Biol Psychiatry. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstract
ACHTERGROND:
Onderzoek naar positronemissietomografie heeft aangetoond dat beschikbaarheid van dopamine D2 / 3-receptor (D2 / 3R) negatief gecorreleerd is met de body mass index (BMI) bij obesitas maar niet bij gezonde proefpersonen. Eerdere positronemissietomografiestudies hebben echter niet specifiek gekeken naar het ventrale striatum (VS), dat een belangrijke rol speelt bij motivatie en voeding. Bovendien hebben deze studies alleen antagonistische radiotracers gebruikt. Normaal-gewicht ratten die vrije toegang krijgen tot vetrijke diëten vertonen gedragssensibilisatie voor D2 / 3R-agonisten, maar niet voor antagonisten. Sensitisatie gaat gepaard met verhoogde affiniteit met D2 / 3R, die de binding van agonisten maar niet van antagonisten beïnvloedt.
Methode:
We onderzochten de associatie tussen BMI binnen de niet-obese bereik (18.6-27.8) en D2 / 3R beschikbaarheid in de VS met behulp van de agonist radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) en de antagonist [(11) C] -raclopride (n = 35) bij gezonde mensen.
RESULTATEN:
In de VS vonden we een positieve correlatie tussen BMI en [(11) C] - (+) - PHNO binding maar geen relatie met [(11) C] -raclopride binding. Secundaire analyses onthulden geen relatie tussen BMI en binding in het dorsale striatum met radiotracer.
Conclusies:
We stellen voor dat bij niet-obese personen, hogere BMI geassocieerd kan zijn met verhoogde D2R-affiniteit in de VS. Deze verhoogde affiniteit kan de incentive-saaiheid van voedselaanwijzingen versterken en de effecten van verzadigingstekens tegengaan, waardoor de voeding toeneemt.
Copyright © 2015 Vereniging van Biologische Psychiatrie. Uitgegeven door Elsevier Inc. Alle rechten voorbehouden.
trefwoorden:
Body mass index; Dopamine D (2) receptor; Voedselverslaving; obesitas; PET; Ventraal striatum
g.
Obesitas is een van de belangrijkste oorzaken van vermijdbare sterfte, het bereiken van pandemische niveaus in de Verenigde Staten en beïnvloedt 35.7% van volwassenen en 17% van de jeugd (1). Een groeiend perspectief conceptualiseert overeten als een voedselverslaving. Er zijn aanwijzingen dat striatale dopamine, betrokken bij beloning, motivatie en voedselconsumptie, verandert bij obesitas (2). Verslaving-achtige dopaminerge dysfunctie, met name verminderde striatale dopamine D2/3 receptor (D.2/3R) beschikbaarheid, is waargenomen in rattenmodellen van obesitas (3,4) en in obese mensen in vivo (5-8).
Een positron emissie tomografie (PET) onderzoek met het gebruik van de antagonist radiotracer [11C] -raclopride vond dat lagere striatale D2/3R-beschikbaarheid voorspelde hogere body mass index (BMI) bij ernstig obese personen, maar niet bij niet-obese proefpersonen (5). Tzijn is in strijd met de bevindingen bij nonobese ratten die vrije toegang kregen tot regulier voer, waarbij lager [11C] -raclopridebinding in het ventrale striatum (VS) voorspelde zowel een groter lichaamsgewicht als een voorkeur voor cocaïne (9).
De VS, inclusief de nucleus accumbens, speelt een integrale rol bij het verwerken van beloningselementen en het motiveren van gedrag om beloningen zoals smakelijk voedsel te zoeken (2). Dus, veranderingen in D2/3R-beschikbaarheid in de VS kan de lonende eigenschappen en de consumptie van voedsel veranderen, wat van invloed is op het lichaamsgewicht. Left VS-activering als reactie op voedselaanwijzingen voorspelt gewichtstoename bij gezonde vrouwen (10) en correleert met dopamine-afgifte als reactie op beloningsaanwijzingen (11). Deze studies suggereren dat VS-activering en D2/3R-beschikbaarheid kan veranderingen weergeven die verband houden met normale BMI.
