John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron – 8. november 2012 (bind 76, utgave 3, s. 470–485 )
Sammendrag
Nucleus accumbens dopamin er kjent for å spille en rolle i motivasjonsprosesser, og dysfunksjoner av mesolimbisk dopamin kan bidra til motiverende symptomer på depresjon og andre forstyrrelser, samt egenskaper ved rusmisbruk. Selv om det har blitt tradisjonelt å merke dopaminneuroner som "belønning" -neuroner, er dette en overgeneralisering, og det er viktig å skille mellom aspekter av motivasjon som er differensielt påvirket av dopaminerge manipulasjoner. Accompens dopamin melder for eksempel ikke primærmat motivasjon eller appetitt, men er involvert i appetitive og aversive motiverende prosesser, inkludert atferdsaktivering, anstrengelse av innsats, tilnærming adferd, vedvarende oppgave engasjement, Pavlovian prosesser og instrumental læring. I denne vurderingen diskuterer vi de komplekse roller av dopamin i atferdsfunksjoner relatert til motivasjon.
Hovedtekst
Dopamin (DA) i nucleus accumbens har blitt implisert i flere atferdsfunksjoner relatert til motivasjon. Likevel er detaljene rundt denne involveringen komplekse og kan til tider være vanskelige å skille fra hverandre. En viktig faktor ved tolkningen av disse funnene er evnen til å skille mellom ulike aspekter ved motivasjonsfunksjonen som påvirkes ulikt av dopaminerge manipulasjoner. Selv om ventrale tegmentale nevroner tradisjonelt har blitt kalt "belønnings"-nevroner og mesolimbisk DA referert til som "belønnings"-systemet, samsvarer ikke denne vage generaliseringen med de spesifikke funnene som er observert. Den vitenskapelige betydningen av begrepet "belønning" er uklar, og forholdet til begreper som forsterkning og motivasjon er ofte dårlig definert. Farmakologiske studier og DA-uttømmingsstudier viser at mesolimbisk DA er kritisk for noen aspekter ved motivasjonsfunksjonen, men av liten eller ingen betydning for andre. Noen av motivasjonsfunksjonene til mesolimbisk DA representerer områder med overlapping mellom aspekter ved motivasjon og trekk ved motorisk kontroll, noe som er i samsvar med den velkjente involveringen av nucleus accumbens i bevegelse og relaterte prosesser. Videre, til tross for en enorm litteratur som knytter mesolimbisk DA til aspekter ved aversiv motivasjon og læring, en litteratur som går flere tiår tilbake (f.eks. Salamone et al., 1994 ), har den etablerte tendensen vært å legge vekt på dopaminerg involvering i belønning, nytelse, avhengighet og belønningsrelatert læring, med mindre hensyn til involveringen av mesolimbisk DA i aversive prosesser. Denne gjennomgangen vil diskutere involveringen av mesolimbisk DA i ulike aspekter ved motivasjon, med vekt på eksperimenter som forstyrrer DA-overføring, spesielt i nucleus accumbens.
Mesolimbic DA og Motivation: The Changing Theoretical Landscape
Hvis ikke annet, er mennesker innbitte fortellere; vi er tross alt etterkommere av mennesker som satt rundt bålet om natten og ble regalt av levende myter, historier og muntlige historier. Menneskets hukommelse er mer effektivt hvis tilfeldige fakta eller hendelser kan veves inn i det meningsfulle teppet til en sammenhengende historie. Forskere er ikke forskjellige. En effektiv universitetsforelesning, eller et vitenskapelig seminar, blir ofte referert til som "en god historie." Slik er det med vitenskapelige hypoteser og teorier. Hjernen vår ser ut til å kreve rekkefølgen og sammenhengen i tankene som tilbys av en enkel og klar vitenskapelig hypotese, støttet av akkurat nok bevis for å gjøre det plausibelt. Problemet er - hva om historiens sammenheng forbedres ved å fortolke noen funn og ignorere andre? Gradvis fortsetter brikkene i puslespillet som ikke passer, å spise bort det hele, og til slutt gjør hele historien sørgelig utilstrekkelig.
Man kan hevde at denne typen evolusjon har funnet sted med hensyn til DA-hypotesen om "belønning". En "historie" kan konstrueres, som vil gå slik: hovedsymptomet på depresjon er anhedonia, og siden DA er en "belønningssender" som formidler hedoniske reaksjoner, skyldes depresjon en reduksjon av DA-regulert opplevelse av glede. . På samme måte har det blitt antydet at narkotikamisbruk avhenger av opplevelsen av glede som er forårsaket av narkotika som kaprer hjernens "belønningssystem", som formidles av DA-overføring og utvikles for å formidle gleden produsert av naturlige stimuli som mat. Dette vil til og med antyde at blokkering av DA-reseptorer kan tilby en lett effektiv behandling for avhengighet. Til slutt kan man også tilby en "historie" konstruert med den forutsetningen at DA-neuroner utelukkende reagerer på behagelige stimuli som mat, og at denne aktiviteten formidler den følelsesmessige responsen på disse stimuli, som igjen ligger til grunn for appetitten for matforbruk. Slike historier er ikke "stråmenn" som er kunstig konstruert for disse avsnittene. Men dessverre, til tross for deres popularitet, støttes ingen av disse ideene fullt ut av en grundig undersøkelse av litteraturen.
For å ta eksemplet på dopaminerg involvering i depresjon, kan man begynne å dekonstruere denne ideen ved å påpeke at "anhedonia" i depresjon ofte blir feilfortolket eller mislabeled av klinikere (Treadway og Zald, 2011). Flere studier viser at deprimerte mennesker ofte har en relativt normal, selvverdig opplevelse av møter med behagelige stimuli, og at, i tillegg til eventuelle problemer med opplevelsen av glede, ser deprimerte mennesker ut til å ha funksjonsnedsettelse, belønningsøkende oppførsel og anstrengelse av innsats (Treadway og Zald, 2011). Faktisk, de fleste deprimerte mennesker lider av en forkrøffende konstellasjon av motiverende funksjonsnedsettelser som inkluderer psykomotorisk retardasjon, anergi og tretthet (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), og betydelig bevis indikerer DA i disse symptomene (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Disse observasjonene, kombinert med litteraturen som indikerer at det ikke er en enkel korrespondanse mellom DA-aktivitet og hedonisk erfaring (f.eks. Smith et al., 2011) og studiene som knytter DA til atferdsmessig aktivering og anstrengelse av innsats (Salamone et al., 2007; se diskusjonen nedenfor), føre en til å konkludere med at dopaminerg involvering i depresjon synes å være mer komplisert enn den enkle historien ville ha tillatt.
På samme måte er det klart at en betydelig undersøkelse av narkotikaavhengighet og avhengighet ikke overholder de tradisjonelle prinsippene i DA-hypotesen om belønning. Flere studier har vist at blokkering av DA-reseptorer eller inhibering av DA-syntese ikke konsekvent støter på den selvrapporterte eufori eller "høy" indusert av misbrukemidler (Gawin, 1986; Brauer og De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Nylig forskning har identifisert individuelle forskjeller i atferdsmønstre vist av rotter under Pavlovian-tilnærmingskonditionering, som er relatert til tilbøyelighet til selvforvaltende stoffer. Rotter som viser større respons på betingede signaler (tegnsporere) viser forskjellige mønstre av dopaminerg tilpasning til opplæring i forhold til dyr som er mer lydhør overfor primær forsterker (målsporere; Flagel et al., 2007). Interessant er at rotter som viser større Pavlovian-betinget tilnærming til en appetitiv stimulus og viser større incentivkonditionering til narkotikainnretninger, også har en tendens til å vise større frykt som svar på signaler som forutsier sjokk og større kontekstuell fryktkondisjonering (Morrow et al., 2011). Ytterligere forskning har utfordret noen langvarige syn på nevrale mekanismer som ligger til grunn for avhengighet, i motsetning til de første forsterkende egenskapene til narkotika. Det har blitt vanligere å se avhengighet når det gjelder neostriatal vaneformasjonsmekanismer som bygger på omfattende medikamenttak, noe som kan være relativt uavhengig av instrumentelle forsterkningsforutsetninger eller de første motiverende egenskapene til narkotikaforsterkere (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Disse nye synspunkter om narkotikamisbruk, og dens potensielle behandling, har beveget seg langt utover den opprinnelige historien som tilbys av DA-hypotesen om "belønning".
