De donkere kant van voedselverslaving (2011)

Sarah L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c en Eric P Zorrilla^a,b,c,1

Bij drugsverslaving is de overgang van toevallig drugsgebruik naar verslaving gekoppeld aan een verschuiving weg van positieve versterking en naar negatieve versterking. Dat wil zeggen dat geneesmiddelen uiteindelijk worden gebruikt om negatieve toestanden te voorkomen of te verlichten die anders het gevolg zijn van onthouding (bijv. Terugtrekking) of van ongunstige omgevingsomstandigheden (bijvoorbeeld stress). Recent werk heeft gesuggereerd dat deze "dark side" -verschuiving ook cruciaal is in de ontwikkeling van voedselverslaving. Aanvankelijk heeft smakelijke voedselconsumptie zowel positieve versterkende, plezierige effecten als negatieve versterkende, "geruststellende" effecten die acuut de reacties van organismen op stress normaliseren. Herhaalde, intermitterende inname van smakelijk voedsel kan in plaats daarvan het hersenstresscircuit versterken en de hersenbeloningsroutes zodanig downreguleren dat voortdurende inname verplicht wordt om negatieve emotionele toestanden via negatieve versterking te voorkomen. Stress, angst en depressieve gemoedstoestand hebben een hoge comorbiditeit en het potentieel om aanvallen van verslavingsachtig eetgedrag bij mensen te veroorzaken. Diermodellen geven aan dat herhaalde, intermitterende toegang tot eetbare voedingsmiddelen kan leiden tot emotionele en somatische tekenen van terugtrekking wanneer het voedsel niet langer beschikbaar is, tolerantie en demping van hers rewardcircuits, dwangmatig zoeken naar smakelijk voedsel ondanks mogelijk aversieve gevolgen, en terugval naar smakelijk voedsel zoeken in reactie op anxiogeenachtige stimuli. Het tot nu toe geïdentificeerde neurocircuit in de "donkere" kant van voedselverslaving lijkt kwalitatief op drugsverslaving en alcoholverslaving. De huidige beoordeling vat de baanbrekende conceptuele en empirische bijdragen van Bart Hoebel samen om de rol van de 'donkere kant' in voedselverslaving te begrijpen, samen met gerelateerd werk van degenen die hem hebben gevolgd.

2.1 Psychiatrische comorbiditeit bij eetaanvallen

Consistent met een mogelijke rol voor een 'donkere kant' in voedselverslaving, hebben vraatzuchtige kinderen meer psychiatrische diagnoses met negatieve emotionele toestanden vergeleken met de algemene bevolking. Volwassenen en adolescenten met boulimia nervosa of eetbuistoornis vertonen bijvoorbeeld een verhoogde prevalentie van ernstige depressie, bipolaire stoornis, angststoornissen en alcohol- of drugsmisbruik dan mensen zonder een eetstoornis [6-8]. De tarieven van ernstige depressie zijn ook verhoogd bij obesitas, maar de associatie van eetaanvallen met verhoogde depressiescores blijft zelfs bij gematchte vergelijkingen van personen met overgewicht en obesitas [9]. Extreem hoge percentages suïcidale gedachten bij binge-eters getuigen van de ernst van stemmingsstoornissen bij deze populatie. Meer dan de helft van de bulimics in de tienerleeftijd en een derde van degenen met een eetbuistoornis rapporteren zelfmoordgedachten en een derde van de meldingen van tienerbulimics meldt zelfmoord [6]. De richting van de causaliteit tussen eetaanvallen en zware depressies is niet stevig vastgesteld en kan wederkerig zijn [10-12]. Dergelijke psychiatrische comorbiditeit hangt samen met een slecht resultaat op de lange termijn [13] en een grotere frequentie van eetaanvallen [14]. Omgekeerd kunnen veel antidepressiva, zoals SSRI's of tricyclische middelen, de frequentie en ernst van eetaanvallen verminderen [15].

2.2 Negatieve emotionele toestanden verhogen de smakelijke voedselinname in kwetsbare bevolkingsgroepen

De prevalentie en ernst van depressie en angst bij eetbuien suggereert de hypothese dat negatieve emotionele toestanden een terugval kunnen veroorzaken naar eetbuien. Inderdaad, zelfgerapporteerde negatieve emotionele eigenschappen van depressie, laag zelfbeeld en neuroticisme worden geassocieerd met eetaanvallen bij zowel mannen als vrouwen [16]. Tijdens negatieve emotionele toestanden en situaties melden normale en te zware mensen dat ze minder voedsel consumeren dan tijdens positieve emotionele toestanden en situaties. In tegenstelling hiermee wordt deze onderkoeling als reactie op negatieve toestanden niet waargenomen bij personen met overgewicht, die rapporteren dat ze significant meer eten tijdens negatieve toestanden dan andere groepen [17]. In overeenstemming met een rol voor negatieve emotionele toestanden bij het stimuleren van eetbuien, zijn stemmingsscores in boulimia lager vlak voor een eetbui dan op dagen dat er geen eetbuien optreden [18].

