Opmerkingen: In een muismodel van Parkinson verhoogde training op de loopband de dopamine D2-receptoren. Verslavingen veroorzaken een afname van D2-receptoren, wat gedeeltelijk de oorzaak is van desensibilisatie. Nog een reden om te sporten.
Bewegingsstoornissen
Volume 25, uitgave 16, pagina's 2777-2784, 15 december 2010
Abstract
Het doel van het huidige onderzoek was om veranderingen in dopamine D2 receptor (DA-D2R) expressie te onderzoeken in de basale ganglia van MPTP-muizen onderworpen aan intensieve loopbandoefeningen. Gebruikmakende van Western immunoblotting analyse van synaptoneurosomen en in vivo positron emissie tomografie (PET) beeldvorming met behulp van de DA-D2R specifieke ligand [18F] fallypride, vonden we dat een hoge intensiteit loopbandoefening leidde tot een toename in striatale DA-D2R-expressie die het meest uitgesproken was in MPTP in vergelijking met met zoutoplossing behandelde muizen. Oefening-geïnduceerde veranderingen in de DA-D2R in de dopamine-verarmde basale ganglia komen overeen met de potentiële rol van deze receptor bij het moduleren van de functie van medium-spiny neuronen (MSN's) en gedragsherstel. Belangrijk is dat de bevindingen van deze studie de reden voor het gebruik van PET-beeldvorming met [18F] fallypride om DA-D2R-veranderingen te onderzoeken bij personen met de ziekte van Parkinson (PD) die een training met een hoge intensiteit van de loopband ondergaan.
Oefening verbetert de motorische prestaties bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD).1-3 Diermodellen, zoals de 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) muis, verschaffen een kritisch hulpmiddel voor het onderzoeken van de moleculaire mechanismen van door inspanning geïnduceerde verbetering in motorisch gedrag.4-6 De dopamine D1- en D2-receptoren (DA-D1R en DA-D2R) zijn de primaire doelen van dopamine op striatum-medium-spiny-neuronen (MSN's) en moduleren fysiologische eigenschappen en cellulaire signalering. Specifiek speelt de DA-D2R een belangrijke rol bij langdurige depressie (LTD), een vorm van synaptische plasticiteit die integratie van glutamaterge en dopaminerge neurotransmissie omvat, leidend tot de codering van de motorische functie in het dorsolaterale striatum. Gegeven de rol van de DA-D2R in motorische controle, hebben we onderzocht of verbetering van de bewegingsfunctie in de motorische functie deels te danken is aan een toename van striatale DA-D2R-expressie.
Positron emissie tomografie (PET) -afbeelding met DA-D2R radiotracers biedt de mogelijkheid om longitudinale studies uit te voeren naar het effect van lichaamsbeweging bij de mens. Eerdere studies met aërobe oefening hebben geprobeerd dopamine-afgifte bij normale personen te meten7 en geen verandering in de binding van [11C] raclopride werd waargenomen, wat de auteurs ertoe bracht te suggereren dat er weinig verandering in dopaminegehalten plaatsvond. De effecten van oefenen op DA-D2R-expressie en synaptische activiteit zijn echter niet onderzocht. De PET-imaging ligand [18F] fallypride is een uitstekend hulpmiddel om dit te onderzoeken vanwege de hoge affiniteit en specificiteit voor zowel DA-D2R als DA-D3R, en in tegenstelling tot [11C] raclopride, het wordt niet gemakkelijk verdrongen door baseline niveaus van endogeen dopamine.7-10 Dit werd bevestigd door reserpine-voorbehandeling van dieren (om endogeen dopamine uit te putten) die geen effect had op [18F] fallypride-binding,9,11 maar aanzienlijk toegenomen [11C] binding met raclopride8 dat werd toegeschreven aan een verandering in de schijnbare bindingsaffiniteit (Kd) in plaats van het receptornummer (Bmax).