Etter flere tiår med forskning, og fortsatt teoretisk utvikling, har det vært en betydelig begrepsmessig restrukturering innen DA-forskning. Vesentlig bevis indikerer at interferens med mesolimbisk DA-overføring etterlater grunnleggende aspekter av motivasjons- og hedonisk respons på mat intakt (Berridge, 2007; Berridge og Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Atferdsmessige tiltak som progressive forholdspauser og selvstimulerende terskler, som en gang var ment å være nyttige som markører for DAs "belønning" eller "hedonia" -funksjoner, anses nå å reflektere prosesser som involverer innsats, oppfattelse av innsats -relaterte eller mulighetskostnader og beslutningsprosesser (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Flere nyere elektrofysiologipapirer har vist responsiviteten til enten formodede eller identifiserte ventrale tegmentale DA-neuroner til aversive stimuli (Anstrom og Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto og Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Mange undersøkere legger nå vekt på involvering av mesolimbic og nigrostriatal DA i forsterkende læring eller vanedannelse (Klok, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), i stedet for hedonia per se. Disse trender har alle bidratt til en dramatisk omskrivning av historien om dopaminerg involvering i motivasjon.
Motivasjonsprosesser: Historisk og konseptuell bakgrunn
Begrepet motivasjon refererer til et konstruksjon som er mye brukt i psykologi, psykiatri og nevrovitenskap. Som tilfellet er med mange psykologiske konsepter, hadde diskusjonen om motivasjon sin opprinnelse i filosofien. I beskrivelsen av årsaksfaktorer som kontrollerer atferd, diskuterte den tyske filosofen Schopenhauer (1999) motivasjonsbegrepet i forhold til måten organismer må være i stand til å «velge, gripe og til og med søke tilfredsstillelse». Motivasjon var også et viktig interesseområde under den første utviklingen av psykologi. Tidlige vitenskapelige psykologer, inkludert Wundt og James, inkluderte motivasjon som et emne i lærebøkene sine. Neobehaviorister som Hull og Spence brukte ofte motivasjonsbegreper som insentiv og drivkraft. Young (1961) definerte motivasjon som «prosessen med å vekke handlinger, opprettholde aktiviteten som pågår og regulere aktivitetsmønsteret». I følge en nyere definisjon er motivasjon «settet med prosesser der organismer regulerer sannsynligheten, nærheten og tilgjengeligheten av stimuli» ( Salamone, 1992 ). Generelt sett refererer det moderne psykologiske begrepet motivasjon til de atferdsrelevante prosessene som gjør det mulig for organismer å regulere både sitt ytre og indre miljø ( Salamone, 2010 ).
Kanskje den viktigste nytten av motivasjonskonstruksjonen er at den gir et praktisk sammendrag og en organisasjonsstruktur for observerbare trekk ved atferd ( Salamone, 2010 ). Atferd er rettet mot eller bort fra bestemte stimuli, så vel som aktiviteter som involverer samhandling med disse stimuliene. Organismer søker tilgang til noen stimulusbetingelser (f.eks. mat, vann, sex) og unngår andre (f.eks. smerte, ubehag), både på aktive og passive måter. Dessuten foregår motivert atferd vanligvis i faser (tabell 1). Den siste fasen av motivert atferd, som gjenspeiler den direkte interaksjonen med målstimulusen, blir ofte referert til som den konsummatoriske fasen. Ordet «konsummatorisk» ( Craig, 1918 ) refererer ikke til «konsumsjon», men i stedet til «fullbyrdelse», som betyr «å fullføre» eller «å fullføre». I lys av det faktum at motivasjonsstimuli vanligvis er tilgjengelige i en viss fysisk eller psykologisk avstand fra organismen, er den eneste måten å få tilgang til disse stimuliene å engasjere seg i atferd som bringer dem nærmere, eller gjør deres forekomst mer sannsynlig. Denne fasen av motivert atferd blir ofte referert til som «appetittfull», «forberedende», «instrumentell», «tilnærming» eller «søkende». Derfor skiller forskere noen ganger mellom å «ta» versus å «søke» en naturlig stimulus som mat (f.eks. Foltin, 2001 ), eller en rusmiddelforsterker. Faktisk har begrepet «rusmiddelsøkende atferd» blitt et vanlig uttrykk i psykofarmakologiens språk. Som diskutert nedenfor, er dette settet med skillelinjer (f.eks. instrumentell versus konsummatær eller søkende versus å ta) viktig for å forstå effektene av dopaminerge manipulasjoner på motivasjon for naturlige stimuli som mat.
I tillegg til "retningsbestemte" aspekter av motivasjon (dvs. at oppførelsen er rettet mot eller vekk fra stimuli), antas motivert atferd å ha "aktiviserende" aspekter (Cofer og Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabell 1). Fordi organismer vanligvis skilles fra motiverende stimuli på lang avstand, eller ved ulike hindringer eller responskostnader, involverer instrumentell oppførsel ofte arbeid (f.eks. Foraging, labyrintløp, trykk på armen). Dyr må tildele betydelige ressurser mot stimulanssøkende atferd, som derfor kan preges av betydelig innsats, dvs. hastighet, utholdenhet og høyt arbeidsnivå. Selv om anstrengelsen av dette arbeidet til tider kan være relativt kort (f.eks. En rovdyr som peker på sitt byte), må det under mange omstendigheter opprettholdes over lange perioder. Innsatsrelaterte evner er svært adaptive fordi i det naturlige miljøet kan overlevelse avhenge av i hvilken grad en organisme overvinter tids- eller arbeidsrelaterte responskostnader. Av disse grunner har adferdsaktivering blitt betraktet som et grunnleggende aspekt av motivasjon i flere tiår. Psykologer har lenge brukt konseptene til å drive og incitament til å understreke de energiserende effektene av motiverende forhold til tiltak av instrumentell oppførsel, som for eksempel løphastighet i en labyrint. Cofer og Appley, 1964 foreslo at det var en anticipation-invigoration-mekanisme som kunne aktiveres av betingede stimuli, og som fungerte for å styrke instrumentell oppførsel. Planlagt noncontingent presentasjon av primære motiverende stimuli som matforsterkningspellets kan indusere ulike aktiviteter, inkludert drikking, lokomotiv og hjulkjøring (Robbins og Koob, 1980; Salamone, 1988). Flere forskere har studert virkningen av arbeidskrav på utførelsen av instrumentelle oppgaver, noe som til slutt bidro til å legge grunnlaget for utviklingen av økonomiske modeller av operant oppførsel (f.eks. Hursh et al., 1988). Etologer har også ansatt lignende begreper. Foraging dyr må bruke energi for å få tilgang til mat, vann eller nesting materiale, og optimal foraging teori beskriver hvordan mengden innsats eller tid brukt til å oppnå disse stimuli er en viktig determinant av valgadferd.
Det er en betydelig grad av konseptuell overlapping mellom motoriske kontrollprosesser og aktiverende aspekter ved motivasjon. For eksempel kan matmangel akselerere løpehastigheten i en labyrint. Gjenspeiler dette forhold som er motiverende, motoriske eller en kombinasjon av de to? Bevegelsesaktivitet er tydeligvis under kontroll av nevrale systemer som regulerer bevegelse. Likevel er bevegelsesaktivitet hos gnagere også svært følsom for virkningen av motivasjonsforhold som nyhet, matmangel eller periodisk presentasjon av små matpellets. I tillegg, hvis en organisme blir presentert for en arbeidsrelatert utfordring under instrumentell ytelse, reagerer den ofte på denne utfordringen ved å anstrenge seg mer. Økende krav til forholdet mellom aktører og operantplaner, opp til et visst punkt, kan skape betydelig oppadgående press på responsratene. Å møte en hindring, for eksempel en barriere i en labyrint, kan føre til at gnagere øker sin innsats og hopper over barrieren. Videre kan presentasjon av en pavlovsk betinget stimulus assosiert med en primær motivasjonsstimulus som mat tjene til å igangsette tilnærming eller forsterke instrumentell aktivitet, en effekt kjent som pavlovsk-til-instrumentell overføring ( Colwill og Rescorla, 1988 ). Dermed ser det ut til at de nevrale systemene som regulerer motorisk ytelse opererer på kommando fra de nevrale systemene som styrer atferd mot eller bort fra bestemte stimuli ( Salamone, 2010 ). Begrepene «motorkontroll» og «motivasjon» betyr selvfølgelig ikke nøyaktig det samme, og man kan lett finne punkter der det ikke overlapper hverandre. Likevel er det tydelig at det også er en grunnleggende overlapping ( Salamone, 1992 , Salamone, 2010 ). I lys av denne observasjonen er det informativt å vurdere at de engelske ordene motivasjon og bevegelse begge til syvende og sist er avledet fra det latinske ordet movere , å bevege seg (dvs. moti er perfektum partisipp av movere ). Som med skillet mellom instrumentell versus konsummatorisk atferd (eller søkende versus å ta), er det mye brukt å differensiere mellom aktiverende versus retningsbestemte aspekter ved motivasjon for å beskrive effektene av dopaminerge manipulasjoner (tabell 1). Den mangfoldige naturen til motivasjonsprosesser er et viktig trekk ved litteraturen som diskuterer de atferdsmessige effektene av dopaminerge manipulasjoner, samt det som fokuserer på den dynamiske aktiviteten til mesolimbiske DA-nevroner.
