Av San Diego Seksuell Medisin
SENTRALE MEKANISMER AV MENNESKELIG SEXUELT ROSERI
Reguleringen av seksuell funksjon av sentralnervesystemet (CNS) er fortsatt dårlig forstått. Kontroll av penile ereksjon er organisert i et diffust nettverk av flere og sammenkoblede nettsteder innenfor CNS, og spesifikke nevronbaner forblir stort sett udefinerte. Imidlertid er det gjort fremskritt i å identifisere sentrale sentrale strukturer som regulerer den seksuelle opprykkssvar hos menn. Studier som bruker positronutslippstomografi (PET) hos friske menn har identifisert bestemte hjerneområder som aktiveres som respons på synlig fremkalt seksuell opphisselse. Disse inkluderer underverdig temporal cortex (bilateralt), høyre insula, høyre inferior frontal cortex og venstre fremre cingulær cortex; områder knyttet til visuell forening, behandling av sensorisk informasjon og motiverende tilstander, og regulering av autonome og neuroendokrine funksjoner.
Eksperimentelle studier i dyremodeller har vist seg uvurderlige i videreklarende mekanismer for sentral kontroll. Spesielt er stimulering av det mediale preoptiske området (MPOA) og den paraventrikulære kjernen (PVN) i hypothalamus kjent for å stimulere pro-erektile nervestier i rotter. Begge regioner behandler og integrerer informasjon fra flere deler av CNS, mottar sensorisk inngang fra visuell (occipital), taktil (thalamus) og olfaktorisk (rhinencephalon) stimulering samt fantasifull inngang (limbisk system). Økende nivåer av dopamin og oksytocin har vært assosiert med seksuell aktivitet, og disse nevrotransmitterne antas å spille viktige roller ved å formidle den pro-erektile responsen i henholdsvis MPOA og PVN.
I motsetning danner kjernen paragigantocellularis (nPGi) i hjernestammen en hemmende effekt på seksuell opphisselse. Nerver fra nPGi-prosjektet til sakrale segmenter av ryggmargen og frigjøre serotonin. Dette har blitt postulert som grunnen til at SSRIs (spesifikke serotoninopptakshemmere) senker seksuell funksjon. Interessant, siden menn behandlet med SSRI-legemidler vanligvis utviser forsinket eller blokkert utløsning, har også tilfeller av tidlig utløsning blitt lykkes med SSRI-behandling. Locus coeruleus utøver også inhiberende inngang via sympatiske nerver som grensesnitt med hypotalamuskjerner så vel som ryggmargen. Tilbaketrekking av sympatisk inntasting på grunn av undertrykt aktivitet av locus coeruleus under REM (rask øyebevegelse) søvn antas å føre til episoder av nattlig penile tumescence.
Videre anatomiske og funksjonelle studier bør øke vår forståelse av det neurale kretsløpet innenfor CNS som regulerer penile ereksjon. Definisjon av nevrotransmitters roller fortsetter å være en kompleks oppgave, siden de potensielt kan utøve forskjellige effekter avhengig av virkningsstedet og reseptor-subtypedistribusjonen i spesifikke neuronpopulasjoner.
PERIPHERAL MECHANISMS OF MALE SEXUAL AROUSAL
Neurogen regulering av penilregering
Erektilfunksjon i penis er regulert av autonome (parasympatiske og sympatiske) og somatiske (sensoriske og motoriske) veier til erektilvevene og perinealstrimmede muskler. Tre sett av perifere nerver innerverer penis.
De sympatiske nervene (T10 - L2), som er ansvarlige for detumescens og opprettholder slapphet, rager ut mot kroppene, samt prostata og blærehals via de hypogastriske nervene. Postganglioniske noradrenerge fibre passerer posterolateralt til prostata i de såkalte nervene til Walsh for å komme inn i corpora cavernosa medialt. Adrenerg tone er avgjørende for å starte oppkast og opprettholde den slappe tilstanden til penis, siden den glatte muskelen i arteriene og cavernosal trabeculae må forbli aktivt sammentrukket. Sammentrekning av cavernosal trabekulær glatt muskel til noradrenalin medieres av alfa-1 adrenerge reseptorer. Pre-junctional alfa-2 adrenerge reseptorer på adrenerge nerver hemmer nevrotransmisjon og gir en selvregulerende negativ tilbakemeldingssløyfe for utskilt noradrenalin. Kolinerge nerver virker på pre-junctional muscarinic reseptorer for også å hemme adrenerg nerve aktivitet.
