BMB Rep. 2013 nov; 46 (11): 519 – 526.
gjør jeg: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Forfatterinformasjon ► Artikkel notater ► Opphavsrett og lisensinformasjon ►
Denne artikkelen har vært sitert av Andre artikler i PMC.
Abstrakt
Dopamin (DA) regulerer emosjonell og motiverende atferd gjennom den mesolimbiske dopaminerge veien. Endringer i DA-signalering ved mesolimbisk nevrotransmisjon antas i stor grad å endre belønningsrelatert atferd og er derfor nært forbundet med stoffmisbruk. Nyere bevis tyder nå på at som med narkotikamisbruk, overvekt med tvangsmessig spiseatferd involverer belønningskretsløp i hjernen, spesielt kretsløpene som involverer dopaminergiske nevrale underlag. Økende mengder data fra studier av mennesker med avbildning, sammen med genetisk analyse, har vist at overvektige mennesker og narkomane har en tendens til å vise endret uttrykk for DA D2-reseptorer i spesifikke hjerneområder, og at lignende hjerneområder blir aktivert av matrelaterte og medikamentelle- relaterte signaler. Denne gjennomgangen fokuserer på DA-systemets funksjoner, med spesifikt fokus på den fysiologiske tolkningen og rollen som DA D2-reseptorsignalering i matavhengighet. [BMB Rapporter 2013; 46 (11): 519-526]
nøkkelord: Avhengighet, Dopamin, Dopaminreseptor, Matbelønning, Belønningskrets
INNLEDNING
Katekolaminer har ofte vært knyttet til atferdspatologien til en rekke nevrologiske og psykiatriske lidelser som Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, narkotikamisbruk, depresjon og schizofreni. Dopamin (DA) er den dominerende katekolaminen i hjernen og syntetiseres av mesencefaliske nevroner i substantia nigra (SN) og det ventrale tegmentale området (VTA). DA-neuroner projiserer fra SN og VTA til mange forskjellige områder av hjernen. Disse dopaminerge cellegruppene er betegnet som gruppe 'A' celler, som indikerer aminergiske DA-holdige celler, og er delt inn i cellegrupper A8 til A14. DA celler i pars compacta (A8) og nærliggende områder (gruppeA9) av SN-prosjektet til basalgangliene (striatum, globus pallidus og subthalamic nucleus). Denne projeksjonen utgjør nigrostriatal trasé, som først og fremst er involvert i kontrollen av frivillig bevegelse, men også i målrettet atferd (Fig. 1). Fra VTA projiserer A10 cellegruppe til nucleus accumbens (NAc), prefrontal cortex og andre limbiske områder. Dermed blir denne gruppen av celler betegnet som de mesolimbiske og mesokortiske veiene (Fig. 1). Disse nevronene spiller en avgjørende rolle i belønningsrelatert atferd og motivasjon. En annen distinkt gruppe celler utgjør den tubero-infundibulære banen. Disse cellene stammer fra den buede kjernen (cellegruppeA12) og den periventrikulære kjernen (cellegruppenA14) i hypothalamus og projiserer til hypofysen. Denne traseen er kjent for å kontrollere frigjøring og syntese av hypofysehormon, først og fremst prolaktin (1-4).
DAergiske veier i hjernen. De viktigste tre dopaminergiske traséene er presentert: Først nigrostriatal vei hvor DA-celler er innenfor pars compacta (A8) og nærområdet (gruppe A9) fra SN-prosjekt til striatum, denne projeksjonen er involvert i det meste kontrollen ...
Regulering av DA-systemet for belønningsrelatert atferd er formidlet av de mesolimbiske og mesokortiske traseene. DAs rolle i belønningsrelatert oppførsel fikk mye oppmerksomhet på grunn av alvorlige konsekvenser av dysfunksjon i de mesolimbiske og mesokortiske kretsløpene, som inkluderer rusavhengighet og depresjon. Det har nylig blitt akseptert at DA-formidlet matbelønning er knyttet til overvekt, et stort folkehelseproblem.
Det er velkjent at et homeostatisk reguleringssenter for fôringsatferd eksisterer i hjernen, spesielt hypothalamus, og tjener til å integrere forskjellige hormonelle og nevronale signaler som kontrollerer appetitt og energi-homeostase i kontrollen av kroppsvekten. Denne homeostatiske reguleringen av kroppsvekten overvåker nivået av kroppsadipositet ved å bruke forskjellige regulatorer som leptin, insulin og ghrelin (5). Motivasjonen for mat er imidlertid sterkt assosiert med belønning, og å svare på de hedoniske egenskapene til mat som synet, lukten og smaken kan være assosiert med kondisjonstegn. Disse hedoniske egenskapene kan overstyre det homeostatiske systemet (6). Derfor er det vanskelig å avgrense hvordan denne matbelønningskretsen i hjernen kan kontrollere appetitten og spiseatferden i forbindelse med hjernens homeostatiske system for energibalanse.
