En sammenligning av D2-reseptor-spesifikk binding i obese og normalvektige personer ved bruk av PET med (N- [11C] metyl) benperidol (2013)

Synapse. Forfatter manuskript; tilgjengelig i PMC 2014 Nov 1.

Synapse. 2013 Nov; 67 (11): 748-756.

Publisert på nettet 2013 May 30. gjør jeg: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ og Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstrakt

Tidligere PET-bildestudier har vist blandede funn om dopamin D2 / D3-reseptor tilgjengelighet i overvekt i forhold til ikke-obese mennesker. Ikke-spesifikke D2 / D3-radioligander tillater ikke separat estimering av D2-reseptor (D2R) og D3-reseptor (D3R) subtyper av D2-reseptorfamilien, som kan spille forskjellige roller i oppførsel og distribueres annerledes gjennom hele hjernen. Disse radioligandene er også forskyvbare med endogen dopamin, forstyrrende tolkning av forskjeller i reseptortilgjengelighet med forskjellige nivåer av dopaminfrigivelse. Den foreliggende studien brukte PET-bildebehandling med D2R-selektive radioligand (N-[¹¹C] metyl) benperidol ([¹¹C] NMB), som ikke kan forskyves av endogent dopamin, for å estimere D2R-spesifikk binding (BP_ND) og forholdet til kroppsmasseindeks (BMI) og alder i 15 normalvekt (gjennomsnittlig BMI = 22.6 kg / m²) og 15 overvektige (gjennomsnittlig BMI = 40.3 kg / m²) menn og kvinner. Emner med sykdommer eller tar medisiner som forstyrrer dopamin signalering ble utelukket. Striatal D2R BP_ND ble beregnet ved hjelp av Logans grafiske metode med cerebellum som referanseområde. D2R BP_ND anslagene var høyere i putamen og caudat i forhold til nucleus accumbens, men var ikke forskjellig mellom normalvekt og overvektige grupper. BMI-verdier korrelerte ikke med D2R BP_ND. Alder var negativt korrelert med putamen D2R BP_ND i begge grupper. Disse resultatene antyder at endret D2R-spesifikk binding ikke er involvert i fedmeens patogenes i seg selv og understreker behovet for tilleggsstudier som vurderer forholdet mellom D3R, dopaminreopptak eller endogen dopaminfrigivelse og menneskelig fedme.

nøkkelord: dopamin, fedme, NMB

INNLEDNING

Fedme er et stort helseproblem over hele verden og er forbundet med alvorlige medisinske comorbiditeter og økonomiske konsekvenser (Shamseddeen et al., 2011). Fedme kan være nevrobiologisk og adferdsmessig lik narkotikamisbruk siden begge er forbundet med lignende endringer i dopaminergisk overføring i gnagermodeller (de Jong et al., 2012). Menneskelige studier indikerer at narkotikamisbruk er assosiert med redusert tilgjengelighet av dopamin D2 / D3 dopaminreseptor, som evaluert in vivo med PET-bildebehandling (Hietala et al., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Forholdet mellom fedme og det dopaminerge systemet hos mennesker forblir imidlertid uklart på grunn av motstridende resultater blant PET-studier. Spesielt flere grupper (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) fant at fedme er forbundet med en reduksjon mens Dunn et al. (2012) fant en økning i striatal D2 / D3 reseptor tilgjengelighet.

Kompleksiteten ved evaluering av striatal dopaminerg signalering kan bidra til uoverensstemmende resultater i studier av normalvekt og overvektige personer. PET og SPECT imaging studier av D2 / D3 reseptor tilgjengelighet i fedme har brukt [¹¹C] rakloprid (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) og [¹²³Jeg] IBZM (de Weijer et al., 2011). Disse radioligands har viktige begrensninger. For det første skiller disse radioligandene seg ikke mellom D2 (D2R) og D3 (D3R) reseptor subtyper av D2 dopaminreseptor familien (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R og D3R har forskjellige, men noe overlappende, fordelinger i hele den menneskelige hjerne (Beaulieu og Gainetdinov, 2011) og dermed kunne ha separate funksjonelle roller i belønningsrelatert atferd. For det andre reduserer endogen dopaminfrigivelse spesifikk binding av [¹¹C] rakloprid, [¹⁸F] fallypride, eller [¹²³Jeg] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), noe som gjør disse radioligandene nyttige for å måle endogen dopaminfrigivelse, men forstyrrer tolkningen av D2 / D3-reseptor tilgjengelighet i tidligere studier.

