Eur Urol. Forfatter manuskript; tilgjengelig i PMC 2008 oktober 7.
Eur Urol. 2007 juli; 52 (1): 54-70.
Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c og Noel N. Kimb
Abstrakt
Mål
Androgener er avgjørende for utvikling og vekst av penis, og de regulerer erektil fysiologi ved hjelp av flere mekanismer. Målet vårt er å gi en kort oversikt over grunnforskningen og hvordan denne kunnskapen kan oversettes til et nytt klinisk paradigme for pasienthåndtering. I tillegg kan dette nye paradigmet danne grunnlag for å stimulere til konstruktiv debatt om bruk av testosteron hos menn, og å fremme ny, nyskapende grunnleggende og klinisk forskning for å ytterligere forstå de underliggende mekanismer for androgenvirkning ved gjenoppretting av erektil fysiologi.
Metoder
En litteraturgjennomgang ble utført ved bruk av US National Library of Medicine's PubMed-database.
Resultater
På grunnlag av data fra laboratoriedyr og kliniske data, postulerer vi at androgeninsuffisitet forstyrrer cellesignalveier og produserer patologiske endringer i penisvev, noe som fører til erektil dysfunksjon. I denne vurderingen diskuterer vi androgenavhengige cellulære, molekylære og fysiologiske mekanismer som modulerer erektilfunksjonen i dyremodellen, og implikasjonen av denne kunnskapen i testosteronbruk i den kliniske setting for å behandle erektil dysfunksjon. Det nye kliniske paradigmet inkorporerer mange av de konsepterte synspunktene som er diskutert i tradisjonelle konsepterte algoritmer utelukkende utviklet for menn med androgeninsuffisiens. Det er imidlertid nye og innovative forskjeller med dette nye kliniske paradigmet. Dette paradigmet representerer en ny innsats for å gi obligatoriske og valgfrie styringsstrategier for menn med både androgeninsuffisiens og erektil dysfunksjon.
Konklusjoner
Det nye kliniske paradigmet er bevisbasert og representerer et av de første forsøkene på å håndtere en logisk styringsplan for menn med samtidig hormonelle og seksuelle helsehensyn.
1. Innledning
Helsen til penisvaskulatur og perineal og ischiocavernosus muskler som støtter den proksimale penis er viktig for normal erektil funksjon [1-4]. Androgens rolle i regulering av erektil fysiologi hos mennesker er av stor betydning og fortjener fortsatt etterforskning. Litteraturen er fylt med artikler og anekdoter som tyder på at androgener har liten eller en passiv rolle i erektil funksjon. I motsetning til dette antyder en betydelig og akkumulerende kropp av kunnskap at androgener spiller en viktig rolle i erektil fysiologi hos mennesker. Disse inkonsekvensene kan skyldes at mye av litteraturen er basert på kliniske studier med varierende metoder og pasientpopulasjoner. I tillegg vurderes ikke genetiske, helse og kulturelle faktorer. Likevel har dyreforsøk gitt grunnleggende grunnlag for vår forståelse av erektil fysiologi og rollen androgener spiller i denne prosessen. I denne vurderingen diskuterer vi kunnskap fra dyreforsøk for å gi en kortfattet analyse av cellemolekylære, molekylære og fysiologiske mekanismer av androgener i erektilfysiologi, og hvordan slik kunnskap kan oversettes til et nytt klinisk paradigme for behandling av pasienter med androgen mangel og erektil dysfunksjon (ED). Vårt mål er å engasjere leserne i en konstruktiv og stimulerende debatt om bruk av testosteron hos menn, og å fremme ny, nyskapende grunnleggende og klinisk forskning for å ytterligere forstå de underliggende cellulære og molekylære mekanismer for androgenvirkning ved gjenoppretting av erektil fysiologi.
2. Modulasjon av erektil fysiologi av androgener: cellulære, molekylære og fysiologiske mekanismer
2.1. Testosteron regulerer nervestruktur og funksjon
Studiene av Meusburger og Keast [5] og Keast et al [6] har gitt elegante demonstrasjoner på androgens potensielle rolle i å opprettholde strukturen og funksjonen til mange bekken ganglion nevroner. De antyder at testosteron er kritisk for modning og vedlikehold av terminal axon tetthet og neuropeptid ekspresjon i vas deferensene. Giuliano et al [7] foreslo at testosteron som virker perifer til ryggraden, øker den erektile responsen til den cavernøse nerven. Rogers et al [8] viste at kastrering endret dorsal-nerve-ultrastrukturen i rotte samtidig med tap av erektil funksjon. Forfatterne viste videre at testosteronbehandling av kastrerte dyr restaurerte nervefibrene og myelinskede-strukturen, ligner den som observeres i gruppen sham (kontroll). Baba et al [9,10] rapporterte at integriteten til NADPH diaphorase-fargede nervefibre i rottecorpus cavernosum og dorsalnerven er avhengig av androgener. Nylig har vi undersøkt effekten av kastrering på den strukturelle integriteten og funksjonen til cavernosnerven (Traish et al, upubliserte observasjoner). Vi bemerket at det var markerte strukturelle endringer i cavernosnerven fra kastrerte dyr sammenlignet med kontroll (skamdrevne dyr) eller kastrerte dyr behandlet med androgener (Fig. 1). Disse strukturelle endringene kan delvis være ansvarlige for den markerte reduksjonen i intracavernosaltrykket (nedsatt blodstrøm) observert i forsøksdyrene [11]. I tillegg har nyere studier vist at penile ereksjon hos rotter fremkalt ved stimulering av medial preoptisk område, er testosteronavhengig [12]. Dermed kan testosteron regulere sentrale mekanismer for penile ereksjon, så vel som perifere nevrale mekanismer. Det er klart at mer grundige undersøkelser er berettiget til å definere nøytro rolle for androgener på penisnervenettverket og å bestemme hvordan androgener modulerer penisrespons til seksuell stimulering.