Betydelige bevis tyder på at synaptiske modifikasjoner av det mesolimbiske DA-systemet er kritisk assosiert med de givende effektene av misbruk av narkotika så vel som med matbelønning. (7-9). Imidlertid er DA-belønningssignalering langt mer komplisert enn det ser ut, og det er også involvert i lærings- og kondisjoneringsprosesser, noe som fremgår av studier som viser at dopaminerge belønningssignaler er involvert i koding for belønning prediksjonsfeil i atferdslæring (10-13). Når det gjelder narkotikaavhengighet, er det velkjent at de givende effektene av medikamenter først og fremst induseres av økt DA-frigjøring ved målretting av et spesifikt underlag, så som DA-transportøren når det gjelder kokain. Når det gjelder matavhengighet, gjenstår det imidlertid å belyse hvordan matbelønning kan aktivere DA-belønningssignalet på en måte som ligner på den som fremkalles av narkotikamisbruk. Det er viktig å forstå mekanismene som disse belønningskomponentene induserer adaptive endringer i DA-kretsløp som er ansvarlige for denne vanedannende atferden. (7-9).
I denne gjennomgangen vil jeg gi et kort sammendrag av dopaminerg signalering i matbelønningsrelatert atferd, med fokus på nyere studier på rollen som DA-reseptorundertyper, spesielt D2-reseptorer, i denne prosessen.
DA D2 RECEPTORS
DA samhandler med membranreseptorer som tilhører en familie på syv transmembrane domene G-protein-koblede reseptorer. Dette fører til dannelse av andre budbringere og aktivering eller undertrykkelse av spesifikke signalveier. Til dags dato er fem forskjellige undertyper av DA-reseptor klonet fra forskjellige arter. En generell inndeling i to grupper er blitt gjort basert på deres strukturelle og G-proteinkoblingsegenskaper: D1-lignende reseptorer, som stimulerer intracellulære cAMP-nivåer og omfatter D1 (14,15) og D5 (16,17) reseptorer, og de D2-lignende reseptorene, som hemmer intracellulære cAMP-nivåer og omfatter D2 (18,19), D3 (20), og D4 (21) reseptorer.
D1 og D2 reseptorer er de mest tallrike DA reseptorene i hjernen. Uttrykket av D3, D4 og D5 reseptorer i hjernen er betydelig mer begrenset og svakere enn det for D1 og D2 reseptorer. D2-reseptoren er representert av to isoformer generert ved alternativ spleising av samme gen (18,22). Disse isoformene, nemlig D2L og D2S, er identiske bortsett fra et innlegg av 29 aminosyrer som er til stede i den antatte tredje intracellulære sløyfen til D2L, som faktisk er kodet av exon 6 av D2 reseptorgenet, et intracellulært domene som antas å ha en rolle ved å koble denne klassen reseptor til bestemte andre budbringere. Den store isoformen ser ut til å være den dominerende formen som er til stede i alle hjerneområder, selv om det nøyaktige forholdet mellom de to isoformene kan variere (22). Faktisk ble fenotypen av D2 reseptor total knockout mus avslørt som å være ganske forskjellig fra D2L knockout mus (23-25), noe som indikerer at disse to isoformene av D2 reseptor kan ha forskjellige funksjoner in vivo. Nyere resultater fra Moyer og kolleger støtter en forskjellig in vivo-funksjon av de to D2-reseptorisoformene i den menneskelige hjernen. De demonstrerte at de to variantene av D2 reseptorgenet (Drd2), forårsaket av D2 reseptoralternativ spleising, hadde introniske enknukleotidpolymorfismer (SNP) som differensielt var assosiert med kokainmisbruk hos kaukasiere (26,27). D2S- og D2L-mRNA-nivåer ble målt i vev fra hjerne-obduksjoner fra hjernen (prefrontal cortex og putamen) oppnådd fra kokainmisbrukere og kontroller, og forholdet mellom D2-reseptorgenotype, D2S / L-spleising og kokainmisbruk ble undersøkt. Resultatene støttet en robust effekt av forskjellen mellom spesifikke SNP-er ved å redusere det relative uttrykket av D2S hos mennesker, noe som representerer sterke risikofaktorer i tilfeller av overdreven kokain (26). Gitt at disse to isoformene er generert ved alternativ spleising av et enkelt gen, ville det også være interessant å se om forholdet mellom de to isoformene kan være en faktor som bidrar til en slik sykdom.