Als het bindingspotentieel (BP) van [18F] fallypride is resistent tegen veranderingen als gevolg van uitputting van dopamine, wat erop duidt dat er weinig effect op is Kd or Bmax bij baseline of uitgeputte toestand gebruikten we [18F] fallypride om onze hypothese te testen dat DA-D2R-expressie toeneemt in het MPTP-muismodel met intensieve training.9,10,12,13 Verder gebruikten we ter ondersteuning van onze PET-afbeeldingsmaatregelen de complementaire techniek van Western immunoblot-analyse van synaptoneurosomale preparaten om veranderingen in DA-D2R-eiwitexpressie op het niveau van synaps bij dezelfde dieren te meten. We rapporteren hier de effecten van oefenen op DA-D2R expressie en [18F] fallypride in groepen muizen behandeld met zoutoplossing of MPTP.
METHODEN
Dieren, behandelingsgroepen en MPTP-toediening
Mannelijke C57BL / 6 muizen 8 weken oud (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) werden in een groep gehuisvest in een ruimte met temperatuurregeling onder 12 h licht / 12 h donkere cyclus. Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de NIH-gids voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren zoals goedgekeurd door het USC IACUC. Een totaal van 164-muizen werden in vier behandelingsgroepen gebruikt: (1) zoutoplossing (n = 42), (2) zoutoplossing plus oefening (n = 55), (3) MPTP (n = 57) en (4) MPTP plus oefening (n = 42). Voor laesie ontvingen muizen vier intraperitoneale injecties van 20 mg / kg MPTP (vrije base; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) opgelost in 0.9% zoutoplossing, met 2-h-intervallen of vier intraperitoneale injecties van 0.1 ml 0.9% NaCl als controle. Laesie werd gevalideerd door middel van HPLC-analyse van striatale dopaminegehalten. Op 10 dagen na de MPTP-toediening was er 82.2% dopamine-uitputting in MPTP-muizen (48.0 ± 8.4 ng / mg eiwit) in vergelijking met zoutmuizen (269.5 ± 24.9 ng / mg eiwit). Aan het einde van de studie was er geen significant verschil in striatale dopamine niveaus tussen MPTP plus oefenmuizen (69.8 ± 11.7 ng / mg eiwit) in vergelijking met MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg eiwit). Er was echter een significante toename van striatale dopamine in zoutoplossing plus oefenmuizen (315.2 ± 9.0 ng / mg eiwit) vergeleken met zoutoplossing (246.9 ± 19.8 ng / mg eiwit) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Loopband Oefening
Oefening begon 5 dagen na laesie. Muizen uit de twee oefengroepen (zoutoplossing plus oefeningen en MPTP plus oefeningen) werden getraind om te lopen op een 100-cm gemotoriseerde loopband (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) bij incrementele snelheden gedurende 6 weken (5 dagen / week) om de duur te bereiken van 60 min / dag en snelheid van 18-20 m / min.5,6
Magnetic Resonance Imaging
Een driedimensionaal volumetrisch T1-gewogen magnetische resonantie (MR) -beeld van de muizenhersenen werd verkregen met een 7-T micro-MRI-systeem (Bruker Biospin, Billerica, MA). Parameters voor beeldacquisitie waren: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, 0.4-mm plakdikte, 0.45-mm interslice dikte, 128 × 128 × 128 matrixgrootte.
radiochemie
Synthese van [18F] fallypride werd uitgevoerd zoals eerder beschreven door nucleofiele substitutiereactie van de tosyl-precursor met [18F] met behulp van een op maat gemaakt radiochemisch apparaat.12 Zuivering werd bereikt door middel van omgekeerde fase HPLC op een C8 (2) Phenomenex Luna kolom met behulp van acetonitril en natriumfosfaatbuffer als mobiele fase (55: 45). UV-absorptie werd gemeten bij 254 nm en AUFS 0.05. Radioactieve piek (retentietijd 17 min) overeenkomend met [18F] fallypride, werd verzameld en oplosmiddel werd verwijderd op een roterende verdamper. Het eindproduct werd getest op pyrogeniciteit, steriliteit, pH en verwijdering van organische oplosmiddelen door middel van gaschromatografie. Specifieke activiteit en radiochemische zuiverheid werden beoordeeld met een Waters HPLC-systeem met behulp van een C8 (2) Phenomenex Luna-analyse. Specifieke activiteit was in het bereik van 3,000-12,000 Ci / mmol.