2.2. Testosteron regulerer nitrogenoksydsyntasuttrykk og aktivitet
Nitrogenoksydsyntase / cyklisk guanosinmonofosfat (NOS / cGMP) -veien har blitt ansett for å være kritisk for erektil funksjon [13]. Nitrogenoksyd (NO) medierer avslapning av den vaskulære glatte muskelen i motstandsårene i corpus cavernosum og trabeculae for å lette penis ereksjon. En overvekt av bevis støtter en rolle for androgener i regulering av uttrykk og aktivitet av NOS-isoformer i corpus cavernosum i dyremodeller [14-25]. I kastrerte dyr restaurerte testosteron eller 5a-dihydrotestosteron (DHT) administrasjon den erektile responsen og NOS-ekspresjonen i penis [9-11,16,18,19,21,23,24]. Interessant nok ventet svært få studier utover disse første observasjonene som demonstrerte effekter av testosteron på NOS-uttrykk. Videre studier er nødvendig for å avgrense molekylære grunnlaget for androgenreceptoraktivering av NOS-gener og batteriet av faktorer som modulerer androgenreseptoraktivitet i penisvev. Mens fokus på NOS / cGMP-banen ga et stimulus for forståelsen av ereksjonens fysiologi, har mange andre veier fått liten oppmerksomhet. For eksempel har rollen som prostanoider / eikosanoider og vekstfaktorer i regulering av erektil fysiologi ennå ikke blitt fullstendig undersøkt. Revurdering av de flere banene som er involvert i denne svært kritiske fysiologiske funksjonen, er berettiget.
2.3. Testosteron regulerer fosfodiesterase (type) 5
Fosfodiesterase (type) 5 (PDE5) hydrolyserer cGMP i vaskulær og trabekulær glatt muskel i GMP. Aktivering av PDE5 avslutter NO-indusert, cGMP-mediert glatt muskelavslapping, noe som resulterer i gjenoppretting av basal glatt muskels kontraktilitet og penilbløhet. I penisvev reguleres balansen mellom de intracellulære nivåene av cGMP og GMP primært av aktivitetene til NOS og PDE5. Det er således sannsynlig at enhver forstyrrelse i uttrykket eller aktiviteten til disse enzymene vil føre til patofysiologi. Castrasjon har vist seg å redusere uttrykket og aktiviteten til PDE5 hos kaniner og rotter [11,27,28], og androgentilskudd har vist seg å oppregulere uttrykket og aktiviteten til PDE5 [11,26-28]. Videre har administrasjon av PDE-inhibitor alene til medisinsk eller kirurgisk kastrerte dyr liten virkning på intrakavernosaltrykket som respons på bekkeneserve stimulering [27,29], og antyder at androgener er kritiske, ikke bare for regulering av NOS-aktivitet, men også for modulering av PDE5-aktivitet. Mens disse handlingene kan sees som et paradoks, da androgene oppregulerer både signalinitiatorer (NOS) og signal terminatorer (PDE5), tolker vi dette for å være en homeostatisk mekanisme som opprettholder et relativt konstant forhold av kritiske enzymer for denne banen (Fig. 2). Vi postulerer at PDE5-uttrykket kan kontrolleres av NO. Oppregulering av NOS med androgener kan føre til økt NO-syntese, som deretter oppregulerer PDE5-uttrykk og aktivitet. Omvendt resulterer NOS nedregulering av androgenmangel i nedregulering av PDE5-uttrykk og aktivitet. Studier pågår for å definere denne delikate og avgjørende mekanismen i androgen-tiltak.
2.4. Testosteron regulerer cellulær vekst og differensiering
Androgenfjerning ved kirurgisk eller medisinsk kastrering resulterer i en signifikant reduksjon i trabekulært glatt muskelinnhold og markert økning i bindevevsdeponering [26,29]. Disse strukturelle endringene er også forbundet med tap av erektil funksjon. Ved bruk av transmisjonselektronmikroskopi, opptrer den glatte muskelmuskelen i kastrert dyr disorganisert med et stort antall cytoplasmatiske vakuoler, mens de intakte dyrene utviser normalmorfologi og er ordnet i klynger [1,8]. Shen et al [30] har vist at strukturen av tunika albuginea hos rotter også påvirkes av androgener. Fire uker etter kastrering var tunikken tynnere med færre elastiske fibre, og kollagenet virket mer uorganisert. Depletjon av elastiske fibre og erstatningsfibrose ble også observert i intakte rotter behandlet med finasterid, selv om tykkelsen av tunikaen ikke var forskjellig fra intakte kontroller. Samlet sett tyder disse resultatene på at androgener har en dyp effekt på cellestruktur og organisering av corpus cavernosum, og at disse endringene kan bidra til tap av erektil funksjon. Slike studier har ikke blitt utført i humant penisvev.
I tillegg til endringene i glatt muskel og bindevev, har fettholdige celler blitt observert i den subtunale regionen av penisvevsseksjoner fra orkjiktomiserte dyr [31]. Endringene i cavernosal vevsammensetning og struktur ble ledsaget av en redusert erektil respons på bekkeneserve stimulering [11,31]. Det er interessant å spekulere at tilstedeværelsen av fettceller i den subtunale regionen av corpus cavernosum kan bidra til venøs lekkasje i det orkiektomiserte eller androgen-mangelfulle dyret. Unormal avsetning av fettholdige celler og redusert avspenningsreaksjon på nitroprussid og acetylkolin har også blitt observert i penile corpus cavernosum av intakte kaniner som ble administrert de endokrine forstyrrelsene bisphenol A og tetrachlorodibenzodioxin (TCDD) [32,33]. Nærmere bestemt har bisfenol A vist seg å akselerere terminal differensiering av 3T3L1 fibroblaster i adipocytter gjennom PI3 kinse pathway [34]. Interessant, i utviklingsstudier, Goyal et al [35-38] har vist at administrering av estradiolvalerat eller østrogenreseptoragonisten dietylstilbestrol i 2-dag gamle rotter resulterte i infertile modne dyr (120 d) og akkumulering av fettholdige celler i penile corpus cavernosum. I kontrast viste dyr som ble behandlet med bærer ingen fettholdige celler og forblir fruktbar. Forfatterne viste at østrogenbehandling var assosiert med lavt plasma-testosteronnivå, noe som kan ha bidratt til endringer i penileanatomi og morfologi, infertilitet og ED. Siden østrogener er kjent for å virke som antiandrogener i enkelte vev [39-41], peker disse studiene på den potensielle betydningen av androgener i å opprettholde penile corpus cavernosum struktur.