Een ander construct dat stress en negatieve emoties impliceert als triggers van overeten, is beperking van de voeding. Pogingen om het lichaamsgewicht onder controle te houden (bijv. Via een dieet, lichaamsbeweging, eetlustremmers of laxeermiddelen) zijn paradoxaal genoeg geassocieerd met een verhoogde gewichtstoename bij vrouwelijke adolescenten [19]; dieetbeperking is op dezelfde manier geassocieerd met lange termijn gewichtstoename bij vrouwelijke volwassenen [20]. Een mogelijke verklaring voor deze schijnbare tegenstrijdigheden is de consistente bevinding dat terughoudende eters teveel eten als reactie op een verscheidenheid van stressvolle situaties [21]. Bijvoorbeeld, het anticiperen op een sociale stressor (een spreektaak in het openbaar) verhoogde de voedselinname bij ingetogen eters, zonder die van ongeremde eters te veranderen [22]. Evenzo vertoonden gematigde eters die hoge subjectieve stress en negatief affect rapporteerden na een reeks cognitieve taken een grotere inname na de stressor dan degenen die lage niveaus van subjectieve stress rapporteerden [23]. Dieetbeheersing kan ook tijdelijk invloed hebben gehad in eetbuien omdat de intentie om de inname te beperken groter is voorafgaand aan een eetbui in vergelijking met dagen waarop geen eetbuien optreden [18].

Hoewel onderzoek naar humeur in de laboratoriumsfeer bekritiseerd kan worden als het niet modelleren van eetgewoonten in de echte wereld onder natuurlijke gemoedsomstandigheden [24], ze ondersteunen ook in grote lijnen de "donkere kant" -hypothese dat overeten kan worden veroorzaakt door stressvolle of negatieve emotionele reacties in subsets van individuen. Zwaarlijvige binge-eters consumeerden bijvoorbeeld aanzienlijk meer chocolade na het bekijken van een trieste film in een laboratoriumomgeving dan het volgen van een neutrale film [24]. Alle deelnemers aan deze studie rapporteerden over gemoedstoestand als een van hun triggers om te eten, met "depressie" of "verdriet" het vaakst in verband. Bij niet-obese vrouwen, aten degenen met grotere speeksel cortisol reacties op een batterij van sociale stressoren meer na de stressvolle ervaring dan degenen met lagere cortisolresponsen [25]. Inductie van een negatieve emotionele toestand via een autobiografisch geheugen van een trieste herinnering verhoogde ook de hoeveelheid snackvoeding die werd geconsumeerd in een onderzoek naar niet-lijners, en het effect was vooral uitgesproken bij deelnemers die meer "emotioneel eten" rapporteerden [26]. In tegenstelling tot de herziene bevindingen en wat er gebeurde in ingetogen eters, ongeremde eters gereduceerd hun snack voedselinname na het bekijken van een trieste film [27, 28].

Een dergelijke negatieve affect-gedreven voedselinname kan het onderhoud van het lichaamsgewicht verstoren. Gewichtstoename in de 6-maanden na succesvol gewichtsverlies wordt geassocieerd met eten als reactie op stressvolle levensgebeurtenissen, eten als reactie op een negatieve stemming en het gebruik van voedsel om de stemming te reguleren [29]. Misschien kan het toevoegen van cognitieve therapie om algemene gemoedstoestand en coping te helpen, en niet alleen eetgedrag en eetpatroon, de terugval naar obesitas verminderen [30]

2.3 Invloed van smakelijke voedselinname op de stemmings- en beloningsfunctie

Eten als reactie op emotioneel negatieve situaties suggereert dat te veel eten een poging kan zijn om zelfmedicatie uit te voeren met "troostmaaltijd". Het typische voedsel dat tijdens een eetbui wordt geconsumeerd, is doorgaans eetbaar en energievriendelijk; verder zijn ze vaak met koolhydraten beladen items zoals brood, pasta's en snoep [31]. In eerste instantie kunnen dergelijke koolhydraatrijke voedingsmiddelen het beoogde negatieve versterkende effect hebben, omdat ze subjectieve meldingen van woede verminderen [32] en spanning [33] en verhoog de rust binnen 1-2 uur verbruik. Herhaalde overconsumptie van dergelijke smakelijke voedingsmiddelen kan echter langdurige neuroadaptaties in hersenbeloning en stresspaden veroorzaken die uiteindelijk depressieve of angstige reacties bevorderen wanneer die voedingsmiddelen niet langer beschikbaar of geconsumeerd zijn. In overeenstemming met deze 'donkere kant'-hypothese, meldden mannen en vrouwen na een maaltijd met veel vet (41%) gedurende één maand, verhoogde woede en vijandigheid tijdens het eten van een vetarm (25%) en koolhydraatrijk dieet volgende maand dan proefpersonen die doorgingen met het eten van het vetrijke dieet [34]. Verhoogde woede kan het gevolg zijn van de vermindering van het voedingsvet (of de waargenomen smakelijkheid) of van neuroadaptaties tot verhoogde koolhydraten in de voeding.