Basert på bevis for redusert striatal D2R spesifikk binding og redusert D2 / D3 reseptor tilgjengelighet i overvektige gnagere (de Jong et al., 2012) og redusert D2 / D3 reseptor tilgjengelighet hos overvektige mennesker (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), antydet vi at striatal D2R-spesifikk binding ville bli redusert i overvekt i forhold til normalvekt menn og kvinner. Vi kontrollerte nøye for alderen og ekskluderte de som hadde psykiatriske og diabetiske tilstander som er forbundet med dopaminerg dysfunksjon (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Vi brukte radioliganden (N-[¹¹C] metyl) benperidol ([¹¹C] NMB), som har unike reseptorbindende egenskaper. NMB er mer enn 200 ganger så selektiv for D2R enn D3R (Karimi et al., 2011), og er spesifikk for D2R over andre typer hjerne-reseptorer (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). I tillegg er NMB ikke-forskyvbar ved frigjøring av endogent dopamin (Moerlein et al., 1997), som tillater en vurdering av D2R-spesifikk binding ukonfunnet ved synaptisk dopamin-konsentrasjon. Merk at NMB kan merkes med enten ¹¹C eller ¹⁸F uten å endre molekylstrukturen til D2-liganden (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Og dermed, [¹¹C] NMB og [¹⁸F] NMB er ikke analoger, men er kjemisk (og derfor farmakologisk) identiske og avviker bare ved å bli merket med ¹¹C eller ¹⁸F, henholdsvis.

MATERIALER OG METODER

Deltakere

Femten normalvekt (BMI 18.9 - 27.7 kg / m²; alder 22.4 - 39.9 år; 4 menn) og 15 overvektige (BMI 33.2 - 47 kg / m²; alder 25.4 - 40.9 år; 3 menn) menn og kvinner deltok i denne studien (Tabell 1). Alle potensielle deltakere fullførte en omfattende medisinsk evaluering, inkludert medisinsk historie og fysisk undersøkelse, rutinemessige blodprøver, hemoglobin A1C og en oral glukosetoleranse test (OGTT). De med selvrapportert sykdomshistorie, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) eller OGTT-resultater som viste nedsatt fastende glukose, nedsatt oral glukosetoleranse eller diabetes (≥ 200 mg / dl,American Diabetic Association, 2010)) ble ekskludert. Deltakerne ble også screenet for nevrologiske og psykiatriske forhold ved nevrologisk undersøkelse, psykiatrisk intervju (Strukturert klinisk intervju for DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), Wechsler-forkortet intelligensskala (WASI, Wechsler, 1999) og del A i sjekkliste for ADHD for selvstendig rapporteringsskala (ASRS-v1.1, Kessler et al., 2005). Personer som er diagnostisert med livstidspsykose, mani, stoffavhengighet, alvorlig depresjon, sosial fobi, spiseforstyrrelser og panikklidelse, parkinsonisme, IQ <80 eller hadde noen psykiatrisk eller nevrologisk sykdom (f.eks. Narkotikamisbruk, Parkinsons sykdom, Tourette syndrom, hjerneslag) som kunne påvirke tolkningen av dataene ble ekskludert fra studien. Personer som røykte, var gravide eller ammende, var postmenopausale, tok medisiner som kunne påvirke studieresultatene som dopaminagonist eller antagonistbehandling (f.eks. Antipsykotika eller metoklopramid) ble ekskludert. Alle deltakerne signerte informerte samtykke før de deltok i studien, som ble godkjent av Washington University Human Research Protection Office.

Deltakeregenskaper

Radiopharmaceutical preparering

Syntese av [¹¹C] NMB er en automatisert tilpasning av en publisert metode (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ ble produsert via ¹⁴N (p, α)¹¹C-reaksjon på Washington University JSW BC-16 / 8 cyclotron, og konvertert til [¹¹C] CH₃Jeg bruker en GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell et al., 2000). [¹¹C] CH₃I, benperidol og base ble oppvarmet til 90 ° C i 10 minutter og [¹¹C] NMB isolert under anvendelse av reversert fase preparativ HPLC. Drugreformulering brukte fastfase-ekstraksjonsteknologi for å gi [¹¹C] NMB i 10% etanol i natriumklorid for injeksjon, USP. Produktet ble terminalt sterilisert (0.2 μm filter), og hadde en radiokjemisk renhet ≥ 95% og spesifikk aktivitet ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

PET-oppkjøp

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) ble administrert intravenøst i løpet av 20 sekunder gjennom et plastkateter satt inn i en armvene. For hvert emne ble <7.3 μg umerket NMB injisert. PET-skanninger ble utført med Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, som har 32 ringer av BGO-detektorelementer og får 63 samtidige skiver med 2.4 mm avstand med en aksial FOV på 15.5 cm. Tre uttrekkbare ⁶⁸Ge-stangkilder brukes til overføringsskanninger for å måle individuelle dempningsfaktorer. Transaksial og aksial romlig oppløsning på skisse senter er 4.3 mm og 4.1 mm full bredde halv maksimal (FWHM) i 3D-modus (Brix et al., 1997). Utslippsdata ble samlet i 3D-modus for 2-timer med totalt 30-rammer: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET-skanninger ble rekonstruert med filtrert bakprojeksjon med rampefilter kuttet av ved Nyquist-frekvensen og inkludert demping, scatter og randoms korreksjon.