PET-metingen en beeldanalyse
Twintig muizen werden gebruikt voor PET-beeldvorming (n = 6 zoutoplossing; n = 3 zoutoplossing plus oefening; n = 5 MPTP; en n = 6 MPTP plus oefening). Scans werden verkregen met een Concorde microPET R4-scanner (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) met een 60-min lijstmodus-acquisitieprotocol na 20-min overdrachtsscan voor verzwakkingscorrectie met een 68De bron. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) werd geïnjecteerd via de staartader (enkele bolus) aan het begin van de emissie-scan. Muizen werden geanesthetiseerd met 2% isofluoraan en 98% zuurstof. De dynamische lijstmodusgegevens werden gesorteerd op sinogrammen met 26-frames (6 × 20 sec, 4 × 40 sec, 6 × 1 min en 10 × 5 min) en gereconstrueerd door twee herhalingen van OSEM (geordende subsets verwachtingsmaximalisatie) gevolgd door 18 iteraties van het MAP (maximaal a posteriori) reconstructie-algoritme.14 Gereconstrueerde afbeeldingen werden bijgesneden om het hoofd te bevatten en lineair geïnterpoleerd in de Z-richting om een 128 × 128 × 63-afbeelding te produceren met isotrope 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 voxels. Hoge resolutie bindende potentieel (BP) beelden van het striatum werden berekend uit de gereconstrueerde dynamische beelden met behulp van een multilineair weefselreferentiemodel15 en Logan-plots16 met hoge activiteit in het striatum en zeer lage activiteit in het cerebellum (referentiegebied). Anatomische interessegebieden (striatum en cerebellum) werden met de hand gedefinieerd in beide hemisferen in PET-beelden die waren gemuteerd met MRI met behulp van Rview (versie 8.21Beta).17 Kwantificering van specifieke binding van [18F] fallypride in het striatum van de muis werd uitgevoerd met behulp van de BP-waarde die een maat geeft voor de verhouding van specifieke / niet-specifieke binding bij evenwicht.18,19 Om de bindingsspecificiteit in het striatum te demonstreren, werden vier muizen 60 min geoogst na ligandinjectie, de hersenen snel ingevroren in vloeibare stikstof, verdeeld in 30-urn dikte en secties naast een fosfo-imager (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Fig 1). Studies hebben aangetoond dat [18F] fallypride bindt specifiek aan de DA-D2R en aangezien heel weinig DA-D3R zich in het striatum bevindt, geeft binding aan dat de DA-D2R bezet is.9,10,12,13
Tissue Collection voor HPLC en Proteïne-analyse
Aan het einde van het onderzoek werden de hersenen snel verwijderd en het dorsale striatum vers ontleed overeenkomstig de anatomische gebieden van bregma 1.2 tot 0.6 met het corpus callosum als dorsale rand, het laterale aspect van het corpus callosum als laterale grens en boven de voorste commissuur als de buikrand.20
HPLC-analyse van dopamine en zijn metabolieten
Dopamine niveaus in striatale homogenaten (n = 4 per groep) werden bepaald met HPLC met elektrochemische detectie.6 Het systeem bestond uit een ESA auto-sampler (ESA, Chelmsford, MA) uitgerust met een 150 × 3.2 mm omgekeerde fase C-18 kolom (3μm diameter) en een CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), uitgerust met een vier -kanaal analytische cel met potentialen ingesteld op -75, 50, 220 en 350 mV.