D2-reseptorer er også lokalisert presynaptisk, som indikert ved eksperimenter som undersøker reseptoruttrykk og bindingssteder i DA-nevroner i hele mellomhinnen (28). Disse D2 autoreseptorene kan enten være somatodendritiske autoreseptorer, som er kjent for å redusere neuronal eksitabilitet (29,30), eller terminale autoreseptorer, som for det meste reduserer DA-syntese og emballasje (31,32) og hemmer frigjøring av DA (33-35). Det er antydet at i embryonetrinnet kan D2 autoreceptor spille en rolle i DA nevronutvikling (36-38).
Bello og kolleger genererte nylig mus som var betinget mangelfull for D2-reseptoren i mellomhjerne-DA-nevroner (referert til som autoDrd2KO-mus). Disse autoDrd2 KO-musene manglet DA-medierte somatodendritiske synaptiske responser og hemming av DA-frigjøring (39) og viste forhøyet DA-syntese og frigjøring, hyperlokasjon og overfølsomhet for de psykomotoriske effektene av kokain. Musene viste også økt stedpreferanse for kokain og forbedret motivasjon for matbelønning, noe som indikerer viktigheten av D2 autoreseptorer i reguleringen av DA nevrotransmisjon og demonstrerer at D2 autoreseptorer er viktige for normal motorisk funksjon, matsøkende oppførsel og følsomhet for lokomotoren. og belønner kokainens egenskaper (39). Derfor ser hovedautoriteten til disse autoreseptorene ut til å være hemming og modulering av DA nevrotransmisjon. Som demonstrert med D2 autoreceptor-mangelfulle mus, kan man derfor antyde at å modulere nivået av følsomhet for belønningsrespons via den presynaptiske D2-reseptoren kan være avgjørende for motiverende atferdsresponser til vanedannende medisiner så vel som matbelønning, selv om den cellulære og molekylære rollen til disse presynaptiske D2-reseptorene gjenstår å bli undersøkt nærmere.
DOPAMIN SIGNALERING I MAT REWARD
Som nevnt over, kan misbruk av medisiner endre hjernebelønningssystemene våre, spesielt det dopaminerge mesolimbiske systemet. I tillegg er det påvist at smakfull mat med høyt fett- og sukkerinnhold betydelig kan aktivere DA-belønningskretsløp. Disse funnene antyder at vanlige nevrale underlag eksisterer for både mat- og medikamentavhengighet, og at begge er avhengige av dopaminergiske kretsløp. Videre støtter menneskelige hjerneavbildningsstudier en rolle for dopaminergiske kretsløp i kontrollen av matinntaket (40-43).
Misbruksmedisiner utløser store økninger i synaptiske DA-konsentrasjoner i det mesolimbiske systemet (44). På samme måte er det blitt rapportert at belønning av mat stimulerer dopaminerg overføring i NAc (45-47). Da DA ble målt ved mikrodialyse i nucleus accumbens av fritt bevegelige rotter i nærvær av matbelønninger, ble det observert at amfetamin og kokaininjeksjon økte DA-nivåene i NAc, som normalt aktiveres ved å spise; og antydet at frigjøring av DA ved å spise kan være en faktor i matavhengighet (46). Ved å bruke hurtig-skannende syklisk voltammetri ved karbonfiber-mikroelektroder i NAc av rotter som er opplært til å trykke på en spak for sukrose, har Rotiman og kolleger vist at signaler som signaliserer muligheten til å svare for sukrose belønning, eller uventet levering av sukrose, fremkalte DA-løslatelse i NAc (47); dermed sterkt impliserende DA-signalering i NAc som en sanntidsmodulator av matsøkende oppførsel. Noen andre studier har imidlertid avdekket viktigheten av ryggstriatum, snarere enn NAc, i kontrollen med matbelønning. For eksempel gir injeksjon av DA-antagonisten cis-flupenthixol i ryggstriatum men ikke NAc, amygdala eller frontal cortex av rotter en nedgang i matbelønning-assosiert spakpressing (48). I tillegg er mus med DA-mangel hypofagisk, og viralt mediert gjenoppretting av DA-produksjon i mus med DA-mangel reverserer afagi bare når DA-signalering i caudate-putamen og ryggstratum har blitt gjenopprettet. I motsetning til dette, restaurerte dopaminerg signalering til NAc ikke reverserende afagi, selv om den lokomotoriske responsen til et nytt miljø eller amfetamin ble gjenopprettet ved viral levering til NAc (49,50).
Hos mennesker er det oftest observert ryggstriatum som korrelerer med fôringsatferd. For eksempel brukte små og kolleger positron emission tomography (PET) på menneskelig emne for å vise at regional cerebral blodstrømning målt mens du spiste sjokolade korrelert med behagelighetsvurderinger i rygg caudate og putamen, men ikke i NAc (41). I en PET-avbildningsundersøkelse av friske mennesker, ble det observert en sammenheng mellom reduksjonen i DA-ligandbinding i ryggstriatum og fôring (42). I samsvar med dette funnet ble striatal D2 reseptoruttrykk redusert hos overvektige individer i forhold til deres kroppsmasseindeks (40); dette problemet vil bli diskutert videre i den neste delen.