Det er fornyet interesse for å forstå mekanismene som androgener regulerer vekst og differensiering av vaskulære glattmuskelceller. Bhasin et al [42] og Singh et al [43,44] antydet at androgener fremmer engasjement av pluripotente stamceller inn i en muskellinje og hemmer deres differensiering til en adipocytlinje. Det totale antall sirkulerende vaskulære stamceller kan også være avhengig av testosteronnivåer [45]. Regulering av stamcellen differensiering er en kompleks prosess, avhengig av mange hormoner, vekstfaktorer og spesifikk aktivering av en kaskade av genuttrykk [42,46-51] .Kritiske regulatorer for adipocytdifferensiering inkluderer C / EBPa (CCAAT / forsterkerbindende protein), PPARγ2 (peroksisomproliferatoraktivert reseptor) og LPL (lipoproteinlipase) [47,48,52-57]. Alternativt kan transdifferentiering av glatte muskelceller inn i andre fenotyper forekomme [58-61]. Inhibering av 5a-reduktaseaktivitet induserer stromal remodeling og glatt muskel dedifferentiering i prostata, noe som tyder på at 5a-DHT-mangel fremmer glatt muskel dedifferentiering [62]. Mens disse mekanismene for forløpercelledifferensiering eller glatt muskeltransdifferentiering ennå ikke er undersøkt i penisvev, er fremtidige studier som bruker uttrykk for biokjemiske markører, samt endringer i ultrastruktur nødvendig for å teste disse hypotesene i corpus cavernosum under varierende tilstander av androgenavrivning og kosttilskudd. Dermed er penis et unikt modellsystem som inneholder flere vevstyper med forskjellige androgenresponser. Vi postulerer at, i penile corpus cavernosum, er androgener avgjørende for å fremme og opprettholde den myogene linjen (Fig. 3).
2.5. Testosteron gjenoppretter erektil funksjon hos diabetiske dyr
Zhang et al [63] har vist at alloxan-indusert diabetes hos kanin og streptozotocin-indusert diabetes hos rotter resulterte i redusert plasmast testosteron og atrofi av androgenavhengige tilbehørskirtler. Supplementering med testosteron hos diabetiske rotter økte erektilresponsen, og uttrykket for PDE5 og endotel- og neural NO syntaser. I orgelbad ble avspenning til acetylkolin forbedret i corpus cavernosum vevsstrimler fra diabetiske dyr behandlet med testosteron. Forfatterne konkluderte med at normaliserende plasma testosteron hos diabetiske dyr gjenoppretter NOS og PDE5, og gjenoppretter sensitivitet for avslappende stimuli og responsivitet mot sildenafil in vivo.
2.6. Erektil funksjon avhenger av en terskel dose testosteron
Armagan et al [11] har vist at erektilfunksjon hos rotter opprettholdes av et bredt spekter av systemiske testosteronnivåer, så lave som 10-12% av normale fysiologiske plasmakonsentrasjoner. Under disse konsentrasjonene er imidlertid erektilfunksjonen betydelig svekket, og denne dempningen er positivt korrelert med plasmakonsentrasjonen av testosteron. Testosteronnivåer i området 10% av den normale fysiologiske plasmakonsentrasjonen kan representere en terskelverdi, under hvilken erektilfunksjonen avtar på en doseavhengig måte. Dette begrepet terskelverdi støttes av nyere kliniske studier [64]. Interessant nok, hos rotter, var prostatavevmasse positivt korrelert med testosteronnivået i plasma over hele det utvalgte testosteronkonsentrasjonen som ble undersøkt. I tillegg var signifikansen av korrelasjonen mellom plasmastestosteron og androgenavhengig vevsvekst (vekter) variabel, med de seminale vesiklene som utgjorde den mest signifikante korrelasjonen. Disse dataene tyder på at forskjellige androgenavhengige vev har varierende følsomhet for sirkulerende testosteronnivåer som kan manifesteres gjennom både trofiske og funksjonelle responser.
3. Et klinisk paradigme for kombinert behandling av androgeninsuffisiens og ED
Androgener har blitt brukt til å behandle seksuelle problemer [65] samt å øke vasodilatasjonen [66-69] hos pasienter med angina og claudikering i mer enn seks tiår. I lys av den etablerte historiske forbindelsen til androgener for både å lette seksuell funksjon og vasodilatorisk funksjon er det ikke overraskende at den moderne ledelsen av aldrende menn og deres seksuelle helsehensyn involverer hyppig bruk av PDE5-hemmere og off-label bruk av androgener [70-76]. Disse kliniske bruksområdene er delvis basert på den nylige eksplosjonen av grunnleggende vitenskap og kliniske data angående androgener og erektil fysiologi [1,3,77-83]. Slike grunnleggende vitenskaps- og kliniske studier støtter et bevisbasert diagnostisk og behandlingsparadigm for menn med både androgeninsuffisiens og ED. Prevalensraten av androgeninsuffisiens og ED hos aldrende menn har blitt rapportert fra 1.7% [84] til 35% [85], som betyr at millioner av menn blir rammet av begge lidelsene. I det følgende avsnittet skisserer vi en integrert tilnærming til behandling av menn med både androgeninsuffisiens og ED, inkludert trinnomsorgsstrategier som involverer identifisering av hormonelle og seksuelle problemer, pasient- og partnerutdanning, modifikasjon av reversible årsaker, hormonelle og ikke-hormonelle terapier , og andre behandlinger (Fig. 4). De resterende delene av denne anmeldelsen omfatter informasjon fra retningslinjer fra Den europeiske sammensetningen for urrologi, International Society of Andrology, og International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) [86]. I tillegg foreslår vi et nytt klinisk paradigme for pasienthåndtering basert på kunnskap fra grunnvitenskapelig forskning. Det nye kliniske paradigmet inkorporerer mange av de konsepterte synspunktene som er diskutert i tradisjonelle konsepterte algoritmer utelukkende utviklet for menn med androgeninsuffisiens. Det er imidlertid nye og innovative forskjeller som representerer en ny innsats for å gi obligatoriske og valgfrie styringsstrategier for å aldre menn med ikke bare androgeninsuffisiens alene, men for menn med både androgeninsuffisiens og ED.