Western Immunoblot-analyse
Oefeningseffect op synaptische expressie van DA-D1R en DA-D2R werd geanalyseerd in synaptoneurosoompreparaten die vers waren gemaakt uit acht gepoolde dorsolaterale striatum.21 Deze procedure werd uitgevoerd op drie sets muizen voor een totaal van 24-muizen per experimentele groep (n = 3-preparaten per groep). Relatieve expressie van eiwitten voor DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tyrosine hydroxylase (58 kDa), dopaminetransporter (68 kDa) en α-tubuline (50 kDa) (als laadcontrole) werden geanalyseerd met Western immunoblot22 het gebruik van in de handel verkrijgbare primaire antilichamen (polyklonale konijnen en monoklonale antilichamen van muizen, Millipore, Temecula, CA). Eiwitbanden werden zichtbaar gemaakt door affiniteitsgezuiverde geit-anti-konijn of anti-muis secundaire antilichamen geconjugeerd aan IRDye680 of IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Fluorescentie-signaal werd gedetecteerd door het filter te scannen in een LI-COR Odyssey near infrared-beeldvormingsplatform en gekwantificeerd met Odyssey 2.1-software (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). De resultaten worden weergegeven als relatieve expressieniveaus in vergelijking met de zoutgroep (ingesteld op 100%).
Statistische analyse
Verschillen tussen groepen in BP van [18F] fallypride-, DA-D1R- en DA-D2R-eiwitniveaus werden geanalyseerd met behulp van tweeweg-variantieanalyse (ANOVA) met behandeling als tussen subjectfactor (zoutoplossing vs. MPTP) en oefenen als binnen de subjectfactor (geen inspanning vs. oefening). Voor de maximale snelheidstest van de loopband werd de tijd gebruikt als tussen de subjectfactor (week 1, 2, enz.) En de behandeling werd gebruikt als binnen de subjectfactor (zoutoplossing vs. MPTP). De post hoc-test van Bonferroni werd gebruikt om te corrigeren voor meerdere vergelijkingen bij het beoordelen van belang van belang. Het significantieniveau is ingesteld op P <0.05. Om de praktische betekenis van groepsverschillen te onderzoeken, werd een schatting van de grootte van de verschillen tussen groepen berekend met behulp van de effectgrootte (ES) (ES = MeanGroep 1 - GemiddeldGroep 2/ SDsamengevoegd). De ES weerspiegelt de impact van de behandeling binnen een populatie van interesse en wordt volgens vastgestelde criteria gerapporteerd als klein (<0.41), middelgroot (0.41-0.70) of groot (> 0.70).23 Analyse werd uitgevoerd met Prism5 voor Windows (GraphPad, San Diego, CA).
RESULTATEN
Krachttraining met hoge intensiteit verbetert het motorgedrag bij muizen met MPTP-lesioned
Voorafgaand aan de MPTP-laesie en het begin van de oefening waren de gemiddelde basislijnsnelheden van alle muizen in twee oefengroepen vergelijkbaar (fysiologisch zout plus oefening: 11.7 ± 1.1 m / min, en MPTP plus training: 11.2 ± 1.1 m / min). Dagelijkse oefening voor 6-weken verbeterde de maximale snelheden van de loopband in beide oefengroepen, waarbij de zoutoplossing plus oefeningsmuizen een significant hogere maximale snelheid vertoonden in vergelijking met de MPTP plus oefenmuizen in weken 1 tot en met 4 (Fig 2). MPTP plus oefenmuizen hadden echter vergelijkbare maximale loopbandsnelheden als zoutoplossing plus oefenmuizen in week 5 (MPTP plus training: 17.2 ± 3.6 m / min en zoutoplossing plus training: 22.0 ± 1.5 m / min) en week 6 (19.2 ± 1.2 m / min en 22.2 ± 0.9 m / min, respectievelijk). Zoals eerder gemeld vertoonden MPTP-gelaesioneerde muizen die geen loopbandtraining hadden ondergaan geen spontaan herstel van motorisch gedrag met hun maximale snelheid van 7.0 ± 0.3 m / min aan het einde van de 6-week trainingsperiode.5
