Effektene av monoaminstabilisatoren (-) - OSU6162 på trang i alkoholavhengige personer: En human laboratorieundersøkelse (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Europeisk nevropsykofarmakologi

Lotfi Khemiri , Pia Steensland , Joar Guterstam , Olof Beck , Arvid Carlsson , J ohan Franck , Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Artikkeloversikt

  1. 1. Innledning
  2. 2. Eksperimentelle prosedyrer
    1. 2.1. deltakere
    2. 2.2. Studere design
    3. 2.3. Testing økter for alkohol craving
    4. 2.4. Kliniske tiltak
    5. 2.5. Atferdsoppgave av impulsivitet
    6. 2.6. Statistisk analyse
  3. 3. resultater
  4. 3.1. deltakere
  5. 3.2. OSU6162 dempet ikke subjektiv vurdering av cue-indusert trang
  6. 3.3. OSU6162 svekket subjektiv vurdering av primingindusert trang
  7. 3.4. Evnen til OSU6162 til å dempe alkoholtrang ble drevet av individer med høy basislinjeimpulsivitet
  8. 3.5. OSU6162 hadde ingen signifikant effekt på drikking, sug eller humør under behandlingen
  9. 3.6. Bivirkninger
  10. 4. Diskusjon
  11. Finansiering og avsløring
  12. Bidragsytere
  13. Finansieringskilde
  14. Tillegg A. Tilleggsstoff
  15. Referanser

Abstrakt

Alkoholavhengighet er assosiert med et dysregulert dopaminsystem som modulerer belønning, sug og erkjennelse. Monoaminstabilisatoren (-) - OSU6162 (OSU6162) kan motvirke både hyper- og hypo-dopaminerge tilstander, og vi har nylig demonstrert at det demper alkoholformidlet atferd hos langvarige drikkerotter. Den nåværende fase II-undersøkende humane laboratoriestudien undersøkte for vår kunnskap første gang effekten av OSU6162 på cue- og priming-indusert trang hos alkoholavhengige individer.

Fem og seks alkoholavhengige individer ble randomisert til en 14-dagers behandlingsperiode med OSU6162 eller placebo etter at deres basislinjeimpulsivitetsnivå var blitt bestemt ved hjelp av stoppsignaloppgaven. På dag 15 ble deltakerne underkastet en laboratorie-alkoholtrangstest bestående av craving-økter indusert av: i) aktiv - alkoholspesifikke signaler, ii) nøytral stimuli og iii) priming - inntak av en alkoholholdig drikk (0.20 g etanol / kg kroppsvekt) .

Subjektive vurderinger av alkoholtrang ble vurdert ved hjelp av den forkortede versjonen av Desire for Alcohol Questionnaire og visuelle analoge skalaer (VAS). OSU6162-behandling hadde ingen signifikant effekt på signalindusert alkoholtrang, men dempet priming-indusert trang betydelig. Eksplorativ analyse viste at denne effekten var drevet av individer med høy baseline-impulsivitet. I tillegg dempet OSU6162 den subjektive likingen av den konsumerte alkoholen (VAS) betydelig . Selv om den nåværende 14-dagers behandlingsperioden viste at OSU6162 var trygg og godt tolerert, var denne utforskende laboratoriestudien på mennesker ikke designet for å evaluere effekten av OSU6162 for å påvirke alkoholforbruket. Derfor er det behov for en større placebokontrollert klinisk effektstudie for å undersøke potensialet til OSU6162 som en ny medisin mot alkoholavhengighet ytterligere.

nøkkelord:

Alkohol , Avhengighet , Sug , Impulsivitet , Dopaminstabilisator , OSU6162

1. Innledning

Det mesolimbiske dopaminsystemet er et godt undersøkt nevrobiologisk system for utvikling og vedlikehold av medikament- og alkoholavhengighet. De akutte forsterkende effektene av vanedannende medikamenter, inkludert alkohol, medieres delvis av økt frigjøring av dopamin i nucleus accumbens (Boileau et al., 2003, Di Chiara og Imperato, 1988, Imperato og Di Chiara, 1986), aktiverer dopamin D2 reseptorer (Nowak et al., 2000). Hos alkoholavhengige individer har hjernebildingsstudier som bruker positron emission tomography (PET) avslørt en reduksjon i tilgjengeligheten av dopamin D2 reseptorer som antydes å gjenspeile en kompenserende nedregulering indusert av kronisk alkoholinntak som også har vært forbundet med en påfølgende risiko for tilbakefall (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). I tillegg ble dopamindysfunksjonen observert i humane studier korrelert med alvorlighetsgraden av alkoholtrang i tillegg til en økt aktivering i hjernestriatale regioner når de ble utsatt for alkoholrelaterte signaler, noe som gjenspeiler en oppmerksom skjevhet til de spesifikke signalene og risikoen for tilbakefall (Heinz et al., 2004). Videre ble det nylig påvist at alkoholavhengige individer har redusert dopaminnivået også i den prefrontale cortex (Narendran et al., 2014), noe som antyder at kortikalt dopaminunderskudd kan bidra til kognitive svikt (f.eks. redusert impulskontroll og oppmerksomhet) sett hos alkoholavhengige individer. (Goldstein og Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Faktisk har nyere studier undersøkt implikasjonene av nevrale koblinger knyttet til endringen i dopaminsystemet og impulsiv atferd, for å forstå deres antatte relevans i alkoholavhengighet. Resultatene indikerer en sammenheng mellom alkoholbruk, økt impulsivitet, en forhøyet subjektiv respons på alkohol (Leeman et al., 2014) og økte dopaminnivåer (Boileau et al., 2003), noe som tyder på at impulsivitet (Dick et al., 2010) og den subjektive responsen på alkohol (Crabbe et al., 2010) er risikofaktorer for alkoholavhengighet.

Dopaminsystemet har tidligere blitt evaluert som et potensielt behandlingsmål for alkoholavhengighet, men studier med tradisjonelle dopaminantagonister og -agonister har vært motløsende ( Swift, 2010 ) . Bruken av dopaminantagonister (dvs. nevroleptika) er ytterligere begrenset av alvorlige bivirkninger, inkludert anhedoni og ekstrapyramidale reaksjoner som følge av overdreven dopaminerg hemming. Nylig har det imidlertid vist seg at modafinil (en dopamintransportørmodulator) og aripiprazol (en kommersiell forbindelse konseptuelt utviklet fra den partielle D2-agonisten (-)-3PPP ( Carlsson og Carlsson, 2006 ) reduserer alkoholinntak og -sug hos alkoholavhengige individer ( Joos et al., 2013 , Martinotti et al., 2009 , Martinotti et al., 2007 , Myrick et al., 2010 , Schmaal et al., 2013 , Voronin et al., 2008 ). Disse resultatene indikerer at dopaminmidler uten fullstendig antagonisme eller agonisme er lovende for effektiv behandling av alkoholavhengighet.

