Low Dopamine Striatal D2 Receptors er assosiert med Prefrontal Metabolism i obese emner: Mulige bidragende faktorer (2008)

PET-bildebehandling

PET-skanning ble utført med CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomografi (oppløsning 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 skiver) med [¹¹C] rakloprid og [¹⁸F] FDG. Detaljer om prosedyrer for posisjonering, arteriell og venøs kateterisering, kvantifisering av radiotracer og transmisjon og utslippsscan er publisert for [¹¹C] rakloprid (Volkow et al., 1993a), og for [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Kort for [¹¹C] racloprid, ble dynamiske skanninger startet umiddelbart etter iv-injeksjon av 4-10 mCi (spesifikk aktivitet> 0.25 Ci / μmol på injeksjonstidspunktet) i totalt 60 minutter. For [¹⁸F] FDG, en utslippsskanning (20 min) ble tatt 35 min etter en iv injeksjon av 4-6 mCi av [¹⁸F] FDG. Skannene ble gjort samme dag; den [¹¹C] racloprid-skanning ble utført først og ble etterfulgt av [¹⁸F] FDG, som ble injisert 2 h etter [¹¹C] racloprid for å tillate forfall av ¹¹C (halveringstid 20 min). Under studiet ble fagene holdt liggende i PET-kameraet med åpne øyne; rommet var svakt opplyst og støy ble holdt på et minimum. En sykepleier forblev med fagene gjennom hele prosedyren for å sikre at emnet ikke sovnet i løpet av studien.

Forening mellom D2-reseptorer og prefrontal metabolisme

Den betydelige forbindelsen mellom D2-reseptorens tilgjengelighet og metabolisme i prefrontale regioner er i overensstemmelse med tidligere funn i rusmiddelavhengige personer (kokain, metamfetamin og alkohol) der vi viste at reduksjonene i D2-reseptorer var forbundet med redusert metabolisme i prefrontale kortikale regioner (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

På samme måte hos personer med høy familiær risiko for alkoholisme dokumenterte vi en forbindelse mellom D2-reseptor tilgjengelighet og prefrontal metabolisme (Volkow et al., 2006). Både fedme og avhengighet deler i fellesskap manglende evne til å begrense oppførselen til tross for bevissthet om negative virkninger. Forutsatt at prefrontale regioner er involvert i forskjellige komponenter av inhibitorisk kontroll (Dalley et al., 2004) vi postulerer at lav D2 reseptor tilgjengelighet i striatum av overvektige personer (Wang et al., 2001) og i gnagermodeller av fedme (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) kan bidra til fedme delvis via DAs modulering av prefrontale regioner som deltar i hemmende kontroll.

Funnene antyder også at dopaminerg regulering av prefrontale regioner som det angår risikoen for fedme kan mediteres gjennom D2-reseptorer. Dette er i samsvar med genetiske studier, som spesifikt har indusert D2-reseptorgenet (TAQ-IA-polymorfisme) som en som er involvert i sårbarhet mot fedme (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat og Oscar-Berman, 2005). Videre viser TAQ-IA-polymorfismen, som synes å resultere i lavere D2-reseptornivåer i hjernen (striatum) (Ritchie og Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) ble nylig funnet å være forbundet med redusert evne til å hemme atferd som resulterer i negative konsekvenser og med svekket aktivering av prefrontale regioner (Klein et al., 2007). Tilsvarende prekliniske studier har vist tHattdyr med lave D2-reseptornivåer er mer impulsive enn deres littermates med høye D2-reseptornivåer (Dalley et al., 2007). Funnene fra vår undersøkelse gir således ytterligere bevis for at foreningen av D2-reseptorer med inhibitorisk kontroll og impulsivitet formidles delvis av deres modulering av prefrontale regioner. I dette henseende er det interessant å merke seg at hjernemorfologiske studier har rapportert redusert gråmagasinvolum i prefrontal cortex hos overvektige emner sammenlignet med magert individer (Pannacciulli et al., 2006).

Forbindelsen mellom D2-reseptorer og DLPFC er spesielt interessant siden denne regionen nylig ble innblandet i endogen inhibering av forsettlig handling (Messing og Haggard, 2007). Beviset for at nevronaktivitet går foran individets bevisste bevissthet om intensjon med 200–500 ms (Libet et al., 1983), har ført til at noen har stilt spørsmålstegn ved begrepet "fri vilje" bak tilsiktede handlinger og foreslått at kontroll gjenspeiler evnen til å hemme handlinger vi ikke ønsker. Det ble faktisk antydet at denne vetomakten eller "fri vil ikke" kan være måten vi utøver "fri vilje" (Mirabella, 2007). I tilfelle av fedme kan man postulere at eksponering for mat eller matkondisjonerte indikatorer vil resultere i den ikke-voluminære aktiveringen av nevrale systemer involvert i å anskaffe og spise mat og at kontrollen gjenspeiler evnen til å hemme disse forsettlige tiltak for å spise den food. Man kan tenke på hvordan feilfunksjonen til DLPFC, som muliggjør inhibering av handlinger som resulterer i negative resultater, for eksempel å spise når vi ikke er sultne fordi vi ikke vil gå ned i vekt, kan føre til overmåling. Imagingfunn som viser større reduksjoner i aktivering av DLPFC etter et måltid i overvektige emner enn hos magre individer, støtter denne hypotesen (Le et al., 2006).