Hoge intensiteit loopbandoefening Verhoogde striatale DA-D2R maar niet DA-D1R proteïne
Krachttraining met hoge intensiteit had een verschillende invloed op DA-D2R- en DA-D1R-niveaus in synaptoneurosomale preparaten uit het dorsale striatum, zoals aangetoond door Western Blot-analyse (Fig 3). MPTP plus oefenmuizen hadden 48.8% toename in striatale DA-D2R in vergelijking met MPTP-muizen (Fig. 3B), en significante interactie tussen oefening en MPTP-laesie op DA-D2R-eiwitniveau (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Omgekeerd was er geen inspanningseffect op de DA-D1R-eiwitniveaus tussen de groepen (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). MPTP-laesie alleen veranderde DA-D2R niet significant (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) of DA-D1R-expressie (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Bovendien zijn twee verschillende eiwitmerkers van integriteit van de dopaminergische vezels van de middenhersenen tyrosinehydroxylase (TH; Fig. 3C) en dopaminetransporter (DAT; Fig. 3D), toonde aan dat MPTP het striatale TH-eiwit significant verlaagde (F(1,8) = 757.3; P <0.05) en DAT-expressie (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Krachtige loopbandoefening Verhoogde striatale [18F] Fallypride bindend potentieel (BP)
Hoewel Western-immunoblotanalyse van receptoreiwitexpressie de totale antilichaamepitopen (zowel oppervlakte- als interne cellulaire winkels) gemeten, in vivo PET-beeldvorming met de hoge affiniteit DA-D2R-specifieke radioligand [18F] fallypride kan de effecten van oefening op de beschikbaarheid van DA-D2R om ligand te binden, afbakenen (Fig 4). Uit statistische analyse bleek dat er een significant effect van oefening was (F(1,16) = 12.3; P <0.05) evenals MPTP-laesie (F(1,16) = 160.3; P <0.05) zonder significante interactie tussen MPTP en inspanning (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) op [18F] fallypride BP. De Post Hoc-analyse van Bonferroni toonde een significant verschil in BP-waarden tussen MPTP en MPTP plus oefenmuizen (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), en geen significant verschil tussen zoutoplossing en zoutoplossing plus oefenmuizen (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Specifiek hadden MPTP plus oefenmuizen een toename van 73.1% in [18F] fallypride BP vergeleken met MPTP-muizen (gemiddelde BP-waarden voor MPTP plus oefening: 7.1 ± 0.7; gemiddelde BP-waarden voor MPTP-muizen: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). Bovendien hadden zoutoplossing plus oefenmuizen een 8.2% toename in [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) in vergelijking met zoutmuizen (12.2 ± 0.3). In overeenstemming met deze bevindingen bracht de berekening van de "effectgrootte" een groter oefeneffect aan het licht tussen MPTP-groepen (ES = 2.61) dan die waargenomen tussen de zoutgroepen (ES = 0.94).