D2 reseptorer i matbelønning
Selv om fôring øker den ekstracellulære DA-konsentrasjonen i kjernen på rotter, (45,46), som misbruk av narkotika, DA-uttømming i NAc hos rotter etter bilaterale injeksjoner av det nevrotoksiske middel 6-hydroksydopamin (6-OHDA) i kjernen accumbens alene endrer ikke fôring (51). Farmakologisk blokade av D1 og D2 reseptorer i NAc påvirker motorisk atferd og hyppigheten og varigheten av fôring, men reduserer ikke mengden mat som konsumeres (52). En annen studie rapporterte at når de ble utsatt for det samme fettfattige kostholdet, får mus med lavere D2 reseptortetthet i putamen mer vekt enn mus med høyere D2 reseptortetthet (53), som viser at det dopaminerge systemet reagerer på spiselig mat. Davis og kolleger vurderte hypotesen om at kostholdsindusert overvekt reduserer mesolimbic DA-funksjon (54). De sammenlignet DA-omsetningen i det mesolimbiske DA-systemet mellom rotter matet med et fettfattig kosthold og de som konsumerte en standardfattig diett. (54). Resultatene demonstrerte at dyr som konsumerer et fettfattig kosthold, uavhengig av utvikling av overvekt, viste redusert DA-omsetning i NAc, reduserte preferansen for en amfetamin-signal og svekket operasjonsrespons for sukros.e. Forfatterne observerte også at overvekt indusert på grunn av en fettholdig diett svekket mesolimbisk DA-omsetning i nucleus accumbens, mens det ikke var noen forskjeller i DA-konsentrasjon eller omsetning i orbitofrontal cortex, noe som antydet en spesifikk effekt av et fettfattig kosthold begrenset til NAc (54).
Nylig undersøkte Halpern og kolleger effekten av dyp hjernestimulering (DBS) av NAc-skallet (55). Siden denne prosedyren for tiden er under utredning hos mennesker for behandling av større depresjoner, tvangslidelser og avhengighet, antok de at det også kan være effektivt for å begrense overstadig spising. Interessant nok ble det funnet at DBS fra NAc-skallet reduserte overstadig spising og økte c-Fos-nivåer i denne regionen. Raclopride, en DA D2 reseptorantagonist, dempet effekten av DBS, mens D1 reseptorantagonisten SCH-23390 var ineffektiv, noe som antyder at DA signalering involverende D2 reseptorer er nødvendig for effekten av DBS i NAc skallet (55). Når de undersøkte effekten av kronisk NAc-skall DBS hos diettinduserte overvektige mus, ble det funnet å redusere kaloriinntaket akutt og indusere vekttap og dermed støtte involvering av D2 reseptorholdige DA-veier i matbelønningen som bidro til overvekt , så vel som effektiviteten av NAc shell DBS ved modulering av dette systemet (55).
En fersk studie utført av Johnson og Kenny antydet en sterk sammenheng mellom D2 reseptoruttrykk og tvangsmessig spiseatferd (56). I denne studien ble det observert at hos dyr som fikk et "kafeteria-kosthold", bestående av et utvalg av svært smakfull, energitett mat som er tilgjengelig på kafeteriaer til konsum, fikk disse dyrene vekt og demonstrerte tvangsmessig spiseatferd (56). I tillegg til deres overdrevne fettstoffer og tvangsmessige spising, hadde rotter under kantina diett redusert D2 reseptoruttrykk i striatum. I en annen nylig studie demonstrerte den selektive delesjonen av insulinreseptorer i dopaminerge neuroner i mellomhinnen hos mus at denne manipulasjonen resulterer i økt kroppsvekt, økt fettmasse og hyperfagi (57). Interessant nok, hos disse musene, ble DA D2-reseptoruttrykk i VTA redusert sammenlignet med det i kontrollmusene, noe som antyder en mulig desinhibisjon av dopaminergiske VTA / SN-celler i en D2 reseptoravhengig mekanisme (57). HOwever, i laboratoriet vårt, observerte vi at sammenlignet med villtype (WT) mus, har D2 reseptor KO mus en mager fenotype og viser redusert matinntak og kroppsvekt med forbedret hypothalamisk leptinsignalering (58). Basert på disse funnene kan vi ikke utelukke at D2-reseptor har en rolle i den homeostatiske reguleringen av metabolisme i forbindelse med homeostatiske regulatorer av energibalanse, for eksempel leptin, i tillegg til sin rolle i matmotivasjonsatferd. Tderfor ser det ut til at uttrykket av D2-reseptor er tett assosiert med matbelønning og spiseatferd, og at avhengig av lokaliseringen av D2-reseptorer i hjernen, kan dette føre til forskjellige utfall i de aktuelle kretsløp.
