De verslavende dimensie van obesitas (2013)

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dardo Tomasi en Ruben D. Baler

Zie commentaar "Diermodellen leiden de weg naar een beter begrip van voedselverslaving en bieden bewijs dat geneesmiddelen die met succes in verslavingen worden gebruikt, succesvol kunnen zijn bij het behandelen van overeten"In Biol Psychiatry, deel 74 op pagina e11.

Onze hersenen zijn bedraad om te reageren en zoeken onmiddellijke beloningen. Het is dus niet verwonderlijk dat veel mensen teveel eten, wat in sommigen kan leiden tot obesitas, terwijl anderen drugs gebruiken, wat in sommigen tot verslaving kan leiden. Hoewel voedselinname en lichaamsgewicht onder homeostatische regulatie staan, is het vermogen om weerstand te bieden aan de drang om te eten afhankelijk van zelfbeheersing wanneer zeer smakelijk voedsel beschikbaar is. Er is geen homeostatische regulator om de inname van medicijnen (inclusief alcohol) te controleren; regulatie van drugsgebruik wordt dus meestal bepaald door zelfbeheersing of ongewenste effecten (dat wil zeggen sedatie voor alcohol). Verstoring van zowel de neurobiologische processen die ten grondslag liggen aan gevoeligheid voor belonen als die ten grondslag liggen aan remmende controle kan leiden tot dwangmatige voedselinname bij sommige individuen en compulsieve inname van geneesmiddelen bij anderen. Er is toenemend bewijs dat verstoring van energiehomeostase de beloningscircuits kan beïnvloeden en dat overconsumptie van belonend voedsel kan leiden tot veranderingen in de beloningscircuits die resulteren in dwangmatige voedselinname vergelijkbaar met het fenotype dat wordt gezien met verslaving. Verslavingsonderzoek heeft nieuw bewijs opgeleverd dat wijst op significante overeenkomsten tussen de neurale substraten die ten grondslag liggen aan de verslavingsziekte en op zijn minst enkele vormen van obesitas. Deze erkenning heeft tot een gezond debat geleid om te proberen en na te gaan in hoeverre deze complexe en dimensionale stoornissen elkaar overlappen en of een dieper inzicht in de overspraak tussen de homeostatische en beloningssystemen unieke kansen biedt voor preventie en behandeling van zowel obesitas als drugsverslaving.

Beloning, conditionering en motivatie

Drugs van misbruik werken door het DA-beloningscircuit te activeren, dat, als het chronisch is, bij kwetsbare personen kan leiden tot verslaving. Bepaalde voedingsmiddelen, met name die rijk aan suikers en vet, zijn ook zeer lonend (40) en kan verslavend gedrag in laboratoriumdieren veroorzaken (41) en mensen (27). Hoogcalorisch voedsel kan zelfs overeten bevorderen (dat wil zeggen, eten dat niet is gekoppeld aan energetische behoeften) en leidt tot geleerde associaties tussen de stimulus en de beloning (conditionering). Deze eigenschap van smakelijke voedingsmiddelen was evolutionair voordelig wanneer voedsel schaars was, maar in omgevingen waar dergelijke voedingsmiddelen overvloedig en alomtegenwoordig zijn, is het een gevaarlijke aansprakelijkheid. Eetbare voedingsmiddelen, zoals drugsmisbruik, vormen dus een krachtige trigger voor het milieu, die bij kwetsbare personen het potentieel heeft om het ontstaan ​​van ongecontroleerd gedrag te vergemakkelijken of te verergeren.

Bij de mens maakt de inname van smakelijk voedsel DA vrij in het striatum in verhouding tot de beoordelingen van de maaltijdplezier (42) en activeert beloningscircuits (43). In overeenstemming met preklinische studies hebben beeldvormingsstudies ook aangetoond dat anorexigene peptiden (bijv. Insuline, leptine, peptide YY) de gevoeligheid van het beloningssysteem voor de hersenen verlagen tot voedselbeloning, terwijl orexigenic degenen (bijv. Ghrelin,) het verhogen [zie recensie (44)]. Verrassend is dat zowel verslaafde als zwaarlijvige proefpersonen minder activering van beloningscircuits vertonen wanneer ze respectievelijk het medicijn of het smakelijke voedsel krijgen (45). Dit is contra-intuïtief, aangezien aangenomen wordt dat de verhogingen van DA de belonende waarden van drugs- en voedselbeloningen bemiddelen; vandaar, afgestompt DA-respons tijdens consumptie zou gedragsdoving moeten voorspellen. Omdat dit niet het geval is in de kliniek, werd gesuggereerd dat stomp gemaakte DA-activering door consumptie (van drugs of voedsel) overconsumptie zou kunnen veroorzaken ter compensatie van de afgestompte respons van het beloningscircuit (46). Preklinische studies die aantonen dat verminderde DA-activiteit in VTA resulteert in een dramatische toename van het gebruik van vetrijke voedingsmiddelen (47) ondersteunen deze hypothese gedeeltelijk.