Monoaminstabilisatoren (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), er en videreutvikling fra (-) - 3PPP med evnen til å stimulere, undertrykke eller vise ingen effekt på dopaminaktiviteten avhengig av den rådende dopaminergiske tonen. Dette konseptet ble postulert basert på en PET-studie i rhesus-aper hvor OSU6162-infusjoner induserte en dopaminerg toneavhengig effekt med en reduksjon i den striatal L- [11C] DOPA tilstrømningshastigheten hos aper med høye baselineverdier og en økt striatal L- [ 11C] DOPA tilstrømningshastighet hos dyr med lave basisverdier (Tedroff et al., 1998). Handlingsmekanismen er imidlertid ikke helt forstått, og selv om vitro studier indikerer at OSU6162, som aripiprazol, fungerer som en delvis agonist ved D2-reseptorer (Kara et al., 2010, Seeman og Guan, 2007) har atferdsstudier ikke klart å påvise noen egen aktivitet av forbindelsen (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). I stedet har det blitt antydet at OSU6162 gir funksjonelle motsatte effekter ved å fungere som en antagonist ved både presynaptiske autoreseptorer og postsynaptiske D2 reseptorer (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 ser ut til å være klinisk trygge med bivirkninger av mild alvorlighetsgrad hos friske frivillige (Rodríguez et al., 2004) og pasienter med f.eks Huntingtons sykdom og mental tretthet etter hjerneslag og hjerne traumer (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Således kan en fordel med OSU6162 sammenlignet med tradisjonelle D2-antagonister være mangelen på ekstrapyramidale reaksjoner (Carlsson og Carlsson, 2006).

Vi identifiserte nylig OSU612 som et potensielt nytt legemiddel ved å vise at det demper frivillig alkoholforbruk, alkoholsøking, abstinenser og signal-/priming-indusert gjeninntak av alkoholsøking hos rotter som har drukket lenge ( Steensland et al., 2012 ). Videre støttes OSU6162s potensial til å målrette dopaminsystemet i hjerneområder som er relevante for alkoholavhengighet av en nylig PET-studie på mennesker som viser at OSU6162 fortrinnsvis binder seg til D2/D3-reseptorer i striatum ( Tolboom et al., 2014 ) og vår nylige mikrodialysestudie som viser at forbindelsen kan motvirke en hypodopaminerg tilstand hos rotter som har drukket lenge (Feltmann et al., Addiction Biology, 2015) . Basert på disse resultatene evaluerte denne studien effekten av OSU6162 på signal- og priming-indusert sug hos alkoholavhengige individer i en fase II placebokontrollert laboratoriestudie på mennesker. Basert på den økende mengden forskning som indikerer en betydelig nevrobiologisk overlapping mellom impulsivitet og alkoholavhengighet ( Dick et al., 2010 , Lejuez et al., 2010 ) og kunnskapen om at impulsivitet er en viktig prediktor for behandlingsresultat ( Joos et al., 2013 , Schmaal et al., 2013 , Voronin et al., 2008 ), undersøkte vi også om baseline-impulsivitet predikerte signalreaktivitet og behandlingsrespons på OSU6162.

2. Eksperimentelle prosedyrer

2.1. deltakere

Femtiseks behandlingssøkende alkoholavhengige personer ble rekruttert gjennom offentlige annonser. Studielegen ga muntlig og skriftlig informasjon om prosedyrene før deltakerne ble innhentet skriftlig informert samtykke. Personer som fullførte studien og oppfølgingsbesøket ble kompensert med 1500 svenske kroner (omtrent 180 USD). Studien ble godkjent av den regionale etiske granskningsnemnda i Stockholm og det svenske legemiddelverket, registrert i den europeiske databasen for kliniske studier (EudraCT;2011-003133-34), overvåket av Karolinska Trial Alliance og utført i samsvar med god klinisk praksis og Helsingforsdeklarasjonen.

Etter et kort telefonintervju ble potensielle deltakere invitert til Stockholmssenteret for avhengighetsforstyrrelsers polikliniske forskningsklinikk, Karolinska universitetssykehus (KUH) for et screeningbesøk bestående av fysisk undersøkelse, psykiatrisk evaluering, blodprøver, alkometer, urinprøve og elektrokardiogram (EKG, Mortara Instrument ELI150c). Kort sagt var de inkluderte individene mellom 20 og 55 år gamle, oppfylte DSM-IV-kriteriene for alkoholavhengighet, hadde minst 45 dager med mye alkohol (HDD; definert som en dag med forbruk av minst 5 eller 4 standarddrinker (definert som 12 g alkohol per drink) for henholdsvis menn og kvinner) innen de siste 90 kalenderdagene etter inkludering, og hadde ikke konsumert alkohol i minst fire og maksimalt 14 dager før inkludering, bekreftet av Time Line Follow Back (TLFB)-intervju (( Sobell og Sobell, 1992 ) og alkometer. Kort sagt var eksklusjonskriteriene oppfyllelse av DSM-IV-kriteriene for enhver annen type rusmisbruk (unntatt nikotin), DSM-IV-kriterier for schizofreni, bipolar lidelse, alvorlig depresjon eller tilstedeværelse av tidligere hjertesykdom med klinisk signifikante EKG-avvik. De fullstendige inklusjons- og eksklusjonskriteriene er gitt i tilleggsinformasjon (SI) ).

2.2. Studere design

I denne dobbeltblinde, placebokontrollerte studien ble deltakerne randomisert til å motta OSU6162 eller matchende placebotabletter (Galenica AB, Malmö, Sverige) i løpet av en 14-dagers behandlingsperiode og ble instruert til å ta medisiner i henhold til følgende tidsplan: Dag 1–5: 10 mg×2; Dag 6–10: 15 mg×2; Dag 11–14: 30 mg×2. Lengden på behandlingsperioden var basert på en anbefaling fra Läkemiddelverket, ettersom denne studien var den første som evaluerte OSU6162 i en alkoholavhengig populasjon. Randomiseringsprosedyren (se SI for detaljer) ble utført av Karolinska Trial Alliance, uten involvering av forskerpersonalet, og medisinen ble utlevert til forskningsklinikken av KUH-apoteket. Studien besto av tre oppfølgingsbesøk i løpet av den 14 dager lange behandlingsperioden og en laboratoriebasert alkoholsugstest på dag 15 (testdag). Oppfølgingsbesøkene inkluderte EKG, blod- og urinprøvetaking, medisinutlevering, alkometertest og rapportering av drikking, humør og bivirkninger. Deltakerne ble instruert til å avstå fra å drikke i behandlingsperioden, selv om drikking ikke var grunnlag for eksklusjon. Alkoholinntak dagen før og på testdagen (bekreftet via TLFB og alkometer) førte imidlertid til eksklusjon fra cravingstesten for å forhindre skjevhet i den subjektive cravingopplevelsen.

På testdagen ankom deltakerne til forskningsklinikken om morgenen, og tok den endelige dosen av studiemedisiner i nærvær av en forsker. Nikotin og koffein ble tillatt før ankomst, men ikke i løpet av testdagen. Etter avsluttet craving-eksperimentelle økter mottok deltakerne lunsj og debriefing og ble værende i forskningsklinikken til de var edru. Alle deltakerne fikk tilbud om henvisning for behandling i Stockholm Center for Dependency Disorders.

2.3. Testing økter for alkohol craving

De menneskelige laboratorietestene er modifisert fra ( Hammarberg et al., 2009 ), og prosedyrene er beskrevet i detalj i SI . Kort fortalt besto testen av tre craving-økter indusert av: i) aktiv – alkoholspesifikke signaler, ii) nøytrale stimuli og iii) priming – inntak av en alkoholholdig drikk (0.20 g etanol/kg kroppsvekt).