Herhaalde overconsumptie van zeer smakelijk voedsel kan de dopaminerge beloningscircuits verlagen via mechanismen die overeenkomen met die welke vaak worden waargenomen bij drugsverslaving: verminderde beschikbaarheid van striatale dopamine D2-receptor en afgestompte dopamine-afgifte [35, 36]. Inderdaad, obese personen vertonen een lagere striatale beschikbaarheid van de dopamine D2-receptor dan niet-obese controles, en deze vermindering in striatale D2 is direct gecorreleerd met BMI [37, 38]. Caudate-activering als reactie op een chocolademilkshake is ook verminderd bij obesitas in verhouding tot magere individuen [39]. Dit afgestompte activiteitsniveau is vooral uitgesproken bij personen met het TaqIA A1-polymorfisme van de D2-receptor, die geassocieerd is met verminderde D2-receptorexpressie [39]. Een ander polymorfisme gekoppeld aan een verminderde dopaminefunctie, het 7R-allel van de dopamine D4-receptor, is in verband gebracht met een hogere levenslange maximale BMI in boulimieën [40] evenals met eetbuien bij vrouwen met seizoensgebonden depressie [41]. De collectieve genetische gegevens suggereren een predispositie voor gewichtstoename bij personen met lage striatale dopaminerge signalering, en er is een hypothese dat dergelijke personen teveel eten in een poging om een ​​waargenomen beloningsdeficit te compenseren. Recente gegevens suggereren echter dat gewichtstoename (of een correlaat van gewichtstoename, misschien te veel eten waardig voedsel) de striatale dopamine-activiteit vermindert. Vrouwen van wie de BMI tijdens een 6-maand steeg, vertoonden een verminderde activering van de caudaat in de consumptie van een chocolademilkshake dan vrouwen wier BMI stabiel bleef, en de vermindering van de caudate-activering was geassocieerd met hogere BMI-stijgingen [42]. Omgekeerd verhoogde de maagomleiding de striatale beschikbaarheid van de D2-receptor binnen 6 weken van bariatrische chirurgie in een kleine studie van ernstig zwaarlijvige vrouwen [43].

Striatale beschikbaarheid van de D2-receptor bij obese patiënten correleert ook rechtstreeks met het glucosemetabolisme in frontale corticale regio's die de remmende controle ondersteunen, waaronder dorsolaterale prefrontale, orbitofrontale en anterior cingulate cortices [38]. Deze relatie suggereert de hypothese dat verminderde dopaminerge modulatie van het striatum kan leiden tot een verminderde remmende controle over de voedselinname en daardoor het risico van overeten verhoogt. Misschien is op analoge wijze een directe correlatie tussen striatale D2-beschikbaarheid en glucosemetabolisme in dorsolaterale en anterior cingulate-cortices ook waargenomen bij alcoholisten, maar niet bij niet-alcoholische of niet-obese controles [38, 44].

In overeenstemming met de herziene gedragsverschillen in de ingestive respons op stress, onderscheidt de eetstijl ook subpopulaties met verschillende mesolimbische dopamine-systeemprofielen. Niet-obese personen die meer "emotioneel eten" rapporteerden, vertoonden een verminderde baseline D2-receptorbeschikbaarheid in het dorsale striatum in vergelijking met niet-emotionele eters; mensen met een hoog voedingspatroon hadden een verhoogde D2-binding in het dorsale striatum als reactie op voedselstimulatie in vergelijking met mensen met een lage voedingsintegratie [45]. Ten slotte toonden zwaarlijvige eetbuien verhoogde D2-receptorbinding in de caudate in reactie op een combinatie van voedselstimulatie en methylfenidaatuitdaging in vergelijking met obese niet-eetbuieneters [44, 46].