MRI-oppkjøpet

Alle deltakerne gjennomgikk MRI-skanninger i Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T-skanneren ved hjelp av en 3-D MPRAGE-sekvens (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, flip vinkel = 8, 176 sagittally-orienterte rammer, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

Avkastningsbasert analyse

For hver deltaker ble de dynamiske PET-bilderammene samregistrert til hverandre og til deltakerens MPRAGE-bilde som beskrevet (Eisenstein et al., 2012). MR-definerte ROI og PET-data ble resamplert i Talairach-atlasrommet til (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Tre bilaterale striatale regioner av interesse (ROI) (putamen, caudate og nucleus accumbens) og cerebellum (referanseregionen) ble identifisert på hver delcipants MPRAGE ved bruk av FreeSurfer (tilgjengelig på http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). For å minimere delvolumseffekter ble putamen og caudate-regioner erodert av en overflatevoxel ved bruk av et gaussisk utjevningsfilter kombinert med terskel, hvilket resulterte i fjerning av 2 mm fra overflatene av disse områdene (Eisenstein et al., 2012). Nucleus accumbens var ikke stor nok til å ødelegge.

Avkastningene ble resamplert i samme Talairach-atlasrommet som PET-bildene. Decay-korrigerte vevsaktivitetskurver ble deretter ekstrahert fra de dynamiske PET-dataene for hver deltaker. D2R-spesifikt bindingspotensial (BP_ND) ble beregnet for hvert avkastning ved hjelp av Logans grafiske metode med cerebellum som referansegruppe (Logan et al., 1996) som tidligere validert for [¹⁸F] NMB med en 3-compartment tracer kinetisk modell og en grafisk metode som krever arteriell inngang (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). Logan-metoden er egnet for denne analysen fordi cerebellum har ubetydelig spesifikk binding for NMB hos friske individer (Antenor-Dorsey et al., 2008) og det er usannsynlig at overvektige personer vil utvikle spesifikke bindingssteder i cerebellum. Videre, selv om det er forskjeller i den overvektige gruppen ved opptak av [¹¹C] NMB i cerebellum som forandringer i lokal blodstrøm, blodhjernebarrierepermeabilitet eller ikke-spesifikk binding, antar den grunnleggende forutsetningen av Logan-referansegruppens tilnærming at disse endringene, i likhet med ikke-spesifikk binding, også forekommer i målavkastning for den aktuelle gruppen eller personen. Dermed beregnes BP_ND tar denne varianten i betraktning. Skråninger ble hentet fra Logan plot poeng for data kjøpt 60-120 min etter [¹¹C] NMB injeksjon. BP_NDDet ble beregnet gjennomsnitt for venstre og høyre caudat, putamen og nucleus accumbens for å minimere regionale sammenligninger, og fordi ingen bevis antydet at disse funnene ville være asymmetriske.

Voxel-basert analyse

En voxelbasert analyse ble utført for å oppdage mulige forskjeller i D2R-spesifikk binding mellom normalvekt og overvektige grupper som ikke ble påvist med ROI-baserte analyser som i (Haltia et al., 2007). Den fritt tilgjengelige PVEOUT-programvaren (https://nru.dk/pveout/index.php) og samregistrerte strukturelle MR-bilder for hvert fag ble brukt til å korrigere for partielle volum effekter (PVE) ved hjelp av en publisert metode (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹C] NMB PET-bilder korrigert for PVE ble laget for hver enkelt person. BP_ND voxel kart ble laget for hvert emne ved hjelp av disse bildene og sammenlignet over normalvekt og obese grupper på voxel nivå ved hjelp av SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

statistiske analyser

Distribusjonsnormalitet for kontinuerlige variabler ble vurdert ved hjelp av D'Agostino og Pearson omnibus normalitetstester i normalvekt og overvektige grupper hver for seg. Etnisitet og kjønnsfordeling mellom normalvektige og overvektige grupper ble vurdert med Chi-kvadrat-tester. For å utelukke muligheten for at forskjellige fordelinger av etnisitet i normalvektige og overvektige grupper vil påvirke resultater, deltakeregenskaper og striatal BP_ND estimater ble sammenlignet mellom kaukasiske og afroamerikanske overvektige personer med studentene mellom fagene ttester eller univariate generell lineære modeller (GLM) ved hjelp av alder som en kovariat. BMI, alder, utdanningsnivå, BDI og ASRS del A-poeng ble sammenlignet mellom grupper med mellom-emner Student t-tester, eller, i tilfelle av ikke-normale fordelinger, ikke-parametrisk Mann-Whitney U-UNDERSØKELSER. BP_ND estimater for putamen, caudat og nucleus accumbens ble sammenlignet mellom grupper med gjentatte målinger GLM ved bruk av alder som kovariat. I et forsøk på å være konsistent med avkastningene i lignende studier (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) Vi sammenlignet også en kombinert striatal BP_ND Avkastning (gjennomsnitt av putamen og caudat BP_ND verdier) mellom grupper med en univariate GLM som kontrollerer alderen. Forhold mellom BMI, alder og D2R BP_ND ble beregnet ved hjelp av Pearson's r eller Spearman's rho for hver avkastning. For voxel-basert SPM8-analyse ble grupper sammenlignet med Student's t-testene bruker alder som en kovariat. Resultatene ble ansett som signifikante ved a <0.05.