Rekkefølgen på signaløktene (aktiv signal og nøytrale stimuli) ble randomisert og balansert mellom deltakerne innenfor hver behandlingsgruppe. I løpet av hver økt ble subjektive vurderinger av alkoholtrang samlet inn før, umiddelbart etter og 5 og 10 minutter etter presentasjon av signalet (gjennomsnittet av de to sistnevnte tidspunktene ble definert som "post-cue"-målinger). Alkoholtrang ble vurdert ved hjelp av den forkortede svenske versjonen av Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) ( Love et al., 1998 ), bestående av åtte elementer ( tabell S1 ) scoret på en syv-punkts Likert-skala der 1 og 7 indikerte henholdsvis "Ikke enig i det hele tatt" og "Helt enig", samt en visuell analog skala (VAS) med ett element, fra 0 til 100, som målte "Hvor mye alkoholtrang opplever du akkurat nå?".

Etter cue-økter ble priming-økten gjennomført der hver deltaker først tok en slurk av sin foretrukne alkoholholdige drikke før han var ferdig med drinken. Subjektive craving rangeringer ble samlet inn: før, rett etter, samt 5, 10, 25 og 40 minutter etter endt alkoholholdig drikk (gjennomsnittet av de fire sistnevnte tidspunktene ble definert som "post drink" -målinger) og vurdert med kort -DAQ og VAS som beskrevet ovenfor. For å fange opp subjektive effekter rett etter den første slutten av alkohol, ble VAS-gjenstander av "sug", "angst" og "opphisselse" samlet. I tillegg ble et VAS-element med “liking” inkludert som en endring i protokollen etter de første 15-deltakerne.

2.4. Kliniske tiltak

Psykiatrisk evaluering ble utført ved screening ved bruk av Structured Clinical Interview for DSM-IV ( American Psychiatric Association, 2000 ). Humør og sug under behandling ble vurdert ved hjelp av henholdsvis Montgomery-Åsberg Depression Self Rating Scale (MADRS-S) ( Svanborg og Asberg, 2001 ) og Penn Alcohol Craving Scale (PACS) ( Flannery et al., 1999 ). Alkoholforbruk ble kvantifisert som endring mellom inklusjon og testdag i prosent HDD (TLFB selvrapportering) og fosfatidyletanol (S-PEth) serumnivåer (analysert av klinisk kjemilaboratoriet, KUH). Tilstedeværelse av illegale rusmidler, f.eks. amfetamin, kokain, cannabis (THC) eller opiater, ble evaluert ved ukentlige oppfølgingsbesøk ved bruk av urinstikker. Verifisering av positive prøver ble utført ved det ovennevnte laboratoriet. OSU6162-samsvar ble målt ved plasmakonsentrasjoner (analysemetodikk i SI ) ved andre oppfølgingsbesøk og testdag, og antall piller ved hvert besøk. EKG ble tatt opp og evaluert av en kardiolog som et sikkerhetstiltak ved det andre oppfølgingskonsultasjonen og testdagen.

2.5. Atferdsoppgave av impulsivitet

Under inklusjonsbesøket (før inntak av studiemedisiner) utførte deltakerne Stop Signal Task (SST, se SI for metodologiske detaljer), en datastyrt nevropsykologisk test som er mye brukt som et mål på impulsivitet ( Aron et al., 2003 , DeVito et al., 2009 ). Utfallet av interesse var stoppsignalreaksjonstid (SSRT) – et mål på deltakernes evne til å hemme en prepotent respons. Hver deltaker ble definert som høy- eller lavimpulsiv, basert på medianfordelingen av SSRT-skårene i samsvar med tidligere studier av alkoholavhengige individer ( Joos et al., 2013 , Schmaal et al., 2013 ).

2.6. Statistisk analyse

De primære resultatene var henholdsvis (i) totale kort-DAQ og (ii) VAS-score for trang under laboratorietestene. Data ble analysert ved bruk av blandede ANOVAs med behandling (OSU6162 eller placebo) som faktor mellom emner. Faktorer innen faget var tilstand (aktiv, nøytral) og tid (før, umiddelbart etter og post-cue) for de indikasjonsinduserte økter og Tid (før, rett etter og etter drikking) for den priminginduserte økten. Betydelig hovedeffekt av behandling eller tilstand og interaksjoner ble ytterligere analysert ved bruk av studentens uparrede eller sammenkoblede t-tester, der det var relevant. Data fra VAS-elementene etter den første spritsoppen (priming-session) ble analysert ved separate Studenters uparrede t-tester, og sammenlignet score mellom behandlingsgrupper.

I a priori bestemte utforskende analyser ble separate ANOVA-er utført for å evaluere den potensielle påvirkningen av baseline-impulsivitet (dvs. høy eller lav impulsivitet basert på medianfordelingen av SSRT ( Joos et al., 2013 ; Schmaal et al., 2013 )) på utfallet fra henholdsvis cue- og priming-induserte cravingstester. Forskjellen i alkoholforbruk (HDD og Peth), craving (PACS) og humør (MADRS-S) mellom inklusjon og testdag ble sammenlignet mellom behandlingsgruppene ved hjelp av Students uparede t-tester.

Denne menneskelige laboratorieundersøkelsen er til vår kunnskap den første utforskende studien som evaluerer effekten av OSU6162 hos alkoholavhengige pasienter, ved bruk av to forskjellige, men svært avhengige målinger av subjektiv sug. Dermed ble risikoen for feil av typen 1 ansett som mindre plagsom enn type 2-feil, og alfa-nivået ble satt til 0.05, to-tailed, ukorrigert. Data ble vurdert for normalitet ved okulær inspeksjon sammen med Shapiro Wilks normalitetstest og analysert ved bruk av IBM SPSS-statistikk (versjon 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Hvis likhet av avvik ble krenket (vurdert av Levenes-test), ble resultatene av Welch t-test rapportert. Greenhouse-Geisser korreksjoner ble brukt hvis sfærisitetsforutsetningen ble brutt (evaluert ved bruk av Mauchlys-test). Manglende verdier ble ikke erstattet. Hvis ikke annet er oppgitt, rapporteres middelverdier ± standardavvik.

3. resultater

3.1. deltakere

Rekrutteringen til studien startet i september 2012, og det siste deltakerbesøket var i desember 2013. De to behandlingsgruppene var homogene ved inklusjon med hensyn til sosiodemografisk bakgrunn, alkoholforbruksmønstre, alkoholsug og humør ( tabell 1 ). Av de 56 randomiserte, sluttet én deltaker i placebogruppen etter et alvorlig tilbakefall på dag 1. Dermed fullførte 55 deltakere den 14 dager lange behandlingsperioden og ga data angående alkoholbruk, alkoholsug, humør og bivirkninger. Syv deltakere ble ekskludert fra alkoholsugstestene på grunn av: alkoholforbruk dagen før ( n = 3), ikke å overholde studieprosedyrer i løpet av testdagen ( n = 1) eller å fremvise urinprøve positiv for opiater ( n = 2) eller THC ( n = 1). I oppstartsøkten var det tre deltakere som ikke overholdt studieprosedyrene etter å ha tatt den første slurken med alkohol, og ga dermed bare data for baseline- og første slurk-tidspunkt. I OSU6162-gruppen hadde de analyserte blodprøvene detekterbare OSU6162-plasmanivåer på dag 7 (38.9 ± 24.7 ng/ml) og testdagen (105.0 ± 73.8 ng/ml). Ingen OSU6162 ble detektert på noe tidspunkt i noen av blodprøvene fra placebogruppen.