3.1 Inductie van ontwenningsverschijnselen na het stoppen van eetbare voedseltoegang

In overeenstemming met de hypothese van de "voedselverslaving", gepionierd door Hoebel en collega's, hebben talrijke studies in diermodellen nu gedrags- en somatische profielen waargenomen die lijken op ontwenningsverschijnselen bij dieren die zijn teruggetrokken van intermitterende toegang tot eetbaar voedsel. Hoebel en zijn collega's hebben bijvoorbeeld aangetoond dat dagelijks foerage op oplossingen met een hoog suikergehalte (bijv. 25% glucose of 10% sucrose) kan leiden tot endogene opioïde afhankelijkheid. Ratten kregen dagelijks 12-uur toegang tot glucose en chow afgewisseld met 12-uur voedseldeprivatie vertoonden somatische symptomen geassocieerd met opiatenontwenning, waaronder klappertanden, voorpootbevingen en hoofdschokken, indien uitgedaagd met de opioïde antagonist naloxon [48]. Neergeslagen onttrekking via naloxon-voorbehandeling verhoogde ook het angstgedrag in dagelijkse 12-uur glucosegeplaatste dieren, zoals aangetoond door verminderde open armtijd op het verhoogde plus-doolhof, maar niet in dieren die werden ontvangen ad lib toegang tot chow of glucose [48]. Bij afwezigheid van naloxon-voorbehandeling trad somatische tekenen van ontwenning ook "spontaan" op 24-36 uur na de laatste glucosetoegangsessie. In de afwezigheid van naloxonuitdaging werd een toegenomen angstachtig gedrag op het plus-doolhof ook gezien bij met sucrose gefietste dieren na een 36-uur snel, in vergelijking met ad lib controles met betrekking tot het voeren van voer, het verschaffen van bewijs voor een verhoogde angstachtige toestand bij gefietste dieren die zijn verwijderd uit intermitterende toegang tot een suikeroplossing [49].

Hoebel en collega's hebben de hypothese geopperd dat verminderde beloningsfunctie en verhoogd angstachtig gedrag tijdens onttrekking gedeeltelijk het gevolg kunnen zijn van veranderingen in de balans van dopaminerge en acetylcholinerge (ACh) signalering in het striatum. Ze vonden dat naloxonuitdaging een significant grotere ACh-afgifte in de nucleus accumbens (NAc) van ratten stimuleerde met een cyclische geschiedenis van dagelijkse 12-uur glucose- en chow-toegang gevolgd door een 12 uur voedseldeprivatie dan bij dieren die werden onderhouden op ad lib chow [48]. Deze amplificatie van de ACh-reactie gaat gepaard met een vermindering van extracellulaire accumbens dopamine na een naloxonuitdaging, vergelijkbaar met wat optreedt tijdens de morfineontwenning [50, 51]. Na een 36-uur snel hebben glucose / chow-cycled dieren extracellulair lagere dopamine- en hogere ACh-spiegels in het NAc, zelfs in de afwezigheid van naloxon, opnieuw vergelijkbaar met een spontane opiaat-onttrekkingsachtige toestand gedurende onthouding van het glucosedieet [49]. Hoebel en zijn collega's stellen voor dat deze verschuiving naar een verhoogde afgifte van ACh in combinatie met verminderde dopamine-afgifte een bredere gedragsschuiving kan weerspiegelen van dopamine-gemedieerd benaderingsgedrag en in de richting van harm avoidance [52].

Het gebruik van een suiker-rijk vast dieet, in plaats van een vloeibaar dieet, Cottone c.s.. op dezelfde manier vond het spontaan toegenomen angstachtig gedrag bij ratten teruggetrokken van intermitterende toegang tot een hoog sucrosegehalte met chocoladesmaak. Ratten kregen afwisselend 5-dag / 2-dag toegang tot standaard laboratoriumvoer en het smakelijke dieet bracht minder tijd door op de open armen van het verhoogde plus-doolhof en meer tijd in de onttrekkingskamer in een defensieve terugtrekkingstaak tijdens het testen tijdens het voer fase van hun dieetcyclus [53, 54]. De toename in angstachtig gedrag ging gepaard met een verhoogde expressie van de stressgerelateerde neuropeptide corticotropine-releasing factor (CRF) in de centrale kern van de amygdala (CeA), een systeem dat ook wordt geactiveerd tijdens het stoppen met alcohol [55-59], opiaten [60-63], cocaïne [64], cannabinoïden [65] en nicotine [66, 67]. Voorbehandeling met de selectieve CRF₁ antagonist R121919 blokkeerde de angst die gepaard gaat met voedselonthouding bij doses die het gedrag van controlegroepen met chow-fed niet beïnvloedde [68-70]. Analoog, CRF₁ antagonisten verbeterden aversieve of angstachtige toestanden tijdens ontwenning van alcohol [59, 71, 72], opiaten [73, 74], benzodiazepines [75], cocaïne [76, 77] en nicotine [66]. CRF₁ antagonist-voorbehandeling stompte ook de mate af waarop dieet-gefietste dieren het sucrose-rijke dieet overschatten bij hernieuwde toegang in doses die de inname van controles met betrekking tot het geven van chow of van dieren die het sucrose-rijke dieet kregen niet veranderden, maar zonder een voorgeschiedenis van dieetcycli . Analoog, CRF₁ antagonisten verminderen overmatige inname van alcohol [57, 78-82], cocaïne [83], opiaten [84] en nicotine [66] in verslavingsmodellen, terwijl ze minder effect hebben op de zelftoediening door drugs en alcohol van niet-afhankelijke dieren.

