Fedme og avhengighet: Neurobiologiske overlapper. (2012) Nora Volkow

• Avhengighet;
• dopamin;
• fedme;
• prefrontal cortex

Sammendrag

Narkotikamisbruk og fedme ser ut til å dele flere egenskaper. Begge kan defineres som lidelser der saliniteten til en bestemt type belønning (mat eller medikament) blir overdrevet i forhold til, og på bekostning av andre belønninger. Både medisiner og mat har kraftige forsterkende effekter, som delvis formidles av brå dopaminøkninger i hjernebelønningssentrene. Den brå dopaminøkningen hos sårbare individer kan overstyre hjernens homeostatiske kontrollmekanismer. Disse parallellene har skapt interesse for å forstå de delte sårbarhetene mellom avhengighet og fedme.

Forutsigbart skapte de også en oppvarmet debatt. Spesielt begynner hjernedimensjonsstudier å avdekke vanlige trekk mellom disse to forholdene og avgrense noen av de overlappende hjernekretsene hvis dysfunksjoner kan legge til grunn for de observerte underskuddene.

De kombinerte resultatene tyder på at både overvektige og narkotikaavhengige individer lider av nedsatt dopaminerge veier som regulerer nevrale systemer som ikke bare er knyttet til belønningsfølsomhet og incentivmotivasjon, men også med kondisjonering, selvkontroll, stressreaktivitet og interceptiv bevissthet.

Parallelt er studier også avgrensende forskjeller mellom dem som senterer på nøkkelrolle som perifere signaler involvert med homeostatisk kontroll utøver på matinntak. Her fokuserer vi på de delte nevrologiske substratene av fedme og avhengighet.

Bakgrunn

Misbruk av stoffer mislykkes i nevronmekanismer som modulerer motivasjonen til å konsumere mat. Det er derfor ikke overraskende at det er en overlapping i nevronmekanismer som er involvert i tap av kontroll og overforbruk av matinntak sett i fedme og i tvangsmessig inntak av rusmidler sett i avhengighet.

Sentralt i disse to patologiene er forstyrrelsen av hjernedopin (DA) -baner, som modulerer atferdsresponsene til miljøstimulerendeJeg. Dopaminneuronene ligger i midterkjerner (ventral tegmental-område eller VTA og substantia nigra pars compacta eller SN) som progreser for striatal (nucleus accumbens eller NAc og dorsal striatum), limbic (amygdala og hippocampus) og kortikale regioner (prefrontal cortex, cingulate gyrus, temporal pole) og modulere motivasjon og bærekraft av innsats som er nødvendig for å oppnå atferd som trengs for å overleve. TÅ oppnå sine funksjoner, mottar DA neuroner fremskrivninger fra hjernegrupper involvert med autonome responser (dvs. hypotalamus, hjernestamme), minne (hippocampus), emosjonell reaktivitet (amygdala), arousal (thalamus) og kognitiv kontroll (prefrontal cortex og cingulate) gjennom et stort rekke neurotransmittere og peptider.

Det er således ikke overraskende at nevrotransmittere som er involvert i narkotikasøkende atferd, også er involvert i matinntak og omvendt at peptider som regulerer matinntak også påvirker forsterkende virkninger av narkotika (Tabeller 1 og 2). Imidlertid, i slående kontrast til medikamenter hvis handlinger utløses av deres direkte farmakologiske effekter i hjernen belønner DA-banen (NAc og ventral pallidum), er reguleringen av spiseadferd og dermed responsene på mat modulert av flere perifere og sentrale mekanismer som direkte eller indirekte formidle informasjon til hjernens DA-belønningsvei med en særlig fremtredende rolle for hypothalamus (fig. 1).

Perifere signaler inkluderer peptider og hormoner (f.eks. Leptin, insulin, cholecystokinin eller CCK, tumor nekrosefaktor-a), men også næringsstoffer (f.eks sukker og lipider) som transporteres av avferenter av vagusnerven til kjernekonstruksjonen og direkte gjennom reseptorer lokalisert i hypothalamus og andre autonome og limbiske hjerneområder. Disse flere signalveiene sikrer at mat forbrukes når det trengs, selv om noen av disse overflødige mekanismer mislykkes. Imidlertid med gjentatt tilgang til svært god spiselig mat, kan enkelte individer (både mennesker og laboratoriedyr) til slutt overstyre de hemmende prosessene som signaliserer mettethet og begynner å kompulsivt forbruke store mengder mat til tross for næringsbelastning og jevn avstøtning ved denne oppførselen i tilfelle av mennesker. Dette tapet av kontroll og tvangsmønster av matinntak minner om stoffinntaksmønstre sett i avhengighet og har ført til beskrivelsen av fedme som en form for "matavhengighet" [1].

Hjernen DA-belønningskretsene, som modulerer responsene på miljøet, øker sannsynligheten for at atferd som aktiverer det (matforbruk eller narkotikainntak), vil gjentas når de møter samme forsterker (spesifikk mat eller stoff). Forstyrrelse av DA-belønningskretsen har vært involvert i tap av kontroll sett i både avhengighet og fedme [2], selv om de fysiologiske mekanismer som forstyrrer funksjonen til DA striatal-kretsene, inkludert de som er involvert i belønning (ventral striatum) og i vaneformasjon (dorsal striatum), presenterer klare divergenser [3]. I tillegg skjer selvkontroll og tvangsmessig inntak (enten av mat eller narkotika) i et dimensjonalt kontinuum, sterkt påvirket av konteksten, som kan gå fra total kontroll til ingen kontroll i det hele tatt. Det faktum at samme person kan utøve bedre kontroll under noen omstendigheter enn i andre indikerer at disse er dynamiske og fleksible prosesser i hjernen. Det er når disse mønstrene (tap av kontroll og tvangsinntak) blir stive og dikterer individets oppførsel og valg, til tross for deres negative konsekvenser, at en patologisk tilstand som er knyttet til begrepet avhengighet, kan påberopes. Imidlertid, akkurat som de fleste individer som forbruker narkotika ikke er avhengige, beholder de fleste individer som spiser overdreven kontroll over matinntaket i noen tilfeller, men ikke i andre.

