Overlappende mønstre av hjerneaktivering til mat og kokain-signaler i kokainmisbrukere: tilknytning til striatal D2 / D3-reseptorer (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean Logan, Ph.D.,⁴ og Nora D. Volkow, MD^1,3

Kokain, gjennom aktivering av dopamin (DA) signalering, usurps baner som behandler naturlige belønninger. Men i hvilken grad det er overlapp mellom nettverkene som behandler natur- og narkotikabelønninger, og om DA-signaler knyttet til kokainmissbruk påvirker disse nettverkene, har ikke blitt undersøkt hos mennesker. Vi målte hjernevirkningsresponser på mat og kokain cues med fMRI og D2 / D3 reseptorer i striatum med [¹¹C] racloprid og PET i 20-aktive kokainbrukere. Sammenlignet med nøytrale signaler, førte mat og kokainanordninger i økende grad cerebellum, orbitofrontal, dårligere frontale og premotoriske kortikser og insula og disengaged cuneus og standard modus nettverk (DMN). Disse fMRI-signaler var proporsjonale med striatal D2 / D3-reseptorer. Overraskende kokain og mat-signaler deaktiverte også ventral striatum og hypothalamus. Sammenlignet med matvaresignaler, produserte kokain cues lavere aktivering i insula og post-center gyrus, og mindre deaktivering i hypotalamus og DMN-regioner. Aktivering i kortikale områder og cerebellum økte i forhold til valensen av signalene, og aktivering til matvarene i somatosensoriske og orbitofrontale kortikser økte også i forhold til kroppsmasse. Langere eksponering for kokain var assosiert med lavere aktivering til begge signaler i oksipitalt cortex og cerebellum, noe som kunne gjenspeile reduksjonene i D2 / D3 reseptorer forbundet med kronisk effekt. Disse funnene viser at kokain-signaler aktiverer lignende, men ikke identiske veier til de som aktiveres av matvarer, og at striatal D2 / D3-reseptorer modulerer disse svarene, noe som tyder på at kronisk kokaineksponering kan påvirke hjernens følsomhet, ikke bare for medisiner, men også for matinntak.

Fag

Studiedeltakerne var 20 aktive kokainmisbrukende menn (46.4 ± 3.3 år gamle; 12.8 ± 1.4 års utdanning; kropps masseindeks (BMI) av 26 ± 4 kg / m²; gjennomsnitt ± SD). Deltakerne ble rekruttert fra annonser på offentlige oppslagstavler, i lokale aviser og muntlig. Alle fag ga skriftlig informert samtykke som godkjent av det lokale institusjonsanalysekomiteen (Stony Brook University's Committee on Research Involving Human Subjects, CORIHS), og ble undersøkt for fravær av medisinske, psykiatriske eller nevrologiske sykdommer. En klinisk psykolog gjennomførte et semi-strukturert diagnostisk intervju som inkluderte Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders [forskningsversjon (Første, et al. 1996; Ventura, et al. 1998)] og Addiction Severity Index (McLellan et al. 1992).

Standard laboratorietester (f.eks. Elektrokardiogram, blodlaboratorium og urinmedikamentskjerm) ble utført under screeningbesøket for å sikre inkludering / eksklusjonskriterier for studien. Mannlige personer ble inkludert hvis de 1) var i stand til å forstå og gi informert samtykke; hadde 2) DSM IV-diagnose for aktiv kokainavhengighet; 3) minst 2 års historie med kokainmisbruk ved bruk av minst 3 gram kokain / uke; 4) overveiende bruk av kokain ved røkt eller iv rute, og 5) ikke søker kokainbehandling. Emner ble ekskludert hvis de hadde 6) nåværende eller tidligere historie med nevrologisk sykdom av sentral opprinnelse eller psykiatrisk sykdom inkludert misbruk eller avhengighet av alkohol eller andre rusmidler enn kokain og nikotin, 7) høye nivåer av angst, panikkanfall, psykose, bortsett fra de som er forbundet med kokainmisbruk; 8) nåværende medisinsk sykdom som kan påvirke hjernens funksjon; 9) nåværende eller tidligere historie med kardiovaskulær sykdom inkludert hjertesykdom og høyt blodtrykk eller endokrinologisk sykdom; 10) hodetraumer med bevissthetstap> 30 minutter; 11) historie med vaskulær hodepine; 12) metallimplantater eller andre kontraindikasjoner for MR.

Tretten av individene var sigarettrøykere (17 ± 7 års røyking, 8 ± 7 sigaretter per dag). Alle fagene hadde en positiv urin toksikologisk skjerm for kokain på begge studdedagen, noe som indikerer at de har brukt kokain i de foregående 72-timene.