Dissociative Nature of the Effects of Interfering med Nucleus Accumbens DA Transmission
I forsøket på å forstå litteraturen om motivasjonsfunksjonene til accumbens DA, bør vi vurdere flere av de konseptuelle prinsippene som er fremhevet ovenfor. På den ene siden bør vi erkjenne at motivasjonsprosesser kan dissosieres i bestanddeler, og at manipulasjoner av accumbens DA-overføring noen ganger er i stand til å kløyve disse komponentene, slik som bruk av en diamantsliper, noe som endrer noen vesentlig mens andre stort sett ikke påvirkes ( Salamone og Correa, 2002 ; Berridge og Robinson, 2003 ; Smith et al., 2011 ). På den annen side må vi også innse at motivasjonsprosesser samhandler med mekanismer knyttet til følelser, læring og andre funksjoner, og at det ikke finnes en presis punkt-til-punkt-kartlegging mellom atferdsprosesser og nevrale systemer. Dermed kan noen av effektene av dopaminerge manipulasjoner mest effektivt forstås i form av handlinger på spesifikke aspekter ved motivasjon, motorisk funksjon eller læring, mens andre effekter kan være mer direkte i områder med overlapping mellom disse funksjonene. Til slutt bør man også vurdere at det er svært usannsynlig at accumbens DA bare utfører én veldig spesifikk funksjon; Det er vanskelig å forestille seg en kompleks maskin som pattedyrhjernen som fungerer på en så enkel måte. Dermed utfører accumbens DA sannsynligvis flere funksjoner, og enhver bestemt atferds- eller nevrovitenskapelig metode kan være godt egnet for å karakterisere noen av disse funksjonene, men dårlig egnet for andre. I lys av dette kan det være utfordrende å sette sammen et sammenhengende bilde.
Hjernemanipulasjoner kan endre delkomponenter av en atferdsprosess på en svært spesifikk måte. Dette prinsippet har vært svært nyttig innen kognitiv nevrovitenskap og har ført til viktige forskjeller når det gjelder dissosierbare hukommelsesprosesser (dvs. deklarativ versus prosedyremessig hukommelse, arbeidsminne versus referansehukommelse, hippocampusavhengige versus -uavhengige prosesser). I motsetning til dette har tendensen i mye av litteraturen som diskuterer atferdsfunksjonene til accumbens DA i stedet vært å bruke ganske butte konseptuelle instrumenter, dvs. svært generelle og vage begreper som «belønning», for å oppsummere virkningene av rusmidler eller andre manipulasjoner. Faktisk har begrepet «belønning» blitt kritisert i detalj andre steder ( Cannon og Bseikri, 2004 ; Salamone, 2006 ; Yin et al., 2008 ; Salamone et al., 2012 ). Selv om begrepet belønning har betydning som et synonym for «forsterker», finnes det ingen konsistent vitenskapelig betydning av «belønning» når det brukes til å beskrive en nevroatferdsprosess; Noen bruker det som et synonym for «forsterkning», mens andre bruker det i betydningen «primær motivasjon» eller «appetitt», eller som et tynt kamuflert synonym for «glede» eller «hedoni» (for en historisk oversikt over «anhedonihypotesen», se Wise, 2008 ). I mange tilfeller ser ordet «belønning» ut til å bli brukt som et generelt begrep som refererer til alle aspekter ved appetitiv læring, motivasjon og følelser, inkludert både betingede og ubetingede aspekter. Denne bruken er så bred at den i hovedsak er meningsløs. Man kan argumentere for at overbruken av begrepet «belønning» er en kilde til enorm forvirring på dette området. Mens én artikkel kan bruke belønning i betydningen glede, kan en annen bruke begrepet til å referere til forsterkningslæring, men ikke glede, og en tredje kan referere til appetitiv motivasjon på en veldig generell måte. Dette er tre veldig forskjellige betydninger av ordet, noe som tilslører diskusjonen om de atferdsmessige funksjonene til mesolimbisk DA. Dessuten bidrar det å betegne mesolimbisk DA som et «belønningssystem» til å bagatellisere dens rolle i aversiv motivasjon. Det kanskje største problemet med begrepet «belønning» er at det fremkaller konseptet nytelse eller hedoni hos mange lesere, selv om dette ikke er ment av forfatteren.
Den nåværende vurderingen er fokusert på involvering av accumbens DA i funksjoner av motivasjon for naturlige forsterkere som mat. Generelt er det liten tvil om at accumbens DA er involvert i noen aspekter av matmotivasjon; men hvilke aspekter? Som vi skal se nedenfor, er virkningen av interferens med accumbens DA-overføring svært selektiv eller dissociativ, noe som forringer noen aspekter av motivasjon mens de forlater andre intakte. Resten av denne delen vil fokusere på resultatene av eksperimenter der dopaminerge legemidler eller nevrotoksiske midler brukes til å endre atferdsfunksjonen.
Selv om det generelt er anerkjent at forebygging av DA-utmattelser kan forringe spising, er denne effekten nært knyttet til uttømming eller antagonisme av DA i sensorimotoriske eller motorrelaterte områder av lateral eller ventrolateral neostriatum, men ikke kjernefysiskDunnett og Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). En nylig optogenetikkstudie viste at stimulerende ventrale tegmentale GABA-neuroner, som resulterer i inhibering av DA-neuroner, virket for å undertrykke matinntaket (van Zessen et al., 2012). Det er imidlertid ikke klart om denne effekten skyldes dopaminerge virkninger, eller hvis den er avhengig av aversive effekter som også produseres med denne manipulasjonen (Tan et al., 2012). Faktisk har det blitt vist gjentatt DA-utarmning og antagonisme flere ganger ikke å svekke matinntaket vesentlig (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo og Kelley, 2007). Basert på deres funn at injeksjoner av D1 eller D2 familie antagonister i accumbens kjernen eller skallet svekket motor aktivitet, men ikke undertrykker matinntaket, Baldo et al., 2002 utelukket at DA-antagonisme "ikke avskaffer den primære motivasjonen til å spise". Accumbens DA-depletjoner klarte ikke å redusere matinntaket eller fôringshastigheten og forringet ikke matenes håndtering, selv om lignende utarmninger av ventrolateralt neostriatum påvirket disse tiltakene (Salamone et al., 1993). I tillegg ligner virkningen av DA-antagonister eller accumbens DA-depletjoner på matforsterket instrumentell atferd ikke nøye effektene av appetittundertrykkende stoffer (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) eller forsterker devaluering levert av forhåndsføring (Salamone et al., 1991; Aberman og Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex og Hauber, 2010 viste at rotter med accumbens DA-depletjoner var følsomme for devaluering av matforsterkning under en instrumental oppgave. Dessuten, Wassum et al., 2011 viste at DA-antagonisten flupenthixol ikke påvirket smakbarheten av matbelønning eller økningen i belønning i belønning forårsaket av oppshiftet i motiverende tilstand produsert av økt matmangel.
Betydelig bevismateriale indikerer også at nucleus accumbens DA ikke direkte medierer hedonisk reaktivitet på mat. En enorm mengde arbeid fra Berridge og kolleger har vist at systemisk administrering av DA-antagonister, samt DA-reduksjoner i hele forhjernen eller nucleus accumbens, ikke demper appetittvekkende smaksreaktivitet for mat, som er et allment akseptert mål på hedonisk reaktivitet på søte løsninger ( Berridge og Robinson, 1998 , Berridge og Robinson, 2003 ; Berridge, 2007 ). Dessuten klarte ikke nedregulering av DA-transportøren ( Peciña et al., 2003 ), samt mikroinjeksjoner av amfetamin i nucleus accumbens ( Smith et al., 2011 ), som begge øker ekstracellulær DA, å øke appetittvekkende smaksreaktivitet for sukrose. Sederholm et al., 2002 rapporterte at D2-reseptorer i nucleus accumbens-skallet regulerer ubehagelig smaksreaktivitet, og at stimulering av D2-reseptorer i hjernestammen undertrykte sukroseforbruket, men ingen av reseptorpopulasjonene medierte den hedoniske smaksfremvisningen.