Eerdere PET-onderzoeken naar BMI hebben niet specifiek D onderzocht2/3R-beschikbaarheid in de VS; in plaats daarvan, regio van belang (ROI) analyses van het hele striatum (5), de caudate en het putamen (6,7), of een op voxel gebaseerde approach (7) waren gebruikt. Bovendien hebben eerdere PET-onderzoeken alleen de D gebruikt2/3R antagonist radio-tracer [11C] -raclopride. Normaal-gewicht ratten die vrije toegang hebben tot hoog-vet dieet demonstreren gedragssensibilisatie voor directe en indirecte D2/3R-agonisten maar geen antagonisten (12). Deze sensibilisatie wordt ook waargenomen bij knaagdiermodellen van drugsverslaving (13) en is geassocieerd met verhoogde D2R affinity (14-16).
Dit suggereert dat, zoals cocaïne en amfetamine, blootstelling aan voedingsmiddelen met een hoog vetgehalte de affiniteit voor dopamine bij D kan verhogen2Rs. Er is in vitro waargenomen dat agonistische radiotracers gevoeliger zijn voor veranderingen in D2R-affiniteit dan antagonistische radio-tracers. Verhoogde D2R-affiniteit, geïndexeerd door verhoogde agonist-binding van radiotracer, bleek naast elkaar te voorkomen zonder verandering en neemt zelfs af in totale D-waarde.2R-bindingsplaatsen die gevoelig zijn voor amfet-amine (14). Dientengevolge kunnen verschillen in BMI binnen het normale bereik gerelateerd zijn aan verschillen in VS-binding van dopamine-agonisten maar niet aan antagonisten.
Deze studie onderzocht de relatie tussen gezonde BMI en D2/3R-beschikbaarheid in de VS bij de mens, met behulp van zowel de agonist-radiotracer [11C] - (+) - PHNO en de antagonist [11C] -raclopride. Het begrijpen van de dopaminerge correlaten van normale BMI zal helpen bij het ophelderen van de tekorten die worden gezien bij obesitas en kan de huidige modellen van voedselverslaving informeren, evenals de ontwikkeling van nieuwe preventie- en behandelingsstrategieën.
Methods and Materials
vakken
Alle deelnemers waren rechtshandig en vrij van enige ernstige medische of psychiatrische stoornis zoals bepaald door een klinisch interview, het Mini-International Neuropsychiatric Interview, basislaboratoriumtests en elektrocardiografie. Hoewel obesitas geen uitsluitingscriterium was, hebben we, gezien onze uitsluiting van belangrijke medische aandoeningen (zoals diabetes of hartaandoeningen), alleen monsters genomen van personen binnen een normaal BMI-bereik (<30). Deelnemers moesten bij opname en vóór elke PET-scan een negatief urinescherm hebben op drugs van misbruik en / of zwangerschap. Deelnemers werd ook gevraagd om drie dagen voor de PET-scans geen alcohol of cafeïne te gebruiken. Voor deze studie werden alleen gegevens verzameld van niet-rokende deelnemers geanalyseerd. Het monster dat voor het huidige onderzoek is geanalyseerd, is door ons laboratorium verzameld uit verschillende PET-onderzoeken die zijn goedgekeurd door de Research Ethics Board van het Centre for Addictions and Mental Health, Toronto. Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming.