Kokain-cue og mat-cue video paradigmer

To nye cue video paradigmer ble brukt i dagens fMRI studie. Den 6-minutters lange cocaine-cue-video stimuleringsoppgaven (Fig 1A og 1B) ble sammensatt av seks kokain, seks nøytrale og 6-kontroller (svart skjerm med fikseringssenterkors) epoker, hver varige 20 sekunder og forekommende i pseudo-tilfeldig rekkefølge. Kokainepokerene inneholdt ikke-repeterende videosegmenter som skildrer scener som simulerte kjøp, forberedelse og røyking av kokain som tidligere ble publisert (Volkow et al. 2006; Volkow et al. 2010b). De nøytrale epokene inneholdt rutinemessig administrativt / teknisk arbeid som kontrollelementer.

  

fig 1

A: Cue video stimulering oppgaver har kontroll (svart skjerm med og en fiksering senter kryss), nøytral og enten kokain eller mat video epoker (20 sekunder lang) skildrer scener som simulert kjøp, forberedelse og røyking av kokain (kokain ...

På samme måte var 6-minuttet lang mat-cue video stimulering oppgave komponert av seks 'mat', seks 'nøytral' (rutinemessig administrasjon / teknisk arbeid) og 6 'kontroll' (svart skjerm med en fiksering kryss) epoker, hver varige 20 sekunder og forekommer i pseudo tilfeldig rekkefølge. Maten epokene inneholdt ikke-gjentagende videosegmenter som nylig ble publisert (Wang et al. 2013), som skildrer scener av servering og forbruk av tilberedte, klar til å spise mat (dvs. kjøttboller, pasta, omeletter, burger, pannekaker).

Fagene ble instruert til å se på skjermen kontinuerlig og trykke på en svarknapp med høyre tommel når de likte egenskapene til scenene. Cue-videofragmentene ble innspilt innendørs og lagret i Audio Video Interleave-format av profesjonelt videopersonell ved Brookhaven National Laboratory. Disse cue-videoene ble presentert for fagene på MRI-kompatible beskyttelsesbriller (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) koblet til en personlig datamaskin. Skjermprogramvaren ble skrevet i Visual Basic og C-språk i Visual Studio-pakken (Microsoft Corp., Redmond, WA) og ble synkronisert nettopp med MR-oppkjøpet ved hjelp av en triggerpuls.

Mat og kokainvalenser

Jo flere fagene presset responsknappen under mat, kokain og / eller nøytrale epoker, jo mer likte de funksjonene som vises i de respektive scenene. Antall knapper ble brukt til å beregne relative valner i en skala fra 0 til 10. Spesifikt, antall knapper presser under mat (f), nøytral (n) og kontrollbaseline (b) epoker i mat-cue video ble brukt til å beregne mat = f / (f + n + b) Og nøytral = n / (n + f + b) valenser som tilsvarer mat-cue videoen. På samme måte er antall knappetrykk under kokainen (c) epoker ble brukt til å beregne kokain = c / (c + n + b) samt nøytral = n / (n + c + b) valens under kokain-videoen. Merk at mat og kokain valenser er normaliserte tiltak som har negativ korrelasjon med den tilsvarende nøytrale valensen, og at b (antall knappetrykk under fikseringsbaseline-epoker) modellerer støynivået og reduserer den negative korrelasjonen mellom disse valensene fra den perfekte negative korrelasjonen.

MRI datainnsamling

Fagene sjekket inn dagen før studiet i et forsøk på å unngå bruk av narkotika natten før studien. De ble brakt til Guest Housing Facility ved Brookhaven National Laboratory på 5: 00PM, hvor de hadde middag og bodde over natten. Neste morgen, mellom 8: 00AM og 8: 30AM, hadde fagene en lett frokost bestående av vann og en bagel, rulle eller kornblanding, avhengig av deres preferanser. Hjerneaktivering til kokain-signaler, matvarer og nøytrale signaler ble vurdert mellom 9: 00AM og 10: 00AM to ganger på 2 forskjellige studiedager, 2 uker fra hverandre. Presentasjonsordren til mat- og kokain-videoene ble randomisert på tvers av fagene. En 4-Tesla hele kroppen Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Tyskland) MRI-skanner med en T2 * -vektet single-shot-gradient-ekko planleg imaging (EPI) puls sekvens (TE / TR = 20 / 1600 ms, 4-mm skive tykkelse, 1-mm gap, 35 koronale skiver, 64 × 64 matrise størrelse, 3.125 × 3.125 mm² in-plane oppløsning, 90 ° flippvinkel, 226 tidspunkter, 200.00 kHz båndbredde) med rampesampling og hel hjernedekning ble brukt til å samle funksjonelle bilder med blod-oksygeneringsnivåavhengig (FETT) kontrast. Polstring ble brukt for å minimere bevegelse. Motivets bevegelse ble overvåket umiddelbart etter hver fMRI-kjøring ved hjelp av en k-space bevegelsesdeteksjonsalgoritme (Caparelli, et al. 2003) skrevet i Interactive Data Language (IDL, ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Ørepropper (-28 dB lydtrykknivådemping; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), hodetelefoner (-30 dB lydtrykknivådemping; Commander XG MRI lydsystem, Resonance Technology Inc., Northridge, CA) og en "stille" oppkjøpsmetode ble brukt for å minimere interferenseffekten av skannerlyden under fMRI (Tomasi et al. 2005). Anatomiske bilder ble samlet ved å bruke en T1-vektet tredimensjonal modifisert drevet likevekt Fourier transformasjonspuls-sekvens (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm³ romlig oppløsning, aksial orientering, 256-avlesning og 192 × 96 fasekodings-trinn, 16-minutters skanningstid) og en modifisert T2-vektet hypereko-sekvens (TE / TR = 0.042 / 10 sekunder, ekkologlengde = 16, 256 × 256-matrise størrelse, 30 koronale skiver, 0.86 × 0.86 mm² i-plan oppløsning, 5 mm tykkelse, ingen gap, 2 min skanningstid) for å utelukke brutto morfologiske abnormiteter i hjernen.