DA D2 reseptorer i overvekt hos mennesker
Mange humane studier har indikert viktigheten av DA D2-reseptoren for å regulere matbelønning i sammenheng med overvekt, spesielt viser en endring i striatal D2-reseptorfunksjon og uttrykk (59,60). Overvektige og narkomane har en tendens til å vise redusert uttrykk for DA D2-reseptorer i striatal områder, og bildediagnostiske studier har vist at lignende hjerneområder aktiveres av matrelaterte og medikamentrelaterte signaler. (61,62). PET-studier antyder at tilgjengeligheten av DA D2-reseptorer er redusert hos overvektige individer i forhold til deres kroppsmasseindeks (40); noe som antyder at DA-mangel hos overvektige individer kan forevige patologisk spising som et middel til å kompensere for redusert aktivering av dopaminerg belønningskretser. En alternativ forklaring er at individer med et lavt antall D2-reseptorer kan være mer utsatt for vanedannende atferd, inkludert tvangsmessig matinntak, og dermed gi direkte bevis på et underskudd i DA D2-reseptorer hos overvektige individer (40).
Basert på den reduserte D2-reseptortilgjengeligheten i den striatal regionen av overvektige individer, noe som antyder en mulig rolle for D2-reseptorer i den hemmende kontrollen av tvangsmessig spiseatferd, undersøkte Volkow og kolleger om D2-reseptortilgjengelighet hos overvektige personer ville være assosiert med metabolisme i prefrontale regioner som cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) og orbitofrontal cortex, som er hjerneområder som har blitt implisert i forskjellige komponenter av hemmende kontroll (63). Studien deres avdekket en signifikant sammenheng mellom D2-reseptornivåer i striatum og aktiviteten i DLPFC, medial OFC og CG hos overvektige personer. Siden disse hjerneområdene er involvert i hemmende kontroll, salientattribusjon og emosjonell reaktivitet, antyder dette funnet at forstyrrelse av disse områdene kan forårsake impulsiv og tvangsmessig atferd, og at dette kan være en av mekanismene som de lave D2-reseptornivåene i overvekt gir. bidra til overdreven spising og overvekt (63).
Forbindelsen mellom D2 reseptorgenotype og overvekt hos mennesker er undersøkt, og det er antydet at alleliske varianter av Taq1A polymorfisme i D2 reseptorgen påvirker D2 reseptoruttrykk (64,65). Denne polymorfismen ligger 10 kb nedstrøms for det kodende området av genet og faller innenfor det proteinkodende området til et nabogener. ankyrin repetisjons- og kinase-domene som inneholder 1 (ANKK1). De Taq1A polymorfisme har tre alleliske varianter: A1 / A1, A1 / A2 og A2 / A2. Postmortem- og PET-studier antyder at individer med en eller to kopier av A1-allelen har 30-40% færre D2-reseptorer sammenlignet med de uten A1-allel. (64) og det er foreslått en forbindelse av A1-allelen med alkoholisme (64,66). Interessant er det blitt rapportert at forsterkning av mat har en betydelig effekt på energiinntaket, og denne effekten modereres av A1-allelet (67,68). Epstein og kolleger undersøkte matforsterkning, polymorfismer i dopamin-D2-reseptoren og DA-transportergenene, og energiinntak fra laboratorier hos overvektige og ikke-overvektige mennesker. Matforsterkning var større hos overvektige enn hos ikke-overvektige individer, spesielt hos overvektige individer med Taql A1 allel. Energiinntaket var større for individer med høye nivåer av matforsterkning og størst hos de som hadde høye nivåer av matforsterkning så vel som Taql A1 allel (68). Imidlertid ble ingen effekt av DA-transportergenene observert i denne studien, noe som indikerer en sammenheng mellom D2-reseptorgen-polymorfisme og matforsterkning.
I samsvar med denne studien brukte Stice og kolleger funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) for å vise at hos individer med A1-allelet til TaqIA polymorfisme i D2 reseptorgenet, svakere striatal aktivering som respons på matinntaket var betydelig sterkere relatert til nåværende kroppsmasse og fremtidig vektøkning over en 1-års oppfølging, sammenlignet med de som manglet A1-allelet (59,69,70). Ved å bruke et annet fMRI-eksperimentelt paradigme, demonstrerte Stice og kolleger at svakere aktivering av frontal operculum, lateral orbitofrontal cortex og striatum som svar på innbilt spising av appetittvekkende mat, i motsetning til innbilt spising av mindre velsmakende matvarer eller drikkevann, forutså forhøyet vekt gevinst for de med A1-allelen (71). Svakere aktivering av frontal operculum, lateral orbitofrontal cortex og striatum som svar på innbilt inntak av velsmakende matvarer spådde også fremtidige økninger i kroppsmasse for de med TaqIA A1 allel av D2 reseptorgenet (71), noe som antydet at for de som mangler dette allelet, spådde større respons i disse matbelønningsregionene fremtidige økninger i kroppsmassen.