In tegenstelling tot de afgestompte beloningsresponsen tijdens beloningsconsumptie, vertonen zowel verslaafde als obese personen gesensibiliseerde reacties op geconditioneerde aanwijzingen die voorspellend zijn voor de beloning van geneesmiddelen of voedsel. De omvang van deze DA-verhogingen in verslaafde onderwerpen voorspelt de intensiteit van cue-geïnduceerde hunkering (48), en bij dieren voorspellen ze de inspanning die een dier bereid is te doen om het medicijn te krijgen (49). In vergelijking met mensen met een normaal gewicht vertoonden zwaarlijvige personen die foto's van calorierijk voedsel (stimuli waaraan zij geconditioneerd waren) een verhoogde activering in regio's van de beloning- en motivatiecircuits (NAc, dorsale striatum, orbitofrontale cortex [OFC], anterior cingulate cortex [ACC], amygdala, hippocampus en insula) (50). Evenzo werd bij obese personen met een eetbuistoornis de hogere DA-afgifte - indien blootgesteld aan signalen van voedsel - in verband gebracht met de ernst van de stoornis (51).

De uitgebreide glutamaterge afferenten naar DA-neuronen uit regio's die betrokken zijn bij de verwerking van beloning (NAc), conditionering (amygdala, hippocampus, prefrontale cortex) en salience-attributie (orbitofrontale cortex) moduleren hun activiteit in reactie op geconditioneerde aanwijzingen (31). Meer specifiek zijn projecties van de amygdala, hippocampus en OFC tot DA-neuronen en tot NAc betrokken bij geconditioneerde reacties op voedsel (52) en drugs (53). Inderdaad toonden beeldvormende onderzoeken aan dat wanneer niet-obese mannelijke proefpersonen werden gevraagd hun verlangen naar voedsel te remmen wanneer ze werden blootgesteld aan voedselaanwijzingen, ze activiteit verminderden in amygdala, OFC, hippocampus, insula en striatum; en OFC-afnamen werden geassocieerd met afnames in hunkering naar voedsel (54). Een vergelijkbare remming van de OFC-activiteit (en NAc) werd waargenomen bij cocaïne-misbruikers toen hen werd gevraagd hun verlangen naar drugs te remmen tijdens blootstelling aan cocaïne-signalen (55). In vergelijking met voedselaanwijzingen zijn medicijnelementen echter krachtiger triggers van versterkend zoekgedrag na een periode van onthouding. Dus, eenmaal gedoofd, zijn drugsversterkte gedragingen veel gevoeliger voor stress-geïnduceerde herinschakeling dan voedselversterkte gedragingen (56). Toch is stress geassocieerd met een verhoogde consumptie van smakelijk voedsel en gewichtstoename en een versterkte OFC-activering voor voedselbeloningen (57).