Tabell 1 Deltakernes egenskaper ved inkludering. Det var ingen signifikante forskjeller mellom OSU6162- eller placebo-behandlede grupper for noen av resultatene. Kontinuerlige variabler presenteres som gjennomsnitt (standardavvik). Forkortelser: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Depression Self Rating Scale; PACS-Penn Alkohol Craving Scale.
 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Betydning

Hanner / kvinner

 14 / 14 16/12 p = 0.60

Alder

 47.3 (6.5) 45.3 (7.7) p = 0.30

Utdanningsår

 13.3 (2.5) 14.1 (2.8) p = 0.26

Gift / partner

 54% 54% P = 1.0

Heltidsjobb

 78.6% 71.4% P = 0.54

Deltid

 7.1% 17.9% P = 0.23

Arbeidsledig

 14.3% 7.1% P = 0.39

Sykefravær / pensjonert

 0% 3.6% P = 0.31

Daglig bruk av nikotin (%)

 68% 64% P = 1.0

DSM-IV-kriterier for alkoholavhengighet

 5.2 (1.1) 5.1 (1.4) P = 0.62

Kraftig drikking de siste 90 dagene (%)

 73% 68% P = 0.29

Drikkevarer per dag siste 90 dager

 5.8 (2.2) 5.7 (2.4) P = 0.88

MADRS-S-poengsum

 9.2 (6.8) 7.9 (6.7) P = 0.46

PACS craving score

 11.1 (6.5) 10.4 (6.0) P = 0.70

3.2. OSU6162 dempet ikke subjektiv vurdering av cue-indusert trang

I kø-induserte craving økter (Short-DAQ; Fig. 1), var det en betydelig hovedeffekt av tilstand (F (1,45) = 76.5;p<0.001) og tid (F (2,90) = 21.1;p<0.001) men ingen signifikant hovedeffekt av behandling (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). I tillegg var det en betydelig tidlav stjerneTilstandsinteraksjon (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) men ingen signifikant behandlinglav stjerneTilstand (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) eller Tidlav stjerneBetingelselav stjerneBehandlingsinteraksjon (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Basert på mangelen på betydelige behandlingseffekter ble det derfor gjennomført post hoc-analyser for å evaluere forskjeller mellom de aktive og nøytrale økter uavhengig av behandling. Det var et betydelig høyere nivå av subjektiv trang umiddelbart etter presentasjon av den aktive signalen (24.0 ± 8.6) sammenlignet med den nøytrale stimuli (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) så vel som sammenlignet med før (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) og etter presentasjon av den aktive signalen (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Innen den nøytrale tilstanden var det ingen signifikant forskjell i nivået av subjektiv trang mellom noen av de målte tidspunktene (Før: 17.8 ± 8.8; Umiddelbart etter: 17.3 ± 8.9 og Innlegg: 17.1 ± 8.8). VAS-craving-dataene ga signifikante effekter på cue-craving (Fig. S1) lik kort-DAQ-resultatene (se SI for full analyse).

Fig. 1 Åpner stort bilde

Fig. 1

Monoaminstabilisatoren OSU6162 dempet ikke subjektive vurderinger av signalindusert sug hos alkoholavhengige pasienter. Gjennomsnittlig totalscore for sug på den forkortede versjonen av Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) under (A) nøytral og (B) aktiv signalindusert sug. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i sug mellom OSU6162- og placebobehandlede grupper under henholdsvis nøytral eller aktiv signal-sesjon. Data ble samlet inn på følgende tidspunkter: før, umiddelbart etter og 5 og 10 minutter etter signalpresentasjon (gjennomsnittet av de to sistnevnte tidspunktene ble definert som "post-cue"-målinger). Verdier presenteres som gjennomsnitt ± sem.

Se stort bilde | Se høyoppløselig bilde | Last ned PowerPoint-lysbilde

3.3. OSU6162 svekket subjektiv vurdering av primingindusert trang

Under den priminginduserte craving-økten var middeltiden for å fullføre den alkoholholdige drikken 8.6 minutter (fra tre til 18 minutter mellom forsøkspersonene) uten noen signifikant forskjell mellom behandlingsgrupper (T (42) = - 0.09;p= 0.927). Ved analyse av de korte DAQ-dataene var det en betydelig hovedeffekt av Time (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) og behandling (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) men ingen betydelig tidlav stjerneBehandlingsinteraksjon (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post hoc-analyse avdekket at OSU6162-behandlede individer hadde betydelig lavere nivåer av subjektiv trang sammenlignet med placebo umiddelbart etter endt alkoholholdig drikk (i gjennomsnitt tok det 9 minutter å fullføre drikken). Det ble imidlertid ikke funnet noen signifikant forskjell mellom de forskjellige behandlingsgruppene før eller etter endt drikk (gjennomsnitt av tidspunktene 5, 10, 25 og 40 minutter; Fig. 2EN). For VAS-dataene (Fig. 2B) det var en betydelig hovedeffekt av Time (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) og en trend mot betydning for behandling (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) men ingen betydelig tidlav stjerneBehandlingsinteraksjon (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Fig. 2 Åpner stort bilde

Fig. 2

Monoaminstabilisatoren OSU6162 dempet subjektive vurderinger av primingindusert sug hos alkoholavhengige pasienter. Gjennomsnittlig totalskåre på (A) den forkortede versjonen av spørreskjemaet om alkoholbehov (Short-DAQ) og (B) VAS-sugelementet under den priminginduserte sugsøkten, samt (C) VAS-elementene «sug», «liking», «angst» og «opphisselse» etter den første slurken med alkohol. Gruppen som fikk OSU6162 vurderte signifikant lavere sug (Short-DAQ) umiddelbart etter å ha drukket alkohol sammenlignet med placebogruppen (A), og det var en trend mot redusert sug i OSU6162-gruppen sammenlignet med placebogruppen som brukte VAS på samme tidspunkt (B). OSU6162-gruppen vurderte videre signifikant lavere subjektiv liking, og en trend mot lavere sug, etter den første slurken med alkohol (C). Data ble samlet inn på følgende tidspunkter: før drikke, etter den første slurken, umiddelbart etter at man var ferdig med den alkoholholdige drikken, samt 5, 10, 25 og 40 minutter etter inntak av den alkoholholdige drikken (gjennomsnittet av de fire sistnevnte tidspunktene ble definert som målinger «etter drikking»). Verdiene presenteres som gjennomsnitt ± sem; * p <0.05 sammenlignet med tilsvarende placebo.

Se stort bilde | Se høyoppløselig bilde | Last ned PowerPoint-lysbilde

Etter den første slurken av den alkoholholdige drikken ( fig. 2 C) rapporterte OSU6162-behandlede individer signifikant lavere subjektiv smak av alkohol (t(31)=−2.27; p = 0.031) og en trend mot lavere sug (t(46)=−1.88; p = 0.066) sammenlignet med placebo, mens det ikke var noen signifikant forskjell mellom behandlingsgruppene angående opphisselse (t(46)=−1.29; p = 0.205) eller angst (t(46)=−0.24; p = 0.814).