Interessant nok demonstrerte en fersk rapport fra Davis og kolleger et annet aspekt av koblingen mellom D2 reseptorsignaler og tvangsmessig spiseatferd (72). De viste at overvektige voksne med overstadig spiseforstyrrelse skiller seg biologisk fra kollegene som ikke overstadig spiser. Faktisk var overvektige voksne med overstadig spiseforstyrrelse preget av et sterkere DA-signal sammenlignet med deres overvektige, men ikke-bingende kolleger, en forskjell som var assosiert med en tydelig genetisk polymorfisme av TaqIA av D2 reseptorgenet (72).
Mens D2-reseptorsignalering i ryggstriatum ser ut til å være involvert i den hemmende kontrollen av tvangsmessig spiseatferd, rapporterte Caravaggio og kolleger nylig en positiv sammenheng mellom kroppsmasse og D2 / D3 reseptoragonistbinding i det ventrale striatum (NAc) til ikke-overvektige mennesker, men fant ingen relasjoner til antagonistbinding. Disse dataene antyder at hos ikke-overvektige individer kan høyere kroppsmasse være assosiert med økt D2-reseptoraffinitet i NAc, og at denne økte affiniteten kan forsterke incitamentets saliitet for matlys og kan øke motivasjonen for å konsumere smakfulle mat (73).
Selv om betydelige bevis tyder på at lave D2-reseptornivåer er assosiert med økning i matinntak, vektøkning og risiko for matavhengighet, er det derfor observert hos mennesker med rusproblemer. (74), ville det være verdifullt å bestemme hvordan D2 reseptoruttrykk og dets nedstrøms signalering kan kontrollere denne assosiasjonen.
KONKLUSJONER OG FREMTIDSINSTRUKSJONER
Det er gjort økende bevis for å avgrense hjernekretsen som kontrollerer den homeostatiske reguleringen av matinntaket. Nyere funn har bidratt til å demonstrere det bemerkelsesverdige samspillet mellom homeostatisk og belønningskretser for fôringsatferd. Menneskelige studier viser påfallende viktigheten av belønningssystemer, spesielt DA-systemet, for å kontrollere spiseatferd og overvekt. Basert på kjente genetiske følsomheter og regulering av D2-reseptoren i matbelønningsstudier, er det tydelig at D2-reseptorfunksjon er kritisk for matmotivasjon og hjernesignalering i overvekt. Det er imidlertid vanskelig å definere et rammeverk for de involverte hjernekretsene som inkluderer de molekylære underlag som er relevante for å kontrollere matavhengighet. Nyere studier fra vårt laboratorium demonstrerte at D2-reseptoren ikke er nødvendig for å tilegne seg rusavhengighet, men det spiller en nøkkelrolle i å regulere synaptiske modifikasjoner utløst av opplevelser som stress. Derfor fungerer D2-reseptoren heller som en formidler av opplevelsesindusert, medikamentalt søkende og tilbakefallende atferd (75), som indikerer sin spesifikke rolle i vanedannende atferd.
Når det gjelder narkotikaavhengighet, ser det ut til at matstimuleringer aktiverer den VTA-NAc dopaminerge mesolimbiske kretsløpet, med den fenotypiske viktigheten av fôringsatferd oversatt gjennom signalering i caudate putamen og ryggstratum, som samhandler med den prefrontale cortex for å ta beslutninger og utføre spiseatferd . De nevnte homeostatiske regulatorene, som leptin, insulin og ghrelin, utøver sin innvirkning på midbrain DA-systemby som regulerer forbindelsen mellom de homeostatiske og hedoniske systemene for matinntak, (6,9,76) (Fig. 2). Det er ingen tvil om at disse undersøkelseslinjene har gitt et grunnlag for fremtidige studier på nevrale kretsløp i DA-systemet, som vil bidra til å belyse den underliggende patofysiologien for matavhengighet. Nyere gjennombrudd i verktøy som optogenetikk og DREADDs (designer reseptorer utelukkende aktivert av designer medisiner) vil lette disse studiene gjennom å gi tilgang til spesifikke nevronceller eller kretsløp som kontrollerer spesifikk belønningsrelatert atferd.
Matbelønningskrets som involverer DA-system og D2-reseptorer. Som medikamentavhengighet ser det ut til at matstimuleringer aktiverer VTA-NAc DA mesolimbisk krets med fenotypisk betydning av fôringsatferd oversatt gjennom signalering i caudate putamen, rygg ...