Het lijkt erop dat DA-activering van het striatum door cues (inclusief drugsgerelateerde contexten) is betrokken bij het verlangen (willen), als de trigger van gedrag gericht op het consumeren van de gewenste beloning. DA moduleert inderdaad ook motivatie en persistentie (58). Omdat drugsgebruik de belangrijkste motiverende factor bij verslaving is, worden verslaafde onderwerpen gewekt en gemotiveerd door het proces van het verkrijgen van het medicijn, maar worden ze teruggetrokken en apathisch wanneer ze worden blootgesteld aan niet-drugsgerelateerde activiteiten. Deze verschuiving is bestudeerd door hersenactivatie te vergelijken in aanwezigheid of afwezigheid van medicijnelementen. In tegenstelling tot de afname van prefrontale activiteit gerapporteerd in gedetoxificeerde cocaïnegebruikers wanneer ze niet worden gestimuleerd met drugs- of medicijn-aanwijzingen [zie recensie (59)], ventrale en mediale prefrontale gebieden (inclusief OFC en ventrale ACC) worden geactiveerd met blootstelling aan hunkeringinducerende stimuli (drugs of cues) (60,61). Ook, wanneer cocaïne-verslaafden opzettelijk de hunkering bij blootstelling aan medicijn-cues remden, verminderden degenen die succesvol waren het metabolisme in mediale OFC (verwerkt de motivatiewaarde van een versterker) en NAc (voorspelt beloning) (55), consistent met de betrokkenheid van OFC, ACC en striatum bij de verhoogde motivatie om het medicijn bij verslaving te krijgen. De OFC is op dezelfde manier betrokken bij het toekennen van waarde van opvallendheid aan voedsel (62), helpen om de verwachte aangenaamheid en smakelijkheid te beoordelen als een functie van de context. Onderwerpen van normaal gewicht die werden blootgesteld aan voedselcues vertoonden verhoogde activiteit bij OFC, wat geassocieerd was met voedselverlangen (63). Er zijn aanwijzingen dat de OFC ook geconditioneerde cue-opwindende voeding ondersteunt (64) en dat het bijdraagt ​​tot te veel eten, ongeacht de hongersignalen (65). Verschillende onderzoekslijnen ondersteunen inderdaad een functioneel verband tussen OFC-stoornissen en ongecontroleerd eten, waaronder de gerapporteerde associatie tussen ongeremd eten bij obese adolescenten en verminderd OFC-volume (66). Daarentegen werden grotere volumes van de mediale OFC waargenomen bij patiënten met zowel boulimia nervosa als patiënten met eetbuistoornis (67) en schade aan de OFC bij resusapen is gemeld als hyperfagie (68).

De opkomst van cue-geconditioneerd verlangen en stimulerende motivatie voor de beloning, die voor voedsel ook voorkomt bij gezonde individuen die niet te veel eten (69), zou niet zo verwoestend zijn als ze niet gepaard gaan met groeiende tekorten in het vermogen van de hersenen om slecht aanpasbaar gedrag te remmen.

Zelfbeheersing en het vermogen om weerstand te bieden aan verleiding

Het vermogen om prepotente responsen te remmen en zelfbeheersing te remmen, draagt ​​bij aan het vermogen van een individu om ongepast gedrag te onderdrukken, zoals het nemen van medicijnen of het eten voorbij het punt van verzadiging, waardoor de kwetsbaarheid voor verslaving of obesitas respectievelijk wordt gemoduleerd (70,71). Preklinische en klinische onderzoeken hebben gesuggereerd dat beperkingen in striatale DA-signalering zelfbeheersing kunnen ondermijnen zoals hieronder beschreven.

Beeldvormingsonderzoeken onthulden dat een verminderde beschikbaarheid van striatale D2R-receptoren een consistente abnormaliteit is bij een breed scala aan verslavende geneesmiddelenverslaving en een aandoening die maanden na ontgifting kan aanhouden [herzien in (59)]. Evenzo hebben preklinische studies aangetoond dat blootstelling aan herhaalde geneesmiddelen gepaard gaat met langdurige vermindering van striatale D2R-niveaus en signalering (72,73). In het striatum bemiddelen D2-receptoren door middel van de indirecte route die frontocorticale regio's moduleert, en de downregulatie verbetert de sensitisatie van geneesmiddelen in diermodellen (74), terwijl de opregulering het gebruik van drugs verstoort (75). Bovendien verhoogt remming van striatale D2R of activering van striatale neuronen die de D1-receptor tot expressie brengen (mediate signalering in de striatale directe route) de gevoeligheid voor geneesmiddelbeloningen (74). Ontregeling van striatale D2R-signalering is ook betrokken bij obesitas (76,77) en bij dwangmatige voedselinname bij obese knaagdieren (78). De mate waarin vergelijkbare tegengestelde regulerende processen bestaan ​​voor de directe (verminderde) en indirecte (verhoogde) routes in obesitas blijft echter onduidelijk.

De vermindering van striatale D2R bij verslaving en bij obesitas gaat gepaard met verminderde activiteit in prefrontale regio's die betrokken zijn bij salience attributie (OFC), foutdetectie en remming (ACC) en besluitvorming (dorsolaterale prefrontale cortex) (73,79,80). Onjuiste regulatie door D2R-gemedieerde DA-signalering van deze frontale gebieden in verslaafde en obese personen zou dus ten grondslag kunnen liggen aan de verhoogde stimulerende motivatiewaarde van geneesmiddelen of voedsel en de moeilijkheid om deze te weerstaan ​​(70,71). Omdat daarnaast stoornissen in OFC en ACC geassocieerd zijn met dwangmatig gedrag en impulsiviteit, kan een gestoorde modulatie van dopamine in deze regio's waarschijnlijk bijdragen aan de dwangmatige en impulsieve patronen van de inname van drugs (verslaving) of voedsel (obesitas).