3.4. Evnen til OSU6162 til å dempe alkoholtrang ble drevet av individer med høy basislinjeimpulsivitet

Hos individer med høy grunnlinjeimpulsivitet, analysen av Short-DAQ-dataene fra cue-induserte craving-økter avslørte en betydelig hovedeffekt av Behandling (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), men ingen signifikant behandlinglav stjerneTilstandsinteraksjon (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) eller Tidlav stjerneBetingelselav stjerneBehandlingsinteraksjon (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post hoc-analyse avdekket at de høye impulsive OSU6162-behandlede individene vurderte signifikant lavere subjektiv trang umiddelbart etter, og post (gjennomsnitt av 5 og 10 minutter tidspunkter) presentasjonen av den nøytrale signalen sammenlignet med placebo-behandlede individer (Fig. 3A, venstre panel). I den aktive cue-økten var det en betydelig reduksjon i subjektiv sug i OSU6162-, sammenlignet med placebo-behandlede individer bare etter presentasjon av den aktive cue (Fig. 3A, høyre panel). Hos individer med lav baselineimpulsivitet, men det var ingen signifikant hovedeffekt av behandling (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), og ingen signifikant behandlinglav stjerneTilstand (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) eller Tidlav stjerneBetingelselav stjerneBehandling (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interaksjoner (Fig. 3B). VAS-dataene ga signifikante effekter på kø-indusert suverent hos høye og lave impulsive individer som ligner kort-DAQ-resultatene (se detaljer i SI; Fig. S2).

Fig. 3 Åpner stort bilde

Fig. 3

Monoaminstabilisatoren OSU6162 dempet signalindusert sug hos alkoholavhengige individer med høy impulsivitet ved baseline. Gjennomsnittlig totalscore for sug på den forkortede versjonen av Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) hos (A) høyt og (B) lavt impulsivt alkoholavhengige individer under signalinduserte sugsøkter. (A) OSU6162 reduserte suget signifikant hos de høyt impulsive alkoholavhengige individene sammenlignet med placebo umiddelbart etter og etter presentasjon av det nøytrale signalet, samt etter presentasjon av det alkoholiske signalet. (B) Ingen forskjell i sug ble funnet mellom OSU6162 og placebogruppen hos de lavt impulsive alkoholavhengige individene. Data ble samlet inn på følgende tidspunkter: før, umiddelbart etter og 5 og 10 minutter etter presentasjon av signalet (gjennomsnittet av de to sistnevnte tidspunktene ble definert som "post-cue"-målinger). Verdiene presenteres som gjennomsnitt ± sem; * p <0.05 sammenlignet med tilsvarende placebo.

Se stort bilde | Se høyoppløselig bilde | Last ned PowerPoint-lysbilde

I den priminginduserte craving-økten, analyse av Short-DAQ-data fra individer med høy baselineimpulsivitet viste en betydelig hovedeffekt av behandling (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) og Time (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) men ingen betydelig tidlav stjerneBehandlingsinteraksjon (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post hoc-analyse avdekket at OSU6162-gruppen hadde betydelig lavere subjektiv sug enn placebogruppen på alle målte tidspunkter (Fig. 4A, venstre panel). I kontrast til hos individer med lav grunnlinjeimpulsivitet (Fig. 4B, venstre panel), det var en hovedeffekt av Time (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) men ingen signifikant hovedeffekt av behandling (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) eller Tidlav stjerneBehandlingsinteraksjon (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). VAS-dataene ga signifikante effekter på primingindusert suverent hos høye og lave impulsive individer som ligner kort-DAQ-resultateneFig. 4A og B, midtre paneler; Se SI for full statistisk analyse).

Fig. 4 Åpner stort bilde

Fig. 4

Monoaminstabilisatoren OSU6162s evne til å dempe primingindusert sug hos alkoholavhengige individer ble drevet av individene med høy impulsivitet ved baseline. Gjennomsnittlig totalscore for sug på den forkortede versjonen av spørreskjemaet Desire for Alcohol (short-DAQ) og VAS-sugelementet hos (A) individer med høy og (B) lav impulsivitet i alkoholavhengighet under den priminginduserte sugsøkten. (A) OSU6162 reduserte suget signifikant hos individene med høy impulsivitet i alkohol sammenlignet med placebo under den priminginduserte sugsøkten, inkludert sug etter den første slurken med alkohol (høyre panel). (B) Ingen signifikant forskjell i sug ble funnet på noe tidspunkt mellom OSU6162- og placebobehandlede gruppen hos individene med lav impulsivitet i alkoholavhengighet. Data ble samlet inn på følgende tidspunkter: før drikke, etter den første slurken, umiddelbart etter at man var ferdig med den alkoholholdige drikken, samt 5, 10, 25 og 40 minutter etter konsum av den alkoholholdige drikken (gjennomsnittet av de fire sistnevnte tidspunktene ble definert som «etter drikking»-målinger). Verdiene presenteres som gjennomsnitt ± sem; * p < 0.05 og ** p < 0.01 sammenlignet med tilsvarende placebo.

Se stort bilde | Se høyoppløselig bilde | Last ned PowerPoint-lysbilde

Etter den første slurken med alkohol, scoret OSU6162-behandlede individer med høy, men ikke lav, baseline-impulsivitet signifikant lavere på VAS-craving-elementet sammenlignet med placebo (Høy:t(22)=2.9, figur 4 A, høyre panel; Lav:t(22)=−0.45, figur 4 B, høyre panel). Det var ingen signifikant forskjell mellom behandlingsgruppene i noen av de andre VAS-elementene som ble vurdert etter den første slurken med alkohol, verken hos de høye eller lavt impulsive individene ( figur 4 A og B, høyre panel).

3.5. OSU6162 hadde ingen signifikant effekt på drikking, sug eller humør under behandlingen

I løpet av den 14 dager lange behandlingsperioden reduserte OSU6162-gruppen drikkingen signifikant fra 73 til 19 prosent HDD (t(27)=9.9; p <0.001), parallelt med en signifikant reduksjon i serum PEth-nivåer fra 0.83 til 0.60 (t(27)=2.7; p =0.012). Placebogruppen reduserte drikkingen signifikant fra 68 til 10 prosent HDD (t(26)=15.9; p <0.001) og fra 0.69 til 0.54 i serum PEth-nivåer (t(26)=2.5; p =0.020). Det var imidlertid ingen statistisk signifikant forskjell mellom behandlingsgruppene angående endring i prosent HDD (OSU6162:−54.6 ± 0.29; Placebo:−57.6 ± 0.19; t(46.4) = −0.45; p = 0.658), serum PEth-nivåer (OSU6162:−0.23 ± 0.45; Placebo:−0.15 ± 0.31; t(48.4) = −0.77; p = 0.447), PACS-skåre (OSU6162:−4.9; Placebo:−4.2; t(53) = −0.541; p = 0.591) eller MADRS-S-skåre (OSU6162:−3.6; Placebo:−2.9; t(53) = −0.641; p = 0.524) i løpet av behandlingsperioden. Til slutt var det ingen signifikante behandlingseffekter på noen drikking, sug eller humørsvingninger i løpet av behandlingsperioden da deltakerne ble delt inn i individer med høy og lav impulsivitet (se SI for statistiske detaljer).

3.6. Bivirkninger

OSU6162-behandlingen ble generelt godt tolerert uten rapporter om alvorlige bivirkninger, og det var ingen signifikant forskjell i hyppigheten av rapporterte bivirkninger (f.eks. hodepine, gastrointestinale symptomer, tretthet og vertigo) sammenlignet med placebogruppen ( tabell S2 ). Sammenligning av EKG ved screening sammenlignet med testdagen viste at OSU6162-gruppen hadde signifikant større reduksjon i hjertefrekvens sammenlignet med placebogruppen (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t(52)=−2.6; p =0.013). Det ble ikke funnet noen signifikant forskjell i QTc-endringer mellom behandlingsgruppene (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t(48)=0.32; p =0.752).