Databehandling

En iterativ fasekorrigeringsmetode som minimerer signal-tap artefakter i EPI ble brukt til bilderekonstruksjon (Caparelli og Tomasi 2008). De første fire bildetidspunktene ble kassert for å unngå ikke-likevektseffekter i fMRI-signalet. Den statistiske parametriske kartleggingspakken SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, Storbritannia) ble brukt til senere analyser. Bildejustering ble utført med en 4^th grad B-spline funksjon uten vekting og uten vridning; Hodet bevegelse var mindre enn 2-mm oversettelser og 2 ° -rotasjoner for alle skanninger. Romlig normalisering til det stereotaktiske rommet i Montreal Neurological Institute (MNI) ble utført ved hjelp av en 12-parameteraffine-transformasjon med middels regularisering, 16-ikke-lineære iterasjoner og voxelstørrelse på 3 × 3 × 3 mm³ og standard SPM8 EPI-mal. Romlig utjevning ble utført ved hjelp av en 8-mm full-bredde-halv-maksimal (FWHM) Gaussisk kjerne. FMRI-responsene under videostimuleringsparadigmene ble estimert ved hjelp av en generell lineær modell (Friston, et al. 1995) og en designmatrise med 2-regressorer, som modellerer starten på 20sec lange kokain / matepoker og 20sec lange nøytrale epoker (Figur 1B), sammensatt av lavpass (HRF) og high-pass (cut-off frekvens: 1 / 800 Hz) filtre. Således oppnådde 2-kontrastkort som reflekterte% BOLD-fMRI-signalendringen fra baseline (svart skjerm med fikseringskryss) forårsaket av kokain / mat-signaler og nøytrale signaler fra hvert fMRI-løp for hvert fag.

Test-retest pålitelighet

Pålideligheten av hjerneaktiveringsresponsene til signalene ble evaluert for hver avbildningsfaktor ved bruk av toveis blandet enkeltmål intraoklass korrelasjon (Shrout og Fleiss 1979).

Spesifikt, ICC (3,1) ble kartlagt i hjernen når det gjelder mellom-emner (BMS) og residualer (EMS) gjennomsnittlige firkantverdier beregnet for hver voxel ved hjelp av IPN test-retest reliability matlab toolbox (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) og fMRI-kontrastkartene som korresponderer med kokain / mat-signaler fra alle emner og økter (k = 2). Merk at ICC (3, 1) koeffisienter spenner fra 0 (ingen pålitelighet) til 1 (perfekt pålitelighet).