Kraftanalyser

Kraften i studien vår for å oppdage forskjeller i D2R BP_ND estimater mellom normalvekt og overvektige grupper, samt å oppdage korrelasjoner mellom D2R BP_ND estimater og BMI i den overvektige gruppen ble beregnet ut fra resultater fra tidligere studier av D2 / D3 reseptor tilgjengelighet (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) og vår egen bruker G * Power 3, tilgjengelig på http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Effektstørrelsene for forskjeller i striatal D2 / D3-reseptor tilgjengelighet mellom ikke-overvektige og overvektige grupper ved bruk av [¹¹C] rakloprid (Wang et al., 2001) og [¹²³Jeg] IBZM (de Weijer et al., 2011) ble anslått til 1.35 og 1.13 (Cohen's d), henholdsvis. Forutsatt tilsvarende effekter i vår studie, hadde vår sample størrelse på 15 individer per gruppe kraft mellom 0.85 og 0.95 for å oppdage forskjeller i disse effektstørrelsene mellom normalvekt og overvektige grupper. Korrelasjonen mellom striatal D2 / D3 reseptor tilgjengelighet og BMI i den overvektige gruppen var -0.84 ved bruk av [¹¹C] rakloprid (Wang et al., 2001) og 0.5-0.6 ved hjelp av [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). Vår sample størrelse hadde effekten av 0.5-0.97 for å oppdage disse middels til store effekter.

RESULTATER

Vurdering av normalitet

Alle kontinuerlige avhengige tiltak hadde normale fordelinger i begge grupper (p ≥ 0.07 for alle tester) bortsett fra BDI (p = 0.01) og ASRS del A (p <0.05) score i normalvektgruppen og alder i overvektige gruppe (p = 0.05). Disse variablene ble derfor behandlet som ikke-normalt fordelt i etterfølgende analyser.

Deltakeregenskaper og striatal BP_ND anslag over etnisitet og kjønn

Etnisitetsfordeling mellom normalvekt og overvektige grupper var betydelig forskjellig (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Tabell 1), mens kjønnsfordeling ikke (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, alder og år med utdanning var ikke forskjellig mellom obese kaukasiske og afrikanske amerikanske emner (p ≥ 0.2). Når man kontrollerer for alder, er en faktor kjent som negativt korrelerer med tilgjengeligheten av striatal dopaminreseptor og spesifikk binding (Antonini og Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), striatal BP_ND var ikke forskjellig mellom kaukasiere og afrikanske amerikanere i overvektige gruppen (p ≥ 0.14 for alle sammenligninger). For å avgjøre om kjønns- og etnisitetsforskjeller maskerte forholdet mellom fedme og striatal BP_ND, univariate GLM analyser covarying alder, ble utført for hver striatal region hos kvinnelige kaukasiere. Normalvekt og obese kaukasiske kvinner var ikke forskjellige i striatal BP_ND for en hvilken som helst region (p ≥ 0.19 for alle analyser). Videre korrelerte BMI ikke med BP_ND for en hvilken som helst region i normalvekt (p ≥ 0.29, kontrollerende for alder) eller overvektige (p ≥ 0.11, kontrollerende for alder) Kaukasiske kvinner. Derfor ble kjønn og etnisitet ikke kontrollert i resten av analysene.

Deltakeregenskaper

Overvektige og normalvektsdeltakere varierte ikke i alder (U₂₈ = 78, p = 0.16), utdanningsnivå (t₂₈ = -1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = -1.82, p = 0.08) eller ASRS del A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) poeng.

[¹¹C] NMB BP_ND

Normalvekt og overvektige grupper var ikke forskjellige i total D2R BP_ND anslag (hovedvirkning av gruppe, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Tabell 2). Som forventet (Eisenstein et al., 2012), var det en hovedvirkning av regionen (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), der putamen BP_ND anslagene var høyere enn de av caudate (p <0.05) og nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND anslagene var også høyere enn de av kjernen accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Det var ingen interaksjon mellom gruppe og region (gruppe × regioninteraksjon, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). Kombinert striatal middel BP_ND estimater av tilgjengelighet av D2R var ikke forskjellig mellom normalvekt og overvektige grupper (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Tabell 2). Putamen og gjennomsnittlig striatal BP_NDs for en overvektig deltaker var 2.42 og 2.24 standardavvik over henholdsvis gjennomsnittet. Derfor ble analysene beskrevet ovenfor utført utenom dette emnet og på samme måte avslørte ikke forskjeller i striatal BP_ND mellom normalvekt og overvektige grupper (hovedvirkning av gruppe, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 for gjentatte tiltak GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 for univariate GLM).

Figur 1

Striatal D2R-spesifikk binding er ikke forskjellig mellom obese og normalvektige individer

Striatal BP_ND estimater

Voxel-basert analyse

Det var ingen forskjeller mellom grupper i D2R BP_ND etter flere sammenligninger korrigere hvorvidt potensiell outlier var inkludert i analysen (p > 0.05 for alle klynger).