Hvis nucleus accumbens DA ikke formidler matlyst på mat i seg selv, eller matinduserte hedoniske reaksjoner, hva er da dets engasjement i matmotivasjon? Det er betydelig enighet om at DA-utarmning eller antagonisme etterlater kjerneaspekter av matindusert hedonia, appetitt eller primær matmotivasjon intakt, men likevel påvirker kritiske trekk ved den instrumentelle (dvs. matsøkende) oppførselen (tabell 1; figur 1) . Etterforskere har antydet at nucleus accumbens DA er spesielt viktig for atferdsaktivering (Koob et al., 1978; Robbins og Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus og Hauber, 2007; Lex og Hauber, 2010), anstrengelse av innsats under instrumentell oppførsel (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian til instrumentell overføring (Parkinson et al., 2002; Everitt og Robbins, 2005; Lex og Hauber, 2008), fleksibel tilnærming adferd (Nicola, 2010), energiforbruk og regulering (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), og utnyttelse av belønning læring (Beeler et al., 2010). Accumbens DA-depletjoner og antagonisme reduserer spontan og nyhet-inducert lokomotorisk aktivitet og oppdrett, så vel som stimulerende-indusert aktivitet (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Aktiviteter som overdreven drikking, hjulkjøring eller lokomotorisk aktivitet som er indusert av periodisk presentasjon av matpellets til matberøvede dyr, reduseres av utmattede DA-utarminger (Robbins og Koob, 1980; McCullough og Salamone, 1992). I tillegg reduserer lave doser av DA-antagonister, samt DA-antagonisme eller uttømming, matforsterket respons på enkelte oppgaver til tross for at matinntaket blir bevart under disse forholdene (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto og Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Effektene av accumbens DA-depletjoner på matforsterket atferd varierer sterkt avhengig av oppgavekrav eller armeringsplan. Hvis de primære effektene av accumbens DA-depletjoner var relatert til redusert appetitt for mat, ville man forvente at den faste ratio 1 (FR1) tidsplanen skulle være svært følsom overfor denne manipulasjonen. Ikke desto mindre er denne tidsplanen relativt ufølsom for effektene av kompromittert DA-overføring i accumbens (Aberman og Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). En av de kritiske faktorene som gir følsomhet for effektene av accumbens DA-depletjoner på matforsterket atferd er størrelsen på forholdskravet (dvs. antall løftepresser som kreves per forsterker; Aberman og Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). I tillegg hindrer blokkering av DA-reseptorer fra Accumbens ytelsen til instrumental tilnærming initiert av presentasjon av signaler (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Evnen til DA-antagonister eller accumbens DA-uttømminger til å dissosiere mellom matforbruk og matforsterket instrumentell atferd, eller mellom ulike instrumentelle oppgaver, er ikke en triviell detalj eller et epifenomenalt resultat. Snarere viser det at under forhold der matforsterket instrumentell atferd kan forstyrres, er grunnleggende aspekter ved matmotivasjon likevel intakte. En rekke forskere som har skrevet om de grunnleggende egenskapene til forsterkende stimuli, har konkludert med at stimuli som fungerer som positive forsterkere har en tendens til å være relativt foretrukket, eller å fremkalle tilnærmings-, målrettet eller fullbyrdende atferd, eller generere en høy grad av etterspørsel, og at disse effektene er et grunnleggende aspekt ved positiv forsterkning ( Dickinson og Balleine, 1994 ; Salamone og Correa, 2002 ; Salamone et al., 2012 ). Som det fremgår av den atferdsøkonomiske analysen som tilbys av Hursh, 1993 : «Å respondere regnes som en sekundær avhengig variabel som er viktig fordi den er avgjørende for å kontrollere forbruket.» Resultatene beskrevet ovenfor viser dermed at lave doser av DA-antagonister og accumbens DA-uttømming ikke svekker grunnleggende aspekter ved primær eller ubetinget matmotivasjon og forsterkning, men gjør dyr følsomme for noen trekk ved det instrumentelle responskravet, sløv respons på betingede signaler, og reduserer dyrenes tendens til å arbeide for matforsterkning.
En av manifestasjonene av den dissosiative naturen til atferdseffektene av lave systemiske doser av DA-antagonister, og utarmning eller antagonisme av accumbens DA, er at disse forholdene påvirker den relative tildelingen av atferd hos dyr som svarer på oppgaver som vurderer innsatsbasert beslutningstaking (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). En oppgave som har blitt brukt for å vurdere effekten av dopaminerge manipulasjoner på responsallokering, gir rotter et valg mellom spakpressing forsterket ved levering av en relativt foretrukket mat, mot å nærme seg og konsumere en samtidig tilgjengelig, men mindre foretrukket mat (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Under baseline eller kontrollforhold får trente rotter mesteparten av maten ved å trykke på armen, og forbruker små mengder chow. Lav til moderate doser av DA antagonister som blokkerer enten D1 eller D2 familiereseptorundertyper produserer en betydelig endring av responsallokering hos rotter som utfører denne oppgaven, og reduserer matforsterket trykk på spaken, men øker chowinntaket betydelig (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Denne oppgaven er validert i flere eksperimenter. Doser av DA-antagonister som produserer skiftet fra trykkstang for å chow inntak, påvirker ikke total inntak av mat eller endrer preferanse mellom disse to spesifikke matvarene i frittfôringstest (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). I motsetning hevder appetittundertrykkende stoffer fra forskjellige klasser, inkludert fenfluramin og cannabinoid CB1 antagonister (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), mislyktes i å øke chowinntaket ved doser som undertrykte spaken presset. I motsetning til virkningen av DA-antagonisme, reduserer forfodring, som er en type forsterker devaluering, både trykkpressing og chowinntak (Salamone et al., 1991). Disse resultatene indikerer at interferens med DA-overføring ikke bare reduserer primær matmotivasjon eller inntak, men erstatter i stedet responsfordeling mellom alternative matkilder som oppnås gjennom ulike svar. Disse adferdseffektene er avhengige av accumbens DA, og er produsert av accumbens DA-depletjoner og lokale infusjoner av D1 eller D2 familie antagonister i accumbens kjernen eller skallet (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
En T-labyrint-prosedyre har også blitt utviklet for å studere innsatsrelatert valg. For denne oppgaven fører de to valgarmene til labyrinten til forskjellige forsterkningstettheter (f.eks. 4 versus 2 matpellets, eller 4 versus 0), og under noen forhold plasseres en barriere i armen med høyere tetthet av matforsterkning å pålegge en innsatsrelatert utfordring (Salamone et al., 1994). Når høydensitetsarmen har barrieren på plass, og armen uten barrieren inneholder færre forsterkere, reduserer DA-utmattelser eller antagonisme valg av høy pris / høy belønningsarm og øker valg av lavpris / lav belønningsarm (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Når det ikke var noen barriere i labyrinten, valgte gnagere høy armeringsdensitetsarmen, og hverken DA-reseptorantagonisme eller accumbens DA-depletjon endret sitt valg (Salamone et al., 1994). Når armen med barrieren inneholdt 4-pellets, men den andre armen ikke inneholdt pellets, valgte rotter med accumbens DA-depletjoner fortsatt høydensitetsarmen, klatret i barrieren og forbruket pelletsene. I en nylig T-labyrintstudie med mus, mens haloperidol reduserte valget av armen med barrieren, hadde dette stoffet ingen effekt på valg når begge armene hadde en barriere på plass (Pardo et al., 2012). Dopaminerg manipulasjoner endret således ikke preferansen basert på forsterkningsstørrelse, og påvirket ikke diskriminering, minne eller instrumentelle læringsprosesser relatert til arm preferanse. Bardgett et al., 2009 utviklet en T-labyrint forsøk diskonteringsoppgave, hvor mengden mat i høydensitets armen av labyrinten ble redusert hvert forsøk som rotter valgte den armen. Effektiv diskontering ble endret ved administrering av D1 og D2 familie antagonister, noe som gjorde det mer sannsynlig at rotter ville velge lav armering / lav kostnad arm. Økende DA-overføring ved administrering av amfetamin blokkerte effektene av SCH23390 og haloperidol og også forspent rotter mot valg av høy forsterknings- / høykostningsarm, hvilket stemmer overens med operantvalgstudier ved bruk av DA-transportør-knockdown-mus (Cagniard et al., 2006).