PET-skanning

Tretti minutter etter MR-skanning (ca. 60 minutter etter slutten av fMRI-økten) gjennomgikk fagpersonene en PET-skanning for å kartlegge tilgjengeligheten av DA D2 / D3-reseptorer i hjernen. Vi brukte en HR + tomografi (oppløsning 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ full bredde halv-maksimum, 63 skiver) med [¹¹C] racloprid, en radiotracer som binder til DA D2 / D3-reseptorer, og tidligere beskrevne metoder (Volkow et al. 1993a). Kort fortalt ble utslippsscanene startet umiddelbart etter injeksjon av 4-8 mCi (spesifikk aktivitet 0.5-1.5 Ci / μM). Tjue dynamiske utslippsscan ble oppnådd fra injeksjonstid opp til 54 minutter. Arteriell prøvetaking ble brukt til å kvantifisere total karbon-11 og uendret [¹¹C] racloprid i plasma. Distribusjonsvolumet (DV), som tilsvarer likevektsmåling av forholdet mellom radiotracers vevskonsentrasjon og plasmakonsentrasjonen, ble estimert for hver voxel ved hjelp av en grafisk analyseteknikk for reversible systemer som ikke krever blodprøvetaking (Logan J 1990). Disse bildene ble deretter romlig normalisert til MNI stereotaktisk rom ved bruk av SPM8 og resliced ​​ved bruk av 2 mm isotrope voxels. En tilpasset MNI-mal, som tidligere ble utviklet ved hjelp av DV-bilder fra 34 friske personer som ble anskaffet med [¹¹C] rakloprid og samme PET-skanningsmetode (Wang et al. 2011), ble brukt til dette formålet. DV-forhold, som tilsvarer det ikke-forskyvbare bindingspotensialet (BP_ND) i hver voxel, ble oppnådd ved å normalisere intensiteten til DV-bildene til den i hjernen (venstre og høyre region av interesse). Den automatiserte anatomiske merkingen (AAL) atlasen (Tzourio-Mazoyer, et al. 2002) ble brukt til å lokalisere MNI koordinatene til massesentrene for putamen og caudate; Midtkoordinatene til grensen mellom caudat og putamen ble valgt for ventral striatum. Således ble isotropiske (kubiske) masker med et volum 1 ml (125 imaging voxels) sentrert ved putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudat [xyz = (± 12, 12, 8) mm] og ventralstriatum [xyz = (± 20, 10, -12) mm] for å beregne gjennomsnittlig tilgjengelighet av D2 / D3-reseptorer for hvert individ i disse striatale regioner (Fig 2A).

  

fig 2

A: Bindingspotensial overlagt på aksiale MR-syn på menneskelig hjerne som viser tilgjengeligheten av DA D2 / D3-reseptorer i striatumet. PET med [11C] racloprid ble brukt til å beregne fordelingsvolumer i forhold til verdier i cerebellum, som tilsvarer ...

statistiske analyser

En enveis individsanalyse av variansmodell i SPM8 med alder, BMI og år med kokainbrukskomariater (ANCOVA) ble brukt til å teste betydningen av vanlige og differensielle hjerneaktiveringssignaler til nøytral, mat og kokain. Voxelwise SPM8 regresjonsanalyser ble i tillegg brukt til å teste linjær tilknytning av hjerneaktiveringssignaler med tilgjengeligheten av D2 / D3-reseptor (BP_ND) i caudate, putamen og ventral striatum, samt med mange års bruk av kokain, cue valence og BMI på tvers av fag. Statistisk betydning ble satt som P_FWE <0.05, korrigert for flere sammenligninger med tilfeldig feltteori og en familiemessig feilkorreksjon på klyngenivå. En klyngedannende terskel P <0.005 og en minimum klyngestørrelse på 200 vokser ble brukt til dette formålet. Den konservative Bonferroni-metoden for flere sammenligninger ble i tillegg brukt til å kontrollere for antall uavhengige SPM-regresjonsanalyser. En streng klyngenivå korrigert terskel Pc <0.05 som samtidig utgjorde Bonferroni-korreksjoner og FWE-korreksjoner fra hele hjernen ble brukt til dette formålet.

Funksjonelle ROI-analyser

Hjerneaktivering og deaktiveringsklynger ble ytterligere evaluert med analyser av interesse for interessene (ROI) for å identifisere avvikere som kan påvirke sterke korrelasjonsanalyser, og rapportere gjennomsnittsverdier i et volum som kan sammenlignes med bildens jevnhet (f.eks. Oppløsningselementer eller "reseller" (Worsley et al. 1992)) i stedet for single-voxel toppverdier. Volumet av videresalgene ble estimert ved å bruke tilfeldig feltberegning i SPM8 som et nesten kubisk volum med kartesisk FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Således ble 9-mm isotropiske masker inneholdende 27 voxels (0.73 ml) definert ved sentrene av relevante aktiverings- / deaktiverings- / korrelasjonsklynger for å trekke ut gjennomsnittet% BOLD-signal fra individuelle kontrastkart. Disse maskene ble opprettet og sentrert ved de nøyaktige koordinatene som er oppført i Tabeller 1--44.

  

Tabell 1

Statistisk signifikans for hjerneaktiveringsklynger som vanligvis ble aktivert av kokain (C) og mat (F) signaler sammenlignet med nøytrale (N) hint.

  

Tabell 4

Statistisk signifikans for korrelasjonene mellom gjennomsnittlig fMRI respons på mat (F) og kokain (C) signaler og år med kokain, likte poeng og kroppsmasseindeks (BMI).

Behavior

Valensene var lavere for nøytrale signaler enn for mat eller kokain (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, paret t-test; Fig 3A) men skilte seg ikke fra mat og kokain. Det var en negativ sammenheng mellom fagpersoner mellom valensen av de nøytrale signaler og kokain / matvarene, slik at jo mer fagene likte kokain / matkoder, desto mindre likte de nøytrale signaler (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, Pearson-korrelasjon; Fig. 3B).