Wanneer diëen gefietst dieren bestudeerd werden terwijl ze toegang kregen tot het geprefereerde, sucrose-rijke dieet, werden zowel plus-doolhofgedrag als CEA-CRF-niveaus genormaliseerd, hetgeen de hypothese ondersteunde dat verhoogde activering van het amygdala CRF-systeem en angstachtig gedrag een acute terugtrekking weerspiegelde staat [53, 54]. Tenslotte vertoonden in de dieetcyclus gefabriceerde ratten ook verhoogde gevoeligheid van CeA GABAergic neuronen voor modulatie door CRF₁ antagonisme. R121919 reduceerde geëvokeerde remmende postsynaptische potentialen in de CeA in grotere mate bij ratten met dieetcycli dan bij controles op chow-fed, wat de verbeterde modulerende invloed van CRF weerspiegelt₁ antagonisten op CeA GABAerge synaptische transmissie die wordt waargenomen tijdens het stoppen met alcohol [58]. Aldus, het patroon van smakelijke voedselonttrekking-geassocieerde verhogingen van CeA-CRF-expressie en angstachtig gedrag, escalatie van inname bij hernieuwde toegang, en omkering van gedrag via CRF₁ antagonist-voorbehandeling lijkt op bevindingen in zowel drugs- als alcoholverslaving [68-70].

In een afzonderlijke studie, Cottone c.s.. vond ook dat vrouwelijke ratten met een geschiedenis van het ontvangen van zeer beperkte (10 min / dag) toegang tot hetzelfde met chocoladesmaak, sucrose-rijk dieet, niet alleen een dramatische escalatie van hun inname van het smakelijke dieet vertoonden (verbruiken meer dan 40% van hun dagelijks voedsel) inname binnen 10 min), maar ook een anxiogeenachtige reductie in de open-armtijd van het plus-doolhof na bestudering van 24 uur na hun laatste toegangssessie [85]. Dieet-gefietste ratten die de minste tijd op de open armen doorbrachten, waren ook diegene die het meest op het eetbare dieet leken, een correlatie die niet duidelijk is bij controle-controles. Deze resultaten ondersteunen de Hoebel-hypothese dat intermitterende toegang tot een smakelijk sucrose-rijk dieet niet alleen leidt tot een eetbuien-inname van het dieet, maar ook tot een terugtrekking-achtige toestand van toegenomen angst in directe relatie tot het eetbuienachtige eten.

3.2 Suiker vs. vetverslaving: is er een verschil?

Hoebel en collega's hebben onlangs ook voorgesteld dat er misschien iets anders is aan het vermogen van eenvoudige suikers (vs. vetten) om "voedselverslaving" [86]. Terwijl somatische en angstachtige tekenen van ontwenning zijn waargenomen na het staken van de intermitterende toegang tot suikeroplossingen of vaste diëten, is het pleidooi voor ontwenningsverschijnselen na diëten die overwegend uit vet- of zoet-vetmengsels bestaan ​​minder duidelijk. Net als bij suikerpatiënten krijgen ratten eetbuienachtige eetpatronen wanneer ze intermitterend toegang krijgen tot pure vetten zoals plantaardig bakvet [87] en zoet-vet-chow-mengsels [88]. In tegenstelling tot de robuuste bevindingen van opiaat-achtige terugtrekking bij glucose-gefietste ratten, zijn naloxonuitdaging en vasten er echter niet in geslaagd om opiaatachtige somatische onthoudingsverschijnselen te produceren bij ratten met intermitterende toegang tot plantaardig vet of zoet-vetvoer [86].

Toch belet een gebrek aan somatische tekenen van opiaatopname niet de mogelijke ontwikkeling van een negatieve emotionele toestand bij dieren die worden teruggetrokken uit vetrijk voedsel (dwz "affectieve terugtrekking"). Sterker nog, sommigen hebben veranderde gedragsreacties waargenomen op milde stressoren na verwijdering van een vetrijk dieet dat de voorkeur heeft. Muizen die continu op een vetrijk dieet werden gehouden, vertoonden verhoogde activiteit in de open veldtest 24 uur na overschakeling op standaardvoer, een effect dat niet werd waargenomen bij ratten die waren teruggetrokken uit een hoog sucrosedieet [89]. Bovendien resulteerde 24-hr onttrekking uit hoog vet dieet ook in verhoogde CRF mRNA-niveaus in de CeA [89], vergelijkbaar met de bevindingen van Cottone c.s.. met een sucrose-rijk dieet [53]. Aan de andere kant werden groepsverschillen niet waargenomen in andere indices van angstachtig gedrag, waaronder marmerbundeling of verhoogd plus-doolhofgedrag. Aanvullende overwegingen voor het interpreteren van de resultaten van dit experiment ten opzichte van eerder beoordeelde studies van suiker "terugtrekking" omvatten dat de eetbare diëten continu werden verschaft in plaats van met tussenpozen; dat het vetrijke dieet hier meer de voorkeur had dan het high-sucrosedieet; en dat het hoog-sucrosedieet een mengsel was van macronutriënten, eerder dan een overwegend of zuiver suikerdieet.