Erkjennelsene
Dette arbeidet ble støttet av tildelingen av Korean Health Technology R&D Project (A111776) fra departementet for helse og velferd, og delvis av hjerneforskningsprogrammet gjennom National Research Foundation of Korea (NRF) finansiert av departementet for vitenskap, IKT & Fremtidig planlegging (2013056101), Republikken Korea.
Referanser
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) og hjernefunksjon. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopamine nevronsystemer i hjernen: en oppdatering. Trender Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Kors Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fysiologi, signalering og farmakologi av dopaminreseptorer. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Kors Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminerg modulasjon av synaptisk transmisjon i cortex og striatum. Neuron. (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Kors Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Kontroll av sentralnervesystemet av matinntak og kroppsvekt. Natur. (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Kors Ref]
6. Palmiter RD Er dopamin en fysiologisk relevant formidler av fôringsatferd? Trender Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Kors Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Den mesolimbiske dopamin-belønningskretsen ved depresjon. Biol. Psychiatry. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Kors Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Drug wanting: atferdssensibilisering og tilbakefall til narkotikasøkende atferd. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
9. Kenny PJ Vanlige cellulære og molekylære mekanismer i overvekt og medikamentavhengighet. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Kors Ref]
10. Schultz W. Prediktivt belønningssignal for dopaminneuroner. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Adferdsdopaminsignaler. Trender Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Kors Ref]
12. Schultz W. Oppdaterer belønningssignaler for dopamin. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
13. Klok RA Dopamine, læring og motivasjon. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Kors Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molekylær kloning og ekspresjon av genet for en human D1 dopaminreseptor. Natur. (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Kors Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Kloning og ekspresjon av humane og rotte D1 dopaminreseptorer. Natur. (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Kors Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Flere humane D5-dopaminreseptorgener: en funksjonell reseptor og to pseudogener. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Kloning av genet for en human dopamin D5 reseptor med høyere affinitet for dopamin enn D1. Natur. (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Kors Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Kloning og uttrykk av en rotte D2 dopaminreseptor cDNA. Natur. (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Kors Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Dopamin D2-reseptoren: to molekylære former generert ved alternativ spleising. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekylær kloning og karakterisering av en ny dopaminreseptor (D3) som et mål for nevroleptika. Natur. (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Kors Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Kloning av genet for en human dopamin D4-reseptor med høy affinitet for det antipsykotiske clozapinet. Natur. (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Kors Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Differensialuttrykk av musen D2 dopaminreseptor isoformer. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Kors Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonic-lignende lokomotorisk svekkelse i mus som mangler dopamin D2-reseptorer. Natur. (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Kors Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Tydelige funksjoner for de to isoformene av dopamin D2-reseptorer. Natur. (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Kors Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamine D2 lange reseptordefekte mus viser endringer i striatum-avhengige funksjoner. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Introniske polymorfismer som påvirker alternativ spleising av human dopamin D2-reseptor er assosiert med kokainmisbruk. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetikk for dopaminreseptorer og rusavhengighet. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Kors Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastrukturell lokalisering av D2 reseptor-lignende immunreaktivitet i dopamin-neuroner i mellomhinnen og deres streatal mål. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Membranegenskaper til identifiserte mesencefale dopaminuroner i primær dissosiert cellekultur. Synapse. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Kors Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamine virker på D2-reseptorer for å øke kaliumkonduktansen i nevroner fra rotten substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Bevis for at adenosin A2 og dopamin autoreseptorer antagonistisk regulerer tyrosinhydroksylaseaktivitet i striatale synaptosomer. Hjerne. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Kors Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptisk registrering av kvanta fra dopamin-neuroner i mellomhinnen og modulering av kvantalstørrelsen. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Kaliumkanalblokkere hemmer D2 dopamin, men ikke A1 adenosin, reseptormediert hemming av striatal frigjøring av dopamin. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Kors Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dynamisk observasjon av dopamin autoreceptor effekter i rotte skiver av rotte. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Kors Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2-reseptorer hemmer den sekretoriske prosessen nedstrøms for kalsiumtilstrømning i dopaminergiske nevroner: implikasjon av K + -kanaler. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Dopamin D2-reseptoren regulerer utviklingen av dopaminerge nevroner via ekstracellulær signalregulert kinase og Nurr1 aktivering. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Kors Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamine D2 reseptor-interaksjoner regulerer dopamin-neuronutvikling via ekstrcellulær signalregulert kinase (ERK) aktivering. J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamine D2 reseptormediert epidermal vekstfaktor reseptortransaktivering gjennom en desintegrin og metalloprotease regulerer dopaminerg neuronutvikling via ekstracellulær signalrelatert kinaseaktivering. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Kokain-overfølsomhet og forbedret motivasjon for belønning hos mus som mangler dopamin D (2) autoreseptorer. Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Hjernedopamin og fedme. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Kors Ref]