Men debatten om fedme gjenspeiler «matavhengighet», overholder ikke den dimensjonale naturen til disse to forstyrrelsene.

Det har også blitt foreslått å modellere narkotikamisbruk som en smittsom sykdom [4, 5], som er nyttige for å analysere sine sosiale, epidemiologiske og økonomiske komponenter [4, 6] men fører til ideen om at stoffer er som smittsomme stoffer, og at avhengighet kan løses ved å utrydde rusmidler. En følge er at troen på at du blir kvitt spiselige matvarer, vil løse "matavhengighet". Men dette agent-sentrert konseptuelle rammeverket flyr i møte med vår nåværende forståelse av narkotika (og andre atferdsmønstre, inkludert uordnet mat) som en del av en stor og heterogen familie av "utløsere", med evnen til å avsløre, under passende ( miljømessige) forhold, en underliggende (biologisk) sårbarhet.

Endelig hindres denne debatten ytterligere av selve ordet «avhengighet», som fremkaller stigma knyttet til en tegnfeil, noe som gjør det vanskelig å komme forbi sine negative konnotasjoner. Her foreslår vi en posisjon som anerkjenner det faktum at disse to sykdommene deler nevrobiologiske prosesser som, når de forstyrres, kan resultere i tvangsmessig forbruk og tap av kontroll i et dimensjonalt kontinuum, samtidig som de involverer unike nevrobiologiske prosesser (fig. 2). Vi presenterer nøkkeltall på ulike fenomenologiske nivåer av delte neurobiologiske substrater.  

Den overveldende trang til å søke og konsumere et stoff er et av kjennetegnene til avhengighet. Tverrfaglig forskning har knyttet så kraftig trang til tilpasninger i hjernekretsene som har ansvaret for å forutse og vurdere belønning og læringskondisjonerte foreninger som driver vaner og automatisk oppførsel [7]. Parallelt er det svekkelser i kretser involvert med selvkontroll og beslutningstaking, mellomopptak og stemning og stressregulering [8]. Denne funksjonelle modellen av avhengighet kan også brukes til å forstå hvorfor noen Overvektige personer synes det er så vanskelig å ordentlig regulere deres kaloriinntak og opprettholde energi hjemmeostase. Det er viktig å nevne at vi bruker "fedme" for enkelhets skyld, for denne dimensjonale analysen omfatter også ikke-overvektige personer som lider av andre spiseforstyrrelser (for eksempel binge eating disorder [BED] og anoreksi nervosa) [9, 10], som også vil medføre ubalanser i belønning og selvkontroll kretser.

Utviklingen av å spise atferd var drevet av behovet for å oppnå den energihomostase som er nødvendig for overlevelse og formet av komplekse reguleringsmekanismer som involverer sentrale (f.eks. Hypothalamus) og perifere (f.eks. Mage, tarmkanal, fettvev) strukturer. De fleste forskjellene mellom avhengighet og fedme-patofysiologier oppstår fra dysfunksjoner på dette nivået av regulering, nemlig energihemostase. Men fôring av adferd påvirkes også av et annet lag av regulering som involverer behandling av belønninger gjennom DA-signalering og dets evne til å forholde matrelaterte stimuli som da vil utløse ønsket om tilhørende mat. Forskning er avdekket et høyt nivå av kommunikasjon mellom disse to regulatoriske prosessene, slik at linjen mellom den homeostatiske og den hedoniske kontrollen av foderadferdene blir stadig uskarpe (Tabeller 1 og 2). Et godt eksempel er det nye genetiske, farmakologiske og neuroimaging-beviset som viser direkte påvirkning av visse peptidhormoner (f.eks. Peptid YY [PYY], ghrelin og leptin) på DA-modulerte områder, inkludert de som er involvert i belønning (VTA, NAc og ventral pallidum). selvkontroll (prefrontal cortices), interoception (cingulate, insula), følelser (amygdala), vaner og rutiner (dorsal striatum) og læringsminne (hippocampus) [11].

Dopamin i sentrum av hjernenettverk som medierer reaktivitet mot miljøstimuli

Nesten alle komplekse systemer er avhengig av et høyt organisert nettverk som formidler effektive avvik mellom effektivitet, robusthet og evolvabilitet. Det har blitt bemerket at det å studere de forutsigbare fragiliteter av slike nettverk gir noen av de beste veiene å forstå sykdomspatogenese [12]. I de fleste tilfeller er disse nettverkene arrangert i en lagdelt arkitektur som ofte refereres til som en "bue" [12], hvorved en innsnevringstrakt av mange potensielle innganger konvergerer på et forholdsvis lite antall prosesser før de trekker seg ut i et mangfold av utganger. Spiseadferd er et godt eksempel på denne arkitekturen der hypothalamus underkaster "knuten" til den metabolske sløyfen (fig. 3a) og DA-stiene serverer "knuten" for reaktivitet mot fremtredende ytre stimuli (inkludert medisiner og mat) og interne signaler (inkludert hypotalamus signalering og hormoner som leptin og insulin; Fig. 3b). Fordi midbrain DA neurons (både VTA og SN) orkestrerer de riktige atferdsresponsene til et myriade av eksterne og interne stimuli, representerer de en kritisk "knute" hvis fragiliteter er bundet til å underbygge dysfunksjonelle responser på et bredt spekter av innganger, inkludert narkotika og narkotika. mat belønning.