Ontwenningsverschijnselen van angst bij het verwijderen van een smakelijk dieet kunnen ook worden gematigd door genetische factoren. Cottone c.s.. waargenomen stabiele individuele verschillen in de mate waarin ratten binged op een high-sucrosedieet dat correleerde met hun mate van angstachtig gedrag 24-uur posttoegang [85]. Pickering c.s.. vonden dat obesitasgevoelige, maar niet obesitas-resistente ratten verminderde activiteit vertoonden in het midden van een open veld 2 weken na te zijn overgeschakeld naar een standaard voer voor het voer na 7 weken van toegang tot een eetbaar hoog vet, hoog-suiker dieet [90]. De obesitas-gevoelige dieren bleven de chow ten opzichte van zowel chow-only controles en obesitas-resistente dieren over drie weken van terugtrekking.

Knaagdieren die zijn teruggetrokken uit de voorkeursvoeding zullen ook negatieve gevolgen ondergaan om hernieuwde toegang te verkrijgen [89, 91]. Bijvoorbeeld, muizen die uit een vetrijk dieet werden gehaald, brachten meer tijd door in een fel verlichte aversieve omgeving waar ze een vetrijke korrel konden eten dan muizen die niet uit het dieet met hoog vetgehalte of chow-fed controles waren getrokken [89]. Ratten met een geschiedenis van uitgebreide toegang tot een smakelijk cafetariadieet verminderden ook niet het reageren op het smakelijke dieet, ondanks de aanwezigheid van een cue met voetschok-geconditioneerd [91]. Dit laatste gedrag lijkt op de persistentie van cocaïne-zoekgedrag bij knaagdieren, ondanks de aanwezigheid van een signaal dat footshock voorspelt. De resultaten suggereren de ontwikkeling van dwangmatige eetpatronen, misschien analoog aan compulsieve inname van geneesmiddelen, die resistent zijn tegen mogelijk aversieve uitkomsten [92].

3.3 Stress-geïnduceerde voedselopname en -opname

Omdat smakelijke voeding negatieve versterkende of "geruststellende" effecten kan hebben, zijn verhoogde angst en stress niet alleen een gevolg van het feit dat ze uit een smakelijk dieet worden gehaald, maar ook motiverende factoren die terugval naar verhoogde inname bevorderen na een periode van onthouding. Bij uitbreiding kan worden aangenomen dat toename van de motivatie voor het verkrijgen, consumeren en selecteren van smakelijk "comfort" -voedsel onder milieustress negatieve negatieve versterkingsprocessen weerspiegelt die analoog zijn aan die welke werken bij het stoppen met eetbaar voedsel [49, 54, 93, 94]. Het goed ingeburgerde vermogen van consumptie van smakelijke voedingsmiddelen onder bepaalde omstandigheden om exogene activering van stress-systemen te verminderen, zoals blijkt uit gedragsmatige, autonome, neuro-endocriene en neurochemische maatregelen [94-111], ondersteunt deze hypothese krachtig.

Misschien dienovereenkomstig, de alpha-2 adrenerge antagonist yohimbine, een farmacologische stressor die hoge angsttoestanden bij mensen en knaagdieren veroorzaakt, en die het herstel van cocaïne-, alcohol- en methamfetamine-zoekgedrag bij ratten in gang zet [112-114], leidt ook tot herstel van het reageren op smakelijke voedselpellets en sucrose-oplossingen [115-117]. Yohimbine induceert het herstel van het zoeken naar een verscheidenheid aan energiebevattende voedselpellets, inclusief niet-sucrose koolhydraten, sucrose en vetrijke pellets, maar niet van energie-verstoken en mogelijk minder smakelijke pellets van cellulosevezels [118]. Meerdere neurotransmittersystemen zijn geïmpliceerd als stroomafwaartse modulatoren van dit effect, waaronder de CRF-, orexine- en dopaminerge systemen. Systemische voorbehandeling met de CRF₁ receptor antagonist antalarmine verzwakt sterk door yohimbine geïnduceerd herstel van smakelijk voedsel zoeken [115], evenals voorbehandeling met de orexin-1-antagonist SB334867 [117]. De site (s) van actie voor deze verbindingen in het blokkeren van door yohimbine geïnduceerde herstel is nog niet bekend. Gebaseerd op de neuroanatomie van door stress of yohimbine geïnduceerd herstel van het zoeken naar geneesmiddelen [119], echter, regio's die betrokken zijn bij de verlengde amygdala of bij remmende controle zijn plausibele kandidaten. Inderdaad, micro-injectie van CRF in de nucleus accumbens kan cue-geïnduceerde respons op sucrose [120] en toediening van de dopamine D1-antagonist SCH23390 in de dorsomediale prefrontale cortex kan yohimbine-geïnduceerde heroprichting van voedsel zoeken verminderen [121].