PET-beeldvorming
De radiosynthese van [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raclopride en de verwerving van PET-beelden zijn elders in detail beschreven (17-19). In het kort werden beelden verkregen met behulp van een PET-camerasysteem met hoge resolutie (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging, München, Duitsland), dat radioactiviteit meet in 207-hersenplakjes met een dikte van elk 1.2 mm. De resolutie in het vlak was ~ 2.8 mm volledige breedte bij half-maximum. Transmissiescans werden verkregen met behulp van een 137Cs (T1/2 = 30.2 jaar, energie = 662 KeV) één fotonenpuntbron om verzwakkingscorrectie te verschaffen, en de emissiegegevens werden in de lijstmodus verworven. De onbewerkte gegevens werden gereconstrueerd door gefilterde terugprojectie. De gemiddelde radioactiviteitsdosis van [11C] - (+) - PHNO (n = 26) was 8.96 (± 1.68) mCi, met een specifieke activiteit van 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. De gemiddelde radioactiviteitsdosis van [11C] -raclopride (n = 35) was 9.22 (± 2.49) mCi, met een specifieke activiteit van 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - PHNO-scangegevens werden voor 90 min na injectie verworven. Nadat het scannen was voltooid, werden de gegevens opnieuw gedefinieerd in 30-frames (1-15 van 1-min. Duur en 16-30 van 5-min. Duur). [11C] -raclopridegegevens werden verworven voor 60 min en opnieuw gedefinieerd in 28-frames (1-5 van 1-min. Duur, 6-25 van 2-min. Duur en 26-28 van 5-min duur).
Foto analyse
De ROI-gebaseerde analyse voor [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raclopride is elders in detail beschreven (20). In het kort werden tijd-activiteitscurves (TAC's) uit ROI's verkregen uit de dynamische PET-beelden in de natieve ruimte met verwijzing naar het coregistered magnetic resonance image (MRI) van elk subject. De coregistratie van de MRI-ruimte van elk subject naar de PET-ruimte werd uitgevoerd met behulp van het genormaliseerde algoritme voor wederzijdse informatie (21) zoals geïmplementeerd in SPM2 (SPM2, The Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londen; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). De TAC's werden geanalyseerd met behulp van de Simplified Reference Tissue Method (SRTM) (22), met het cerebellum dat als referentiegebied wordt gebruikt, om een kwantitatieve schatting van binding af te leiden: bindend potentieel niet-identificeerbaar (BPND). De basisfunctie-implementatie van de SRTM (23) werd toegepast op de dynamische PET-beelden om parametrische voxelwise BP te genererenND kaarten door middel van PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zürich, Zwitserland). Deze beelden werden ruimtelijk genormaliseerd in Montreal Neurological Institute (MNI) hersenruimte door interpolatie van de dichtstbijzijnde buur met een voxel-grootte vastgelegd in 2 × 2 × 2 mm3 door middel van SPM2. Regionale BPND schattingen werden vervolgens afgeleid van ROI's gedefinieerd in MNI-ruimte. Het ventrale striatum en dorsale striatum (dorsale caudate, hierna caudate, dorsale putamen, hierna putamen) werden gedefinieerd volgens Mawlawi et al. (24). De definitie is gemaakt op de MRI-plakken van de deelnemer, georiënteerd in het coronale vlak. De VS (inferieur), caudate en putamen (superieur) werden gedefinieerd door een lijn die de kruising verbindt tussen de buitenste rand van het putamen met een verticale lijn door het meest superieure en laterale punt van de interne capsule en het midden van het gedeelte van de voorste commissuur (AC). Deze lijn werd doorgetrokken naar de binnenrand van de caudate. De andere grenzen van de VS werden visueel bepaald door het dichte grijze signaal en waren gemakkelijk te onderscheiden van de aangrenzende structuren. De VS werd bemonsterd vanaf de anterieure grens van het striatum tot het niveau van het AC-coronale vlak. De caudate werd ook gesampled van de voorste grens tot het AC-coronale vlak. Dus voor de VS omvatte het bemonsterde gebied het ventrale en rostrale deel van het striatum, met verwijzing naar AC met de hersenen horizontaal ten opzichte van de AC-PC-lijn. Voor de caudate omvatte het bemonsterde gebied het dorsale deel van de kop van de caudate en het voorste derde deel van het lichaam van de caudate. Het putamen werd bemonsterd van de voorste naar de achterste grenzen in plakjes achter het AC-vlak. Voor [11C] -raclopride-scans, BPND in de substantia nigra was ROI niet haalbaar omdat binding in deze regio binnen geluidsniveaus valt (20).