Dopaminens rolle i akutt belønning for narkotika og mat

Misbruk narkotika handler om belønning og hjelpekretser gjennom ulike mekanismer; Men alle fører til skarpe DA økninger i NAc. Interessant nok har det vært bevis på at sammenlignbare dopaminerge svar er knyttet til matbelønning, og at disse mekanismene sannsynligvis vil spille en rolle i overdreven matforbruk og fedme. Det er velkjent at visse matvarer, spesielt de som er rik på sukker og fett, er sterkt givende [13] and kan utløse vanedannende-lignende atferd hos laboratoriedyr [14, 15]. Men responsen på mat til mennesker er langt mer kompleks, og påvirkes ikke bare av sin smak, men også av dets tilgjengelighet.ty (begrensningsmønstrene pluss overeating, referert til som spisingstopografi [16]), sin visuelle appell, økonomi og insentiver (dvs. "super size" tilbud, brusekombinasjoner), sosiale rutiner for å spise, alternativ forsterkning og reklame [17].

Høykalorimat kan fremme overmatning (dvs. å spise som er ukoblet fra energiske behov) og utløse lærte foreninger mellom stimulus og belønning (kondisjonering). II evolusjonære termer var denne egenskapen til spiselige matvarer fordelaktig i miljøer hvor matkilder var knappe og / eller upålitelige fordi det sikret at maten ble spist når den var tilgjengelig, slik at energi kunne lagres i kroppen (som fett) for fremtidig bruk. Men i samfunn som vår, hvor maten er rikelig og allestedsnærværende, har denne tilpasningen blitt et farlig ansvar.

Flere nevrotransmittere, inkludert DA, cannabinoider, opioider, gamma-aminosmørsyre (GABA) og serotonin, samt hormoner og nevropeptider involvert i homeostatisk regulering av matinntak, slik som insulin, orexin, leptin, ghrelin, PYY, glukagonlignende peptid -1 (GLP-1) har vært involvert i de givende effektene av mat og medisiner (Tabeller 1 og 2) [18-21]. Av disse har DA blitt den mest grundig undersøkt og er best karakterisert. Eksperimenter i gnagere har vist at ved første eksponering for en matbelønning øker avfyringen av DA-neuroner i VTA med en resulterende økning i DA-frigjøring i NAc [22]. Ther er også omfattende bevis på at perifere signaler som modulerer matinntaket, utøver sin handling delvis ved hypotalamisk signalering til VTA, men også av deres direkte virkninger på VTA DA meso-accumbens og meso-limbic baner. Orexigeniske peptider / hormoner øker aktiviteten til VTA DA-celler og øker DA-frigivelsen i NAc (hovedmål for VTA DA-neuroner) når de blir utsatt for matstimulus, mens anorexigeniske hemmer DA-avfyring og reduserer DA-frigjøring [23]. Videre uttrykker nevroner i VTA og / eller NAc GLP-1 [24, 25], ghrelin [26, 27], leptin [28, 29], insulin [30], oreksin [31] og melanokortinreceptorer [32]. Dermed er det ikke overraskende at et økende antall studier rapporterer at disse hormonet / peptidene kan modulere de givende effektene av narkotikamisbruk (tabell 1), som også er i samsvar med funn av svekkede svar på legemiddelbelønninger i dyremodeller av fedme [33, 34]. Jegn mennesker, har det vært rapporter om et omvendt forhold mellom kroppsmasseindeks (BMI) og nylig ulovlig narkotikabruk [35] og en sammenheng mellom fedme og en lavere risiko for rusmiddelforstyrrelser [36]. Faktisk, obese individer viser lavere nikotinnivåer [37] og marihuana misbruk [38] enn ikke-overvektige individer. Videre, sammenhengende intervensjoner som reduserer BMI og reduserer plasmanivåene av insulin og leptin, øker følsomheten for psykostimulerende medikamenter [39]. Dette er i overensstemmelse med preklinisk [40] og klinisk [41] studier som viser dynamiske foreninger mellom endringene i neuroendokrine hormoner (for eksempel insulin, leptin, ghrelin) utløst av matrestriksjon og hjernen DA-signalering og de siste rapporter om forholdet mellom vanedannende personlighet og maladaptiv spiseoppførsel etter bariatrisk kirurgi [42, 43]. Samlet sett tyder disse resultatene sterkt på at mat og medisiner kan konkurrere om overlappende belønningsmekanismer.

Brain imaging studier begynner å gi viktige ledetråder om slike overlappende funksjonelle kretser. For eksempel, i sunn, normalvektspersoner, gir inntak av velsmakende mat DA i striatum i forhold til matens behagelighet [44], mens matstimulerer aktiverer hjernegrupper som er en del av hjernens belønningskretser [45]. Det har også blitt rapportert nylig, at sunne humane frivillige viser robust striatalaktivering ved mottak av en milkshake, og det hyppige iskonsumet blunter striatal responsene [46]. Andre bildebehandlingsstudier har også vist at, i samsvar med funnene i laboratoriedyr, reduserer anorexigeniske peptider (f.eks. Insulin, leptin, PYY) følsomheten i hjernebelønningssystemet til matbelønning, mens orexigeniske (f.eks. Ghrelin) øker den (se vurdering [47]).

Imidlertid Som det er tilfelle for narkotika og avhengighet, kan matinnførte økninger i striatal DA alene ikke forklare forskjellen mellom vanlig matinntak og overdreven kompulsiv matforbruk siden disse svarene er tilstede hos friske personer som ikke spiser overdreven. Dermed er nedstrømsadaptasjoner sannsynligvis involvert i tap av kontroll over matinntaket akkurat som det er tilfelle for legemiddelinntak.