[¹¹C] NMB BP_ND over BMI

BMI korrelerte ikke med D2R BP_ND anslag for noen individuell striatal ROI eller kombinert striatum innenfor normalvektgruppen (p ≥ 0.46) eller den overvektige gruppen (p ≥ 0.27; Fig. 2, A-D, Tabell 3). Ekskluderer potensiell outlier, caudate BP_ND var positivt korrelert med BMI i den overvektige gruppen (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% konfidensintervall, 0.08 til 0.85), men det var ingen signifikante sammenhenger mellom BMI og andre striatale regioner (p ≥ 0.1).

Figur 2

Striatal D2R spesifikk binding er ikke assosiert med BMI hos overvektige eller normalvektige individer

Delvis Pearson's Correlations (r) Mellom BMI og Striatal BP_ND, Controlling for Age

[¹¹C] NMB BP_ND på tvers av alderen

Hos normalvekt og obese personer var alderen negativ korrelert med D2R BP_ND anslag for putamen (p <0.05 for hver korrelasjon) men ikke caudat, nucleus accumbens eller kombinert striatum (p ≥ 0.09, Fig. 3A-D, Tabell 4). Utenom det overvektige subjektet som er beskrevet som en potensiell outlier i forrige seksjon, var alderen ikke signifikant korrelert med striatal BP_ND i den overvektige gruppen (p ≥ 0.07).

Figur 3

Striatal D2R spesifikk binding er assosiert med alder hos normalvektige og overvektige individer

Spearmans korrelasjoner (rho) Mellom alder og Striatal BP_ND

DISKUSJON

Vi fant ingen forskjell i striatal D2R spesifikk binding, som estimert av [¹¹C] NMB BP_ND, mellom normalvekt og overvektige mennesker. Vi brukte den unike PET radioligand [¹¹C] NMB, slik at disse målingene ikke var forvirret av D3R-binding eller ved endogen dopaminfrigivelse (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Videre ble våre resultater ikke forvirret av ekskluderte relaterte forhold som kan påvirke spesifikk binding av dopaminreseptor, som diabetes, nevrologisk sykdom eller psykiatriske og rusmiddelforstyrrelser (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Det er usannsynlig at vi ikke klarte å finne en forskjell i D2R-spesifikk binding mellom normalvekt og overvektige grupper på grunn av utilstrekkelig prøvestørrelse. Basert på resultater fra tidligere studier (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), ga antall emner som var inntatt i studien, tilstrekkelig effekt til å oppdage mellomstore til store effektstørrelser både for mellomgruppens sammenligninger og for sammenhenger av D2R-spesifikk binding med BMI. Det bør bemerkes at gruppestørrelsene våre er større enn eller lik de i flere tidligere D2 / D3 PET fedme studier (de Weijer et al., 2011: n = 15 / gruppe; Dunn et al., 2012: n = 8-14 / gruppe; Wang et al., 2001: n = 10 / gruppe). Våre funn tyder på at når relevante komorbiditeter utelukkes, er D2-reseptor-spesifikk binding ikke ansvarlig for de tidligere observerte forskjellene i D2 / D3 tilgjengelighet i fedme (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Andre aspekter ved dopamin-signalering bør undersøkes, for eksempel D3R-reseptorer, endogen dopaminfrigivelse, gjenopptak via dopamin-transportøren eller andre messenger-systemer.

Selektiviteten til [¹¹C] NMB for D2R av D2-reseptorfamilien over D3R (Karimi et al., 2011) kan forklare forskjellene mellom våre resultater og tidligere studier. PET-radioligander brukt i tidligere fedme studier som [¹¹C] rakloprid (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) og [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) og SPECT radioligand [¹²³Jeg] IBZM (de Weijer et al., 2011) skiller ikke godt mellom D2 og D3 subtyper (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Hvis D3R-spesifikk binding blir endret i fedme, kan det forklare forskjellen mellom vårt funn og andre studier med ikke-spesifikke D2 / D3 radioligands. D2R forekommer ved høye nivåer i dorsalstriatumet, nukleotilfellene, ekstrastriatal subkortiske og kortikale regioner, mens D3R er tilstede i høye nivåer i ventral (i motsetning til lateral) caudat og putamen, skallet til nukleinsystemet og andre limbiske regioner (Beaulieu og Gainetdinov, 2011) og kan dermed spille en større rolle i belønningsfunksjonen. Mens D3R er tydelig en faktor i narkotikasøk og avhengighet hos gnagere og nonhuman primater (Newman et al., 2012) med noen tegn på bevis hos mennesker (Boileau et al., 2012), er det blandet og begrenset bevis for en rolle striatal D3R i gnagere (Thanos et al., 2008) og menneskelig (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) fedme. Dataene fra vår studie og tidligere rapporter understreker den potensielle betydningen av D3R i fedme og behovet for fremtidige studier ved bruk av en D3R-selektiv PET radioligand.