3.1. Ta vare på omsorg 1: Identifisering av androgeninsuffisiens og ED
Androgen insuffisiens [82,83] anses å eksistere som et syndrom der det er (1) ikke-spesifikke tegn og symptomer, som lav seksuell interesse, muskel svakhet, trist og melankoli eller har utilstrekkelig erektil respons på PDE5-hemmere hos en mann med ED og ( 2) biokjemiske blodprøveverdier mistenkelig for lave nivåer av fysiologisk relevante androgener. ED er vedvarende eller konsistent manglende evne til å oppnå og / eller opprettholde en tilstrekkelig ereksjon for tilfredsstillende seksuell aktivitet [87]. Presentasjon av symptomer finnes i flere andre syndromer og varierer mye blant individer. Dermed er det nødvendig med en detaljert medisinsk opparbeidelse [4].
3.1.1. Seksuell, psykososial og medisinsk historie
De seksuelle symptomene på androgeninsuffisiens er varierte og inkluderer nedsatt seksuell interesse; redusert erektil kvalitet, spesielt av nattlige ereksjoner; dempet, forsinket eller fraværende orgasmer; redusert kjønnsfølelse og redusert seksuell nytelse [82,83,86,88-90]. I tillegg kan seksuell dysfunksjon påvirke pasientens selvtillit, mestringsevne og yrkesmessige og sosiale roller [4]. Androgen insuffisiens er forbundet med endringer i humør, redusert velvære, sløv motivasjon, endringer i romlig orientering, redusert intellektuell evne, tretthet, depresjon og sinne / irritabilitet [82,83,86,88-90].
Unnlatelse av å svare på maksimal dose oral PDE5 med maksimal ereksjonshårdhet kan være det første tegn på androgeninsuffisiens [70-76]. Dette perspektivet er basert på observasjonen at androgener kan direkte kontrollere uttrykket og aktiviteten til NOS i human corpus cavernosum [91-94]. Den kliniske responsiviteten til PDE5-inhibitorer ser ut til å være sterkt knyttet til NOS-aktivitet i vaskulært vev [70-76].
3.1.2. Screening spørreskjemaer
Screening spørreskjemaer kan brukes til å hjelpe til med klinisk diagnose av androgeninsuffisiens. Androgen mangel på den aldrende mann (ADAM) er nyttig for å identifisere tilstedeværelse eller fravær av androgeninsuffisiensymptomer [95,96], men har dårlig spesifisitet i aldrende menn. The Aging Male Scale (AMS) er et mer omfattende, validert instrument [97]. Den lave testosteron screener av Smith og kollegaer [98] er også nyttig for å pålidelig oppdage androgeninsuffisiens. På samme måte er ANDROTEST et strukturert intervju for screening av androgeninsuffisiens hos menn med seksuell dysfunksjon [99]. Det skal imidlertid bemerkes at validerte spørreskjemaer ikke kan erstatte en detaljert historie og fysisk undersøkelse [4,82,83]. Spørreskjemaene er separate og unike aspekter av "identifikasjon" aspektet av det nye kliniske paradigmet. Noen av spørreskjemaene er psykometrisk validert og tydelig, og brukes til evaluering av utfall.
3.1.3. Fysisk undersøkelse
En fokusert fysisk undersøkelse, inkludert endokrinologisk undersøkelse, bør utføres på alle pasienter, spesielt hvis responsen på en PDE5-hemmer ikke er robust. Androgeninsuffisiens er assosiert med små, mindre faste testikler; redusert skjegg og kroppshår vekst; hudtynning; en reduksjon i magert kroppsmasse; en økning i kroppsfett og reduksjon i muskelmasse og styrke; og utviklingen av brystvev [82,83]. Små, mindre faste testikler er konsistente med hypergonadotrofisk hypogonadisme (primær testikulærfeil). Denne egenskapen kan imidlertid ikke være tilfelle i hypogonadotrofisk hypogonadisme.
3.1.4. Obligatorisk laboratorietesting
I dette nye kliniske paradigmet er laboratorietester delt inn i obligatorisk og valgfri hos menn med både androgeninsuffisiens og ED. I denne delen beskriver vi de obligatoriske laboratorietesterne (Fig. 4).
3.1.4.1. testosteron
Diagnosen av androgeninsuffisiens hos menn er basert på et tydelig klinisk bilde og den biokjemiske demonstrasjonen av androgenmangel. Unormale totale testosteronverdier [82,83] alene er ikke tilstrekkelig grunn til å sette i gang terapi. Hos menn med minimale symptomer og markert reduserte testosteronverdier (f.eks. <200 ng / dl), bør det innledes en diskusjon med pasienten om risiko og fordeler ved behandling. Det skal bemerkes at de forskjellige laboratorieområdene som for tiden anses som normale for androgener hos menn, ikke alltid er pålitelige [82,83] og er i beste fall en tilnærming av androgenstatus. De tar ikke hensyn til den lokaliserte, vevsspesifikke metabolismen av androgener i bioaktive metabolitter (intrakrine mekanismer) eller forskjeller i androgenfølsomhet, hvor responsen av målorganer til en gitt androgenkonsentrasjon vil variere hos forskjellige individer [82,83].
Det er ingen universelt akseptert avskjæringsverdi av totalt testosteron som entydig definerer tilstanden for androgeninsuffisiens [64,86,100,101]. Siden totale testosteronverdier faller med alder og endres med sirkadianrytme, er den ideelle tiden for å måle total testosteron klinisk tidlig om morgenen. På grunn av tap av pulsatile hypotalamiske funksjoner med aldring, starter så tidlig som alder 40 [100], kan blodprøver måles til enhver tid i aldrende menn [82,83,102].
Totale testosteronmålinger kan være misvisende, fordi bare ubundet testosteron kan virke innenfor celler for å regulere genuttrykk. Hos normale menn er 2% testosteron fri (ubundet), 30-60% er bundet til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) med høy affinitet, og resten er bundet med mye lavere aviditet til albumin og andre proteiner [103]. SHBG har høyere affinitet for testosteron enn for østradiol, og endringer i SHBG reduserer eller forsterker hormonell miljø. Dermed regulerer SHBG delvis androgenfunksjonen, og det er klinisk relevant i hver pasient som mistenkes for å ha androgeninsuffisiens, for å være oppmerksom på SHBG-verdien. Høye verdier av SHBG vil senke ubundet fysiologisk tilgjengelig testosteron [82,83].