Overgangen til tvangsmessig forbruk

Dopamins rolle i forsterkning er mer kompleks enn bare koding for hedonisk nytelse. Spesielt stimulerer stimuli som forårsaker raske og store økninger i DA, kondisjonerte responser og fremkaller motivasjon for å anskaffe dem [48]. Dette er viktig fordi, takket være konditionering, nøytrale stimuli som er knyttet til forsterkeren (enten en naturlig eller en stoffforsterker), erverver evnen til å øke DA i striatum (inkludert NAc) i påvente av belønningen, og dermed skape en sterk motivasjon til å utføre og opprettholde oppføringene som er nødvendige for å søke stoffet eller å søke maten [48]. Således, når kondisjonering har skjedd, virker DA signaler som en forutsigelse for belønning [49], incentivizing dyret til å utføre adferd som vil resultere i å forbruke forventet belønning (stoff eller mat). Fra prekliniske studier er det også tegn på en gradvis endring i DA-økninger fra NAc til dorsalstriatum, som forekommer for både mat og narkotika. Spesielt, mens iboende belønnende nye stimuli engagerer ventrale områder av striatumet (NAc), med gjentatt eksponering, fører signalene som er forbundet med belønningen, da DA øker i dorsale områder av striatumet [50]. Denne overgangen er i samsvar med en innledende involvering av VTA og økt involvering av SN og dets tilknyttede dorso-striatal-kortikale nettverk, med konsoliderte responser og rutiner.

De omfattende glutamatergiske afferentene til DA-neuroner fra regioner involvert i behandling av sensorisk (insula eller primær gustatorisk cortex), homeostatisk (hypotalamus), belønning (NAc og ventral pallidum), emosjonell (amygdala og hippocampus) og multimodal (orbitofrontal cortex [OFC] for salience attribusjon) informasjon, modulere sin aktivitet som respons på belønninger og til betingede tegn [51]. Tilsvarende er glutamatergiske projeksjoner til hypothalamus involvert i de neuroplastiske forandringene som følger fasting og som letter fôring [52]. For belønningsnettet er projeksjoner fra amygdala og OFC til DA-neuroner og til NAc involvert i kondisjonerte responser på mat [53] og narkotika [54, 55]. Jegndeed, imaging studier viste at når ikke-obese mannlige personer ble bedt om å hemme deres trang til mat mens de ble utsatt for matvarer, viste de redusert metabolisk aktivitet i amygdala og OFC (så vel som i hippocampus), insula og striatum, og at reduksjonene i OFC var forbundet med reduksjoner i matbehov [56]. En lignende inhibering av metabolsk aktivitet i OFC (og også i NAc) har blitt observert hos kokainmisbrukere da de ble bedt om å hemme sitt legemiddelbehov ved eksponering for kokain-signaler [57].

Det skal i denne sammenheng nevnes at når man sammenligner med matvarestråler, er stoffet cues kraftigere utløsere av forsterker-søkeradferd etter en periode med avholdenhet, i hvert fall når det gjelder dyr som ikke har vært matrelaterte [58]. Også, når slukket, er stoffforsterket atferd langt mer utsatt for stress-indusert reinstatement enn matforsterket atferd [58].

Men forskjellen ser ut til å være en grad snarere enn prinsippet. Faktisk er stress ikke bare forbundet med økt forbruk av velsmakende matvarer og vektøkning, men akutt stress avdekker også en sterk korrelasjon mellom BMI og en potensert aktivering som følge av milkshakeforbruk i OFC [59], en hjerneområde som bidrar til kodingen av salience og motivasjon. Avhengigheten av responsene på matvarestrekninger på ernæringsstatusen [60, 61] fremhever rollen som det homeostatiske nettverket i kontrollen av belønningsnettverket, som igjen påvirkes av nevronbaner som behandler stress.

Virkningen av dysfunksjon i selvkontroll

Fremveksten av cue-condition cravings ville ikke være så skadelig hvis de ikke var kombinert med økende underskudd i hjernens evne til å hemme dårlig tilpasningsatferd. Faktisk er evnen til å hemme prepotente responser og utøve selvkontroll bundet til å bidra til individets evne til å unngå overdreven oppførsel, som å ta narkotika eller spise forbi metthetspunktet, og dermed øke hans / hennes sårbarhet for avhengighet ( eller fedme) [62, 63].

Positronutslippstomografi (PET) studier har avdekket signifikant reduksjon av tilgjengeligheten av dopamin 2-reseptor (D2R) i striatum av avhengige personer som vedvarer i flere måneder etter langvarig avgiftning (omtalt i [64]). På samme måte har prekliniske studier i gnagere og ikke-humane primater vist at gjentatte legemiddeleksponeringer er forbundet med reduksjoner i striatal D2R-nivåer og i D2R-signalering [65-67]. I striatumet medierer D2R signalering i striatal indirekte vei som modulerer frontale kortikale områder; og deres nedregulering øker sensitiviteten til effektene av legemidler i dyremodeller [68], mens oppreguleringen påvirker stoffforbruket [69, 70]. Videre øker inhiberingen av striatal D2R eller aktivering av D1R-uttrykkende striatalneuroner (som medierer signalering i striatal direkte vei) følsomheten for de givende effektene av narkotika [71-73]. Imidlertid er omfanget der det er tilsvarende motsatte regulatoriske prosesser for direkte og indirekte veier i mat-spising atferd, fortsatt undersøkt.

In mennesker som er avhengige av rusmidler, er reduksjonen i striatal D2R assosiert med redusert aktivitet av prefrontale regioner, OFC, anterior cingulate gyrus (ACC) og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) [67, 74, 75]. I den grad OFC, ACC og DLPFC er involvert i henholdsvis salienceattribusjon, hemmelig kontroll / følelsesregulering og beslutningstaking, Det har blitt postulert at deres feilregulering med D2R-mediert DA-signalering i avhengige fag kan legge grunnlag for den forbedrede motivasjonsverdien av narkotika i deres oppførsel og tap av kontroll over legemiddelinntaket [62]. I tillegg, fordi svekkelser i OFC og ACC er assosiert med tvangsmessig atferd og impulsivitet, vil DAs svekkede modulering av disse regionene sannsynligvis bidra til det tvangsmessige og impulsive medikamentinntaket sett i avhengighet. [76].