Stressvolle omgevingscondities kunnen ook de aanhoudende inname van smakelijk voedsel door knaagdieren bevorderen. Bij chronische variabele stress selecteren muizen meer van hun dagelijkse calorie-inname van een vetrijk dieet dan van eiwitrijke of koolhydraatrijke voedingsopties [111]. CRF₂ deficiënte muizen, die een overdreven HPA-asrespons op stress vertonen, verhogen hun inname van vetrijk dieet na chronische variabele stress in grotere mate dan wildtype-controles, als het vetrijke dieet dagelijks wordt toegediend voor 1hr in plaats van ad libitum. Deze muizen vertonen ook een reductie in CORT-afgifte tot beperkende stress na 2-3 weken van gelijktijdige blootstelling aan vet-, koolhydraat- en eiwitvoeders gedurende chronische variabele stress [111].

Boggiano en collega's hebben een synergetische relatie tussen voedselbeperking en stress geïdentificeerd bij het bevorderen van eetbuien als voedselinname bij ratten die de eerder besproken interactie van voedingsbeperkingen en stress in het teweegbrengen van eetaanvallen bij de mens kunnen modelleren. In het model zijn noch een geschiedenis van caloriebeperking noch voetschokspanning alleen voldoende om eetbuienachtig eten te bevorderen ten opzichte van niet-gespannen + onbeperkte ratten die gevoed worden met voer. Integendeel, de combinatie van herhaalde cycli van dieetbeperkingen + footshock leidt tot een verhoogde inname van smakelijk voedsel (cookies) na de stressor [122, 123]. De verhoogde inname wordt niet bepaald door de huidige metabole behoefte omdat het dieetschema beperkte groepen toestaat om voer opnieuw te voeden met normaal lichaamsgewicht voorafgaand aan de voetschokuitdaging [124]. Als alleen standaardvoer beschikbaar is, vindt geen binge-achtig gedrag plaats, maar als een klein aantal smakelijke voeding naast het standaard voer voor het voer wordt gegeven, gaan de ratten door met eten. Deze gegevens reflecteren de bevindingen van humane boulimia, die een grotere kans hebben om een ​​eetbui te krijgen (op welk voedsel dan ook) als ze eerst een hunkeren naar eten [125]. Andere groepen hebben vergelijkbaar binge-achtig gedrag waargenomen na een geschiedenis van cyclische voedselbeperking als de footshock stressor is vervangen door een 15-min periode van visuele en olfactorische blootstelling aan eetbare voedingsmiddelen, gedurende welke consumptie niet is toegestaan ​​[126]. Hoewel de precieze neurobiologische veranderingen geïnduceerd door herhaalde cycli van restrictie, stress en refeeding nog moeten worden opgehelderd, kunnen endogene opioïden bijdragen aan het stress-getriggerde binge-achtige gedrag. Naloxonuitdaging neemt af en de mu / kappa-agonist butorfanol verhoogt de eetbare voedselinname in de beperkte + gestreste groep specifiek [127],

3.4 Verlies van hedonische waarde van eerder belonende stimuli

Een van de kenmerken van de 'donkere kant' van drugsverslaving is de ontwikkeling van tolerantie, waarbij grotere en grotere hoeveelheden geneesmiddelen nodig zijn om hetzelfde hedonische effect te produceren. Kleine hoeveelheden worden niet langer als belonend ervaren. Een vergelijkbaar verlies van hedonische respons op voedselbeloningen kan optreden bij dieren met een voorgeschiedenis van eetbare voedseltoegang. Inderdaad, Hoebel en zijn collega's zagen een dramatische stijging van de glucoseinname gedurende opeenvolgende dagen van 12-uur beperkte toegang en een steeds sneller glucosegebruik tijdens het eerste uur van toegang, consistent met de ontwikkeling van tolerantie en een verschuiving naar eetbuien [128] Verbeterde motivatie om het glucosedieet te krijgen, werd ook waargenomen na een periode van onthouding van twee weken [47]. Andere onderzoekers hebben sindsdien een dergelijke binge-achtige escalatie gerepliceerd die kan duiden op tolerantie met behulp van een verscheidenheid aan diëten en niveaus van beperkte toegang [85, 87, 129, 130].