Et av de viktige problemene på dette området er i hvilken grad dyr med nedsatt DA-overføring er følsomme for arbeidskravene i innsatsrelaterte oppgaver eller andre faktorer som tidsforsinkelser (f.eks. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Samlet sett har effektene av DA-antagonisme på forsinkelsesrabatter vist seg å være ganske blandet (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), Og Winstanley et al., 2005 rapporterte at accumbens DA depletions ikke påvirket forsinkelse diskontering. Floresco et al., 2008 demonstrerte at DA-antagonisten haloperidol endret innsatsdiskonteringen selv når de kontrollerte for virkningen av stoffet som svar på forsinkelser. Wakabayashi et al., 2004 fant at blokkaden av kjernen accumbens D1 eller D2 reseptorer svekket ikke ytelsen på en progressiv intervallplan, som innebærer å vente på lengre og lengre tidsintervaller for å motta forsterkning. Videre viser studier med tandemplaner for forsterkning som har forholdskrav knyttet til tidsintervallkrav at påfølgende DA-uttømming gjør dyr mer følsomme for tilleggskrav, men gjør ikke dyr følsomme for tidsintervallskrav fra 30–120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
I sammendraget støtter resultatene av T labyrint og operant valgstudier hos gnagere ideen om at lave doser av DA antagonister og accumbens DA depletjoner etterlater grunnleggende aspekter av primær motivasjon og forsterkning intakt, men likevel reduserer atferdsmessig aktivering og får dyrene til å omfordele deres instrumental svarvalg basert på responskravene til oppgaven og velg lavere kostnad alternativer for å oppnå forsterkere (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Vesentlig bevis indikerer at mesolimbic DA er en del av en bredere krets som regulerer atferdsaktivisering og innsatsrelaterte funksjoner, som inkluderer andre sendere (adenosin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) og hjerneområder (basolateral amygdala, anterior cingulate cortex, ventral pallidum; Walton et al., 2003; Floresco og Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber og Sommer, 2009).
Engasjement av Mesolimbic DA i appetitiv motivasjon: Dynamisk aktivitet hos DA Systems
Selv om det noen ganger er sagt at kjerne accumbens DA frigjøring eller aktiviteten til ventrale tegmental DA neuroner er oppstått ved presentasjon av positive forsterkere som mat, er litteraturen som beskriver responsen til mesolimbic DA til appetitive stimuli faktisk ganske komplisert (Hauber, 2010). I generell forstand øker matpresentasjonen DA neuron aktivitet eller accumbens DA utgivelse? Over et bredt spekter av forhold, og gjennom ulike faser av motivert atferd, hvilke faser eller aspekter av motivasjon er nært forbundet med anstrengelsen av dopaminerg aktivitet? Svaret på disse spørsmålene avhenger av målingstidspunktet og de spesifikke atferdsforholdene som studeres. Fluktuasjoner i DA-aktivitet kan foregå over flere tidsskalaer, og det skilles ofte mellom "phasic" og "tonic" -aktivitet (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto and Grace, 2005). Elektrofysiologiske opptaksteknikker er i stand til å måle fast phasisk aktivitet av formodede DA-neuroner (f.eks. Schultz, 2010), og voltammetriske metoder (f.eks. rask cyklisk voltammetri) registrerer DA "transienter" som er hurtige fasiske endringer i ekstracellulær DA, som antas å utgjøre frigjøring fra utbrudd av DA neuron aktivitet (f.eks. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Det har også blitt foreslått at raske fasiske endringer i DA-frigjøring kan være relativt uavhengig av DA-neuron-avfyring, og kan i stedet gjenspeile synkronisert avfyring av kolinerga striatal-interneuroner som fremmer DA-frigjøring gjennom en presynaptisk nikotinreceptormekanisme (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier og Graybiel, 2012). Mikrodialysemetoder måler på den annen side ekstracellulær DA på en måte som representerer nettoeffekten av frigjørings- og opptaksmekanismer integrert over større tids- og romforhold i forhold til elektrofysiologi eller voltammetri (f.eks. Hauber, 2010). Således foreslås det ofte at mikrodialysemetoder måler "tonic" DA nivåer. På grunn av det faktum at mikrodialyse kan måle atferds- eller narkotikarelaterte fluktuasjoner (f.eks. Økninger etterfulgt av reduksjoner) i ekstracellulær DA som finner sted i løpet av minutter, er det kanskje mest nyttig å benytte uttrykket "fast phasic" for å snakke om de raske endringene i DA-relatert aktivitet som kan måles med elektrofysiologi eller voltammeteri og "slow phasic" i forhold til endringene som foregår over den langsommere tidsskala målt med mikrodialysemetoder (f.eks. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Elektrofysiologistudier har vist at presentasjon av nye eller uventede matforsterkere er ledsaget av forbigående økning i aktiviteten til formodede ventrale tegmental DA-neuroner, men at denne effekten går bort med regelmessig presentasjon eller gjentatt eksponering gjennom trening (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Ansette voltammetriske metoder for å måle fortabile fasiske endringer i DA-utgivelsen, Roitman et al., 2004 viste at i trente dyr ville eksponering for en betinget stimulus signalering som spak presse resultere i sukrose levering ble ledsaget av en økning i DA transienter, men den faktiske presentasjonen av sukrose forsterkeren var ikke. Et lignende resultat ble rapportert for mange år siden Nishino et al., 1987, som studerte fritt operativ fast forholdshendel som presset på aper og observerte at aktiviteten av formodede ventrale tegmental DA-neuroner ble økt under spakning i trente dyr, men faktisk redusert under forsterkerpresentasjon. Uforutsigbar matlevering, samt presentasjon av signaler som forutslo matlevering, økte hurtigfasisk signalering målt ved voltammetri i kjernen accumbens kjerne (Brown et al., 2011). DiChiara og kollegaer viste at eksponering for nye, velsmakende matvarer økte ekstremt ekstracellulær DA i nukleobatteri som målt ved mikrodialyse, men at dette svaret raskt opplevde seg (f.eks. Bassareo et al., 2002). Et nylig mikrodialysepapir viste at presentasjon av høykarbohydratforsterkere til tidligere eksponerte rotter ikke frembringer noen endring i ekstracellulær DA i accumbens kjernen eller skallet (Segovia et al., 2011). I motsetning til dette var både oppkjøp og vedlikehold av trykkfrekvenshåndtak presset forbundet med økning i DA-frigjøring (Segovia et al., 2011). Et lignende mønster ble vist når markører av DA-relatert signaltransduksjon (c-Fos og DARPP-32) ble målt (Segovia et al., 2012). Samlet sett støtter disse studiene ikke ideen om at matpresentasjon i seg selv, inkludert den av spiselige matvarer, øker ensartet DA-frigjøringen utover et bredt spekter av forhold.
Ikke desto mindre tyder betydelig bevis på at økningen i DA-overføring er forbundet med presentasjon av stimuli forbundet med naturlige forsterkere som mat eller ytelse av instrumentell oppførsel; Dette har blitt sett i studier som involverer mikrodialyse (Sokolowski og Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetri (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), og elektrofysiologiske opptak under fri operantrespons (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 rapporterte at rask phasic DA-frigivelse i nukleobatterier som målt ved voltammetri skjedde under utbruddet av en cue som signaliserte forsterker tilgjengelighet, så vel som håndtak pressere, og at de excitatoriske effektene av denne fasiske frigjøringen på accumbens nevroner ble stumpet ved inaktivering av burstfire i ventrale tegmental DA neuroner. Videre har en betydelig kropp av elektrofysiologiforskning identifisert noen av betingelsene som aktiverer burstfire i formodede ventrale tegmentale DA-neuroner, inkludert presentasjon av stimuli som er forbundet med primær forsterker, samt forhold som har en høyere forsterkningsverdi i forhold til forventning generert av tidligere erfaring (Schultz et al., 1997). Den senere observasjonen har ført til hypotesen om at DA neuronaktivitet kunne representere typen prediksjonsfeil signal beskrevet av noen modeller for læring (f.eks. Rescorla og Wagner, 1972). Dette aktivitetsmønsteret i formodede DA-neuroner har gitt et formelt teoretisk grunnlag for involvering av rask phasic DA-signalering i forsterkende læringsmodeller (Schultz et al., 1997; Bayer og Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Selv om det primære fokuset i dette dokumentet er på virkningen av dopaminerge manipulasjoner på forskjellige aspekter av motivasjon, er det nyttig å vurdere viktigheten av rask phasisk og langsom phasic (dvs. "tonic") signalering for å tolke virkningen av forhold som forstyrrer med DA-overføring. De forskjellige tidsskalaene for dopaminerg aktivitet kan tjene meget forskjellige funksjoner, og derfor kan effektene av en bestemt manipulasjon i stor grad avhenge av om den endrer hurtig eller langsom phasic aktivitet eller baseline nivåer av DA. Forskere har brukt ulike farmakologiske eller genetiske manipulasjoner for å differensielt påvirke rask phasic DA-aktivitet mot DA-frigivelse på langsommere tidsskalaer (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) og har rapportert at disse manipulasjonene kan utøve forskjellige adferdseffekter. For eksempel, Grieder et al., 2012 viste at selektiv interferens med phasic DA aktivitet forhindret ekspresjonen av konditionerte aversjoner til uttak fra en enkelt akutt dose av nikotin, men ikke til uttak fra kronisk nikotin. I kontrast blokkerte blokkering av D2-reseptorer uttrykket av betinget aversjon under kronisk, men ikke akutt tilbaketrekning. Zweifel et al., 2009 rapporterte at selektiv genetisk inaktivering av NMDA-reseptorer, som stumpet burstfire i VTA DA-neuroner, svekket oppkjøpet av cue-avhengig appetitiv læring, men ikke forstyrret oppførselen til arbeid for matforsterkning på en progressiv forholdsplan. Faktisk er en rekke DA-relaterte atferdsfunksjoner bevart hos dyr med nedsatt hurtig phasisk DA-aktivitet (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Disse observasjonene har implikasjoner for å integrere informasjon fra studier av rask phasic aktivitet med de som fokuserer på effektene av DA antagonisme eller utmattelse. Først og fremst foreslår de at man må være forsiktig med å generalisere seg fra konsepter generert i studier av elektrofysiologi eller voltammetri (f.eks. At DA-frigivelse fungerer som et "undervisningssignal") til atferdsfunksjonene som er svekket når det brukes narkotika eller DA-utmattelser å forstyrre DA-overføring. Videre indikerer de at studier av rask phasisk aktivitet av mesolimbic DA-neuroner kan forklare betingelsene som raskt øker eller reduserer DA-aktivitet eller gir et diskret DA-signal, men ikke nøyaktig informerer oss om det brede utvalget av funksjoner utført av DA-overføring på tvers av flere tidsskala eller de som er svekket av forstyrrelse av DA-overføring.