Et reversert scenario vil avhenge av et allerede eksisterende sårbarhet for narkotikabruk i prefrontale regioner, muligens forverret av ytterligere reduksjoner i striatal D2R utløst av gjentatt narkotikabruk. Faktisk er en studie utført hos personer som, til tross for å ha høy risiko for alkoholisme (positiv familiehistorie av alkoholisme), ikke var alkoholikere, viste en høyere enn normal striatal D2R tilgjengelighet som var forbundet med normal metabolisme i OFC, ACC og DLPFC [77]. Dette antyder at den normale prefrontale funksjonen i disse fagene var utsatt for økt striatal D2R-signalering, som igjen kan ha beskyttet dem mot alkoholmisbruk. Interessant, en nylig studie av søsken uenig for deres avhengighet av stimulerende stoffer [78] viste hjerneforskjeller i OFFs morfologi, som var signifikant mindre i det avhengige søsken enn i kontroller, mens i de ikke-avhengige søskenene, var OFC ikke forskjellig fra kontrollens [79].

Bevis på dysregulert D2R striatal signalering har også blitt påvist hos overvektige individer. Både prekliniske og kliniske studier har vist tegn på nedgang i striatal D2R, som gjennom NAc er knyttet til belønning og gjennom dorsalstriatum med etablering av vaner og rutiner i fedme [80-82]. Så langt har den ene studien som ikke oppdaget en statistisk signifikant reduksjon i striatal D2R mellom obese individer og ikke-obese kontroller [83], kan ha blitt hemmet av sin lave statistiske kraft (n  = 5 / gruppe). Det er viktig å understreke at selv om disse studiene ikke kan ta opp spørsmålet om den fremvoksende sammenhengen mellom lav D2R og høy BMI peker på kausalitet, har redusert striatal D2R-tilgjengelighet vært knyttet til tvangsmatinntak hos overvektige gnagere [84] og med nedsatt metabolsk aktivitet i OFC og ACC i obese mennesker [63]. Gitt at dysfunksjon i OFC og ACC resulterer i kompulsivitet (se vurdering [85]), kan dette være en del av mekanismen ved hvilken lavstriatal D2R-signalering letter hyperfagi [86, 87]. I tillegg, siden redusert striatal D2R-relatert signalering også vil sannsynligvis redusere sensitiviteten til andre naturlige fordeler, kan dette underskuddet hos overvektige personer også bidra til kompenserende overmåling [88]. Det er viktig å nevne at den relative ubalansen mellom hjernebelønning og hemmerende kretser varierer mellom pasienter som lider av Prader-Willi syndrom (preget av hyperfagi og hyperghrelinemi) og bare overvektige pasienter [87], som fremhever den komplekse dimensjonaliteten av disse forstyrrelsene og deres mangfold.

Hypotesen om kompenserende overeating er i overensstemmelse med preklinisk bevis som viser at redusert DA-aktivitet i VTA resulterer i en dramatisk økning i forbruket av fettfattige matvarer [89]. På samme måte, sammenlignet med normalvekt individer, var overvektige personer som ble presentert med bilder av kalorimat (stimuli de er betinget av) økt neural aktivering i regioner som er en del av belønning og motivasjonskretser (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amygdala, hippocampus og insula) [90]. I kontrast, ved normalvektskontroll, ble aktiveringen av ACC og OFC (regioner involvert i salamsattribusjon som kommer inn i NAc) under presentasjon av kalori-mat funnet å være negativt korrelert med deres BMI [91]. Dette antyder en dynamisk interaksjon mellom mengden mat spist (reflektert delvis i BMI) og reaktiviteten til belønningsregioner for høykalorimat (reflektert i aktivering av OFC og ACC) hos personer med normal vekt, men som ikke ble observert hos overvektige individer.

Overraskende viste obese individer mindre aktivering av belønningskretser fra faktisk matforbruk (konsumatorisk matbelønning) enn magert individer, mens de viste større aktivering av somatosensoriske kortikale regioner som behandler smakbarhet når de forventet forbruk [91]. Sistnevnte observasjon korresponderte med regioner hvor en tidligere studie hadde vist økt aktivitet hos obese personer testet uten stimulering [92]. En forbedret aktivitet i hjernegrupper som behandler smakbarhet kan gjøre overvektige personer favoriserer mat over andre naturlige forsterkere, mens redusert aktivering av dopaminerge mål ved det faktiske matforbruket kan føre til overforbruk som et middel til å kompensere for svak D2R-mediert signalering [93]. Dette stumme svaret på matforbruket i belønningskretsene til overvektige individer, minner om den reduserte DA-økningen som utløses av narkotikaforbruk hos avhengige individer sammenlignet med ikke-avhengige personer [94]. Som vist i avhengighet, er det også mulig at noen spiseforstyrrelser faktisk kan skyldes overfølsomhet overfor konditionerte matinnretninger. Faktisk, i ikke-overvektige personer med BED, dokumenterte vi høyere enn vanlig utgivelse av DA i dorsal striatum (caudate) når de ble utsatt for matvarestråder, og denne økningen forutslo alvorlighetsgraden av binge eating behaviors [95].