4. Diskusjon

Den nåværende laboratoriestudien på mennesker er, så vidt vi vet, den første evalueringen av monoaminstabilisatoren OSU6162s effekt på klinisk relevante alkoholbruksutfall, som for eksempel sug, hos alkoholavhengige individer. Hovedfunnene var at OSU6162, sammenlignet med placebo, signifikant dempet subjektiv «liking» av den konsumerte alkoholen og priming-indusert sug, en effekt drevet av individer med høye nivåer av baseline impulsivitet. Sammen med våre tidligere resultater som viser at OSU6162 demper alkoholmediert atferd hos rotter som har drukket lenge ( Steensland et al., 2012 ), indikerer de nåværende resultatene at farmakologisk stabilisering av dopaminsystemet kan vise seg nyttig for å modulere noe av den belønningsdrevne atferden ved alkoholavhengighet, og at OSU6162 kan ha potensial som en ny medisin for alkoholavhengighet.

OSU6162 hadde ingen signifikant effekt på signalindusert alkoholtrang, men dempet signifikant primingindusert sug hos avhengige individer . Mangelen på behandlingseffekt på signalindusert sug kan muligens forklares med de metodologiske utfordringene ved at subjektiv signalindusert sugrespons for alkohol er mindre robust enn for andre rusmidler ( Lingford-Hughes et al., 2006 ). En signifikant reduksjon i subjektiv primingindusert sug, vurdert ved Short-DAQ, ble faktisk observert etter OSU6162-behandling sammenlignet med placebo, umiddelbart etter at deltakerne var ferdige med den alkoholholdige drikken. Det bør imidlertid bemerkes at da suget ble vurdert ved hjelp av VAS, var det ingen signifikant effekt (men en trend). Funnene om at OSU6162 dempet primingindusert sug samt alkoholsmak, indikerer at de dopaminstabiliserende egenskapene til dette stoffet er tydelige når alkohol konsumeres.

Mekanismen bak OSU6162s evne til å dempe alkoholmediert atferd hos gnagere ( Steensland et al., 2012 ) og alkoholavhengige individer, slik den presenteres i denne studien, er foreløpig ikke fullt ut forstått. Det er mulig at OSU6162 forårsaket en generell emosjonell dempning på en uspesifikk måte. Dette er imidlertid usannsynlig siden OSU6162 ikke hadde noen signifikant effekt på angst eller opphisselse. Vår tidligere mikrodialysestudie viste at OSU6162 demper alkoholindusert dopaminproduksjon i nucleus accumbens hos alkoholnaive rotter ( Steensland et al., 2012 ), noe som indikerer at OSU6162 kan ha potensial til å dempe alkoholens givende egenskaper. Denne antydningen støttes av våre nåværende funn om at OSU6162 dempet «smaken» til den konsumerte alkoholen . Vår nyere mikrodialysestudie på rotter som har dratt lenge ( Feltmann et al., i trykken ) indikerer imidlertid at OSU6162 kanskje har evnen til å motvirke den hypodopaminerge tilstanden i striatum som er forbundet med alkoholavhengighet ( Narendran et al., 2014 , Tupala et al., 2001 , Volkow et al., 2007 , Volkow et al., 1996 ). De ulike effektene av OSU6162-behandling på dopaminproduksjonen som respons på en alkoholutfordring hos alkoholnaive ( Steensland et al., 2012 ) vs. rotter som har dratt lenge med en etablert hypodopaminerg tilstand ( Feltmann et al., i trykken ), fremhever OSU6162s evne til å stimulere eller dempe dopamin avhengig av den rådende tonen. OSU6162s evne til å stabilisere dopaminaktivitet støttes ytterligere av en PET-studie på rhesusaper ( Tedroff et al., 1998 ). Selv om OSU6162s stabiliserende evne fortsatt ikke er vist hos mennesker, er det fristende å spekulere i at en OSU6162-indusert normalisering av dopaminmangel muligens kan forklare de nåværende resultatene som viser at OSU6162 dempet priming-indusert alkoholtrang hos avhengige individer, ettersom dopaminmangel har blitt antydet å drive sug og bidra til tilbakefall ( Koob, 2013 ).

I denne studien fant vi at OSU6162s evne til å dempe priming-indusert alkoholtrang kun ble funnet hos individer med høyt impulsivitetsnivå ved baseline. En nevrobiologisk overlapping mellom impulsivitet og alkoholavhengighet har blitt foreslått ( Dick et al., 2010 , Lejuez et al., 2010 ), og kortikale dopaminunderskudd potensielt relatert til langvarig alkoholbruk bidrar til svekket impulskontroll hos alkoholavhengige individer ( Goldstein og Volkow, 2011 , Stavro et al., 2012 ). Videre støttes funnet om at både impulsivitetstrekk og svekket responshemming predikerer høyere signalindusert alkoholtrang ( Papachristou et al., 2013 ) av denne studien som viser at placebobehandlede deltakere med høy impulsivitet hadde en gjennomgående høyere vurdering av sitt subjektive sug ved baseline (dvs. før de ble utsatt for signal- eller priming-eksponeringer) enn de med lav impulsivitet. Gitt dopaminens rolle i reguleringen av impulsiv atferd og OSU6162s unike farmakologiske profil for å regulere dopaminaktiviteten basert på den rådende dopaminerge tonen ( Carlsson et al., 2004 , Sonesson et al., 1994 , Tedroff et al., 1998 ), er det dermed mulig at OSU6162s mer gunstige effekter på sug hos personer med høy impulsivitet og alkoholavhengighet forklares av funksjonen til en potensiell hypodopaminerg tilstand i denne spesifikke gruppen av individer. Denne hypotesen støttes ytterligere av funnene om at de OSU6162-behandlede deltakerne med høy impulsivitet hadde en betydelig lavere vurdering av subjektivt sug sammenlignet med placebobehandlede også ved baseline, dvs. før starten av priming-økten. De nåværende resultatene antyder videre at alkoholavhengige individer med lave dopaminnivåer sannsynligvis vil oppleve større svekkelser i impulskontroll og dermed har større sannsynlighet for å dra nytte av et dopaminerg middel som OSU6162. Selv om OSU6162s evne til å påvirke impulsivitet i seg selv må undersøkes, viser tidligere studier at modafinil forbedrer nevropsykologisk ytelse, inkludert reaksjonstid med stoppsignal hos frivillige i helsevesenet ( Turner et al., 2003 ), samt responshemming ( Schmaal et al., 2013 ), og forlengelse av tid til tilbakefall ( Joos et al., 2013 ) hos alkoholavhengige individer med høy, men ikke lav, baseline impulsivitet (SSRT). Samlet sett fremhever disse resultatene de potensielle fordelene ved å målrette dopaminsystemet i forhold til impulsiv atferd, samt indikerer at impulsivitet representerer en klinisk viktig fenotype i alkoholavhengighet, og må tas i betraktning når man evaluerer dopaminerge midler i denne pasientpopulasjonen.