Helsepersonell skal vurdere gratis testosteron hos alle pasienter. Det bør imidlertid understrekes at ulike analyseteknikker kan gi forskjellige målinger. Antistoffbaserte, frie testosteronanalyser som bruker en testosteronanalog anses å være upålitelige. Likeverdig dialyse, gullstandarden, er vanligvis vanskelig og tidkrevende, og derfor ikke mye brukt klinisk [104]. Biotilgjengelig testosteron måler frie og albuminbundne fraksjoner av testosteron, og er pålitelig og tilgjengelig. Biotilgjengelige testosteronverdier faller med økende alder, særlig ettersom total testosteron faller og SHBG-verdier øker [82,83].
En moderne styringsstrategi for helsepersonell er å bestemme totale testosteron (ng / dl), SHBG (nmol / l) og albumin (g / dl) konsentrasjoner. Disse verdiene kan da brukes til å bestemme gratis testosteron med en kalkulator [82,83,86] som er tilgjengelig på ISSAMs nettside (www.issam.ch/freetesto.htm). Bruken av denne kalkulatoren er gratis og resulterer i verdier som korrelerer godt med gratis testosteron bestemt ved likevektsdialyse. I de fleste tilfeller av "sunne" menn kan albuminverdien antas å være 4.3 g / dl. Imidlertid anbefales det å bestemme individets faktiske albuminverdi når man gjør klinisk forskning eller hos eldre menn med en kronisk lidelse. En beregnet fri testosteronverdi mindre enn 5 ng / dl regnes som unormal. Når den totale testosteronverdien er grenselinje, er beregnede frie testosteronverdier nyttige for å bekrefte androgeninsuffisiens [105]. I studier som brukte denne tilnærmingen hadde 17.6% av menn med ED kriterier for androgeninsuffisiens [106]. Videre ble hypertensjon, aldring, fravær av nattlige ereksjoner og lave erektilfunksjonspoeng assosiert med lavt beregnede frie testosteronnivåer [106].
3.1.4.2. Prostata-spesifikt antigen
Androgen administrasjon er absolutt kontraindisert hos menn med eller mistenkt for å ha karsinom i prostata [82,83,86]. Bestemmelse av serum prostata-spesifikt antigen ((PSA) [107,108] og digital rektal undersøkelse (DRE) er obligatoriske som baseline målinger av prostata helse før behandling med androgener. Mange helsepersonell anser nå en PSA av 0-2.5 ng / ml så lavt og verdier som er større enn 2.6 til 10 ng / ml som forhøyet. Både PSA og DRE undersøkelser skal gjentas hver 3-6 mo for den første 12 mo, og årlig deretter. Transrectal biopsi av prostata er indikert dersom DRE eller PSA er unormal eller hvis PSA øker 0.75 ng / ml i ett kalenderår [107-110]. Hvis PSA øker under androgenbehandling og biopsien er negativ for prostatakreft, kan androgenbehandling fortsette med gjentatt PSA-testing og DRE hver 3-6 mo. Selv om det ikke er tegn på at androgenbehandling forårsaker prostatakreft, kan det akselerere en eksisterende underliggende prostatakreft [107-110].
3.1.5. Valgfri laboratorietesting
3.1.5.1. dihydrotestosteron
Serum dihydrotestosteron (DHT) bestemmelse kan være verdifull, fordi for enkelte androgenavhengige funksjoner er testosteron et prohormon perifert omdannet til DHT via enzymet 5-alfa reduktase. Suprafysiologiske nivåer av DHT kan observeres etter topisk testosteron geladministrasjon, som er forbundet med akne og hodebunnshårtap [111]. Den antatte mekanismen er relatert til tilstedeværelsen av høye konsentrasjoner av 5-alfa reduktase enzym i huden og det mye større hudoverflateområdet for testosteronpåføring ved bruk av gelene sammenlignet med lappen. Vellykket behandling av bivirkninger kan oppnås med lave doser av 5-alfa reduktase enzymhemmere.
Subfysiologiske nivåer av DHT kan oppstå ved medisinsk behandling for symptomer på nedre urinveier (LUTS) som involverer klinisk bruk av 5-a-reduktasehemmere og senker det sirkulerende nivået av DHT med så mye som 80% [112]. 5-alfa-reduktaseinhibitorene finasterid og dutasterid er rapportert forbundet med større risiko for ED, ejakulatorisk dysfunksjon og nedsatt libido sammenlignet med placebo [113,114]. I dyreforsøk resulterte finasteridbehandling i signifikant lavere DHT-nivåer, og flere ultrastrukturelle endringer av tunica albuginea og penile erektilvev [30]. DHT har også vist seg å være en uavhengig hormonell prediktor av økt frekvens av orgasmer hos menn [115].
3.1.5.2. prolaktin
Hyperprolactinemi er en uvanlig årsak til androgeninsuffisiens og ED [82,83]. Imidlertid, hvis en pasient presenterer tegn og symptomer på redusert seksuell interesse og gynekomasti, og har biokjemisk bevis på androgeninsuffisiens, anbefales det å bestemme serumprolactin [116]. Direkte rolle av prolaktin hos mannlig libido er blitt foreslått [117]. Selv om sjeldne forhøyede prolactinnivåer i serum er assosiert med potensielt høy morbiditetssykdom og hypofysetumorer.