Statistische analyse
Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) en GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Pearson product-moment correlatiecoëfficiënten werden berekend om de relatie tussen BMI en BP te onderzoekenND in de ROI's. Normaliteit van variabelen werd bepaald door middel van de D'Agostino-Pearson-test. Student t test en de exacte test van Fisher zijn waar nodig gebruikt. Het significantieniveau voor alle testes werd ingesteld op p <.05 (tweezijdig).
Resultaten
Gegevens van 46-gezonde vrijwilligers werden geanalyseerd, waarvan sommige eerder werden gemeld (20,25,26). Zesentwintig onderwerpen werden gescand met [11C] - (+) - PHNO- en 35-onderwerpen werden gescand met [11C] -raclopride. Een subgroep van deze onderwerpen (n = 15) werden gescand met beide radiotracers in een gecompenseerde volgorde, ten minste 3 uur uit elkaar. BMI werd berekend als kg / m2 (Tabel 1). Er was geen verschil in het tijdstip van de dag waarop de [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raclopride-scans werden verkregen, noch voor de volledige monsters (t59 =. 16, p = .87) en ook niet voor de subsample die is gescand met beide tracers (t28 =. 97, p = .34). Binnen het volledige steekproef van personen gescand met [11C] - (+) - PHNO, BMI was niet gerelateerd aan leeftijd (r =. 27, p = .18) en ook niet per geslacht (t24 =. 42, p = .66). Binnen het volledige steekproef van personen gescand met [11C] -raclopride, BMI was niet gerelateerd aan leeftijd (r =. 21, p = .23) en ook niet per geslacht (t33 =. 21, p = .84).
De BPND van [11C] - (+) - PHNO in de VS was significant gecorreleerd met BMI (r =. 51, p = .008) in het volledige voorbeeld (n = 26) (Figuur 1). Dit kwam overeen met een grote effectgrootte (27), met een gedeelde variantie van 26% (r2 = .26). Noch leeftijd (r =. 14, p = .50) noch seks (r =. 02, p = .92) was gerelateerd aan BPND in de VS. Gezien mogelijke verschillen in hemisfeer (10,11), hebben we getest op een hemisfeereffect. Terwijl BMI gecorreleerd was met BPND links (r = 40, p = .04) en rechts (r =. 58, p = .002) hemisferen, een afhankelijke correlaties t test onthulde dat de correlatie sterker was in de rechter hemisfeer (t23 = -2.01, p <.05) (Figuur 2). Secundaire analyses onthulden dat BMI niet gecorreleerd was met BPND in de caudate (r =. 21, p = .31), putamen (r =. 30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79), of substantia nigra (r =. 31, p = .13). Hoewel de VS onze a priori ROI was, is het opmerkelijk dat de relatie tussen BMI en BPND in de VS overleefde correctie voor meerdere vergelijkingen. Er zijn in totaal vijf ROI's: het ventrale striatum, caudate, putamen, globus pallidus en substantia nigra. Dus de Bonferroni-gecorrigeerde significantiedrempel voor de [11C] - (+) - PHNO-BMI-correlaties zouden zijn p = .01 (.05 / 5 = .01). Het controleren op leeftijd of geslacht veranderde onze resultaten niet significant met [11C] - (+) - PHNO (gegevens niet getoond).