Selv om den nåværende utforskende laboratoriestudien på mennesker med en 14-dagers behandlingsperiode ikke var utformet for å oppdage OSU6162s effekt på alkoholforbruk, induserte både OSU6162- og placebobehandling en reduksjon på mer enn 50 % i dager med mye alkoholforbruk. Mangelen på signifikante forskjeller mellom OSU6162- og placebogruppene tilskrives mest sannsynlig det faktum at deltakelse i en forskningsstudie i seg selv har gunstige effekter på alkoholforbruket ( Weiss et al., 2008 ), og at en behandlingsperiode på minst tre til seks måneder er nødvendig for å pålitelig fastslå effekten og verifisere fravær av medikamenttoleranse for potensielle medisiner ( European Medicines Agency, 2010 ). Faktisk indikerer nyere funn hos pasienter med mental utmattelse at behandlingseffekten av OSU6162 sakte titreres opp i løpet av de første ukene av behandlingen og ikke når maksimal effekt før etter flere uker med behandling (upubliserte funn fra medforfatter Dr. Carlsson). Likevel, i tråd med tidligere studier i andre pasientpopulasjoner ( Johansson et al., 2012 , Kloberg et al., 2014 , Tedroff et al., 1999 ), ble OSU6162-behandling generelt godt tolerert, og ingen av deltakerne falt fra studien på grunn av uakseptable bivirkninger. Dermed støtter de nåværende gunstige funnene om sikkerhet og effekter på alkoholtrang en større placebokontrollert klinisk effektstudie for å evaluere OSU6162s effekt på drikkeutfall.

Oppsummert viser denne tidlige fase II humane laboratorieundersøkelsen hos alkoholavhengige individer at monoaminstabilisatoren OSU6162 var sikker og godt tolerert og demper primærindusert alkoholtrang og liksom i et kontrollert laboratoriemiljø. OSU6162s effekter ble drevet av individer med høye nivåer av impulsivitet, og fremhevet viktigheten av fenotyping baselineimpulsivitet ved evaluering av dopaminergiske midler hos alkoholavhengige individer. En større placebo-kontrollert effektiv klinisk studie er nødvendig for å undersøke potensialet til OSU6162 som et nytt medisin mot alkoholavhengighet.

Finansiering og avsløring

Dr. Carlsson er eier av A. Carlsson Research AB og medoppfinner av et brukspatent for (-) - OSU6162. Dr. Carlsson erklærer ingen andre biomedisinske økonomiske interesser eller interessekonflikter. Forfatterne Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck og Jayaram-Lindström erklærer ingen biomedisinske økonomiske interesser eller interessekonflikter.

Bidragsytere

Lotfi Khemiri 1 , Pia Steensland 1 , Joar Guterstam 1 , Olof Beck 2 , Arvid Carlsson 3 , Johan Franck 1 *, Nitya Jayaram-Lindström 1

1 Institutt for klinisk nevrovitenskap, avdeling for psykiatri, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige

2 Medisinsk avdeling, Avdeling for klinisk farmakologi, Karolinska universitetssykehus, Stockholm, Sverige

3 Sahlgrenska akademien, Gøteborgs universitet, Gøteborg, Sverige

* tilsvarende forfatter:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, doktorgrad

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Tilsvarende forfatter:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Institutt for klinisk nevrovitenskap

Avdeling for psykiatri

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Sverige

E-post: [email protected]

Fax: + 46-8-12349602

Finansieringskilde

Studien ble økonomisk støttet av Karolinska Institutets forskningsfond, Research Council of the Swedish Alcohol Retailing Monopoly (FO2012-0053), Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) og Swedish Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083 og FOXNXX -2013).

Erkjennelsene

Studien ble økonomisk støttet av Karolinska Institutets forskningsfond, Research Council of the Swedish Alcohol Retailing Monopoly (FO2012-0053), Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) og Swedish Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083 og FOXNXX -2013) alt til PS. Vi takker doktorgradsdoktor Anders Hammarberg for hans betydningsfulle innspill til human laboratoriedesign, forskningssykepleierne Margareta Gard-Hedander og Else-Britt Hillner, psykolog Angela Stünkel og bachelorstudenten Maria Östman for utmerket hjelp til datainnsamling og håndtering av studiemedisiner.