Forflyttbarheten av PET-radioligander ved endogen dopamin kan også bidra til forskjellene mellom våre resultater og de tidligere studier. [¹¹C] NMB er ikke forskjøvet av endogen dopamin (Moerlein et al., 1997), men [¹¹C] rakloprid, [¹⁸F] fallypride og [¹²³Jeg] IBZM er (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Således, dersom fedme er assosiert med økt striatal ekstracellulært dopamininnhold på grunn av økt dopaminfrigivelse eller redusert opptak, så vil [¹¹C] rakloprid, [¹⁸F] fallypride og [¹²³Jeg] IBZM studier kan finne redusert D2 / D3 reseptor tilgjengelighet i striatum, på grunn av forskyvning, mens [¹¹C] NMB ville ikke. Endringer i ekstracellulære dopaminnivåer i fedme er studert indirekte hos mennesker. Data fra fMRI-studier utført hos mennesker indikerer større striatalaktivering som respons på matrelatert hint (dvs. visuelle bilder av høy kalori mat) i overvektige enn hos ikke-overvektige personer (Stoeckel et al., 2008), men sløv striatalaktivering som svar på forbruk av en svært velsmakende mat som var negativt korrelert med BMI hos overvektige individer (Stice et al., 2010). Derfor indikerer data fra menneskelige studier at striatalsystemet er overaktivert hos overvektige og overvektige personer som respons på matstimulus, men underaktiv under velsmakende matforbruk. En stor fordel ved å bruke [¹¹C] NMB i PET for å måle D2R er at det ikke er følsomt for forbigående endringer i synaptisk dopaminkonsentrasjon. Imidlertid kan disse endringene være relevante for fedme. Gitt at striatal aktivering er svært dynamisk og avhengig av en persons adferd over tid (for eksempel respons på mat stimuli mot mat kvittering), må fremtidige studier adressere disse mulighetene ved å måle endogen dopaminfrigivelse under forskjellige metningsbetingelser ved bruk av ligander som er forskyvbare med endogent dopamin (f.eks. [¹¹C] racloprid)] ..

En mulig begrensning av denne studien er at både menn og kvinner av flere etnisiteter ble inkludert som fag. Det er mulig at variabilitet på grunn av disse faktorene kan ha påvirket funnene som er rapportert her. Studien ble ikke utformet eller drevet for å avgjøre om det er statistisk signifikante forskjeller i D2R-spesifikke bindingsnivåer mellom menn og kvinner eller mellom forskjellige etnisiteter. Imidlertid varierte D2R-spesifikke bindingsnivåer ikke mellom kaukasiske og afrikanske amerikanere i den overvektige gruppen eller mellom normalvekt og obese kaukasiske kvinner. Kjønnsforskjeller ved grunnlinjen ble ikke rapportert i tidligere PET-studier av D2 / D3-reseptor tilgjengelighet i fedme (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) eller i en større [¹¹C] NMB PET studie av friske menn og kvinner (Eisenstein et al., 2012). Derfor er det usannsynlig at etnisitet og kjønnsforskjeller bidro til våre funn. . Det er heller ikke sannsynlig at forskjeller mellom vår studie og andre i fagkarakteristika (f.eks. BMI, kjønn eller alder) forklarer forskjeller i resultatene. Vår studie rettet mot overvektige personer med et BMI-område på 30 - 50 kg / m², for å sikre at individer passer til kriteriene for fedme, men vil også unngå store helse- og alderskomorbiditeter og fortsatt passer innenfor skannernes grenser (gjennomsnittlig obese BMI = 40.3 kg / m²; område = 33.2 - 47 kg / m²). De andre studiene rettet mot personer med lignende (Dunn et al., 2012: gjennomsnittlig obese BMI = 40 kg / m², rekkevidde ikke tilgjengelig) eller lavere BMI (Haltia et al., 2007: gjennomsnittlig overvekt / fedme BMI = 33 kg / m², rekkevidde ikke tilgjengelig), men en studie hadde et høyere og bare delvis overlappende utvalg av BMI (de Weijer et al., 2011: gjennomsnittlig obese BMI = 46.8 kg / m^2, område = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: gjennomsnittlig obese BMI = 51 kg / m², område = 42-60 kg / m²). Forskjeller i D2R-spesifikk binding kan bare påvises hos mer alvorlig overvektige individer. Men resultatene av Haltia et al. (2007) og Dunn et al. (2012) ville argumentere for denne oppfatningen. Interessant, som i Dunn et al. (2012) men motsatt av funn i Wang et al. (2001), spesifikk binding av caudate D2R var positivt korrelert med BMI i den overvektige gruppen når den kontrollerte for alder og utelukket en potensiell outlier. Det er mulig at redusert endogent dopaminnivå og økt BMI hos overvektige personer bidrar til økt D2R i caudat som observert i Dunn et al. (2012).