Innblanding av mesolimbiske og neostriatal mekanismer i appetitiv instrumentell læring
Selv om man kan definere motivasjon på en måte som skiller den fra andre konstruksjoner, bør man erkjenne at man, når man skal diskutere enten atferdsmessige egenskaper eller det nevrale grunnlaget for motivasjon, også bør vurdere relaterte funksjoner. Hjernen har ikke boks-og-pil-diagrammer eller avgrensninger som pent skiller sentrale psykologiske funksjoner inn i separate, ikke-overlappende nevrale systemer. Det er derfor viktig å forstå forholdet mellom motivasjonsprosesser og andre funksjoner som homeostase, allostase, emosjon, kognisjon, læring, forsterkning, sansing og motorisk funksjon ( Salamone, 2010 ). For eksempel understreket Panksepp, 2011 hvordan emosjonelle nettverk i hjernen er tett sammenvevd med motivasjonssystemer involvert i prosesser som søken, raseri eller panikk. I tillegg påvirkes søkende/instrumentell atferd ikke bare av de emosjonelle eller motiverende egenskapene til stimuli, men selvfølgelig også av læringsprosesser. Dyr lærer å engasjere seg i spesifikke instrumentelle responser som er assosiert med bestemte forsterkende utfall. Som en kritisk del av den assosiative strukturen til instrumentell betinging, må organismer lære hvilke handlinger som fører til hvilke stimuli (dvs. handling-utfall-assosiasjoner). Dermed er motivasjonsfunksjoner sammenvevd med motoriske, kognitive, emosjonelle og andre funksjoner ( Mogenson et al., 1980 ). Selv om denne gjennomgangen fokuserer på involveringen av mesolimbisk DA i motivasjon for naturlige forsterkere, er det også nyttig med en kort diskusjon om den antatte involveringen av mesolimbisk DA i instrumentell læring.
Man kan tro at det ville være relativt greit å demonstrere at kjernen accumbens DA formidler forsterkningsinlæring eller er kritisk involvert i synaptiske plastisitetsprosesser som ligger til grunn for forening av en operantrespons med levering av en forsterker (dvs. action-resultatforeninger). Men dette forskningsområdet er så vanskelig og komplisert å tolke som motivasjonsforskningen som er gjennomgått ovenfor. For eksempel, Smith-Roe og Kelley, 2000 viste at samtidig blokkering av DA D1 og NMDA-reseptorer i kjernen accumbens kjernen forsinket oppkjøpet av instrumental spak presse. I tillegg påvirket innleggelsesmanipulasjoner som påvirker minnekonsolidering også oppkjøpet av instrumentalarmspressing (Hernandez et al., 2002). Likevel, i gjennomgang av litteraturen om kjernekomponenter og instrumental læring, Yin et al., 2008 konkluderte med at "accumbens er verken nødvendig eller tilstrekkelig for instrumentell læring." På samme måte, Belin et al., 2009 bemerket at lesjon og medikamentmanipulering av kjernen av kjernen kan påvirke anskaffelsen av instrumental oppførsel forsterket av naturlige stimuli, men uttalte at de "presise psykologiske bidragene" til kroppene og andre hjernestrukturer forblir uklare. Selv om det er mange studier som viser at cellekroppslesjoner, DA-antagonister eller DA-utarminger kan påvirke læringsrelaterte resultater i prosedyrer som stedpreferanse, anskaffelse av spakpressing eller andre prosedyrer, viser dette ikke i seg selv at kjernen tilfører neuroner eller mesolimbisk DA-overføring er viktig for de spesifikke assosiasjonene som ligger til grunn for instrumentell læring (Yin et al., 2008). Spesifikke effekter knyttet til instrumentell læring kan demonstreres ved vurdering av effektene av forsterker devaluering eller beredskapsforringelse, som ofte ikke utføres i farmakologi eller lesjonstudier. Med dette i tankene er det viktig å merke seg at cellekroppsskader i enten kjerne eller skall av accumbens ikke endret følsomheten for beredskapsforringelse (Corbit et al., 2001). Lex og Hauber, 2010 funnet at rotter med kjernen accumbens DA depletjoner var fortsatt følsomme for forsterker devaluering, og foreslo at accumbens kjernen DA derfor ikke kunne være avgjørende for koding av action-resultatforeninger. Selv om det er uklart om accumbens DA er kritisk for sammenhenger mellom respons og forsterker, viser betydelig bevis at kjernen accumbens DA er viktig for Pavlovian-tilnærming og Pavlovian til instrumentell overføring (Parkinson et al., 2002; Wyvell og Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex og Hauber, 2008, Lex og Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Slike effekter kan gi mekanismer ved hvilke betingede stimuli kan utøve aktiverende effekter ved instrumentell respons (Robbins og Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), som diskutert ovenfor. Aktiverings- eller vekslingseffekter av betingede stimuli kan være en faktor for å forsterke en allerede oppnådd instrumentell respons, men kan også virke for å fremme oppkjøp ved å øke responsutgangen og adferdets variabilitet, og dermed sette anledningen til flere muligheter for å sammenkoble et respons med forsterkning. Et nylig papir viste at optogenetisk stimulering av ventrale tegmentale DA-neuroner ikke ga positiv forsterkning av instrumentalarmspressing på egenhånd og påvirket ikke matinntaket, men forsterket fremveksten av matforsterket håndtak som presset på en aktiv spak under oppkjøpet og forbedret utgang av tidligere slukkede instrumentale responser (Adamantidis et al., 2011).
Interessant nok, selv om knockout av DA D1 - reseptorer dempet tilegnelsen av pavlovsk tilnærmingsatferd, forsinket ikke knockout av NMDA-reseptorer, som resulterte i en tredobling av den raske fasiske DA-frigjøringen initiert av presentasjon av matassosierte signaler, tilegnelsen av pavlovsk tilnærmingsatferd ( Parker et al., 2010 ). Dette indikerer at forholdet mellom rask fasisk DA-frigjøring og læring fortsatt er usikkert. Fremtidige studier bør undersøke effektene av manipulasjoner som påvirker rask fasisk DA-signalering ved hjelp av prosedyrer som direkte vurderer forsterkningslæring (dvs. forsterkerdevaluering og betingede degraderinger). Videre bør genetiske og farmakologiske metoder som fører til undertrykkelse av rask fasisk DA-aktivitet vurderes ytterligere for deres virkninger på atferdsaktivering og innsatsrelaterte aspekter ved motivasjon.