Tillegg A. Tilleggsstoff

Tilleggsmateriale

Referanser

  1. American Psychiatric Association, 2000. Diagnostisk og statistisk manual for psykiske lidelser (4th utg., Tekstrev.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ og Robbins, TW Methylphenidate forbedrer responshemming hos voksne med oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. Biol. Psychiatry. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, og Dagher, A. Alkohol fremmer frigjøring av dopamin i humankjernen. . Synapse. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Se i artikkelen
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Se i artikkelen
  9. | PubMed
  10. Se i artikkelen
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Se i artikkelen
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Se i artikkelen
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Se i artikkelen
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Se i artikkelen
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. og Carlsson, ML A dopaminerge underskuddhypotese om schizofreni: veien til oppdagelse. Dialoger Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A., og Nilsson, M. Schizophrenia: fra dopamin til glutamat og rygg. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
  31. Se i artikkelen
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Se i artikkelen
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Se i artikkelen
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Se i artikkelen
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Se i artikkelen
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Se i artikkelen
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Se i artikkelen
  55. | PubMed
  56. Se i artikkelen
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Se i artikkelen
  61. | Abstrakt
  62. | Full tekst
  63. | Fulltekst PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Se i artikkelen
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Se i artikkelen
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Se i artikkelen
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Se i artikkelen
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Se i artikkelen
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Se i artikkelen
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Se i artikkelen
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Se i artikkelen
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Se i artikkelen
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Se i artikkelen
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Se i artikkelen
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Se i artikkelen
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Se i artikkelen
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Se i artikkelen
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Se i artikkelen
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Se i artikkelen
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Se i artikkelen
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Se i artikkelen
  133. | Abstrakt
  134. | Full tekst
  135. | Fulltekst PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Se i artikkelen
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Se i artikkelen
  143. | CrossRef
  144. Se i artikkelen
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Se i artikkelen
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Se i artikkelen
  152. | Abstrakt
  153. | Full tekst
  154. | Fulltekst PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Se i artikkelen
  158. | Abstrakt
  159. | Full tekst
  160. | Fulltekst PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Se i artikkelen
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Se i artikkelen
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Se i artikkelen
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Se i artikkelen
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Se i artikkelen
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Se i artikkelen
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Se i artikkelen
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Se i artikkelen
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Se i artikkelen
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Se i artikkelen
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL og Ehlers, CL Human gnagere og lite gnagere på alkohol: er bedre samvittighet mulig? Addict Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF og Sahakian, BJ Methylphenidate forbedrer responshemming, men ikke refleksjonsimpulsivitet hos barn med oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Psykofarmakologi (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. og Imperato, A. Medikamenter som er misbrukt av mennesker øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i det mesolimbiske systemet med fritt bevegelige rotter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS og Sher, K. Forstå konstruksjonen av impulsivitet og dens forhold til alkoholbruksforstyrrelser. Addict Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. European Medicines Agency, 2010. Retningslinje for utvikling av medisiner for behandling av alkoholavhengighet.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Monoaminstabilisatoren (-) - OSU6162 motvirker nedregulert dopaminproduksjon i kjernen som består av langtidsdrikkende Wistar rotter. Addiction Biology, In Press.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR og Pettinati, HM Psychometric egenskaper til Penn Alcohol Craving Scale. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ og Volkow, ND Dysfunksjon av den prefrontale cortex i avhengighet: neuroimaging funn og kliniske implikasjoner. Naturomtaler Nevrovitenskap. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J. og Reid, MS Effektene av acamprosate på reaktivitet i alkohol og på grunn av alkohol hos avhengige pasienter: en randomisert kontrollert studie. Psykofarmakologi (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA og Wrase, J. Identifisere nevrale kretsløp for alkoholtrang og tilbakefallssårbarhet. Addict Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., og Bartenstein, P. Korrelasjon av alkoholtrang med striatal dopaminsyntesekapasitet og D2 / 3-reseptortilgjengelighet: en kombinert [18F] DOPA og [18F] DMFP PET-studie hos avgiftede alkoholholdige pasienter. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. og Bartenstein, P. Korrelasjon mellom dopamin D (2) reseptorer i det ventrale striatum og sentral prosessering av alkohol signaler og sug. Am J Psykiatri. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. og Di Chiara, G. Foretrukket stimulering av frigjøring av dopamin i kjernen accumbens av fritt bevegelige rotter av etanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E., og Rönnbäck, L. Placebo-kontrollert cross-over studie av den monoaminerge stabilisatoren (-) - OSU6162 ved mental tretthet etter hjerneslag eller traumatisk hjerneskade. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC, og Dom, G. Effekt av modafinil på impulsivitet og tilbakefall hos alkoholavhengige pasienter: en randomisert, placebokontrollert studie. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM og Strange, PG Analyse av virkningene av de nye dopaminreseptor-rettede forbindelsene (S) -OSU6162 og ACR16 ved D2-dopaminreseptoren. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J., og Haghighi, S. Tolerabilitet og effekt av den monoaminerge stabilisatoren (-) - OSU6162 (PNU-96391A) ved Huntingtons sykdom: en dobbeltblind cross-over-studie. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Teoretiske rammer og mekanistiske aspekter ved alkoholavhengighet: alkoholavhengighet som en belønningsunderskuddslidelse. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA og Carlsson, A. Stimulerende og hemmende effekter av dopaminstabilisatoren (-) - OSU6162 på dopamin D2 reseptorfunksjon in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS og Petrakis, IL Forhold mellom impulsivitet og subjektiv respons i et IV etanolparadigme. Psykofarmakologi (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC, og de Wit, H. Atferdsmessige og biologiske indikatorer på impulsivitet i utviklingen av alkoholbruk, problemer og lidelser. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, og Nutt, DJ Imaging alcohol cue eksponering i alkoholavhengighet ved bruk av en PET 15O-H2O-paradigme: resultater fra en pilotstudie. Addict Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D. og Willner, P. En sammenligning av to spørreskjemaer om alkoholtrang. Avhengighet. 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. og Janiri, L. Aripiprazole i behandlingen av pasienter med alkoholavhengighet: en dobbeltblind, sammenligningsstudie kontra naltrexon. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. og Janiri, L. Effektivitet og sikkerhet av aripiprazol i alkoholavhengighet. Am J Narkotikamisbruk. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. og Anton, RF Effekten av aripiprazol på cue-indusert hjerneaktivering og drikkeparametere hos alkoholikere. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB, og Frankle, WG Reduserte prefrontale kortikale dopaminoverføringer i alkoholisme. Am J Psykiatri. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM, og Kapur, S. Dopamin-stabilisatorene (S) - (-) - (3-metansulfonyl-fenyl) -1 -propyl-piperidin [(-) - OSU6162] og 4- (3-metansulfonylfenyl) -1-propyl-piperidin (ACR16) viser høy in vivo D2 reseptorinnhold, antipsykotisk lignende effekt og lite potensial for motoriske bivirkninger i rotte. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK og Murphy, JM Involvering av dopamin D2 autoreseptorer i det ventrale tegmentale området på alkohol og sakkarininntak av den alkohol-foretrukne P rotten. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., og Jansen, A. Høyere nivåer av trekkimpulsivitet og en mindre effektiv responshemming er knyttet til mer intens cue-framkallet sug for alkohol hos alkoholavhengige pasienter. Psykofarmakologi (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA og Bombardt, PA Enkel oral dose sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk av PNU-96391 hos friske frivillige. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. og Carlsson, ML Effekter av (-) - OSU6162 og ACR16 på motoraktivitet i rotter, noe som indikerer en unik mekanisme for dopaminerg stabilisering. J Neural Transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. og Goudriaan, AE Effekter av modafinil på nevrale korrelater av responshemming hos alkoholavhengige pasienter. Biol. Psychiatry. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. og Guan, H.-C. Partiell donaminagonistvirkning av (-) OSU6162 stemmer overens med dopaminhyperaktivitet i psykose. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. og Sobell, M. Tidslinje Oppfølging: En teknikk for å vurdere selvrapportert etanolforbruk. i: R. Litten, J. Allen (Eds.) Måling av alkoholforbruk: Psykososiale og biologiske metoder. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, og Wikström, H. Substituert (S) -fenylpiperidiner og stive kongenere som foretrukket dopamin autoreceptor antagonists: syntese og struktur-aktivitet relasjoner. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J., og Potvin, S. Utbredte og vedvarende kognitive mangler ved alkoholisme: en metaanalyse. Avhengighetsbiologi. 2012; GJØR JEG: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., og Carlsson, A. Monoamine-stabilisatoren (-) - OSU6162 demper frivillig etanolinntak og etanol- indusert dopaminproduksjon i nucleus accumbens. Biol. Psychiatry. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. og Asberg, M. En sammenligning mellom Beck Depression Inventory (BDI) og egenvurderingsversjonen av Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). J Påvirke uorden. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. Medisiner som virker på det dopaminerge systemet i behandling av alkoholiserte pasienter. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. og Carlsson, A. Langvarig forbedring etter (-) - OSU6162 hos en pasient med Huntingtons sykdom. Neurology. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ, og Långström, B. Effekter av den substituerte (S ) -3-fenylpiperidine (-) - OSU6162 på PET-målinger i undermenneskelige primater: bevis for toneavhengig normalisering av striatal dopaminerg aktivitet. Synapse. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA, og Carlsson, A. Dopamine-stabilisatoren (-) - OSU6162 Opptar en underpopulasjon av Striatal Dopamine D2 / D3-reseptorer: En [(11) C] Raclopride PET-studie i sunne mennesker. Neuropsychopharmacology. 2014; GJØR JEG: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., og Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -reseptor- og transporttetthet i nucleus accumbens og amygdala av type 1 og 2 alkoholikere. Mol. Psychiatry. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. og Sahakian, BJ Kognitive forsterkende effekter av modafinil hos friske frivillige. Psykofarmakologi. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C., og Piscani, K. Faller i dopaminreseptorer, men ikke i dopamintransportører hos alkoholikere. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., and Wong, C. Dypamin reduseres i dopamin frigjøring i striatum hos avgiftede alkoholikere: mulig orbitofrontal involvering. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. og Anton, R. Aripiprazole effekter på alkoholforbruk og subjektive rapporter i et klinisk laboratorieparadigme - mulig påvirkning av selvkontroll. Alkohol. Clin. Utløpsdato Res. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. og COMBINE Study Research Group. Reagerer pasienter med alkoholavhengighet på placebo? Resultater fra COMBINE-studien. J Stud Alkoholmedisiner. 2008; 69: 878 – 884