Met [11C] - (+) - PHNO, bijwerkingen zoals misselijkheid zijn waargenomen bij een geïnjecteerde massa> 3 μg (28). Hoewel al onze proefpersonen werden gescand met een geïnjecteerde massa <3 μg (2.26 ± 36), wilden we de mogelijkheid uitsluiten dat onze bevindingen werden veroorzaakt door een tracerdosis. Er was geen verband tussen de geïnjecteerde massa (μg) en BPND in de VS (r =. 14, p = .51; rechter hemisfeer: r =. 12, p = .58; linker hemisfeer: r =. 15, p = .48) of met BMI (r =. 01, p = .96). Noch de specifieke activiteit (mCi / μmol) noch de hoeveelheid geïnjecteerd (mCi) van [11C] - (+) - PHNO was gerelateerd aan BPND in de VS (r = -.11, p = .58 En r = -.14, p = .50, respectievelijk) of BMI (r = -.06, p = .77 En r = -.13, p = .53, respectievelijk). Dus de waargenomen associatie tussen [11C] - (+) - PHNO BPND en BMI wordt niet veroorzaakt door een verstorend effect van de dosis of massa van de tracer.
De BPND van [11C] -raclopride in de VS was niet gecorreleerd met BMI (r = -.09, p = .61) in het volledige voorbeeld (n = 35) (Figuur 3). Er was geen correlatie in beide halfrond (links: r = -.22, p = .28; rechts: r =. 28, p = .87). Noch leeftijd (r = -.23, p = .19) noch seks (r = -.14, p = .44) was gerelateerd aan BPND in de VS. Secundaire analyses onthulden geen correlatie met BMI in de caudate (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75), of globus pallidus (r = -.06, p = .75). Het controleren op leeftijd of geslacht veranderde onze resultaten niet significant met [11C] -raclopride (gegevens niet getoond).
Gezien de uiteenlopende relatie tussen BMI en BPND in de VS met de twee radiotracers, analyseerden we een deelsteekproef van deelnemers (n = 15) die met beide zijn gescand. Dit is gedaan om expliciet te controleren op individuele verschillen die mogelijk bestaan tussen de volledige steekproeven. Opnieuw constateerden we een positieve correlatie tussen BMI en BPND in de VS met [11C] - (+) - PHNO (r =. 55, p = .03) maar geen correlatie met [11C] -raclopride (r = -.16, p = .56). Een afhankelijke correlaties t test onthulde dat de correlatie tussen BMI en [11C] - (+) - PHNO BPND was significant sterker dan de correlatie tussen BMI en [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Dit ondersteunde onze resultaten met de volledige monsters (Figuur 4).
Discussie
In de huidige PET-studie hebben we onderzocht hoe variatie in normale BMI zich verhoudt tot D2/3R-beschikbaarheid in de VS bij de mens, met het gebruik van zowel een agonist als een antagonist-radiotracer, [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raclopride, respectievelijk. Ondersteunende eerdere bevindingen (5,6), BMI binnen het normale bereik was niet gecorreleerd met [11C] -raclopride-binding in de VS.. Normale BMI was echter positief gecorreleerd met [11C] - (+) - PHNO-binding in de VS.. Deze differentiële resultaten werden bevestigd in een subvoorbeeld van onderwerpen die werden gescand met beide radiotracers, waardoor de invloed van verschillen tussen deelnemers werd uitgesloten.