Forbindelsen mellom D2-reseptor tilgjengelighet og medial orbitofrontal cortex (OFC) og fremre CG er i samsvar med deres involvering i appetittregulering (Pliquett et al., 2006). Det er flere måter man kan foreslå ved hvilken forstyrret dopaminerg aktivering av OFC og CG kan øke risikoen for overmåling. Medial OFC er involvert med tilførsel av salience inkludert verdien av mat (Rolls og McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay og Schultz, 1999) og dermed dets aktivering som er sekundær til matinducert DA-stimulering, kan resultere i en intensiv motivasjon til å konsumere mat med en samtidig manglende evne til å hemme den. Videre, fordi forstyrrelser i OFCs virksomhet medfører svekkelse i reversering av lærte foreninger når en forsterker er devaluert (Gallagher et al., 1999) dette kan resultere i fortsatt å spise når verdien av mat er devaluert av matfett og kan forklare hvorfor skade på OFC er forbundet med tvangsmessig atferd inkludert overeating (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). OFC deltar også i å lære stimulansforsterkningsforeninger og kondisjonering (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) og kunne derfor delta i kondisjonert cue-fremkalt fôring (Weingarten, 1983). Dette er relevant fordi matkrevende kondisjonerte responser sannsynligvis bidrar til overmåling uavhengig av sultesignaler (Ogden og Wardle, 1990).

Dorsal CG (BA 32) er implicert i hemmende kontroll i situasjoner som krever overvåking av aktivitet og dermed dens forstyrrede aktivitet sammen med den av DLPFC som den interagerer med (Gehring og Knight 2000) er sannsynlig å ytterligere svekke evnen hos den overvektige personen til å hemme tendensen til å overvære. Den ventrale CG (BA 25) er involvert i å formidle de følelsesmessige responsene til fremtredende stimuli (givende og aversive) (Elliott et al., 2000) og imaging studier har vist at BA 25 er aktivert av naturlige og narkotika belønninger (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Dermed er den negative forbindelsen mellom D2-reseptorer og tendensen til å spise når de blir utsatt for negative følelser vi tidligere rapportert i sunne kontroller (Volkow et al., 2003) kunne formidles ved modulering av BA 25.

Forbindelsen mellom metabolisk aktivitet i prefrontale regioner og D2-reseptorer kan gjenspeile fremskrivninger til prefrontal cortex fra ventral og dorsalstriatum (Ray og Price, 1993), som er regioner som er involvert i forsterkende og motiverende effekter av mat (Koob og Bloom, 1988) og / eller fra ventral tegmental området (VTA) og substantia nigra (SN), som er de viktigste DA projeksjonene til striatum (Oades og Halliday, 1987). Den prefrontale cortex sender imidlertid også projeksjoner til striatumet slik at foreningen kan gjenspeile prefrontal regulering av DA striatal aktivitet (Murase et al., 1993).

I ikke-obese kontroller var sammenhengen mellom D2-reseptor og prefrontal metabolisme ikke signifikant. I tidligere funn har vi vist signifikant korrelasjon mellom D2-reseptor og prefrontal metabolisme hos avhengige personer med lav D2-reseptor tilgjengelighet, men ikke i kontroller (Volkow et al., 2007). Sammenligning av korrelasjonene mellom de overvektige og kontrollgruppene var imidlertid ikke signifikant, noe som tyder på at det ikke er sannsynlig at sammenhengen mellom D2-reseptorer og prefrontal metabolisme er unik for fedme (eller til avhengighet per Volkow et al., 2007). Det er mer sannsynlig at de sterkere korrelasjonene som observeres hos de overvektige individer, reflekterer det større spekteret av striatal D2-reseptormålinger i overvekt (Bmax / Kd-område 2.1-3.7) enn hos kontrollpersoner (Bmax / Kd-område 2.7-3.8).

Ved å tolke disse funnene er det også viktig å vurdere at [¹¹C] racloprid er en radiotracer hvis binding til D2-reseptorer er sensitiv for endogen DA (Volkow et al., 1994), og dermed kunne reduksjonene av D2-reseptor tilgjengelighet hos overvektige personer reflektere lave reseptornivåer eller økning i DA-frigivelse. Prækliniske studier i dyremodeller av fedme har dokumentert reduksjon i konsentrasjonen av D2-reseptorer (Thanos et al., 2008), noe som tyder på at reduksjonene i overvektige emner reflekterer reduksjoner i D2-reseptornivåer.