  

fig 3

Behavioral responser under cue video stimulering. A: Fagene ble instruert til å trykke på en svarknapp når de likte egenskapene til scenen. Antall knapper ble brukt til å bestemme hvor mye fagene likte kokain, mat og ...

Striatal DA D2 / D3 reseptorer

Den gjennomsnittlige tilgjengeligheten av DA D2 / D3-reseptorer i striatal ROI var høyere for putamen enn for caudat, og for caudat enn for ventral striatum (P <10^-9, venstre og høyre halvkuleverdier i gjennomsnitt). Tilgjengeligheten av D2 / D3 reseptorer i striatum viste ikke signifikant korrelasjon med alder, BMI, kronisk eller med valens av tegnene.

Hjerneaktivering

Sammenlignet med fikseringsgrunnlinjen, nøytrale signaler produsert bilateral aktivering i midtre oksipital, fusiform og overlegen frontal gyri (BAs 19 og 6), cerebellum (bakre lobe), inferior parietal cortex (BA 40), inferior frontal operculum (BA 44) og hippocampus og bilateral deaktivering i bakre standard modus-nettverk (DMN) -regioner (cuneus, precuneus og angular gyrus) (s_FWE <0.0005; fig 4).

  

fig 4

Statistisk signifikans av hjerneaktivering (rød-gul) / deaktivering (blå-cyan) respons på cue-videoene i forhold til fikseringsbaseline-epoker, gjengitt på laterale og ventrale syn på cerebrum og en dorsal utsikt over cerebellum.

Sammenlignet med fikseringsgrunnlinjen, kokain cues produsert bilateral aktivering i kalkarin og inferior parietal cortices (BAs 18 og 40), fusiform (BA 19), precentral (BA 6) og midterfrontale gyri (BA 44) og hippocampus og bilateral deaktivering i bakre DMN-regioner (cuneus, precuneus, posterior cingulum og vinkelgyrus) (P_FWE <0.0005; fig 4).

Sammenlignet med fikseringsgrunnlinjen, mat cues produsert bilateral aktivering i kalkarin cortex (BA 18), fusiform gyrus (BA 19), temporal pole (BA 38), inferior parietal cortex (BA 40), inferior frontal operculum (BA 45), OFC (BA 11) og hippocampus, og bilateral deaktivering i rostral / ventral ACC (rvACC, BAs 10, 11 og 32), cuneus (BAs 18 and19), precuneus (BA 7) og vinkelgyrus (BA 39)_FWE <0.0005; fig 4).

Test-retest pålitelighet

ICC-analysen av fMRI-dataene ble testet på nytt, viste moderat til høy pålitelighet for BOLD-fMRI-responsene på signalene. Spesielt hadde fMRI-signalene i rvACC, occipital cortex, ventral striatum, cerebellum, inferior frontal operculum, postcentral, precentral and inferior frontal gyri, cuneus, precuneus and the vinkelgyrus ICC (3,1)> 0.5 (fig 5).

  

fig 5

Intraklass korrelasjon (ICC) kart, gjengitt på laterale og ventrale syn på cerebrum og en dorsal utsikt over cerebellum, som viser påliteligheten av fMRI signaler. ICC (3,1) voxelverdiene ble beregnet fra BOLD-fMRI-svar på mat og kokain ...

Vanlige aktiveringsmønstre for mat og kokain-tegn

Kokain- og mat-signaler produserte høyere aktivering enn nøytrale signaler i hjernen, underfrekvent frontal og precentral gyri, OFC og insula, og lavere aktivering enn nøytrale signaler i ventral striatum, rvACC og kalkarinkortexen (P_FWE <0.0005; ANCOVA; fig 6 og Tabell 1).

  

fig 6

Statistisk signifikans av hjernesamaktiviseringsresponser til kokain- og mat-signaler i forhold til de nøytrale signaler gjengitt på aksiale syn på den menneskelige hjerne. SPM8 modell: ANCOVA. Fargestenger er t-score.

Spesifikke aktiveringsmønstre for mat og kokain-signaler

Kokain-signaler produserte høyere aktivering enn nøytrale signaler i inferior frontal og occipital, parahippocampal og post-center gyri og cerebellum, og lavere aktivering enn nøytrale signaler i synsområder, auditiv cortex, OFC, rvACC, posterior insula, paracentral lobule og precentral gyrus, caudat, putamen og ventral striatum (lokalisering av NAc) (s_FWE <0.05, ANCOVA; Tilleggstabell S1, Fig. 6 og and7) .7). På samme måte produserte mat-signaler høyere aktivering enn nøytrale signaler i post-center-gyrus, temporalt pole inferior og overlegen frontale cortex, insula og cerebellum, og lavere aktivering enn nøytrale signaler i primær visuell cortex, precuneus, cuneus, mellomliggende occipital gyrus, ventralstriatum, hypotalamus og midbrain [plassering av ventral tegmental område (VTA) og substantia nigra (SN); P_FWE <0.01; Tabell S1 og fig 7].