Prefrontal cortex (PFC) spiller en avgjørende rolle i utøvende funksjon, inkludert selvkontroll. Disse prosessene er modulert av D1R og D2R (antagelig også D4R), og dermed vil den reduserte aktiviteten i PFC både i avhengighet og i fedme trolig bidra til dårlig selvkontroll, impulsivitet og høy kompulsivitet. Den lavere tilgjengelighet enn D2R i striatum hos overvektige individer, som har vært assosiert med redusert aktivitet i PFC og ACC [63] Det er derfor sannsynlig å bidra til mangelfull kontroll over matinntaket. Faktisk rapporterte den negative korrelasjonen mellom BMI og striatal D2R i overvekt [81] og i overvekt [96] individer, samt korrelasjonen mellom BMI og redusert blodgass i prefrontale regioner hos friske individer [97, 98] og redusert prefrontal metabolisme hos overvektige personer [63] støtter dette. En bedre forståelse av mekanismene som fører til nedsatt PFC-funksjon i fedme (eller avhengighet) kan legge til rette for utvikling av strategier for å forbedre eller kanskje til og med reversere spesifikke funksjonsnedsettelser i viktige kognitive domener. Forsinket diskontering, som er en tendens til å devaluere en belønning som en funksjon av den midlertidige forsinkelsen av leveransen, er for eksempel en av de mest omfattende undersøkte kognitive operasjonene i forhold til forstyrrelser assosiert med impulsivitet og kompulsivitet. Forsinkelsesdiskontering har blitt mest uttømmende undersøkt hos narkotikamisbrukere som utviser en overdrevet preferanse av små og mindre umiddelbare over store men forsinkede belønninger [99]. Studier utført med overvektige individer har imidlertid begynt å avdekke bevis på en preferanse for høye, umiddelbare belønninger, til tross for økt sjanse for å lide høyere fremtidige tap [100, 101]. En nylig funksjonell magnetisk resonans imaging (fMRI) studie av lederfunksjon hos overvektige kvinner, for eksempel, identifiserte regionale forskjeller i hjerneaktivering under forsinkede diskonteringsoppgaver som var prediktive for fremtidig vektøkning [102]. Likevel fant en annen studie en positiv sammenheng mellom BMI og hyperbolsk diskontering, hvor fremtidig negativ utbetalinger reduseres mindre enn fremtidige positive utbetalinger [103]. Interessant synes forsinket diskontering å avhenge av funksjonen til ventral striatum [104] og av PFC, inkludert OFC [105] og dets forbindelser til NAc [106], og er følsom for DA-manipulasjoner [107].

Overlappende dysfunksjon i motivasjonskretsene

Dopaminerg signalering modulerer også motivasjon. Behaviorale egenskaper som styrke, utholdenhet og investere i en kontinuerlig innsats for å nå et mål, er alle gjenstand for modulering av DA som virker gjennom flere målområder, inkludert NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsalstriatum og ventral pallidum [108]. Dysregulert DA-signalering er forbundet med økt motivasjon for å skaffe medisiner, et kjennemerk av avhengighet. Derfor bruker ofte rusmiddelavhengige personer ekstrem atferd for å skaffe seg stoffer, selv når de medfører kjente alvorlige og negative konsekvenser, og kan kreve vedvarende og komplisert oppførsel til få dem [109]. Fordi stoffet blir den viktigste motivasjonsdriften i narkotikamisbruk [110], er avhengige fag oppvokst og motivert av prosessen med å skaffe stoffet, men har en tendens til å bli trukket tilbake og apatisk når de blir utsatt for ikke-narkotikarelaterte aktiviteter. Denne forskyvningen er studert ved å sammenligne hjerneaktiveringsmønstrene som forekommer ved eksponering for betingede signaler med de som oppstår i fravær av slike signaler. I motsetning til reduksjonene i prefrontal aktivitet rapportert i avgiftet kokainmisbrukere når de ikke er stimulert med narkotika- eller narkotikakanaler (se omtale [64]), blir disse prefrontale områdene aktivert når kokainmisbrukere blir utsatt for trangsinducerende stimuli (enten stoffer eller tegn) [111-113]. Videre, når responsene på iv metylfenidat sammenlignes mellom kokainavhengige og ikke-avhengige individer, reagerte de tidligere med økt metabolisme i ventral ACC og medial OFC (en effekt forbundet med trang), mens sistnevnte viste redusert metabolisme i disse regionene [114]. Dette antyder at aktiveringen av disse prefrontale regioner med legemiddeleksponering kan være spesifikk for avhengighet og forbundet med det økte ønske om stoffet. I tillegg viste en studie som ledet til at kokainavhengige personer forsøkte å forsøke å forsøke når de ble utsatt for narkotikainnretninger, at de pasientene som var vellykkede for å hemme trang, viste redusert metabolisme i medial OFC (som behandler motivasjonsverdien til en forsterker) og NAc (som spår belønning) [57]. Disse funnene bekrefter videre involveringen av OFC, ACC og striatum i den forbedrede motivasjonen for å skaffe stoffet sett i avhengighet.

OFC er også involvert i å tildele salience verdi til mat [115, 116], som bidrar til å vurdere sin forventede trivsel og smaklighet som en funksjon av konteksten. PET-studier med FDG for å måle glukosemetabolisme i hjernen rapporterte at eksponering for matvarene økte metabolsk aktivitet i OFC, som var forbundet med ønsket om mat [117]. Den forbedrede OFC-aktivering av matstimulering vil sannsynligvis gjenspeile nedstrøms dopaminerge effekter og delta i DAs involvering i stasjonen for matforbruk. OFC spiller en rolle i læring av stimulans-forsterkningsassosiasjoner og kondisjonering [118, 119], støtter konditionert cue-fremkalt fôring [120] og sannsynligvis bidrar til overspising uavhengig av sultesignaler [121]. Faktisk kan skade på OFC føre til hyperfagi [122, 123].

Klart kan noen av de enkelte forskjellene i lederfunksjon utgjøre en prodromal risiko for senere fedme hos enkelte individer, som avslørt av en nylig latent klasseanalyse av 997 fjerde gradere i et skolebasert fedmeforebyggende program [124]. Interessant, selv om det er forutsigbart, avslører en tverrsnittsundersøkelse av barns evne til å selvregulere, løse problemer og engasjere seg i målrettet helseatferd, utøvende funksjonsdyktighet for å være negativt korrelert ikke bare med stoffbruk, men også med inntak av høyt kalori snacks, og med stillesittende oppførsel [125].