Endelig var våre normalvektige og overvektige deltakere yngre (normalvektsalder: 22.4 - 39.9 år, overvektige: 25.4 - 40.9 år) enn i Wang et al., (2001) (rekkevidde: 25-54 år), de Weijer et al. (2011) (rekkevidde = 20 - 60 år) og Dunn et al. (2012) (middelalder = 40 år, rekkevidde ikke tilgjengelig). Alder er negativt forbundet med striatal D2 / D3 reseptor tilgjengelighet som målt ved [¹¹C] rakloprid, [¹⁸F] fallypride og [¹²³Jeg] IBZM (Antonini og Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001), og med D2R-spesifikk binding som målt ved [¹¹C] NMB (Eisenstein et al., 2012), som ble funnet i den nåværende studien i begge gruppene for putamen. Derimot fant vi ikke et signifikant forhold mellom D2R-spesifikk binding og alder for andre striatalregioner. Dette er sannsynligvis på grunn av det noe smale aldersområdet som ble studert, som ble valgt med vilje for å utelukke alder som en forstyrrende faktor i BP_ND estimater.

Våre funn viser lyset av rollen av striatal dopaminerg signalering i fedme ved å demonstrere at baseline-spesifikk binding av striatal D2-reseptorsubtype av D2-reseptorfamilien, ikke er forskjellig mellom normalvekt og fedme voksne. Siden personer med diabetes ble utelukket fra denne studien, er det fortsatt ukjent om D2R kan spille en rolle i sammenhengen mellom diabetes og fedme. Ytterligere studier er nødvendig for å svare på dette spørsmålet og for bedre å forstå bidraget av striatal dopaminergisk overføring og D3R spesifikk binding til dopaminerg signalering hos normalvektige og obese individer.

ANERKJENNELSE

Denne studien ble støttet av Nasjonalt institutt for helse - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 og UL1 TR000448 (Klinisk og Translational Science Award).

Forfatterne takker Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA og Johanna M. Hartlein, MSN for deres bidrag til studien.

Fotnoter

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter.