Evenzo kan een reeds bestaande disfunctie van prefrontale regio's ook ten grondslag liggen aan de kwetsbaarheid voor overmatige consumptie van drugs of voedsel, die verder zou worden verergerd door dalingen in striatale D2R (door drugs of stress geïnduceerde; het is onduidelijk of obesogene diëten striatum D2R verminderen ). We toonden inderdaad aan dat proefpersonen die ondanks een hoog genetisch risico voor alcoholisme (positieve familiegeschiedenis van alcoholisme) geen alcoholisten waren, een hoger dan normaal striatum D2R hadden, dat geassocieerd was met normaal prefrontaal metabolisme (81) die hen mogelijk tegen alcoholisme beschermde. Interessant is dat een recente studie van broers en zussen die discordant zijn voor hun verslaving aan stimulerende geneesmiddelen vond dat de OFC van de verslaafde broers en zussen significant kleiner was dan die van niet-geaddibde broers en zussen of controlepersonen (82).

Beeldvormingsgegevens van de hersenen ondersteunen ook het idee dat structurele en functionele veranderingen in hersengebieden die betrokken zijn bij uitvoerende (inclusief remmende) functie geassocieerd zijn met hoge BMI bij verder gezonde individuen. Een onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming bij oudere vrouwen vond bijvoorbeeld een negatieve correlatie tussen BMI- en grijze stofvolumes (inclusief frontale regio's), die in de OFC correleerden met een verminderde executieve functie (83). Andere studies vonden significante afname van de bloedstroom in de prefrontale cortex geassocieerd met een hoger gewicht bij gezonde controlepersonen (84,85), en een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming meldde een gestoorde executieve functie bij vrouwen met obesitas (86). Evenzo was bij gezonde controlepersonen BMI negatief gecorreleerd met metabole activiteit in prefrontale gebieden waarvoor de activiteit de scores op tests van executieve functies voorspelde (87). Interessant is dat succesvolle dieters prefrontale regio's activeren die betrokken zijn bij remmende controle (dorsolaterale prefrontale cortex en OFC) tijdens het eten (88). Deze en andere studies laten een verband zien tussen executieve functie en verslaving en zwaarlijvigheidsrisico / fenotypen, en verder onderzoek zal helpen om details en verschillen tussen deze fenotypes te verduidelijken.

Het is duidelijk dat individuele verschillen in executieve functies bij sommige personen een prodromaal risico kunnen vormen voor later obesitas (89). Interessant is dat een cross-sectioneel onderzoek van het vermogen van kinderen om zichzelf te reguleren, problemen op te lossen en deel te nemen aan doelgericht gezondheidsgedrag, aantoonbaar maakt dat uitvoerende functie-vaardigheden negatief gecorreleerd zijn, niet alleen met middelengebruik, maar ook met de consumptie van calorierijke voedingsmiddelen met een hoog caloriegehalte en met sedentair gedrag (90).

Bewustwording van interoceptieve signalen

De middelste insula speelt een cruciale rol in hunkeren naar voedsel, cocaïne en sigaretten (91-93). Het belang ervan bij verslaving werd benadrukt toen uit een onderzoek bleek dat rokers die een beroerte hebben gehad die de insula heeft beschadigd, gemakkelijk konden stoppen en geen onbedwingbare trek of terugval ondervonden (94). De insula, met name de meer voorste regio's, is wederzijds verbonden met verschillende limbische regio's en ondersteunt interoceptieve functies, waarbij de autonome en viscerale informatie wordt gecombineerd met emotie en motivatie en bewustwording van deze driften (95). In overeenstemming met deze hypothese tonen veel beeldvormingsstudies een differentiële activering van de insula tijdens hunkering (95). Dienovereenkomstig is de reactiviteit van de insula gesuggereerd als een biomarker om terugval te helpen voorspellen (96).