DISCUSSIE
Deze studie toont aan dat een oefening met een hoge intensiteit van de loopband tot een toename van [18F] fallypride BP (beschikbaarheid van DA-D2R) in het striatum van MPTP-behandelde muizen. Omgekeerd was er geen significante verandering in het totale striatale dopaminegehalte tussen MPTP plus oefeningen in vergelijking met MPTP zonder oefenmuizen. [18F] fallypride is een zeer selectieve DA-D2 / D3R-antagonist wiens BP een weerspiegeling is van in vivo maat van beschikbare receptoren (Bmax) / bindingsaffiniteit (Kd). Aangezien DA-D2R's het meest voorkomende dopaminereceptorsubtype zijn in het dorsale striatum, is een door inspanning geïnduceerde toename in [18F] fprpride BP vertegenwoordigt een toename in DA-D2R-aantal en wordt ondersteund door een toename in eiwitexpressie met behulp van Western-immunoblotting en onze eerdere onderzoeken laten een toename van striatale DA-D2R mRNA-transcriptexpressie zien met behulp van in situ hybridisatiehistochemie.5 Deze interpretatie van BP elevatie wordt verder ondersteund door het feit dat verplaatsing van [18F] fallypride door dopamine zal waarschijnlijk niet voorkomen in MPTP-muizen omdat de dopamineconcentraties laag blijven.24 Vandaar dat de veranderingen in schijnbare bindingsaffiniteit (Kd) zijn verwaarloosbaar en hebben waarschijnlijk geen effect op BP. Het verhoogde effect van lichaamsbeweging in MPTP-muizen kan een poging van de benadeelde hersenen weerspiegelen om dopaminerge neurotransmissie door middel van een verhoogd aantal receptoren te optimaliseren, terwijl de dopaminegehalten uitgeput blijven. Verhoogde reactievermogen van MPTP-muizen om te oefenen onthult een groter potentieel van de beschadigde versus de intacte hersenen om neuroplasticiteit te ondergaan, wat misschien niet essentieel is wanneer de striatale circuits intact zijn. Het feit dat de dopaminewaarden niet significant veranderen bij oefeningen in MPTP-muizen, wijst erop dat compensatoire veranderingen in DA-D2R van cruciaal belang zijn voor aan lichaamsbeweging gerelateerde, verbeterde motorprestaties.
Met behulp van PET-beeldvorming zagen we een afname in DA-D2R BP na MPTP laesie ten opzichte van met zoutoplossing behandelde muizen. Dit was in tegenstelling tot Western-immunoblotting waarbij geen verandering in DA-D2R-eiwitexpressie werd waargenomen. De DA-D2R bestaat in een dynamisch evenwicht tussen oppervlakte- en intracellulaire compartimenten, waarbij de laatste niet algemeen beschikbaar is voor binding aan PET radioliganden. In de dopamine-verarmde toestand kunnen compensatiemechanismen leiden tot veranderingen in de intracellulaire pool voor DA-D2R, die mogelijk niet beschikbaar is voor [18F] fallypride-binding, maar toch beschikbaar voor detectie in Western-immunoblotting.
In tegenstelling tot onze bevindingen is een compenserende toename van de DA-D2R gemeld bij personen met PD en na toediening van MPTP in niet-humane primaten of 6-OHDA bij ratten.25 In de literatuur is naar verluidt het verlies van DA-D2R's toe te schrijven aan de degeneratie van dopaminerge neuronen, terwijl de toename van DA-D2R's het gevolg is van verhoogde expressie op resterende dopaminerge terminals en / of verhoogde synthese binnen striatopallidal neuronen of cholinerge interneuronen. Deze discrepantie tussen onze PET-studie en die van de literatuur kan te wijten zijn aan verschillen in de ernst van de laesie tussen studies.11 In het bijzonder kan het verlies van een groter aantal presynaptische DA-D2R's door MPTP-geïnduceerd celverlies voldoende zijn om eventuele postsynaptische compensatoire veranderingen die worden geïnduceerd door de laesie alleen te compenseren. Als alternatief kan ons onvermogen om een toename in DA-D2R BP en expressieniveaus in MPTP (niet-oefenings) muizen waar te nemen, te wijten zijn aan een bescheiden herstel van dopaminegehalten aan het einde van de studie (82% dopaminedepletie op 10 dagen versus 68 % uitputting op 42 dagen na de periode). Dit is echter onwaarschijnlijk, aangezien de MPTP plus oefenmuizen, die ook een klein herstel van dopamine vertoonden (niet significant verschillend van de MPTP zonder oefenmuizen) een toename van DA-D2R BP hadden.