Verschillen in radioligandbinding in vivo worden gewoonlijk verklaard door veranderingen in ten minste één van de drie parameters: aantal beschikbare receptoren (Bmax), endogene dopaminegehalten (bindingconcurrentie), of receptoraffiniteit voor het ligand (Kd). Met het gebruik van de D3R-antagonist GSK598809, is geschat dat ~ 74% van de [11C] - (+) - PHNO-signaal in de menselijke VS wordt toegeschreven aan binding op D2R, terwijl ~ 26% wordt toegeschreven aan D3R (29). Evenzo is bij niet-menselijke primaten geschat dat ~ 19% van de [11C] -raclopride signaal in de VS kan worden bezet door de D3R-preferentiële antagonist BP897 (30). Als onze resultaten werden veroorzaakt door wijzigingen in D2R, het is onwaarschijnlijk dat [11C] - (+) - PHNO zou de wijziging detecteren maar [11C] -raclopride zou niet, vooral omdat [11C] -raclopride labelt een groter aantal D2Rs in vitro (31). Het is ook onwaarschijnlijk dat onze resultaten met [11C] - (+) - PHNO vertegenwoordigen veranderde expressie van D3Rs omdat de bijdrage van D3Rs naar het VS-signaal voor beide radiotracers is klein, hoewel deze mogelijkheid niet volledig kan worden uitgesloten. Verder hebben we geen relatie waargenomen tussen BMI en BPND in die ROI's waarin de meerderheid van de [11C] - (+) - PHNO-signaal is toe te schrijven aan D3R-binding: de sub-stantia nigra (100%) en globus pallidus (65%) (29). Hoewel D3Er is gesuggereerd dat de R-functie van invloed is op de gevoeligheid voor obesitas bij knaagdieren (30), is het bewijsmateriaal gemengd (32). In overeenstemming met onze bevindingen suggereert recent bewijs in personen met overgewicht en obesitas dat D3Rs bemiddelen geen hersenreacties op voedselaanwijzingen (33).
Een andere mogelijkheid is dat onze bevindingen met [11C] - (+) - PHNO kan worden verklaard door verlagingen van endogene dopamineniveaus met een hogere BMI. Beide [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raclopride zijn gevoelig voor veranderingen in endogene dopamineniveaus (34,35). Met het gebruik van een amfetamine-uitdaging bij gezonde proefpersonen, wordt geschat dat [11C] - (+) - PHNO is 1.65 keer gevoeliger voor veranderingen in endogeen dopamine in de VS in vergelijking met [11C] -raclopride (36). Rekening houdend met dit verschil in gevoeligheid, als onze bevindingen met [11C] - (+) - PHNO werden uitsluitend aangedreven door verlagingen van endogeen dopamine, we zouden de correlatiecoëfficiënt tussen BMI en [11C] -raclopride BPND in de VS om .30 te zijn. De waargenomen correlatiecoëfficiënt was -.089. Verder is de procentuele toename van het gemiddelde [11C] - (+) - PHNO BPND van de lichtste tot de zwaarste personen in onze steekproef (die in de eerste en vierde kwartielen, respectievelijk) was 17.87%. Als deze verandering uitsluitend te wijten was aan endogene dopamine, hadden we een toename van 10.83% in [11C] -raclopride BPND van het eerste tot het vierde kwartiel. In plaats daarvan hebben we een procentuele verandering van -9.38% waargenomen. Daarom stellen we voor dat als de relatie tussen BMI en [11C] - (+) - PHNO BPND werd alleen gedreven door veranderingen in endogene dopamine, er zou op zijn minst een trend zijn geweest voor een positieve correlatie met [11C] -raclopride. Gezien dat D3Rs hebben een> 20 maal hogere affiniteit voor dopamine dan D.2Rs in vitro (15,16), zouden eventuele verlagingen van de endogene dopaminegehalten [11C] - (+) - PHNO BPND bij D2Rs voor D3Rs (36). Daarom is het onwaarschijnlijk dat het effect waargenomen met [11C] - (+) - PHNO wordt veroorzaakt door een verschil in het vermogen om veranderingen in endogene dopamine op D te detecteren3Rs versus D2Rs vergeleken met [11C] -raclopride.
