij beloningsgerelateerd gedrag zoals eten, drinken en seks. Maar het karakteriseren van de diverse subpopulaties van neuronen in dit hersengebied is historisch gezien een uitdaging geweest. "We hebben nu al meer dan 30 jaar de elektrische stimulatiebevindingen, maar we wisten niet [welke neuronen] we stimuleerden en of de voedingsgerelateerde neuronen afkomstig zijn van de LH of degene die er gewoon doorheen gaan tot de optogenetica-technieken beschikbaar kwam, "zei Roy Wise, een neurowetenschapper bij het National Institute on Drug Abuse die niet betrokken was bij het werk.

"Er is opwinding op het gebied van neurowetenschap voor in vivo beeldvorming, omdat het ons de mogelijkheid biedt om voor het eerst patronen van activiteit in moleculair gedefinieerde subpopulaties van neuronen te bestuderen," voegde Stuber toe.

In het tweede onderzoek, geleid door MIT neurowetenschapper Kay Tye, identificeerden onderzoekers twee verschillende neuronale populaties in het circuit dat de LH en het ventrale tegmentale gebied (VTA) van de middenhersenen verbindt, dat bekend staat om zijn beloningsverwerkingsfunctie. Of neuronen in deze LH-VTA-projecties reageren op suiker zelf, of op het krijgen van de suiker, was niet bekend, zei co-auteur van het onderzoek. Edward Nieh, een afgestudeerde student in het laboratorium van Tye. "Nu weten we dat er subpopulaties van neuronen reageren op verschillende aanwijzingen - het ophalen van de [suiker] en de [suiker] zelf."

Met behulp van een variatie op een optogenetica-techniek richtte het team zich specifiek op alleen de neuronen in de LH die een link naar de VTA hebben. Bij het onderzoeken van vrij bewegende muizen, vond het team dat de neuronen die de LH verbinden met de VTA werden geactiveerd tijdens het zoeken naar een suikerbeloning, ongeacht of de beloning was verkregen. Het remmen van dit circuit verminderde alleen het dwangmatig suiker zoeken - niet het normale voedingsgedrag - bij deze muizen. Het stimuleren van alleen de GABAergic-neuronen in dit circuit produceerde ongewoon gedrag: de dieren knaagden aan de vloer of de lege ruimte in hun kooien wanneer er geen voedsel aanwezig was. En het stimuleren van deze neuronen resulteerde ook in klassiek dwangmatig gedrag van het overwinnen van een straf - elektrische schokken - om bij de suikerbeloning te komen, en toegenomen dwangmatige overeten.

"We kunnen dwangmatig sucrose-zoeken verminderen, maar hebben geen invloed op hun normale voeding," zei Nieh. "Dit is belangrijk omdat we voor het behandelen van dwangmatig eetgedrag alleen de ongezonde delen van het eten willen stoppen en het normale eten intact willen houden."

"Er is een duidelijke toepassing op voedingsstoornissen en misschien drugsmisbruik en gokken, omdat het een gemeenschappelijk pad kan zijn dat dit soort gedrag activeert", zei Phillips.

In een e-mail naar The Scientist, Tye zei dat haar lab nu werkt aan het beter definiëren van een neuronale handtekening voor hunkeren die in realtime kan worden gedetecteerd om interventies te ontwikkelen om dwangmatig overeten en ander verslavend gedrag te stoppen voordat ze beginnen.

JH Jennings et al., "Visualisatie van de dynamiek van hypothalamische netwerken voor appetitief en zoonsummatisch gedrag," Cel, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015. 

EH Nieh et al., "Decodering van neurale circuits die dwangmatig sucrose zoeken," Cel, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.