De meerderheid van DA-D1R's en D2R's worden tot expressie gebracht op dendritische stekels van MSN's met extra receptoren tot expressie gebracht op cholinerge interneuronen en uiteinden van glutamaterge en dopaminerge neuronen afkomstig van respectievelijk de cortex (of thalamus) en substantia nigra pars compacta.26 Een belangrijke rol van dopamine is het moduleren van corticostriatale of thalamostriatale glutamaterge neurotransmissie op het MSN. Glutamaterge neurotransmissie wordt verbeterd door DA-D1R's en verminderd door DA-D2R's.27-29 Onder condities van dopamine-uitputting worden stekels en synaptische verbindingen selectief verloren op DA-D2R die MSN's van de indirecte route bevatten.30 Dit verlies gaat gepaard met een hyperexciteerbaarheidstoestand binnen de MSN's als gevolg van verhoogde glutamaterge corticostriatale neurotransmissie.31-33 In diermodellen van PD correleert deze toegenomen glutamaataandrijving met parkinsonachtig motorisch gedrag.34 Verzwakking van deze hyperexciable toestand door de toepassing van dopamine of zijn agonisten leidt tot omkering van de motorische insufficiëntie van parkinson.35,36 In het licht van deze rapporten en onze bevindingen veronderstellen we dat de voordelen van intensieve training zijn om dopaminerge signalering te verbeteren door verhoogde DA-D2R-expressie in de indirecte route (maar niet door de DA-D1R directe route) en om de motorische functie te verbeteren door middel van onderdrukking van glutamaterge opwinding.
De primaire conclusie van onze studie is dat oefening in de vorm van intensieve hardlooptraining neuroplasticiteit vergemakkelijkt door verhoogde expressie van striatale DA-D2R's, een proces dat het duidelijkst is in de geblesseerde hersenen. Gebaseerd op onze bevindingen, een niet-invasieve benadering van PET-beeldvorming met [18F] fallypride kan worden gebruikt om te onderzoeken of intensieve training van de loopband ook leidt tot veranderingen in de DA-D2R bij personen met PD. Onze studie benadrukt de waarde van preklinisch onderzoek in diermodellen van dopaminedepletie en het belang van translationeel onderzoek voor het verschaffen van zowel grondgedachte als inzicht in beeldvorming en bewegingsstudies bij mensen met PD.
Dankwoord
Dit werk werd ondersteund door een subsidie van het USC CTSI Full Pilot Grant Program en royale fondsen van de Parkinson's Disease Foundation, Team Parkinson (Los Angeles), de Parkinson Alliance, de Whittier Parkinson's Disease Education Group, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) en US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV is een ontvanger van USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship. We willen Ryan Park en Dr. Peter Conti van de USC Small Animal Imaging Core bedanken voor hulp bij micro-PET-beeldvorming en Dr. Rex Moats van de Small Animal Imaging Research Core bij het Saban Research Institute voor hulp bij de muis-MRI. We willen graag Yi-Hsuan (Lilian) Lai bedanken voor hulp bij loopbandoefeningen en Avery Abernathy voor zijn expertise in HPLC-analyse. We zijn de vrienden van de USC Parkinson's Disease Research Group, waaronder George en MaryLou Boone, Walter en Susan Doniger, en Roberto Gonzales dankbaar voor hun genereuze steun.
voetnoten
Potentieel belangenconflict: niets te melden.
Opmerking toegevoegd als bewijs: Dit artikel is online gepubliceerd op 19 oktober 2010. Een fout werd vervolgens geïdentificeerd. Deze kennisgeving is opgenomen in de online en gedrukte versie om aan te geven dat beide zijn gecorrigeerd.
Financiële informatieverschaffing: USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ en GP), USC CTSI Full Pilot Grant-programma (QL, AN, MJ, GP).
Rollen van de auteur: Alle auteurs waren behulpzaam bij het genereren van dit manuscript. Onderzoeksproject Conceptie: GP, BF, MJ, RL, JW. Uitvoering van project: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Gegevensverzameling, verwerking, statistische analyse: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Voorbereiding van het manuscript: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Referenties
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptische plasticiteit en fysiologische interacties tussen dopamine en gluta
;