De insula is ook een primaire smaakmakerij, die deelneemt aan vele aspecten van eetgedrag, zoals smaak. Bovendien verschaft de rostrale insula (verbonden met de primaire smaakcortex) informatie aan het OFC die van invloed is op de multimodale weergave van de aangenaamheid of de beloningswaarde van binnenkomend voedsel (97). Vanwege de betrokkenheid van de insula in de interoceptieve zin van het lichaam, in emotioneel bewustzijn (98), en in motivatie en emotie (97), een bijdrage van insulaire stoornissen in obesitas moet niet verrassend zijn. Sterker nog, de uitzetting van de maag resulteert in de activatie van de posterieure insula, een waarschijnlijke weerspiegeling van zijn rol in het bewustzijn van lichaamstoestanden (in dit geval van volheid) (99). Bovendien resulteerde de uitzetting van de maag in magere maar niet in obese personen in activering van de amygdala en deactivering van de voorste insula (100). Het gebrek aan amygdalaire respons bij zwaarlijvige proefpersonen kan een afgestompt interoceptief bewustzijn van lichaamstoestanden in verband met verzadiging (volle maag) weerspiegelen. Hoewel de modulatie van de insulaire activiteit door DA slecht is onderzocht, wordt erkend dat DA betrokken is bij de respons op het proeven van smakelijke voedingsmiddelen die via de insula worden gemedieerd (101). Inderdaad, bij mensen activeerde het proeven van smakelijke voedingsmiddelen de gebieden met de insula en de middelhersenen (102,103). Bovendien lijkt DA-signalering ook nodig te zijn voor het detecteren van het caloriegehalte van voedsel. Toen vrouwen met een normaal gewicht bijvoorbeeld een zoetstof met calorieën (sucrose) proefden, werden zowel de insula- als DA-middenhersenengebieden geactiveerd, terwijl het proeven van een calorie-vrije zoetstof (sucralose) alleen de insula activeerde (103). Obese proefpersonen vertonen een grotere insulaire activatie dan normale controlepersonen bij het proeven van een vloeibare maaltijd met suiker en vet (102). Daarentegen vertonen proefpersonen die hersteld zijn van anorexia nervosa minder insulaire activering bij het proeven van sucrose en geen associatie van aangename gevoelens met insulaire activatie zoals waargenomen bij controlepersonen (104).

Donkere kant van de verslavende dimensie

De duistere kant van verslaving werd aanvankelijk voorgesteld door Koob en Le Moal (105) om de overgang te beschrijven die drugsverslaafde individuen ervaren tussen het eerste, aangename gebruik van drugs tot degene die, bij herhaald gebruik, resulteert in drugsgebruik om negatieve emotionele toestanden te verlichten. Meer recentelijk, Parylak et al. (106) hebben voorgesteld dat een soortgelijke overgang kan optreden in voedselverslaving met blootstelling aan obesogene voedingsmiddelen. Ze wezen erop dat zowel bij drugsverslaving als bij bepaalde vormen van zwaarlijvigheid of eetstoornissen, stress en negatieve stemmingen (depressie, angst) kan leiden tot dwangmiddelen (bij verslaving) of voedselinname bij mensen (obesitas en eetstoornissen). Hun model benadrukt het belang van hersencircuits die stressreactiviteit en antireward moduleren, die worden versterkt na herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen, maar ook na intermitterende toegang tot eetbare voedingsmiddelen. Centraal in hun model staat een verhoogde gevoeligheid van de verlengde amygdala en verhoogde signalering door corticotropine-afgevende factor en corticotropine-afgevende factor-gerelateerde peptiden, die reacties op stress mediëren.

Tegelijkertijd is de erkenning dat de habenula de remming van VTA DA-neuronafgifte medieert wanneer een verwachte beloning zich niet voordoet (107) impliceert ook dat dit gebied bijdraagt ​​aan dergelijke antirewarderschakelingen. Aldus zou een verhoogde gevoeligheid van de habenula, als een resultaat van chronische blootstelling aan geneesmiddelen, ten grondslag kunnen liggen aan een grotere reactiviteit ten opzichte van geneesmiddelaanwijzingen en ook bijdragen aan dysfore toestanden gedurende ontwenning. Inderdaad, activatie van de laterale habenula, in diermodellen van cocaïne- of heroïneverslaving, is in verband gebracht met terugval (108,109). De habenula is ook betrokken bij voedselbeloningen: neuronen in de rostromediale tegmentale kern, die een belangrijke input van de laterale habenula ontvangen, projecteren naar VTA DA-neuronen en worden geactiveerd na voedseldeprivatie (110). Deze bevindingen komen overeen met een rol voor de laterale habenula bij het bemiddelen van reacties op aversieve stimuli of toestanden, zoals die zich voordoen tijdens het volgen van een dieet of het ontwennen van geneesmiddelen.

Dit onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health (Intramural Research Program van het National Institute on Alcoholism and Alcohol Abuse).

De auteurs rapporteren geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.