  

fig 7

Statistisk signifikans av differensial aktiveringsresponser til signalene gjengitt på aksiale syn på menneskets hjerne. SPM8 modell: ANCOVA. Fargestenger er t-score.

Sammenlignet med mat-signaler produserte kokain-signaler lavere aktivering i insula og post-center gyrus, lavere deaktivering i hypothalamus, precuneus og posterior cingulum og høyere aktivering i midter-temporal gyrus og den nedre parietale cortexen (Tabell 2; P_FWE <0.005; fig 7). I motsetning til kokain cues produserte mat-signaler større deaktivering i hypothalamus / midbrain og i bakre cingulum, og de deaktiverte bakre cingulum mens kokain-signaler aktiverte den.

  

Tabell 2

Statistisk betydning for hjerneaktiveringsklynger som ble differensielt aktivert av kokain, mat og nøytrale tegn.

Striatal D2 / D3 reseptor tilgjengelighet og hjerneaktivering

Vi vurderte den lineære sammenhengen mellom hjerneaktivering og D2 / D3-reseptorer uavhengig av dorsal caudat og putamen og ventral striatum fordi forskjellige regioner av striatumet har vist forskjellige kortikale fremskrivninger og har forskjellige modulerende effekter på hjernegrupper involvert i kontroll av atferd (Grahn, et al. 2008), salience tilskrivning og belønning prosessering (Volkow et al. 2011b). Det var signifikante korrelasjoner mellom tilgjengeligheten av DA D2 / D3-reseptorer i striatumet og de gjennomsnittlige samaktiveringsresponsene fremkalt av mat og kokain-signaler (P_FWE <0.05; Tabell 3; Fig 2B og 2C). Spesielt økt BP_ND i caudat var assosiert med sterkere aktivering i hippocampus og parahippocampus, rvACC og OFC, og svakere aktivering i cuneus, overlegen frontal gyrus og caudal dorsal ACC (cdACC). Økt BP_ND i putamen var assosiert med sterkere aktivering i OFC, midbrain, cerebellum og overlegen frontal og parahippocampal gyri og med svakere aktivering i cdACC og midtfrontale gyrus, cuneus og overlegen occipital og lingual gyri. De lineære foreningene med BP_ND i caudat og putamen overlevde ytterligere Bonferroni-korreksjoner for antall BP-regresjoner (Pc <0.05, klyngenivå korrigert i hele hjernen med FWE-korreksjon og for de tre BP-regresjonene med Bonferroni-metoden). Økt BP_ND i ventral striatum var assosiert med sterkere aktivering i dårligere og overlegne parietal cortices, paracentral lobule, postcentral gyrus og precentral gyrus og svakere aktivering i cerebellum. Imidlertid er de lineære foreningene med BP_ND i ventral striatum overlevde ikke ytterligere Bonferroni korreksjoner for antall BP regresjoner. Disse korrelasjonene var ikke signifikant forskjellig for kokain og matvarer (Fig. 2C). Korrelasjonsmønstrene for caudat og putamen hadde betydelig overlapping i oksipital cortex, cdACC og rvACC (Fig. 2B). Korrelasjonsmønstrene for ventralstriatum viste ikke signifikant overlapping med de for caudat og putamen.

  

Tabell 3

Statistisk signifikans for korrelasjonen mellom gjennomsnittlige fMRI responser på mat (F) og kokain (C) signaler og tilgjengeligheten av DA D2 reseptorer (D2R) i caudate, putamen og ventral striatum.

Foreninger med kronisk, adferdsrespons og BMI

Lineære regresjonsanalyser avslørte sammenhenger mellom gjennomsnittlig koaktivering fremkalt av mat og kokain-signaler, antall år med kokainbruk og valenser av mat og kokain-tegn (P_FWE <0.05; Tabell 4; fig 8). Spesifikt var lengre kokaineksponering assosiert med lavere aktivering i en klyngegruppe som inneholdt den høyre kalkarin cortex og høyre og venstre cerebellum til både mat og kokain-signaler (Tabell 4, Figur 8). Økt valens for mat og kokain-signaler var assosiert med økt aktivering i dårligere og overlegne parietale og mellom- og underverdige temporale cortices, cerebellum og post-center-gyrus, og med lavere aktivering i cuneus for både kokain og mat-signaler. I tillegg ble høyere BMI assosiert med økt aktivering til matvarene i OFC (BA 11) og post-sentral gyrus (P_FWE <0.05; Tabell 4; fig 8). Disse lineære assosiasjonene med mange års kokainbruk, cue valence og BMI overlevde ytterligere Bonferroni-korreksjoner for antall regresjoner (Pc <0.05).