Involvering av Mesolimbic DA i Aversive Motivation and Learning: Dynamisk aktivitet av DA Systems
En oversiktlig gjennomgang av enkelte artikler i DA-litteraturen kan gi et inntrykk av at mesolimbic DA er selektivt involvert i hedoniske prosesser, appetitiv motivasjon og armeringsrelatert læring, med unntak av aversive aspekter ved læring og motivasjon. Et slikt syn ville imidlertid være i motsetning til litteraturen. Som beskrevet ovenfor, indikerer betydelig bevis at accumbens DA-overføring ikke direkte formidler hedoniske reaksjoner til stimuli. Videre er det en veldig stor litteratur som indikerer at mesolimbic DA er involvert i aversiv motivasjon og kan påvirke atferd i aversive læringsprosedyrer. En rekke forskjellige aversive forhold (f.eks. Støt, halefinger, fastholdelsesstress, aversive betingede stimuli, aversive stoffer, sosial nederlag) kan øke DA-frigivelsen målt ved mikrodialysemetoder (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey og Miczek, 1996; Young, 2004). I mange år ble det antatt at ventral tegmental DA neuronaktivitet ikke ble økt med aversive stimuli; Nylige studier har imidlertid vist at den elektrofysiologiske aktiviteten til formodede eller identifiserte DA-neuroner økes ved aversive eller stressende forhold (Anstrom og Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto og Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Selv om Roitman et al., 2008 rapporterte at en aversive smaksstimulus (kinin) reduserte DA-transienter i nukleobatterier, Anstrom et al., 2009 observert at sosial nederlag stress ble ledsaget av økning i rask phasic DA aktivitet som målt ved både elektrofysiologi og voltammetri. Det er usikkerhet om hvorvidt det finnes separate DA-neuroner som reagerer differensielt på appetitive og aversive stimuli, og hvilken andel av nevroner som reagerer på hver, men det synes lite tvil om at mesolimbisk DA-aktivitet kan forbedres med minst noen aversive forhold, og derfor er ikke spesielt knyttet til hedonia eller positiv forsterkning.
En betydelig bevisbevis går tilbake flere tiår (Salamone et al., 1994) og fortsetter til den nylige litteraturen (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) viser at interferens med DA-overføring kan svekke oppkjøpet eller ytelsen av aversivt motivert atferd. Faktisk har DA antagonister i mange år gjennomgått preklinisk screening for antipsykotisk aktivitet, basert delvis på deres evne til å slå ut unødvendig atferd (Salamone et al., 1994). Accumbens DA depletions forringe støt unngår spaken presse (McCullough et al., 1993). Systemiske eller intraaccumbens injeksjoner av DA antagonister forstyrrer også oppkjøpet av stedaversjon og smakaversjon (Acquas og Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), samt fryktkondisjonering (Inoue et al., 2000; Pezze og Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 rapporterte at knockout av NMDA-reseptorer, som virker for å redusere rask phasic DA-frigjøring, svekket oppkjøpet av cue-avhengig fryktkondisjonering.
Studier på mennesker har også vist en rolle for ventral striatum i aspekter ved aversiv motivasjon og læring. Krigsveteraner med posttraumatisk stresslidelse viste økt blodstrøm i ventral striatum/nucleus accumbens som respons på presentasjon av aversive stimuli (dvs. kamplyder; Liberzon et al., 1999 ). Bildestudier på mennesker indikerer at ventrale striatale BOLD-responser, målt ved fMRI, økes som respons på prediksjonsfeil uavhengig av om stimulusen forutså givende eller aversive hendelser ( Jensen et al., 2007 ), og at aversive prediksjonsfeil ble blokkert av DA-antagonisten haloperidol ( Menon et al., 2007 ). Baliki et al., 2010 rapporterte at hos normale personer forekom fasiske BOLD-responser både ved starten og slutten av en smertefull termisk stimulus. Delgado et al., 2011 viste at ventrale striatale BOLD-responser var økt under aversiv betinging til en primær aversiv stimulus (sjokk), samt økonomisk tap. En PET-studie som oppnådde målinger av in vivo-raclopridforskyvning for å vurdere DA-frigjøring hos mennesker, rapporterte at eksponering for psykososialt stress økte markører for ekstracellulær DA i ventral striatum på en måte som var korrelert med økt kortisolfrigjøring ( Pruessner et al., 2004 ). Dermed viser menneskelige bildediagnostiske studier også at ventral striatum og dens mesolimbiske DA-innervasjon responderer på både aversive og appetittvekkende stimuli.
Sammendrag og konklusjoner
Oppsummert, tradisjonelle ideer om DA som formidler av "hedonia" og tendensen til å sidestille DA-overføring med "belønning" (og "belønning" med "hedonia") gir vei til vekt på dopaminerg involvering i spesifikke aspekter av motivasjon. og læringsrelaterte prosesser (figur 2), inkludert atferdsmessig aktivering, anstrengelse av anstrengelse, cue igangsatt tilnærming, hendelsesforutsigelse og pavlovske prosesser. DA-overføring i nucleus accumbens har ikke en sterk innflytelse over den hedoniske reaktiviteten til smak, og det ser heller ikke ut til å formidle primær matmotivasjon eller appetitt (Berridge og Robinson, 1998; Salamone og Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Dessuten, selv om dopaminerg manipulasjoner kan påvirke atferdsmessige utfall hos dyr opplært på læringsoppgaver, er det ikke sterkt bevis på at DA er kritisk for det spesifikke aspektet av instrumental læring som involverer sammenhengen mellom den instrumentelle virkningen og det forsterkende utfallet (Yin et al., 2008). Likevel er accumbens DA klart viktig for aspekter av appetitiv samt aversive motivasjon (Salamone et al., 2007; Cabib og Puglisi-Allegra, 2012) og deltar i læringsprosesser, i hvert fall delvis gjennom prosesser som involverer Pavlovian-tilnærming og Pavlovian til instrumentell overføring (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Forstyrrelser med accumbens DA-overføring blunter oppkjøpet av Pavlovian-tilnærmingsresponser som er oppmuntret av signaler som forutsier matlevering og hemmer unngåsresponser fremkalt av signaler som forutsier aversive stimuli. Accumbens DA-depletjoner eller antagonisme reduserer aktiveringsvirkningen av betingede stimuli og gjør dyr svært følsomme for arbeidsrelaterte instrumentale responskostnader (f.eks. Utgang av forholdsplaner med store forholdskrav, barriereklatring; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Dermed er nucleus accumbens DA tydelig involvert i aspektene av motivasjon og regulering av målrettede handlinger, men på en ganske spesifikk og kompleks måte som ikke formidles av det enkle ordet "belønning". Noen instrumentelle oppgaver utnytter funksjonene som er levert av mesolimbisk DA (f.eks. Aktiviseringsaspekter av motivasjon, anstrengelse av innsats), og dermed påvirker svekkelse av mesolimbisk DA lett ytelsen på disse oppgavene, mens de responderer på andre positivt forsterkede oppgaver eller mål på primærmat. motivasjon, blir liggende intakt.