Wij stellen dat onze bevindingen waarschijnlijk worden verklaard door veranderingen in D.2R affiniteit voor [11C] - (+) - PHNO in de VS.. In vitro is aangetoond dat agonist en antagonist radioliganden verschillende populaties van D labelen2Rs. Specifiek, D2R-agonisten maar geen antagonisten zijn gevoelig voor veranderingen in het aantal actieve of "hoog-affiniteitstoestanden" van de receptor (dwz die zijn gekoppeld aan intracellulaire G-eiwitten) (14). Hoewel dit fenomeen nog steeds in vivo moet worden getest, is de positieve associatie tussen [11C] - (+) - PHNO-binding en BMI binnen het nonobese bereik kunnen te wijten zijn aan verhoogde affiniteit voor dopamine bij D2Rs in de VS met een grotere BMI. Deze verhoogde D2R-affiniteit kan verband houden met een verhoogde motivatie om smakelijk voedsel te consumeren (37,38). Dit wordt ondersteund door een recent onderzoek bij knaagdieren waaruit bleek dat de hoeveelheid sucrose-inname tijdens de donkere fase positief gecorreleerd is met D2R-gevoeligheid in de nucleus accumbens, zodanig dat de D2R van knaagdieren die meer sucrose consumeren hebben een grotere gevoeligheid voor en activering door dopamine (39).
Binnen het normale bereik kan een hogere BMI worden aangedreven door een toename van de motivatie-eigenschappen van voedsel. Voedingscues geven dopamine vrij in de VS van knaagdieren (40) en kan voeding in verzadigde ratten veroorzaken (41) en mensen (42). Bovendien is VS-activering als reactie op voedselaanwijzingen voorspellend voor gewichtstoename bij gezonde vrouwen (10) en is positief gecorreleerd met dopamine-afgifte tijdens het anticiperen op beloningen (11). Ikncreased D2R-affiniteit in de VS kan de motiverende effecten van voedselaanwijzingen versterken, waardoor het aantal maaltijden toeneemt. Omgekeerd verminderen leptine en insuline, hormonen die energie-overvloed signaleren, dopamine-signalering in de nucleus accumbens en onderdrukken de voeding (43). Thus, verhoogde D2R-affiniteit kan verzadiging tegengaan die wordt gesignaleerd door verlaagde dopaminegehalten, waardoor het "niet weten wanneer stoppen" wordt versterkt.
Onze bevindingen in combinatie met eerder onderzoek suggereren een dissocieerbare relatie tussen D2R-functie en BMI bij obesitas versus gezondheid. Een hoger gewicht binnen het normale bereik kan worden aangedreven door een toename van D2R affiniteit (incentive sensitization), terwijl een hoger gewicht bij obesitas kan worden veroorzaakt door een verlaging van D2R-expressie (beloningstekort). Obesitas is gerelateerd aan een afname van de totale D2R-expressie (3,5), spiegeling van de verminderde D2R-expressie gezien bij drugsverslaving (44). Dit suggereert dat terwijl voedingsgedrag op een continuüm kan bestaan, de staat van obesitas, net als drugsverslaving, zich categorisch kan onderscheiden. Dit wordt ondersteund door het feit dat minder [11C] -raclopridebinding in het striatum is gecorreleerd met een grotere BMI bij obese personen, maar niet bij gezonde controlepersonen (5). Consequent hebben zwaarlijvige personen meer kans om de Taq1 A1-allel van de D2R-gen (45), die geassocieerd is met verminderde D2R-expressie en [11C] -raclopridebinding (46). Dit ondersteunt verder dat verminderde [11C] -raclopride-binding bij obesitas weerspiegelt verminderde D2R-expressie, leidend tot een "beloningsdeficiëntiesyndroom", waarbij zwaarlijvige personen teveel eten om te compenseren voor hypoactivering van beloningscircuits (5). Toekomstig onderzoek is nodig om de rol van D te onderzoeken2R affiniteit in obesitas.