3.1.5.3. østradiol
For menn som gjennomgår eksogen testosteronbehandling, kan serumestradiolbestemmelse være av verdi. Estradiol syntetiseres hos menn i perifere organer ved metabolisme av testosteron via enzymet aromatase. I aldrende og obese menn øker østradiolverdiene over tid [118]. Basar og kollegaer [119] studerte forholdet mellom score av aldrende mannlige symptomer og serum sex steroid nivåer og fant at østradiol nivåer var større hos menn med aldrende mannlige symptomer. Siden androgener er forløperne av østrogener, vil administrering av eksogen testosteron resultere i en potensiell økning i østradiolverdier. Opptak av periodisk oppfølging av østradiolverdier hos menn på eksogen testosteronbehandling er god medisinsk praksis. Estradiol har vist seg å hemme luteiniserende hormon (LH) sekresjon hos menn (avtagende endogen testosteronsyntese) og for å øke leversyntese av SHBG (reduserende fri ubundet fysiologisk tilgjengelig testosteron) [82,83]. Høye østradiolverdier anses å være skadelige for mannlig seksuell funksjon. Estradiol-verdier har blitt observert å være signifikant høyere hos ED-pasienter med venøs lekkasje enn i kontroller, som støtter hypotesen om at østradiolnivået kan påvirke penile glatt muskelfunksjon negativt [120].
3.1.5.4. dehydroepiandrosteron
Den fysiologiske rollen av dehydroepiandrosteron (DHEA) og DHEA-sulfat (DHEA-S) er ikke godt undersøkt. DHEA kan være involvert i kognitive, minne, metabolske, vaskulære, immun og seksuelle funksjoner [121]. DHEA er en androgen forløper produsert av binyrene som utøver dens effekter via nedstrøms konvertering til testosteron og østradiol [122]. DHEA-mangler hos menn har blitt rapportert forbundet med ulike legemidler, og endokrine, ikke-hormonelle og aldersrelaterte sykdommer (DHEA faller jevnt fra alder 40). DHEA-S-nivåene var signifikant lavere hos menn med seksuell dysfunksjon, som bestemt av International Scores of Erectile Function (IIEF) score [119]. Pasienter med ED og type 1 diabetes hadde lavere nivåer av DHEA og DHEA-S sammenlignet med diabetikere uten ED [123]. Også, lave nivåer av DHEA og DHEA-S, men ikke fri eller total testosteron, var sterkt forbundet med ED. Ingen velutformede kliniske studier har definitivt underbygget rollen som DHEA i disse funksjonene hos mennesker, eller til og med sikkerheten og effekten av DHEA-terapi [124]. I en liten studie, Reiter og kollegaer [125] evaluerte effekten av DHEA-erstatning i behandlingen av ED og fant at den var assosiert med høyere gjennomsnittsscore for alle fem domenene i IIEF uten innvirkning på gjennomsnittlige serumnivåer av PSA eller testosteron.
3.1.5.5. Skjoldbruskstimulerende hormon
Både hypertyreoidisme og hypothyroidisme har vist seg å påvirke seksuell funksjon negativt [126,127]. Det er sannsynlig at androgenbehandling ikke ville lykkes før skjoldbruskfunksjonen har blitt normalisert. Ved undersøkelse av pasientens kliniske og hormonelle profiler utføres screening ved å oppnå et blodtrykksverdier for skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) for primær hypothyroidisme. I mistenkte tilfeller av sentral hypothyroidisme anses serumfri thyroksin (T4) som den beste indikatoren [128]. Hos menn som presenterte for første evaluering og terapi av ED, hadde 4.0% økt TSH [129].
3.1.5.6. Follikkelstimulerende hormon og LH
Serum LH og follikelstimulerende hormon (FSH) bestemmelse kan også være av verdi hos menn med ED og androgeninsuffisiens. Kunnskap om disse gonadotropinverdiene vil definere om androgeninsuffisienten skyldes hypogonadotropisk hypogonadisme versus hypergonadotropisk hypogonadisme [82,83].
3.2. Ta vare på omsorg 2: Pasient og partnerutdanning
En partners seksuelle helse kan påvirkes av pasientens seksuelle dysfunksjon [130-134]. Dermed er en viktig komponent i styring av androgeninsuffisiens og ED pasient- og partnerutdanning som er unikt tilpasset individuelle behov [4]. Utdanningsfag inkluderer en oversikt over relevant anatomi og fysiologi, relevant patofysiologi, full avsløring av risiko og fordeler, og hensiktsmessig diskusjon om forventninger ved behandling. Det gjøres en innsats for å oversette resultatene av historikkundersøkelse, fysisk undersøkelse og laboratorietesting til forståelige ledelsesstrategier i nærvær av pasienten og partneren, hvis mulig, med pasientens og partnerens preferanser for ledelse respektert og tatt i betraktning [4].
3.3. Ta vare på omsorg 3: Endre reversible årsaker
Både androgeninsuffisiens og ED er potensielt reversible hvis spesifikke potensielt reversible etiologiske faktorer kan behandles. For eksempel har vekttap vist seg å forbedre testosteronnivåene, redusere fettmasse og østrogennivåer [135,136]. Endring kan gjelde for endring av reseptbelagte eller ikke-godkjente stoffbruk og / eller endring av psykososiale faktorer [4].
3.4. Ta vare på omsorg 4: Hormonal og ikke-hormonell farmakologisk behandling
Sikre og effektive, godkjente farmakologiske midler er tilgjengelige for å behandle androgeninsuffisiens og ED separat. Farmakologiske behandlinger er foreskrevet med tanke på kostnad og enkel administrasjon. Skal valgfri hormonblodprøve utføres og mistanke om unormale hormonelle blodprøver identifiseres, bør hensynet til hormonell behandling diskuteres med pasienten. Hormonale midler [82,83] inkluderer testosteron, DHEA, klomifencitrat, aromataseinhibitorer, 5-alfa-reduktaseinhibitorer, dopaminagonister og skjoldbruskterapier [82,83]. For androgeninsuffisiens, androgenavgivelsessystemer, listet kronologisk, inkluderer oral testosteron [137], intramuskulære depotinjeksjoner [138], skrotale transdermale patchsystemer [139], nongenitale hudtransdermale patchsystemer [140], hydroalcoholic testosteron geler, [141,142], klisterbukttabletter [143], og nylig, langtidsvirkende intramuskulære depotinjeksjoner [144]. Ikke-hormonelle behandlinger inkluderer vasodilatorer som PDE5-hemmere og intracavernosale / intrauretrale midler [145]. Før du vurderer behandling for androgeninsuffisiens, bør en pasient vise tegn og symptomer og biokjemisk bekreftelse av androgeninsuffisiens, en PSA og DRE som ikke er konsistent med prostatakreft eller negativ prostatabiopsi, og en fraværende historie av brystkreft [82,83]. Pasienten bør også oppfylle definisjonen av ED [4].