  

fig 8

Korrelasjonsmønstre mellom gjennomsnittlig aktivering til kokain og matvarer og BMI, cue valence og års bruk av kokain og deres overlapping (Valence ∩ år med kokainbruk), lagt på side- og ventrale syn på cerebrum og en dorsal ...

D2 / D3-reseptorer og hjerneaktivering

Tilgjengeligheten av DA D2 / D3 reseptorer i striatum var assosiert med hjernen aktivering til kokain og mat cues. Interessant nok, mens korrelasjonsmønstrene var like for kokain og matvarer, hadde de lineære sammensetningene mellom striatal D2 / D3-reseptor tilgjengelighet og BOLD responsene betydelig overlapping for caudat og putamen (dorsalstriatum), men ventralstriatum viste et tydelig mønster. Disse funnene er konsistente med den modulerende rollen til DA og D2 / D3-reseptorer i reaktivitet mot mat og narkotika-indikatorer (Salamone og Correa 2012) og med den distinkte rollen som dorsal og ventral striatal region har i modulerende cue responses (Di Ciano, et al. 2008).

Mønsteret av korrelasjoner mellom striatal D2 / D3-reseptorer og BOLD-aktivering inkluderte kortikale områder (parietal cortex) og cerebellum, som er hjernegrupper som har relativt lave nivåer av D2 / D3-reseptorer (Mukherjee, et al. 2002). Dette utbredte mønsteret av korrelasjoner vil trolig reflektere den modulerende rollen som D2 / D3-reseptorer som inneholder nevroner i striatumet har i kortikal aktivitet gjennom deres thalamokortiske fremskrivninger (Haber og Calzavara 2009). Dermed vil styrken av korrelasjonen mellom D2 / D3-reseptorer og BOLD-aktivering i en gitt region gjenspeile den modulatoriske rollen til striatal D2- og D3-reseptorer som uttrykker fremskrivninger i de relevante kortikale og subkortiske nettverkene aktivert av tegnene.

D2 / D3-reseptorens rolle i reaktivitet overfor mat og medisiner er i overensstemmelse med tidligere kliniske funn. Spesielt ved bruk av PET og [¹¹C] racloprid vi og andre har vist at eksponering for narkotikainnretninger øker dopamin etter eksponering for kokain (Volkow et al. 2006; Wong, et al. 2006), amfetamin (Boileau, et al. 2007) og heroin (Zijlstra, et al. 2008) hint. Farmakologiske studier med haloperidol og amisulpirid har også vist at D2 / D3-reseptorblokkering reduserer oppmerksomhetsforstyrrelser mot heroin-signaler hos heroinavhengige (Franken et al. 2004), og normaliserer hypoaktivering til røykvarsler i ACC og PFC hos røykere (Luijten et al. 2012) og til alkoholindikatorer i ACC og OFC hos alkoholikere (Hermann, et al. 2006). Dermed våre funn sammen med de andre (Saunders og Robinson 2013) indikerer at DA, delvis gjennom D2-reseptorer, men antagelig også D3-reseptorer, har en sentral rolle i behandlingen av narkotika- og matvarestråder. Forskjellig fra våre tidligere studier (Wang et al. 2001), striatal BP_ND var ikke assosiert med BMI i denne studien, noe som kan gjenspeile forskjeller mellom prøvene. Nærmere bestemt, mens den foreliggende studien bare inkluderer en liten brøkdel av overvektige individer (3/20 fag med BMI> 30 kg / m²; BMI-område: 20-35 kg / m²) og alle av dem var kokainmisbrukere, omfattet vår tidligere studie 10 alvorlig ikke-rusmiddelmisbruk av overvektige personer med et BMI større enn 40 kg / m² (rekkevidde: 42-60 kg / m²) og 10 sunn ikke-stoffmisbrukende kontroller (område: 21-28 kg / m²).

Det felles nettverket

Identifisering av overlappende hjernekretser som aktiveres av mat og narkotika-signaler, kan bidra til å identifisere behandlingsstrategier som kan være til nytte for både rusmisbrukere og overvektige individer. Naturlige fordeler frigjør dopamin i ventral striatum, som antas å underbygge sine givende effekter. Men med gjentatt eksponering for belønningen overføres dopaminøkningene fra belønningen til signalene som forutsier dem (Schultz et al. 1997), og dermed utløse den motiverende stasjonen som kreves for å sikre atferd som er nødvendig for belønning forbruk (Pasquereau og Turner 2013). Gjentatt eksponering for misbruk av misbruk resulterer også i kondisjonering. På denne måten skifter konditionerte responser på mat og narkotika tilskuddsmotivasjonen til de betingede cue-stimuliene som forutsier belønningen (Berridge og Robinson 2003).