41. Lille DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Endringer i hjerneaktivitet relatert til å spise sjokolade: fra nytelse til motvilje. Brain. (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / hjerne / 124.9.1720. [PubMed] [Kors Ref]
42. Liten DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Fôringsindusert frigjøring av dopamin i ryggstriatum korrelerer med måltidsglede-vurdering hos friske mennesker. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Kors Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Belønning, dopamin og kontroll av matinntak: Implikasjoner for overvekt. Trender Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Medikamenter misbrukt av mennesker øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i det mesolimbiske systemet med fritt bevegelige rotter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Differensiell innflytelse fra assosiative og ikke-assosiative læringsmekanismer på responsen til prefrontalt og akkumbal dopaminoverføring til matstimuli hos rotter matet ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Matbelønning og kokain øker ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens målt ved mikrodialyse. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Kors Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine opererer som en sekundær modulator av matsøk. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Kors Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Mikroinjeksjoner av flupenthixol i caudate-putamen, men ikke kjernen accumbens, amygdala eller frontal cortex av rotter gir tilbakegang i sesjonen i matbelønnet operant som reagerer. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Kors Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Dopaminproduksjon i caudate putamen gjenoppretter fôring i mus med dopaminmangel. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Kors Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombinasemediert restaurering av nigrostriatal dopamin i dopaminmangel mus reverserer hypofagi og bradykinesi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolateral striatal dopamin-uttømming svekker fôring og mathåndtering hos rotter. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Kors Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Effekter av selektiv dopamin D1 eller D2 reseptorblokkade i kjerner accumbens subregioner på svelgingsadferd og tilhørende motorisk aktivitet. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Kors Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamine transporter og D2 reseptorbindende tetthet hos mus som er utsatt for eller er motstandsdyktige mot kronisk fettholdig inndrevet fedme. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Kors Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Eksponering for forhøyede nivåer av kostholdsfett demper psykostimulerende belønning og mesolimbisk dopaminomsetning hos rotta. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Forbedring av overstadig spising av nucleus accumbens skall dypt hjernestimulering hos mus involverer D2 reseptormodulasjon. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamine D2 reseptorer i avhengighetslignende belønningsdysfunksjon og tvangspising hos overvektige rotter. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Roll for insulinsignalering i katekolaminergiske nevroner i kontroll av energi-homeostase. Cell Metab. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Kors Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Forbedret hypothalamisk leptin som signaliserer mus som mangler dopamin D2-reseptorer. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamin-basert belønningskretsløp, genetikk og overspising. Curr. Topp Behav. Neurosci. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamine og matavhengighet: leksikon sårt nødvendig. Biol. Psychiatry. (2013); 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Kors Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Avbildning av dopaminveier i hjernen: Implikasjoner for forståelse av overvekt. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Imaging dopamins rolle i narkotikamisbruk og avhengighet. neuropharmacology. (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Lav dopamin striatal D2 reseptorer er assosiert med prefrontale metabolisme hos overvektige fag: mulige medvirkende faktorer. Neuroimage. (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Association of syv polymorfismer av D2-dopaminreseptorgenet med hjernereseptor-bindende egenskaper. Neurochem. Res. (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Kors Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Evaluering av en strukturell polymorfisme i ankyrin repetisjons- og kinase-domene som inneholder 1 (ANKK1) gen og aktivering av utøvende oppmerksomhetsnettverk. Cogn. Påvirke. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Kors Ref]
66. Noble EP D2 dopaminreseptorgen ved psykiatriske og nevrologiske lidelser og dets fenotyper. Er. J. Med. Genet. B. Nevropsykiater. Genet. (2003); 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Kors Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Forhold mellom armering av mat og dopamin og dens effekt på matinntaket hos røykere. Er. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Matforsterkning, Dotamin D2 reseptorgenotype, og energiinntak hos overvektige og ikke-obese mennesker. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Forholdet mellom overvekt og sløv striatal respons på mat blir moderert av TaqIA A1 allel. Vitenskap. (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Forholdet mellom belønning fra matinntak og forventet inntak til overvekt: en funksjonell undersøkelse av magnetisk resonansavbildning. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Belønningskretsens respons til mat forutsier fremtidige økninger i kroppsmasse: modererende effekter av DRD2 og DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge spiseforstyrrelse og dopamin D2-reseptoren: Genotyper og subfenotyper. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. psykiatri. (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Kors Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Ventral striatumbinding av en dopamin D2 / 3 reseptoragonist, men ikke antagonist, spår normal kroppsmasseindeks. Biol. Psychiatry. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokainavhengighet og d2 reseptor tilgjengelighet i funksjonelle underavdelinger av striatum: forhold til kokain-søker atferd. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Kors Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Rollen av dopamin D2 reseptorer i plastisitet av stressindusert vanedannende atferd. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Kors Ref]
76. Baik JH Dopamine Signalering i belønningsrelatert atferd. Front. Neural. Kretser. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]