I løpet av de siste årene er bildet som har dukket opp at neostriatum (dvs. dorsal striatum) og dets DA-innervering ser ut til å ha en klarere kobling til prosessering av instrumentale assosiasjoner enn kjernen accumbens (Yin et al., 2008). Lesjoner av dorsomedial neostriatum gjorde dyrene ufølsomme for både forsterker devaluering og beredskapsforringelse (Yin et al., 2005). Både cellekroppsskader og DA-depletjoner i dorsolateral striatum har vist seg å svekke vanningsdannelse (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Inntaket av neostriatum i vaneformasjon kan være relatert til den basale gangliaens hypotese rolle i å fremme utviklingen av actionsekvenser eller "chunking" av komponenter av instrumentell oppførsel (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Ideen om at det er en overgang fra ventral striatal regulering av instrumental reaksjon på neostriatale mekanismer som regulerer vanedannelse, har blitt brukt i stor grad for å gi en forklaring på flere trekk ved narkotikamisbruk (se gjennomgang av Belin et al., 2009), og er også relevant for å forstå effekten av naturlige forsterkere (Segovia et al., 2012). I denne sammenheng er det imidlertid nyttig å understreke at involvering av kjernen accumbens DA i aspekter av instrumentell læring eller ytelse eller involvering av neostriatal DA i regulering av koding av action-resultatforeninger eller vanedannelse, betyr ikke at disse Effekter er formidlet av handlinger på primær motivasjon eller appetitt for naturlige forsterkere som mat. For eksempel, Smith-Roe og Kelley, 2000 viste at kombinert injeksjon av en D1 antagonist og en NMDA-antagonist ved doser som svekket oppkjøp av matforsterket håndtak, påvirket ikke matinntaket og tolket dette resultatet som påvist mangel på en generell motivasjonsvirkning av denne manipulasjonen. Videre ble interferens med DA-overføring i dorsolateral neostriatum vist å svekke vanningsdannelse, men la målrettet (dvs. motiverende drevet) reagere intakt (Faure et al., 2005). Dermed gir involveringen av neostriatal DA i vanedannelse ikke bevis for dopaminerg formidling av primær matmotivasjon eller appetitt. Faktisk er matinntaket mest påvirket av uttømming av DA i ventrolateralt neostriatum, og disse svekkelsene er relatert til motoriske dysfunksjoner som påvirker fôringshastigheten og forpote-bruken under fôring, og forekommer parallelt med induksjon av oral tremor som har egenskapene til Parkinsons hvile. skjelving (Jicha og Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Selv om det ikke er en enkel markør for hedonia eller primær matmotivasjon og appetitt, ser det ut til at DA i nucleus accumbens regulerer flere kanaler for informasjon som passerer gjennom denne kjernen, og deltar dermed i en rekke atferdsprosesser relatert til aspekter av motivasjon. I flere tiår har forskere antydet at basale ganglierstrukturer fungerer som regulatorer for sensorisk motorisk funksjon, noe som ikke betyr at forstyrrelser med basale ganglier produserer en enkel lammelse eller motorisk inhabilitet, men refererer i stedet til ideen om at disse strukturene, inkludert vaksinen, deltar i porten (dvs. terskelverdien) av effekten av sensorisk inngang på atferdsmessig utgang. På samme måte, Mogenson et al., 1980 og kolleger foreslo for mange år siden at nucleus accumbens fungerer som et "limbisk-motorisk" grensesnitt, og gir en kobling mellom limbiske områder involvert i følelser og kognisjon og nevrale kretser som regulerer atferdsmessig utgang. Mye bevis fra flere kilder indikerer at nucleus accumbens fungerer som en gate, et filter eller en forsterker, av informasjon som går gjennom forskjellige kortikale eller limbiske områder på vei til forskjellige motorområder i hjernen (f.eks. Roesch et al., 2009). Elektrofysiologiske og voltammetriske studier indikerer at nucleus accumbens er organisert i ensembler og mikrokretser av oppgavespesifikke neuroner som moduleres av DA (O'Donnell, 2003; Carelli og Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 rapporterte at nukleare accumbens nevroner integrerer informasjon om verdien av en forventet belønning med egenskaper av motorens utgang (dvs. responshastighet eller valg) som oppstår under beslutningstaking. DA-utgivelsen kan sette en terskel for verdifulle kostnadsutgifter, og under noen omstendigheter kan det gi en opportunistisk stasjon for ressursutnyttelse (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Dette forslaget stemmer overens med det foreslåtte engasjementet av accumbens DA i atferdsøkonomien til instrumentell atferd, særlig når det gjelder kost / nytte beslutningstaking (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Som nevnt ovenfor separeres organismer typisk fra primære motivasjonsstimuler eller -mål av hindringer eller begrensninger. En annen måte å si dette på er at prosessen med å engasjere seg i motivert atferd krever at organismer overvinne den "psykologiske avstanden" mellom seg selv og motivasjonelt relevante stimuli. Begrepet psykologisk avstand er en gammel ide i psykologi (f.eks. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman og Forster, 2008) og har tatt på seg mange forskjellige teoretiske konnotasjoner i ulike områder av psykologi (for eksempel eksperimentell, sosial, personlighet, etc.). I den nåværende sammenhengen blir det ganske enkelt brukt som en generell henvisning til ideen om at objekter eller hendelser ofte ikke er direkte tilstede eller erfarne, og derfor separeres organismer langs flere dimensjoner (f.eks. Fysisk avstand, tid, sannsynlighet, instrumentelle krav) fra disse objektene eller hendelsene. Mesolimbic DA fungerer på ulike måter som en bro som gjør at dyr kan krysse den psykologiske avstanden som skiller dem fra målobjekter eller hendelser. Flere undersøkere har skrevet dette på ulike måter eller lagt vekt på ulike aspekter av prosessen (Everitt og Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex og Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; se figur 2), men mange av funksjonene der DA er involvert, inkludert atferdsmessig aktivering, anstrengelse av innsats under instrumental atferd, Pavlovian til instrumental overføring, respons på betingede stimuli, hendelsesforutsigelse, fleksibel tilnærmingsadferd, søking og energi utgifter og regulering, er alle viktige for å tilrettelegge for dyrenes evne til å overvinne hindringer og på en måte overskride psykologisk avstand. Samlet sett er nucleus accumbens DA viktig for å utføre aktive instrumentelle responser som fremkalles eller opprettholdes av betingede stimuli (Salamone, 1992), for å opprettholde innsatsen i instrumentell respons over tid i fravær av primær forsterkning (Salamone et al., 2001; Salamone og Correa, 2002), og for å regulere tildelingen av atferdsmessige ressurser ved å sette begrensninger på de instrumentelle responsene som er valgt for å skaffe forsterkning basert på kostnads / nytteanalyser (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Oversetterlige og kliniske konsekvenser
Parallelt med dyreforskningen som er gjennomgått ovenfor, har eksperimentelle og kliniske studier med mennesker også begynt å belyse noen av de motiverende funksjonene til ventral og dorsal striatal DA og peker mot deres potensielle kliniske betydning. Denne fremvoksende forskning på mennesker, ved bruk av bildebehandling og farmakologiske metoder, har gitt resultater som stemmer overens med ideen om at striatalsystemer generelt, og spesielt DA, er involvert i aspekter av instrumentell oppførsel, forventning om forsterkning, atferdsaktivering og innsats- relaterte prosesser. Knutson et al., 2001 rapporterte at accumbens fMRI-aktivering var tydelig hos personer som utførte en gamblingoppgave, men at den økte aktiviteten var assosiert med belønningsprognose eller forventning i stedet for den faktiske presentasjonen av den monetære belønningen. O'Doherty et al., 2002 observert at forventning om glukoseavgivelse var assosiert med økt fMRI-aktivering i midbrain- og striatal DA-områder, men at disse områdene ikke reagerte på glukoseavgivelse. Nylige bildebehandlingsstudier har medført ventral striatum i kost / nytte beslutningstaking (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 fant at individuelle forskjeller i anstrengelse av innsats hos mennesker var forbundet med en imagingmarkør for striatal DA-overføring. I tillegg, Wardle et al., 2011 viste at amfetamin forbedret folks vilje til å anstrenge seg for å oppnå belønning, spesielt når belønningssannsynligheten var lav, men ikke endret effekten av belønningsstørrelse på viljen til å utøve innsats. Et nylig avbildingspapir viste at doser av L-DOPA som forbedret den striatale representasjonen av appetittmotiverte handlinger, ikke påvirket den nevrale representasjonen av forsterkningsverdien (Guitart-Masip et al., 2012). En annen nylig rapport beskrev muligheten for katekolaminmanipulering til å dissociere mellom ulike aspekter av motivasjon og følelser hos mennesker (Venugopalan et al., 2011). I denne studien ble tilgang til sigarettrøyking brukt som forsterker, og etterforskerne manipulerte DA-overføring ved midlertidig å hemme katekolaminsyntese med fenylalanin / tyrosinutarmning. Inhibering av katecholaminsyntese slo ikke på seg selvrapportert begjær for sigaretter, eller røykeinducerte hedoniske responser. Ikke desto mindre gjorde det lavere progressive forholdspauser for sigarettforsterkning, noe som indikerte at personer med redusert DA-syntese viste redusert vilje til å jobbe for sigaretter. Videre har imaging forskning vist at den menneskelige nuklein accumbens / ventral striatum ikke bare reagerer på appetitive stimuli, men responderer også på stress, aversjon og hyperarousal / irritabilitet (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Samlet sett tyder disse studiene på at det er mange likheter mellom funn som er generert fra dyremodeller og de som er oppnådd fra menneskelig forskning, når det gjelder mange av de motiverende funksjonene til mesostriatiske DA-systemer.
Da konseptene om DA fortsetter å utvikle seg, vil forskning på DAs adferdsfunksjoner ha dype implikasjoner for kliniske undersøkelser av motivasjonsdysfunksjoner som ses hos personer med depresjon, skizofreni, rusmisbruk og andre lidelser. Hos mennesker har patologiske aspekter av atferdsaktiveringsprosesser betydelig klinisk betydning. Tretthet, apati, anergi (dvs. selvrapportert mangel på energi) og psykomotorisk retardasjon er vanlige symptomer på depresjon (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), og lignende motiverende symptomer kan også være tilstede i andre psykiatriske eller nevrologiske lidelser som skizofreni (dvs. "avolisjon"), stimuleringstanker (Volkow et al., 2001), Parkinsonisme (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), multippel sklerose (Lapierre og Hum, 2007) og infeksiøs eller inflammatorisk sykdom (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Betraktelig bevis fra både dyr og menneskelige studier indikerer at mesolimbisk og striatal DA er involvert i disse patologiske aspektene av motivasjon (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway og Zald, 2011). En nylig trend i mental helseforskning har vært å redusere vekten på tradisjonelle diagnostiske kategorier, og i stedet fokusere på nevrale kretser som formidler spesielle patologiske symptomer (dvs. Morris og Cuthbert, 2012). Det er mulig at fortsatt forskning på motiverende funksjoner til DA vil belyse nevrale kretser som ligger til grunn for noen av de motiverende symptomene i psykopatologi, og vil fremme utviklingen av nye behandlinger for disse symptomene som er nyttige på tvers av flere lidelser.