Omdat dit een retrospectieve studie was, hadden we geen directe meting van beloningsgevoeligheid bij onze proefpersonen. Onze interpretatie is echter consistent met recente bevindingen van een niet-lineaire relatie tussen gevoeligheid voor beloning (SR) en BMI (31), die is gerepliceerd bij kinderen (33). Deze onderzoeken tonen aan dat er binnen het niet-obese BMI-bereik een positieve associatie bestaat tussen zelfgerapporteerd SR en BMI, zodat een hogere BMI geassocieerd is met een verhoogde SR. Dus, binnen het normale bereik, kan een hogere BMI geassocieerd zijn met een verhoogde appetitive drive voor beloningen zoals voedsel. We stellen voor dat verhoogde D2R-affiniteit kan een bijdragend neurobiologisch mechanisme zijn. Deze studies stellen ook vast dat er binnen het obese bereik een negatieve relatie is tussen BMI en SR, zodanig dat hogere BMI geassocieerd was met verminderde SR. Dit is consistent met het feit dat obesitas gepaard gaat met beloningsdeficiëntie die leidt tot compensatoir te veel eten, met verminderde D2R-expressie is een bijdragende neurobiologische factor.
Onze groep vond, samen met anderen, het normale gewicht niet gerelateerd aan D2R-functie in het dorsale striatum. Abnormaal functioneren van het dorsale striatum kan specifiek verband houden met obesitas en / of voedselverslaving. Gereduceerde D.2R-expressie wordt gezien in het dorsale striatum van mensen met obesitas (6) en in diermodellen van obesitas (3). Jongeren met een verhoogd risico op zwaarlijvigheid vertonen een grotere activering in de juiste caudate na ontvangst van smakelijke voedsel en monetaire beloning (47). Evenzo vertonen obese personen een verhoogd glucosemetabolisme en activering als reactie op voedselaanwijzingen in de rechter caudate tijdens euglycemische hyperinsulinemie (geïnduceerde verzadiging) (48). Interessant genoeg vonden we dat de relatie tussen normale BMI en [11C] - (+) - PHNO-binding was het sterkst in de rechter VS. Toekomstig onderzoek moet de rol van het dorsale en ventrale striatum en elk halfrond in BMI verduidelijken.
Er zijn een aantal beperkingen aan de huidige studie. Ten eerste was deze studie retrospectief. Ten tweede hebben we het eetgedrag of de adipositas bij de deelnemers niet direct gemeten. Ten derde, hoewel de meerderheid van de [11C] - (+) - PHNO-signaal in de VS wordt veroorzaakt door D2R bindend, we konden de bijdrage van D niet ontleden3rs; dus, veranderingen in D3R-expressie kan niet volledig worden uitgesloten. Ten slotte hebben we de endogene dopaminewaarden niet onderzocht; dus zijn bijdrage kan niet volledig worden uitgesloten. Deze studie legt de basis voor het verkennen van de rol van D2R-agonist-bindingsplaatsen in de etiologie, behandeling en preventie van obesitas.
Dankwoord
De auteurs danken de PET Center-medewerkers van het Centrum voor Verslaving en Geestelijke Gezondheid, inclusief Alvina Ng en Laura Nguyen, voor technische assistentie bij het verzamelen van gegevens. Ze danken ook Wanna Mar, Carol Borlido en Kathryn Kalahani-Bargis voor hulp bij het werven van deelnemers.
Deze studie werd gedeeltelijk gefinancierd door Canadese instituten voor gezondheidsonderzoek (MOP-114989) en het Amerikaanse National Institute of Health (RO1MH084886-01A2).
voetnoten
Dr. Nakajima meldt dat hij in de afgelopen 3-jaren subsidies heeft ontvangen van de Japanse Society for the Promotion of Science en het Inokashira Hospital Research Fund en de honoraria van de sprekers van GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer en Yoshitomiyakuhin. Dr. Graff-Guerrerro ontvangt momenteel onderzoeksondersteuning van de volgende externe financieringsinstanties: Canadese instituten voor gezondheidsonderzoek, het Amerikaanse National Institute of Health en het Mexico Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Hij heeft ook een compensatie voor professionele diensten ontvangen van Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc en Lundbeck; steun verlenen van Janssen; en luidsprekercompensatie van Eli Lilly. De heer Caravaggio, mevrouw Raitsin, Dr. Gerretsen en Dr. Wilson rapporteerden geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.
Referenties
;