Korrelasjon mellom D2R og somatosensorisk cortex

Vi hadde ikke "a priori" hypotetisert en forbindelse mellom D2-reseptorer og metabolisme i somatosensory cortex. Sammenlignet med de fremre eller tidlige områdene er det relativt lite som er kjent om påvirkning av DA i parietal cortex. I den menneskelige hjerne er konsentrasjonen av D2-reseptorer og D2-mRNA i parietal cortex, mens mye lavere enn i subkortiske regioner, ekvivalent med den som rapporteres i frontal cortex (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Selv om det er begrenset litteratur om rollen som somosensory cortex i matinntak og fedme. Imaging studier rapporterte aktivering av somatosensory cortex hos normale vektpersoner med eksponering for visuelle bilder av lavkaloriske matvarer (Killgore et al., 2003) og med satthet (Tataranni et al., 1999), og vi hadde vist høyere enn vanlig baseline metabolisme i den somatosensoriske cortex i overvektige emner (Wang et al., 2002). Også en nylig studie rapporterte at hos obese individer med leptinmangel administrasjon av leptin normaliserte kroppsvekten og redusert hjerneaktivering i parietal cortex mens de så på matrelaterte stimuli (Baicy et al., 2007). Den funksjonelle forbindelsen mellom striatum og den somatosensoriske cortex ble nylig bekreftet for den menneskelige hjerne ved en meta-analyseundersøkelse på 126 funksjonelle bildebehandlingsstudier, hvilken dokumentert koaktivering av den somatosensoriske cortex med den for dorsale striatum (Postuma og Dagher, 2006). Fra sammenhengen i studien kan vi imidlertid ikke fastslå retningen for foreningen; så vi kan ikke avgjøre om assosiasjonen med D2-reseptorer reflekterer DAs modulering av den somatosensoriske cortexen og / eller innflytelsen fra den somatosensory cortexen på tilgjengeligheten av striatal D2-reseptor. Faktisk er det rikelig med bevis for at den somatosensoriske cortex påvirker hjernens DA-aktivitet, inkludert striatal DA-frigjøring (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Det er også bevis på at DA modulerer den somatosensoriske cortexen i den menneskelige hjerne (Kuo et al., 2007). I den grad DA stimulering signaliserer tilnærming og letter kondisjonering (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Vil DAs modulering av den somatosensoriske cortexens respons på mat trolig spille en rolle i dannelsen av kondisjonert sammenheng mellom mat og matrelaterte miljømerker og i den forsterkede forsterkningsverdien av mat som oppstår i fedme (Epstein et al., 2007).

Studiebegrensninger

En begrensning for denne studien er at vi ikke oppnådde nevropsykologiske tiltak, og dermed kan vi ikke vurdere om aktiviteten i prefrontale regioner er assosiert med atferdsmessige tiltak av kognitiv kontroll i disse overvektige fagene. Selv om nevropsykologiske studier på fedme er begrensede, og funnene er forvirret av de medisinske komplikasjonene av fedme (dvs. diabetes og hypertensjon), er det bevis på at hevende kontroll hos obese personer kan bli forstyrret. Spesielt sammenlignet med normale vektpersoner, gjør overvektige personer mindre fordelaktige valg, noe som er et resultat som er i samsvar med nedsatt hemmende kontroll og prefrontal dysfunksjon (Pignatti et al., 2006). Videre er frekvensen av oppmerksomhetsunderskuddshyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), som innebærer forstyrrelser i impulsiviteten, forhøyet hos overvektige personer (Altfas, 2002). På samme måte har impulsivitet vært knyttet til høyt BMI hos enkelte populasjoner (Fassino et al., 2003) og i sunne kontroller har BMI også vært assosiert med ytelse i oppgaver av lederfunksjon som formidler impulsivitet (Gunstad et al., 2007).

Også i dette papiret fokuserer vi på den rollen som prefrontale cortex har på inhibitorisk kontroll og impulsivitet, vi gjenkjenner at prefrontal cortex er involvert med et bredt spekter av kognitive operasjoner, hvorav mange ikke forstyrres i overvektige emner (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Det er mulig at funksjonene til prefrontal cortex som bidrar til fedme er de som er sensitive for DA-modulering via striatal prefrontale veier (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Verken dysregulering av prefrontal aktivitet eller svekkelse av utøvende funksjon er spesifikk for fedme. Faktisk har abnormiteter i prefrontal metabolisme og svekkelse av utøvende funksjon blitt dokumentert i et bredt spekter av lidelser, inkludert de med dopaminerg involvering, slik som rusavhengighet, schizofreni, Parkinsons sykdom og ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

En annen begrensning var at den begrensede romlige oppløsningen til PET [₁₁C] raklopridmetoden tillot oss ikke å måle D2-reseptor tilgjengelighet i små hjerneområder som er viktige for å formidle matrelaterte atferd som hypothalamus.

Endelig korrelasjoner innebærer ikke kausalforeninger, og det kreves ytterligere studier for å evaluere konsekvensene av forstyrret DA hjernevirksomhet i prefrontal funksjon i overvektige fag.

Vi takker David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog og Linda Thomas for deres bidrag. Denne forskningen ble støttet av NIHs Intramural Research Program (NIAAA) og av DOE (DE-AC01-76CH00016).