Det er mulig at adrenerg ubalanse mot vasokonstriksjon svekker ereksjonen. Selv om spesifikke faktorer som bidrar til denne ubalansen forblir ukjente, kan aldrende og / eller tilknyttede sykdomstilstander føre til selektiv oppregulering av spesifikke adrenerge reseptor subtyper, noe som resulterer i høyere effekt for norepinefrin-virkning. Siden norepinefrin er en nøkkelmodulator av erektil funksjon, er det trolig at alfa-adrenerge reseptorantagonister kan vise seg nyttige ved behandling av ED. Klinisk erfaring med rusmidler som yohimbin og phentolamin har vist varierende effekt hos menn med ED. Alfa-adrenerge reseptors rolle i fysiologi av penile ereksjon er mer fullstendig gjennomgått andre steder.
De parasympatiske nervene, som har sitt utspring i de mellommediterale kjernene til S2 - S4 ryggmargsegmenter, gir den viktigste eksitatoriske inngangen til penis og er ansvarlig for vasodilatasjon av penisvaskulaturen og påfølgende ereksjon. Disse nervene går ut gjennom den sakrale foraminen, og passerer fremover lateralt til endetarmen som bekken nerve og synaps i bekkenpleksus med post-ganglioniske ikke-adrenerge, ikke-kolinerge (NANC) nervefibre, som beveger seg innenfor de kavernøse nervene til corpora cavernosa. Vasoaktivt tarmpeptid (VIP) og nitrogenoksid (NO) er to NANC-nevrotransmittere som ofte samlokaliseres i de samme nervene i penisvev. Imidlertid forblir rollen som VIP som en modulator for peniseksjon uklar siden de eksperimentelle resultatene med dette peptidet på erektilfunksjon er inkonsekvente. Intracavernosal administrering av VIP hos dyr og mennesker har gitt varierende resultater, alt fra ingen effekt til delvis tumescens til full ereksjon. Videre hindrer mangelen på spesifikke og effektive antagonister for VIP eksperimentell undersøkelse angående dens rolle i erektil funksjon.
Den primære formidleren for NANC parasympatisk inngang er NO. Evnen til NO, en svært reaktiv og ustabil gass, til å regulere et bredt spekter av fysiologiske funksjoner hos pattedyr har bare blitt tydelig i løpet av de siste to tiårene. Sammen med karbonmonoksid er NO et unikt primæreffektormolekyl med egenskapene til en intracellulær andre messenger som trosser tidligere klassifikasjonsordninger. Den syntetiseres tilsynelatende på forespørsel med liten eller ingen lagring, og den aktiverer direkte et løselig enzym (guanylatsyklase) i stedet for et "tradisjonelt" reseptormolekyl. NO produseres av nitrogenoksydsyntase (NOS) som bruker aminosyren L-arginin og molekylært oksygen som substrater for å produsere NO og L-citrullin. NO kan lett krysse plasmamembraner for å komme inn i målceller der den binder hem-komponenten i løselig guanylatsyklase. Denne aktiveringen av guanylatsyklase stimulerer produksjonen av cGMP med den resulterende aktivering av den cGMP-avhengige proteinkinase som regulerer de intracellulære hendelsene som fører til trabekulær glatt muskelavslapping. Nivåene av cGMP reguleres også av fosfodiesteraser, som bryter ned cGMP og avslutter signalering. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) og vardenafil (Levitra) er potente, selektive og reversible hemmere av fosfodiesterase type 2, det viktigste enzymet som er ansvarlig for cGMP-hydrolyse i penis erektil vev. Inhibering av dette enzymet fører til økning av intracellulære cGMP-nivåer og forbedring av glatt muskelavslapping som respons på stimuli som aktiverer NO / cGMP-banen. En slik aktivitet kan forklare den vellykkede bruken av disse midlene i behandlingen av mannlig ED.