3.4.1. testosteron
Isidori og kolleger [146] fastslått at eksogen testosteron forbedret antall nattlige ereksjoner og vellykkede interferanser, seksuelle tanker, antall erektilfunksjon og total seksuell tilfredshet hos menn med lav testosteron, men hadde ingen effekt på eugonadale menn. De konkluderte med at effekten av testosteron hadde en tendens til å synke over tid og var gradvis mindre med stigende T-nivåer, og at langsiktige sikkerhetsdata ikke var tilgjengelige [146]. Relative kontraindikasjoner som skal vurderes inkluderer forhøyede hematokrit, unormale leverfunksjonsstudier, LUTS og søvnapné. En sjelden uønsket hendelse er forstørrelsen av prostata størrelse, som kan forebygges ved administrering av finasterid [147,148]. Det har også blitt foreslått at et stort antall menn med lavt til lavt normal testosteronnivå vil ha nytte av testosteron-screening når de vurderes for ED, og at testosteronbehandling kan forbedre responsen av PDE5-hemmere [70,71,73].
3.4.2. dehydroepiandrosteron
Mange menn tar DHEA uten lege tilsyn, fordi det er solgt over disken. Saad og kolleger [122] bemerket DHEA-tilskudd hadde positive effekter på kardiovaskulærsystemet, kroppssammensetning, bein mineral tetthet, hud, sentralnervesystem, immunsystem og seksuell funksjon. DHEA-bruk kan være berettiget til aldrende menn med periodiske evalueringer for å opprettholde serumkonsentrasjoner i det fysiologiske området [149]. Nylige bevis tyder på at DHEA har en fysiologisk rolle gjennom interaksjon med spesifikke membranreseptorer på endotelet [150].
3.4.3. Clomifencitrat
Eksogen testosteron kan være skadelig hos menn med relativ infertilitet, fordi den undertrykker gonadotropiner [82,83]. Alternativt øker klomifencitrat gonadotropiner [133] og kan være gunstig når androgeninsuffisienten skyldes hypogonadotropisk hypogonadisme. Guay et al [152] og Shabsigh et al [153] administrert off-label clomiphene citrate til menn med hypogonadotropisk hypogonadisme og funnet signifikante økninger i LH og fri testosteron og forbedret seksuell funksjon. Erektil forbedring var lavere hos menn med aldring, diabetes, hypertensjon, koronararteriesykdom og bruk av flere medisiner. I en annen studie, forbedret seksuell funksjon hos ED-pasienter som brukte klomifen i begrensede parametere hos yngre og sunnere ED menn [154].
3.4.4. Aromatase inhibitorer
Administrasjon av eksogen testosteron vil resultere i økte østradiolverdier ved aromatisering. Anastrozol er en potent, svært selektiv aromataseinhibitor uten intrinsic steroidhormonagonist eller antagonistaktivitet [155]. I en nylig studie økte anastrozoladministrasjonen serum biotilgjengelig og totalt testosteronnivå hos eldre menn med mild hypogonadisme, mens østradiolnivåene forblev normale [156]. De seksuelle fordelene ved aromatasehemmerterapi ble rapportert i en saksrapport hvor bruk av en aromataseinhibitor normaliserte testosteronnivået og forbedret seksuell funksjon, muligens ved en sentral endring i testosteron / østrogenforholdet [157].
3.4.5. 5-alfa reduktase inhibitorer
Vanlige, plagsomme bivirkninger av androgenbehandling er hirsutisme og akne [158]. Den mest effektive farmakologiske terapien for å redusere DHT er via 5-alfa reduktaseinhibering. Mekaniske terapier for hirsutisme og aktuelle og systemiske acneterapier er også tilgjengelige.
3.4.6. Dopaminagonister
Dopaminagonister har blitt rapportert for å forbedre seksuell funksjon [159] på grunnlag av forskning som viser at seksuell motivasjon er modulert av en rekke sentralnervesystemet nevrotransmitter og reseptorendringer indusert, delvis, av virkningen av sexsteroider og av sentral nevrotransmitterdopamin. Dopamin-neurotransmittersystemer kan spille en kritisk mellomstor rolle i sentralreguleringen av seksuell opphisselse og excitasjon, humør og incitamentsrelatert seksuell atferd, spesielt i motiverende responser på betingede eksterne stimuli [160-164]. Selv om bruken er kontroversiell, er det behov for mer forskning med dopaminagonister for menn med androgeninsuffisiens og ED.
3.4.7. Skjoldbruskhormoner
Hvis en pasient med androgeninsuffisiens og ED har samtidig skjoldbrusk-abnormitet, er det sannsynlig at androgenbehandling ikke ville lykkes før skjoldbruskkjertelen ble normalisert. Hos menn som ble diagnostisert med abnormiteter i både skjoldbruskfunksjonen og seksuell funksjon (nedsatt seksuell lyst, ED, for tidlig eller forsinket utløsning), resulterte behandling i behandling med metimazol (for hypertyreose) eller tyroksin (for hypothyroidisme) for 8 wk uten samtidig behandling med PDE5-hemmer i en forbedring i seksuell funksjon [126]. I dyreforsøk resulterte hypothyroidisme i autonom nevropati og endoteldysfunksjon, som negativt påvirket frigjøring eller syntese av NO fra nitrergiske nerver og endotel [127].
3.4.8. Fosfodiesteraseinhibitorer
Orale PDE5-hemmere er godkjent for administrasjon på forespørsel og er effektive for å forenkle og forbedre ereksjon etter seksuell stimulering [145]. I en nylig gjennomgang [165], ble det vist en synergistisk effekt for testosteronbehandling og effekt av PDE5-hemmerterapi hos menn med androgeninsuffisiens og ED. Hos pasienter med androgeninsuffisiens, hvor behandling med testosterontilskudd alene mislyktes, forbedret kombinert behandling med en PDE5-inhibitor og testosterongel erektil funksjon [72]. På samme måte var aldrende menn med androgeninsuffisiens som ikke klarte den første linjens oral PDE5-inhibitorbehandling og hos hvem androgener ikke var kontraindisert, forbedret erektil funksjon og livskvalitet når de ble behandlet med en kombinasjon av testosteron og PDE5-hemmere [74-76]. Disse funnene gir klinisk støtte til eksperimentell kunnskap om viktigheten av androgener ved regulering av glatt muskelfunksjon. Av interesse er vedvarende forbedring i seksuell funksjon etter 12 mo av PDE5 hemmeradministrasjon assosiert med økt testosteron til østradiolforhold, hovedsakelig relatert til reduksjon av østradiolnivåer [166].