Til tross for noen uoverensstemmelser blant studier støtter hjernedimensjonsdata også oppfatningen om at strukturelle og funksjonelle endringer i hjernegrupper som er involvert i utøvende funksjon (inkludert inhibitorisk kontroll) kan være forbundet med høyt BMI hos ellers sunne individer. For eksempel fant en MR-studie utført hos eldre kvinner ved hjelp av voxelbasert morfometri en negativ korrelasjon mellom BMI og gråmasse volum (inkludert frontale områder), som i OFC var assosiert med svekket ledende funksjon [126]. Ved hjelp av PET for å måle hjerneglukosemetabolismen i sunne kontroller rapporterte vi en negativ sammenheng mellom BMI og metabolsk aktivitet i DLPFC, OFC og ACC. I denne studien forutslo den metabolske aktiviteten i prefrontale regioner forsøkspersonenes ytelse i tester av utøvende funksjon [98]. Tilsvarende viste en kjernefysisk magnetisk resonansspektroskopisk studie i sunn middelalder og eldre kontroller at BMI var negativt forbundet med nivåene av N-acetyl-aspartat (en markør for nevronal integritet) i frontal cortex og ACC [98, 127].

Brain imaging studier sammenligner overvektige og magre individer har også rapportert lavere grå matter tetthet i frontalområder (frontal operculum og midterste gyrus) og i post-central gyrus og putamen [128]. En annen studie fant ingen forskjeller i gråmagasiner mellom overvektige og magre fag; Det registrerte imidlertid en positiv sammenheng mellom hvitt materievolum i basale hjernekonstruksjoner og midje til hofteforhold, en trend som delvis ble reversert ved slanking [129]. Interessant nok har kortikale områder, som DPFC og OFC som er involvert i inhibitorisk kontroll, vist seg å bli aktivert i vellykkede diettstoffer som følge av måltidskonsumtion [130], noe som tyder på et potensielt mål for atferdsmessig omskoling i behandling av fedme (og også i avhengighet).

Innblanding av interceptive kretser

Neuroimaging studier har avslørt at midt-insula spiller en kritisk rolle i cravings for mat, kokain og sigaretter [131-133]. Betydningen av insulaen har blitt fremhevet av en studie som rapporterte at røykere med skade på denne regionen (men ikke røykere som hadde lidd ekstra-økulære lesjoner) var i stand til å slutte å røyke enkelt og uten å oppleve enten trang eller tilbakefall [134]. Insulaen, spesielt dens mer fremre områder, er gjensidig forbundet med flere limbiske områder (f.eks. Ventromedial prefrontal cortex, amygdala og ventral striatum) og synes å ha en interceptiv funksjon, integrering av den autonome og viscerale informasjonen med følelser og motivasjon, og dermed gi bevissthet bevissthet om disse oppfordringene [135]. Faktisk foreslår hjerneskaderstudier at den ventromediale PFC og insula er nødvendige komponenter i de distribuerte kretsene som støtter emosjonell beslutningstaking [136]. I samsvar med denne hypotesen viser mange bildebehandlingsstudier differensial aktivering av insulaen under trang [135]. Følgelig har reaktiviteten i denne hjernegruppen blitt foreslått å fungere som en biomarkør for å bidra til å forutse tilbakefall [137].

Insula er også et primært gustatory område, som deltar i mange aspekter av å spise oppførsel, for eksempel smak. I tillegg gir rostral-insulaen (knyttet til primær smakscortex) informasjon til OFC som påvirker dens multimodale representasjon av hyggeligheten eller belønningsverdien av innkommende mat [138]. På grunn av isolatens engasjement i kroppens interoceptive følelse, i emosjonell bevissthet [139] og i motivasjon og følelser [138], et bidrag av økt nedsatthet i fedme bør ikke være overraskende. Og faktisk, gastrisk distensjon resulterer i aktivering av den bakre insula, i samsvar med sin rolle i bevisstheten om kroppsstater (i dette tilfellet fullhet) [140]. Videre, i magert, men ikke i overvektige emner, resulterte gastrisk distensjon i aktivering av amygdala og deaktivering av den fremre isolasjonen [141]. Mangelen på amygdalarrespons hos overvektige emner kan gjenspeile en utjevnet interceptiv bevissthet om kroppslige tilstander knyttet til matfett (full mage). Selv om moduleringen av økologisk aktivitet av DA har blitt dårlig undersøkt, er det anerkjent at DA er involvert i responsene på smaksprøver av smakfulle matvarer som formidles gjennom isolasjonen [142]. Human imaging studier har vist at smaksprøver smakfull mat aktiverte insula og midbrain områder [143, 144]. DA-signalering kan også være nødvendig for å oppdage kaloriinnholdet i mat. For eksempel, når kvinner med normalvekt smakte et søtningsmiddel med kalorier (sukrose), ble både de isolerte og dopaminerge midbrainområdene aktivert, mens smaksprøver av et kalorifritt søtningsmiddel (sukralose) bare aktiverte isolasjonen [144]. Overvektige fag viser større økologisk aktivering enn normale kontroller når du smaker et flytende måltid som består av sukker og fett [143]. I motsetning, når du smaker på sukrose, har personer som har gjenopprettet fra anorexia nervosa mindre økologisk aktivering og ingen tilknytning til følelser av behagelighet som observert i kontroller [145]. Videre har en nylig fMRI-studie som sammenlignet hjernens respons på gjentatte presentasjoner av appetittvekkende og blid matbilder i morbid overvektige og ikke-overvektige individer [146] funnet funksjonelle endringer i responsiviteten og sammenkoblingsmuligheten blant viktige regioner i belønningskretsen som kan bidra til å forklare oversensitiviteten til matvarer i obese individer. De observerte endringene antyder overdreven inngang fra amygdala og insula; Disse kan igjen utløse overdrevet stimulus-respons læring og incitament motivasjon til mat-signaler i dorsal caudate kjernen, som kan bli overveldende i lys av svak hemmende kontroll av frontokortiske regioner.