Nylig har det blitt klart at NO interagerer direkte med andre cellulære mål, inkludert reseptorer, ionkanaler og pumper, som kan modulere glattmuskelcellekontraktilitet, uavhengig av cGMP-banen. Således har i tillegg til guanylat-syklase, NO andre intracellulære mål, som kan spille en rolle i reguleringen av vaskulær og trabekulær glattmuskelkontraktilitet.
Aktiviteten til NANC-nerver kan moduleres av kolinergne nerver, noe som letter ikkeadadergisk, noncholinerg avslapping ved å stimulere syntesen og frigjøringen av NO og andre vasodilatoriske neurotransmittere som VIP. Dermed kan frigjøringen av acetylkolin koordinere tilbaketrekning av adrenerge innganger og økning av NANC-inngang ved binding til pre-kryssende muskarinreceptorer på adrenerge og NANC-nerver. I visse sykdomstilstander som diabetes, reduseres corpus cavernosums evne til å syntetisere og frigjøre acetylkolin. Slike prosesser kan være delvis ansvarlig for den kompromitterte erektilfunksjonen assosiert med diabetes. Parasympatiske nerver er også sårbare under kirurgiske prosedyrer, for eksempel abdominoperinær reseksjon av rektum og radikal prostatektomi.
De pudendale nerver består av motorbehandlede og sensoriske avferente fibre som innerverer ischiokarøse og bulbocavernøse muskler, samt penis og perineal hud. Pudendale motorneuroncellelegemer ligger i Onufs kjernen i S2-S4-segmentene. Den pudendale nerven kommer inn i perineum gjennom den mindre sciatic hakk ved den bakre grensen av ischiorectal fossa og løper i Alcocks kanal (pudendalkanalen) mot det bakre aspektet av perinealmembranen. På dette punktet gir det opphav til perinealnerven med grener til pungen og den rektale nerven som leverer den ringere rektale regionen. Den dorsale nerven til penis fremstår som den siste grenen av pudendalusen. Det vender seg deretter distalt langs dorsal penile akselen, lateral til dorsalarterien. Flere fascicles vifter ut distalt, forsyner proprioceptive og sensoriske nerve terminaler til dorsum av tunica albuginea og hud av penis akselen og glans penis.
Ikke-neuronmodulatorer av Penile Erection
I tillegg til nevogene mekanismer har det blitt tydelig at lokale parakrine / autokrine faktorer, med vasoaktive og / eller trofiske effekter, kan påvirke funksjonen til glatt muskel i penis dypt. Disse inkluderer endotelene, prostanoider, nitrogenoksid og oksygen.
Endotelin-1 (ET-1), et medlem av endotelinfamilien av peptider, er en av de mest potente vasokonstriktorene som hittil er beskrevet. I likhet med nitrogenoksid, kan endotelinfrigjøring fra den intime foringen av vaskulære rom induseres av skjærspenning. Imidlertid er lite kjent om fysiologiske eller cellulære mekanismer, som regulerer produksjonen. I human corpus cavernosum syntetiseres ET-1 av endotelet og fremkaller sterke, vedvarende sammentrekninger av glatt muskel i corpus cavernosum. Begge hovedtyper av endotelinreseptorer (ETA og ETB) er blitt identifisert i penile corpus cavernosum og er fordelt på både endotel og glatt muskulatur. Det har også blitt antydet at endotelin kan utøve vasodilaterende effekter ved lave konsentrasjoner gjennom en "superhøy" affinitetsform av ETB-reseptoren, potensielt ved å stimulere NO-produksjon. Imidlertid er betydningen av denne mekanismen i peniseksjon fortsatt uklar. I kaninmodeller av sykdom ble ETB-reseptorer i penile corpus cavernosum oppregulert hos alloksaninduserte diabetiske kaniner og nedregulert i hyperkolesterolemiske Watanabe-kaniner. I tillegg er forhøyede plasmaendotelin nivåer rapportert hos både diabetiske og ikke-diabetiske menn med erektil dysfunksjon. Dermed kan endotelin bidra til å opprettholde penile slapphet ved å gi vedvarende tone til den trabekulære glatte muskelen, og endringer i endotelinproduksjonen kan resultere i nedsatt erektilfunksjon. Flere endotelinreseptor-selektive antagonister har blitt utviklet, men deres effekt og sikkerhet ved behandling av ED er ikke fullstendig evaluert.