Ook potentieel lijkend op tolerantie, worden andere eerder acceptabele beloningen minder effectief bij het ondersteunen van operante reagerende en boeiende mesolimbische beloningscircuits. Ratten die intermitterende toegang krijgen tot een chocoladesmaak, sucrose-rijk dieet ontwikkelen progressief lagere breekpunten wanneer gevraagd wordt om te reageren op een minder geprefereerde, maar verder smakelijke, met maïs-stroop gezoete chow volgens een progressief ratio schema [53]. Motiverende tekorten om het voedsel met minder voorkeur te verkrijgen, worden omgekeerd door voorbehandeling met een CRF₁ antagonist, misschien analoog aan het vermogen van een CRF₁ antagonist om botte beloningsfunctie om te keren tijdens nicotinevrijstelling [131].

Andere aanwijzingen voor verminderde responsen op minder smakelijke alternatieve beloningen zijn afkomstig van microdialyse-experimenten waarbij extracellulaire dopaminewaarden werden gemeten bij ratten met een geschiedenis van toegang tot een cafetariadiëet. Cafetaria-dieet voeding resulteert in lagere basale niveaus van dopamine in de nucleus accumbens na 14 weken van toegang, en lagere stimulatie-opgewekte dopamine-afgifte in zowel de accumbens als het dorsale striatum [132]. Bij chow-fed ratten werden verhogingen van dopamine-efflux waargenomen als reactie op een maaltijd van standaard laboratoriumvoer, terwijl deze toename niet langer werd waargenomen in de met cafetaria gevoederde ratten. Dopamine-efflux in reactie op een alternatieve belonende stimulus, amfetamine, was ook aanzienlijk verminderd in de met cafetaria gevoede ratten. Het cafetariadieet bleef dopamine-efflux in de accumbens stimuleren, wat suggereert dat voortgezette consumptie van het cafetariadieet vereist is voor deze dieren om een ​​chronisch dopamine-afgifte tekort te voorkomen [132]. Onderbreking van de toegang tot een eetbaar dieet kan ook van invloed zijn op het vermogen om de afgifte van striatale dopamine te ondersteunen. Bij ratten met 12-h intermitterende toegang tot sucrose, blijft sucrose dopamine-efflux in de accumbens na drie weken stimuleren, maar dit effect gaat verloren bij dieren met ad libitum sucrose toegang [133].

Intracraniële laterale hypothalamische zelfstimulatiedrempels nemen ook toe bij ratten die worden uitgebreid met, maar niet beperkt, toegang tot een smakelijk cafetariadieet. [91]. Verhoogde zelfstimulatiedrempels, een index voor een gestoorde hersen-beloningsfunctie, ontstaan ​​gelijktijdig met de ontwikkeling van door voeding geïnduceerde obesitas en blijven bestaan, zelfs na gedwongen onthouding van het cafetariadieet gedurende een periode van twee weken. Analoog aan eerder gereviewde bevindingen bij mensen, zijn striatale dopamine D2-receptorniveaus ook aanzienlijk verminderd na uitgebreide toegang tot het cafetariadieet; lentivirus-gemedieerde knockdown van D2-receptor-expressie versnelde de verhoging van de beloningsdrempels, wat een oorzakelijke rol impliceert voor deze door voeding teweeggebrachte neuroadaptatie bij een daaropvolgende disfunctie van hersenbeloningsysteem [91]. Kortingen in striatale D2-binding [134] en D2-receptor-mRNA [135] zijn ook waargenomen als reactie op dagelijkse, binge-achtige beperkte toegang tot sucrose, terwijl de expressie van de mRNA van de D3-receptor en de dopaminetransporteur toenemen [136]. Gedempte mesolimbische dopaminerge transmissie kan functionele implicaties hebben voor het risico van gewichtstoename, omdat obesitas-gevoelige ratten lagere basale extracellulaire dopaminegehaltes in de accumbens hebben dan obesitas-resistente ratten, zelfs voorafgaand aan gewichtsdivergentie, en injectie van een lipide-emulsie slaagt er niet in accumbens te verhogen dopaminegehalte in de obesitas-gevoelige groep [137]. Voedingsrestrictie daarentegen is geassocieerd met een toename van de D2-waarden bij obese Zucker-ratten [138]. Over het geheel genomen suggereren de resultaten dat een smakelijke voedselconsumptie kan leiden tot blijvende stoornissen in hersenbeloningssystemen.

Financiële steun voor dit werk werd verstrekt door het Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research, het Harold L Dorris Neurological Research Institute, en verleent DK070118, DK076896 en DA026690 van de NIH. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de officiële standpunten van de National Institutes of Health.

Belangenconflict

EPZ en GFK zijn uitvinders van een octrooi ingediend voor CRF1-antagonisten (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.