Kretskortet av aversjon og stressreaktivitet

Som nevnt før, trening (conditioning) på en cue som forutser belønning fører til dopaminerge celler som skyter som svar på belønningsprognose, og ikke til belønningen selv. På den annen side, og i samsvar med denne logikken, har det blitt observert at dopaminerge celler vil brann mindre enn normalt hvis forventet belønning ikke oppstår [147]. Kumulative bevis [148-151] peker på habenula som en av regionene som styrer avtakene ved avfyring av dopaminerge celler i VTA som kan følge manglende mottatt forventet belønning [152]. En forhøyet følsomhet av habenula, som et resultat av kroniske legemiddeleksponeringer, kan således ligge til grunn for en større reaktivitet overfor narkotikainnretninger når det ikke følges av forbruk av legemidlet eller når legemiddeleffekter ikke oppfyller det forventede belønningsutfallet. Faktisk har aktivering av habenula, i dyremodeller av kokainavhengighet, vært assosiert med tilbakefall av narkotika ved bruk av cue-eksponering [153, 154]. I tilfelle av nikotin synes α5 nikotinreceptorer i habenula å modulere aversive responser på store doser nikotin [155], og α5 og α2-reseptorer for å modulere nikotinuttak [156]. På grunn av habenulaens motsatte respons til DA-neuroner med belønningseksponering (deaktivering mot aktivering) og dens aktivering med eksponering for aversive stimuli, refererer vi her til signalering fra habenula som formidling av en 'antireward' input.

Habenula ser ut til å spille en lignende rolle med hensyn til matbelønning. Et meget godt spiselig matholdig kosthold kan forårsake fedme hos rotter, med vektøkningene korrelert med økning i μ-opioidpeptidbinding i den basolaterale og basomediale amygdala. Interessant viste medialhabenula signifikant høyere μ-opioid peptidbinding (med omtrent 40%) etter eksponering for den smakfulle maten hos rotter som fikk vekt (de som spiste mer mat), men ikke i de som ikke gjorde det [157]. Dette antyder at habenula kan være involvert i over-eating når god mat er tilgjengelig. Dessuten, nevroner i den rostromediale tegmentale kjernen, som mottar en stor inngang fra den laterale habenula, prosjekterer til VTA DA-neuroner og aktiveres etter matvaresvikt [158]. Disse funnene er konsistente med en rolle for habenulaen (både medial og lateral) i formidlende responser til aversive stimuli eller til tilstander av deprivasjon som for eksempel diett eller uttak av legemidler.

Involveringen av habenula som en antireward hub i emosjonelle nettverk er i overensstemmelse med tidligere teoretiske modeller av avhengighet som postulert at sensibilisert stressreaktivitet og negativt humør (formidlet gjennom forsterket sensitivitet av amygdala og økt signalering, selv om kortikotropinfrigivelsesfaktoren) driver medikamentinntak i avhengighet [159]. Lignende antirevante responser (inkludert økt stressreaktivitet, negativ humør og ubehag) kan også bidra til overdreven matforbruk i fedme og til den høye tilbøyelighet til å komme seg tilbake etter slanking etter eksponering for stressende eller frustrerende hendelser.

Avslutning

Evnen til å motstå trang til å bruke et legemiddel eller spise forbi matningspunktet krever at nevronkretsene fungerer som de skal, og som er involvert i topp-ned-kontroll for å motstå de betingede responsene som utløser ønsket om å innta maten / stoffet. Hvorvidt visse typer fedme skal defineres som atferdsavhengighet [160], det er flere identifiserbare kretser i hjernen [2], hvis dysfunksjoner avdekker virkelige og klinisk meningsfulle paralleller mellom de to forstyrrelsene. Bildet som kommer frem er at fedme, som ligner på narkotikamisbruk [226], synes å skyldes ubalansert behandling i en rekke regioner som er implisert i belønning / motivasjon, motivasjon / kjøring, følelse / stressreaktivitet, minne / kondisjonering, utøvende funksjon / selvkontroll og avlytting, i tillegg til mulige ubalanser i hemostatisk regulering av matinntak.

Dataene som hittil er akkumulert, antyder at det er uoverensstemmelsen mellom forventningene for stoffet / mat-effektene (betingede responser) og den oppløste belønningsopplevelsen som opprettholder narkotikamisbruk / mat overforbruk oppførsel i et forsøk på å oppnå forventet belønning. Også, enten testet under tidlig eller langvarig perioder med avholdenhet / slanking, viser avhengige / obese personer lavere D2R i striatum (inkludert NAc), som er assosiert med reduksjoner i baselineaktivitet i frontale hjerneområder implisert i salientattribusjon (OFC) og inhibitorisk kontroll (ACC og DLPFC), hvis forstyrrelse resulterer i kompulsivitet og impulsivitet. Endelig har bevis også oppdaget rollen som interoceptive og aversive kretser i systemiske ubalanser som resulterer i tvangsmessig inntak av enten narkotika eller mat. Som følge av sekvensielle forstyrrelser i disse kretsene, kan enkeltpersoner oppleve (i) en forbedret motivasjonsverdi av legemidlet / maten (sekundært til lærte foreninger gjennom kondisjonering og vaner) på bekostning av andre forsterkere (sekundært til redusert følsomhet for belønningskretsen ), (ii) en svekket evne til å hemme de forsettlige (målrettede) tiltakene som utløses av det sterke ønske om å ta stoffet / maten (sekundært til nedsatt funksjonsevne) som resulterer i kompulsiv medisin / matopptak og (iii) økt stress og "motstridende reaktivitet" som resulterer i impulsiv stoffbehandling for å unnslippe aversive tilstand.

De mange mekanistiske og atferdsrelaterte parallellene som er identifisert mellom avhengighet og fedme, antyder verdien av flere parallelle terapeutiske tilnærminger for begge disse forstyrrelsene. Slike tilnærminger bør forsøke å redusere de forsterkende egenskapene til stoff / mat, gjenopprette / forbedre de belønningsegenskapene til alternative forsterkere, hemme betingede lærte foreninger, øke motivasjonen for ikke-narkotika / matrelaterte aktiviteter, redusere stressreaktivitet, forbedre stemning og styrke allmennkontrollen selvkontroll.

Interessekonflikt

Ingen interessekonflikt.