I tillegg til NANC-nerver, syntetiserer og frigjør det vaskulære endotelet nitrogenoksid. Vasodilatorer som acetylkolin og bradykinin virker ved å binde deres respektive membranreseptorer og øke intracellulær Ca2 + innen endotelceller. Fysiske stimuli, som skjærspenning, er også kjent for å øke NO-produksjonen i endotelet. I penis er det mest sannsynlig at skjærfremkalt NO-produksjon av endotelet forekommer under oppstart av ereksjon når blodstrømmen i kavernoslegemene øker raskt. Virkemåten til endotel-avledet NO er identisk med nerveavledet NO, som beskrevet i forrige avsnitt.
Prostanoider (eikosanoider, prostaglandiner) er tjuekarbonderivater fremstilt ved virkningen av cyklooksygenaser på den felles forløperarakidonsyre i begge endotel- og glattmuskelceller i corpora cavernosa. Prostanoider virker lokalt og utøver både trofiske og toniske effekter på en autokrin og parakrin måte. Selv om den nøyaktige fysiologiske rollen til prostaglandiner i penile ereksjon fortsatt er dårlig definert, viser eksperimentelle bevis at de kan spille en viktig rolle i reguleringen av ekstracellulær matriseproduksjon. Videre kan anti-blodplateaggregasjonseffekter av PGI2 (prostacyklin), som ligner NO, være viktig for å forhindre koagulering av blod, siden blodstrømmen i de cavernale legemene er ubetydelig under full penile svulst. De fem primære aktive prostanoidforbindelsene i penis er prostaglandinene PGD2, PGE2, PGF2®, PGI2 og tromboxan A2 (TXA2). Prostanoider kan indusere både avslapning og sammentrekning i penile corpus cavernosum. PGE er det eneste endogene prostaglandinet som ser ut til å fremkalle avspenning av menneskelig trabekulær glatt muskel; de andre forårsaker innsnevring eller har ingen effekt på glatt muskel tone. Det er fem hovedgrupper av prostanoidreseptorer betegnet DP, EP, FP, IP og TP, som formidler effekten av henholdsvis PGD, PGE, PGF, BGB og tromboxan. De multifunksjonelle, doseavhengige effektene av prostanoider kan forklares ved kobling av reseptorsubtyper og isoformer til forskjellige andre messenger-systemer. Klinisk har prostaglandin E1 (alprostadil) blitt utviklet som det første FDA-godkjente intracavernosal injiserbare legemiddel for behandling av mannlig ED.
Oksygen spenning spiller en aktiv rolle i regulering av penis ereksjon. Målinger av cavernosalblod PO2 hos frivillige personer indikerer at oksygenspenninger endres raskt fra venøs (~ 35 mm Hg) til arterielle (~ 100 mm Hg) nivåer under overgangen fra slaphet til oppreist tilstand. Vedlikehold av konstant oksygenspenning er en kritisk nødvendighet i de fleste vev i kroppen, men penis er det eneste organet som forandrer seg fra venøs til arteriell oksygenspenning i løpet av sin normale funksjon. Denne overgangen er grunnlaget for en unik regulatorisk mekanisme som utnytter nøkkel syntetiske enzymer, som benytter molekylært oksygen som et co-substrat. Ingen syntase og prostaglandinsyntase er to godt studerte eksempler på en klasse av enzymer kjent som dioxygenaser. Ved lavt oksygenspenning, målt i slimhetstilstanden av penis, hemmeres syntesen av NO, og forhindrer trabekulær glatt muskelavslapping. Denne inhiberingen av NO-produksjon er trolig nødvendig for å opprettholde penilbløhet. Etter vasodilasjon av motstandsårene øker økningen i arteriell strømning oksygenspenningen. I det oksygenforbedrede miljøet er autonome dilatorner og endotelet i stand til å syntetisere NO, formidling av trabekulær glattmuskelavslapping. Syntese av prostanoider er likestilt regulert i sløret mot oppreist tilstand. Derfor kan oksygenspenningen regulere typer vasoaktive stoffer som er tilstede i denne vaskulære sengen. Ved lav oksygenspenning kan norepinefrin og endotelininducert sammentrekning dominere, mens ved høy oksygenspenning produseres NO og prostaglandiner på grunn av tilgjengeligheten av molekylært oksygen som er nødvendig for deres syntese.