REFERANSER

American Diabetes Association Standards of Medical Care i Diabetes - 2010. Diabetesbehandling. 2010, 33: S11-S61. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Vide TO, Perlmutter JS. Validering av referansevævsmodellen for estimering av dopaminerg D2-lignende reseptorbinding med [18F] (N-metyl) benperidol hos mennesker. Nucl Med Biol. 2008, 35: 335-341. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Dopamin D2-reseptorer i normal menneskelig hjerne: Effekt av alder målt ved positronutslippstomografi (PET) og [11C] -rakloprid. Ann NY Acad Sci. 1993, 695: 81-85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Sammenligning av tre 18F-merkede butyrofenon-neuroleptiske stoffer i bavianen ved bruk av positron-utslippstomografi. J Neurochem. 1985, 44: 835-844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fysiologi, signalering og farmakologi av dopaminreseptorer. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Manual for Beck Depression Inventory II. Psykologisk selskap; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Den vanedannende hjernen: Alle veier fører til dopamin. J psykoaktive stoffer. 2012, 44: 134-143. [PubMed]
Boileau I, Betaler D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Høyere binding av dopamin D3-reseptor-foretrukket ligand [11C] - (+) - propyl-heksahydro-nafto-oksazin hos metamfetamin polydrug-brukere: En positron-utslippstomografistudie. J Neurosci. 2012, 32: 1353-1359. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Dukke J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Prestasjonsevaluering av en PET-skanner med hele kroppen ved hjelp av NEMA-protokollen. National Electrical Manufacturers Association. J Nucl Med. 1997, 38: 1614-1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamin D2-reseptor avbildning og måling med SPECT. Adv Neurol. 1993, 60: 494-500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromokriptin: En sympatolytisk, D2-dopaminagonist for behandling av Type 2 diabetes. Diabetesbehandling. 2011, 34: 789-794. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Mot en dyremodell av matavhengighet. Obes Fakta. 2012, 5: 180-195. [PubMed]
De Weijer BA, Van de Giessen, Van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Nedre striatal dopamin D2 / D3 reseptor tilgjengelighet i overvekt sammenlignet med ikke-obese fag. EJNMMI Res. 2011, 1: 37. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Striatal binding av PET-ligand 11C-rakloprid er endret med legemidler som modifiserer synaptiske dopaminnivåer. Synapse. 1993, 13: 350-356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Effekt av dopamin D3-reseptorantagonisten GSK598809 på hjernesvar på givende matbilder hos overvektige og overvektige binge eaters. Appetitt. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Forholdet mellom dopamin-type 2-reseptorbindingspotensialet med faste neuroendokrine hormoner og insulinfølsomhet i menneskelig fedme. Diabetesbehandling. 2012, 35: 1105-1111. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Vide TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Karakterisering av ekstrastriatal D2 in vivo spesifikk binding av [¹⁸F] (N-metyl) benperidol ved anvendelse av PET. Synapse. 2012, 66: 770-780. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET sporer for avbildning av det dopaminerge systemet. Curr Med Chem. 2006, 13: 2139-2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Et fleksibelt statistisk kraftanalyseprogram for sosiale, atferdsmessige og biomedisiske vitenskaper. Behav Res Metoder. 2007, 39: 175-191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Effekter av intravenøs glukose på dopaminerg funksjon i den menneskelige hjerne in vivo. Synapse. 2007, 61: 748-756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Evaluering av partialvolumseffektkorreksjonsmetoder for hjernepositronutslippstomografi: Kvantifisering og reproduserbarhet. J Med Phys. 2007, 32: 108-117. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Langvarig behandling og sykdoms alvorlighetsgrad endrer hjernesvar på levodopa i Parkinsons sykdom. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 4: 844–851. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 dopaminreseptorbindingsegenskaper in vivo hos pasienter med alkoholavhengighet. Psykofarmakologi (Berl) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Vide TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Redusert striatal dopaminreseptorbinding i primær fokaldystoni: en D2- eller D3-defekt? Mov Disord. 2011, 26: 100-106. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Verdens helseorganisasjon Voksen ADHD selvrapporteringsskala (ASRS) Psychol Med. 2005, 35: 245-256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT-bildebehandling av striatal dopaminfrigivelse etter amfetaminutfordring. J Nucl Med. 1995, 36: 1182-1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Fordelingsvolumforhold uten blodprøve fra grafisk analyse av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab. 1996, 16: 834-840. [PubMed]
Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Produksjon av fluor-18-merket (N-metyl) benperidol for PET-undersøkelse av cerebral dopaminerg reseptorbinding. Appl Radiat Isot. 1992, 43: 913-917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Automatisert produksjon av N - ([¹¹C] metyl) benperidol for klinisk bruk. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010, 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetikk for [18F] (N-metyl) benperidol: En ny PET-tracer for vurdering av dopaminerg D2-lignende reseptorbinding. J Cereb Blood Flow Metab. 1997, 17: 833-845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Spesifikk reversibel binding av [18F] benperidol til baboon D2-reseptorer: PET-evaluering av en forbedret 18F-merket ligand. Nucl Med Biol. 1995, 22: 809-815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosyntese av (N- [¹¹C] metyl) benperidol for PET-undersøkelse av D2-reseptorbinding. Radiochem Acta. 2004, 92: 333-339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Foreløpig vurdering av ekstrastriatal dopamin D-2 reseptorbinding i gnagere og ikke-humane primathjerner ved bruk av høye affinitet radioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999, 26: 519-527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Effektene av dopamin D₃ reseptorantagonist GSK598809 på oppmerksomme forstyrrelser til smakfulle matvarer i overvektige og overvektige emner. Int J Neuropsychopharmacol. 2012, 15: 149-161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Medisinsk funn for avhengighet: Oversetter dopamin D3-reseptorhypotesen. Biochem Pharmacol. 2012, 84: 882-890. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Integrert programvare for analyse av hjerne PET / SPECT studier med delvise volum effekt korreksjon. J Nucl Med. 2004, 45: 192-201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamininducert forskyvning av [18F] fallypride i striatum og ekstrastriatal regioner hos mennesker. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 1016-1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Forbedret spesifikk aktivitet av PET radioligand [¹¹C] FLB 457 ved bruk av GE medisinske systemer PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000, 43: 331-338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologi og økonomisk effekt av fedme og type 2 diabetes. Surg Clin North Am. 2011, 91: 1163-1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. En sammenligning av det strukturerte kliniske intervjuet for DSM-III-R og kliniske diagnoser. J Nerv Ment Dis. 1995, 183: 365-369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Vektøkning er forbundet med redusert striatal respons på smakfull mat. J Neurosci. 2010, 30: 13105-13109. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Utbredt belønningssystemaktivering i overvektige kvinner som svar på bilder av kalorimat. Neuroimage. 2008, 41: 636-647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo-merking av dopamin D2-reseptoren med N-11C-metylbenperidol. J Nucl Med. 1990, 31: 2015-2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Effektene av to svært selektive dopamin D3-reseptorantagonister (SB-277011A og NGB-2904) på mat selvadministrasjon i en gnagermodell av fedme. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 89: 499-507. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT-sporer [(123) I] IBZM har lignende affinitet til dopamin D2 og D3-reseptorer. Synapse. 2000, 38: 338-342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Lavt nivå av hjernedopamin D₂ reseptorer i metamfetaminmisbrukere: Forening med metabolisme i orbitofrontale cortex. Am J Psykiatri. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Redusert tilgjengelighet av dopamin D2-reseptor er assosiert med redusert frontal metabolisme hos kokainmisbrukere. Synapse. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Lav dopamin striatal D2 reseptorer er assosiert med prefrontal metabolisme hos obese personer. Neuroimage. 2008, 42: 1537-1543. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamin D2 reseptor tilgjengelighet i opiat-avhengige individer før og etter naloksonutfelt tilbaketrekning. Neuropsychopharmacology. 1997, 16: 174-182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Hjernedopin og fedme. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler Forkortet Scale of Intelligence (WASI) Harcourt Assessment; San Antonio, TX: 1999.