3.4.9. Oppfølgingsstrategier
Pasienter som gjennomgår hormonell behandling for androgeninsuffisiens og ED bør gjennomgå revurdering med jevne mellomrom for å sikre optimal kommunikasjon mellom pasient og lege for å vurdere behandlingsprosessen og pasientens og partnerens seksuelle, generelle medisinske og psykososiale status [4]. Totalt testosteron, SHBG, albumin (hvis relevant), PSA og DRE skal utføres hver 3-6 mo til verdiene er stabile og i passende rekkevidde. Hematokrit og hemoglobulin, leverfunksjonstester, og bein tetthet og lipidprofil evalueringer bør overvåkes årlig. Oppfølging gir også anledning til kritisk videreutdanning, og tar opp relevante pasienthensyn vedrørende behandlinger, inkludert dosetitrering eller endring i medisinering. Bivirkninger eller stoffinteraksjonseffekter bør overvåkes nøye [82,83].
3.5. Ta vare på omsorg 5: Andre behandlinger
Menn med androgeninsuffisiens og ED kan ikke svare på de tidligere diskuterte tiltakene, og kan kanskje vurdere slike alternativer som en vakuumkonstruksjonsenhet, intrauretral eller intracavernosal administrering av alprostadil eller andre vasoaktive midler, eller kirurgisk inngrep med penisproteser eller rekonstruktiv kirurgi som penis revaskularisering [4].
4. Sammendrag, konklusjoner og fremtidige retninger
Androgen-avhengige mekanismer som regulerer kjønnsvevsmodellering hos voksne er dårlig definert. Karakterisering av molekylære og cellulære mekanismer ved hvilke androgener regulerer genitalvevstruktur og -funksjon vil gi betydelige gevinster i kunnskap og forståelse av viktige patogene prosesser. Disse mekanismene må undersøkes ved hjelp av veletablerte eksperimentelle tilnærminger for å vurdere endringer i penile hemodynamikk, vevsstruktur og celle-spesifikke biomarkører. Slike studier i dyremodeller ville starte en ny undersøkelseslinje i kjønnsfysiologi og kan gi ytterligere vitenskapelig begrunnelse for den dømmende bruk av androgener i ledelsen av mannlig ED hos menn med androgeninsuffisiens. I lys av likhetene i systemisk og penil vaskulær sykdom, og adipogenesens rolle i metabolsk syndrom, kan denne undersøkelseslinjen også stimulere fremtidig arbeid med androgens rolle i systemisk metabolisk og vaskulær sykdom. Mens NO / cGMP-banen spiller en nøkkelrolle i erektil fysiologi, er vår kunnskap om nedstrømshendelser som regulerer genuttrykk i penis i beste fall rudimentær. Nye tilnærminger er nødvendig for å utvikle bedre forståelse av samspillet mellom PDE5-uttrykk og aktivering av NO / cGMP-banen. Effekter av androgener på kavern og dorsale nerver gir også ytterligere undersøkelse, og definering av effekten av androgener på nevrotransmittersyntese og frigivelse vil ha vitenskapelig og klinisk verdi. Endelig er vevsmodellering på vascular, trabecular og tunica albuginea nivåer av avgjørende betydning hvis vi skal forstå forholdet mellom androgenmangel og venøs lekkasje, og dets restaurering ved androgenbehandling.
Både betingelsene for androgeninsuffisiens og ED er svært utbredte medisinske lidelser hos aldrende menn med tilknyttede flere risikofaktorer. God klinisk praksis krever bruk av hensiktsmessige trinnpleiestrategier for pasient og målrettet behandling. Fremtiden vil sannsynligvis se nye grunnleggende vitenskapsundersøkelser som vil føre til nye behandlingsstrategier. På denne måten kan ledelsen leveres på en mer sikker og effektiv måte for de fleste pasientene (og partnere). Det er verdsatt at det er noen som hevder at det er liten eller ingen rolle for androgener i forvaltningen av ED. Faktisk er sunn skepsis berettiget, men man må holde et åpent sinn og veie bevisene ved å lage en så viktig vitenskapelig vurdering. Fremveksten av kliniske data fra velutviklede studier skal gi grunnlaget for bevisbasert medisin. Vi må erkjenne at mennesker har flere veier for å generere androgener, ikke bare i endokrine kjertler, men også i periferien. Det bør bemerkes at en "bakdør" biosyntetisk vei for produksjon av 5a-DHT fra progesteron kun ble rapportert nylig [167]. Til syvende og sist er det felles og bindende mål for både klinikere og forskere å utvikle bedre forståelse av rollen for androgener og erektilfunksjon i menneskers helse, og for å kunne gi de beste mulige behandlingsstrategier for pasienter som har anstrengt androgenmangel og ED.
Hjemme-melding
Begge forholdene for androgeninsuffisiens og ED er svært utbredte medisinske lidelser hos aldrende menn med tilknyttede flere risikofaktorer. God klinisk praksis krever bruk av hensiktsmessige trinnpleiestrategier for pasient og målrettet behandling. Fremtiden vil sannsynligvis se nye grunnleggende vitenskapsundersøkelser som vil føre til nye, sikre og effektive behandlingsstrategier. Fremveksten av kliniske data fra velutviklede studier skal gi grunnlaget for bevisbasert medisin. Vi må erkjenne at mennesker har flere veier for å generere androgener, ikke bare i endokrine kjertler, men også i periferien. Til slutt er de vanlige og bindende målene til både klinikere og forskere å utvikle bedre forståelse av androgenernes rolle i menneskers helse og å kunne gi de beste mulige behandlingsstrategier for pasienter som har anstrengt androgenmangel.
Fotnoter
Avsløring
Dette arbeidet ble støttet av National Institutes of Health-tilskudd. Forfatterne har ingenting å avsløre.
Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.