Interessant viser vi at dopaminerge regioner der deaktivert ved eksponering for belønningstegnene, inkludert ventralstriatum (for både mat og narkotika-signaler) og hypothalamus og midbrain (til mat-signaler) i forhold til nøytrale signaler (Tabell 2 og fig 4), som er i overensstemmelse med de hemmende egenskapene til DA i ikke-humane primater (Vest og Grace 2002) og hos mennesker (Volkow et al. 2010b) og med økningen i DA i striatumen som følge av narkotikamisoder i kokainmisbrukere (Volkow et al. 2006) og matinnstillinger i kontroller (Volkow et al. 2002). Alle vanedannende legemidler øker DA i ventral striatum (NAc) (Koob 1992), og deres givende effekter er knyttet til disse økning i DA utgivelse (Drevets, et al. 2001; Volkow et al. 1999b; Wise 2009). Matvarer kan også øke DA i ventral striatum (de Araujo, et al. 2008; Norgren et al. 2006) og er sterkt givende (Lenoir, et al. 2007). Den cerebellum og insula, derimot, viste sterkere aktivering til kokain og matinnstillinger enn til nøytrale tegn (Tabell 2 og fig 4). Disse funnene er konsistente med aktiveringen av cerebellum og insulaen under smakoppfattelse i sultbetingelser (Haase, et al. 2009) og med cerebellar (Grant, et al. 1996) og økologisk aktivering i kokainmisbrukere utsatt for kokain-tegn (Wang et al. 1999). Videre, når de er utsatt for kokain-signaler, fortalte kokainmisbrukere å hemme deres trang deaktivere insulaen (Volkow et al. 2010a), og skade på insula kan forstyrre avhengighet av sigarettrøyking (Naqvi, et al. 2007). Faktisk er insulaen i økende grad anerkjent som et kritisk neuralt substrat for avhengighet, delvis ved å formidle interceptiv bevissthet om narkotikabasert trang (Naqvi og Bechara 2010). Våre resultater er forskjellige fra de som er oppnådd hos rotter som er utdannet for å knytte lukter med tilgjengeligheten av en forsterker (intravenøs kokain / oral sukrose), som viser forskjellig hjerneaktivitet i NAc for kokain enn for sukrose (Liu et al. 2013). Denne uenigheten kan gjenspeile forskjeller mellom arter (avhengige mennesker mot rotter utsatt for kokain), bruk av lukt versus visuelle tegn og konfronterer med effekten av anestesi som brukes til gnagertestene.

Cerebellar aktivering var sterkere for kokain og mat cues enn for nøytrale signaler, som er i samsvar med tidligere studier som dokumenterer en rolle av cerebellum i belønning-basert læring (Thoma, et al. 2008), kokain-indusert minne (Carbo-Gas, et al. 2013) og i reguleringen av viscerale funksjoner og fôringskontroll (Haines, et al. 1984). Cerebellar aktivering til mat og kokain signaler redusert med mange års bruk av kokain (Tabell 4). Dette funnet er i samsvar med kokainpersonenes svakere hjernesvar sammenlignet med kontroller (Bolla, et al. 2004; Goldstein et al. 2009; Hester og Garavan 2004; Li et al. 2008; Moeller, et al. 2010; Volkow et al. 2010b), og med våre tidligere funn som viste at økningen i cerebellar metabolisme observert etter en utfordring med et intravenøst ​​stimulerende stoff (metylfenidat) var korrelert med striatal D2 / D3-reseptor tilgjengelighet (Volkow et al. 1997a), som har en tendens til å bli redusert hos kokainmisbrukere (Martinez, et al. 2004; Volkow et al. 1993b; Volkow et al. 1990).

Sammenlignet med nøytrale signaler fremkalte kokain / mat-signaler økt aktivering i lateral OFC, dårligere frontale og premotoriske kortikaler og sterkere deaktivering i rvACC, precuneus og visuelle områder (Tabell 1). Tidligere studier har vist at i forhold til nøytrale signaler fremkaller matvarene signifikant aktivering responser i insula, somatosensory cortex, parietal og visuelle cortices (Cornier, et al. 2013), og barn med risiko for fedme viser sterkere aktivering til matinntak i den somatosensoriske cortexen (Stice et al. 2011). Videre er den fremre isolasjonen og den nedre frontalen og OFC forbundet med striatumet ved hjelp av kortikostatala fremspring modulert av DA (Haber 2003) og spille viktige roller i hemmelig kontroll, beslutningsprosesser, emosjonell regulering, motivasjon og salienttilskrivning (Goldstein og Volkow 2002; Phan, et al. 2002; Volkow et al. 1996). Videre viste OFC-grått materiale volum negative sammenheng med BMI hos kokainmisbrukere og kontroller, samt med mange års kokainbruk hos kokainavhengigeSmith, et al. 2013), noe som også kunne gjenspeile effektene av kokain i regioner som ligger bak naturlige belønningssvar som OFC.

Differensielle nettverk

Kokain-signaler produserte sterkere fMRI-aktivering i cerebellum-, oksipital- og prefrontale kortikser og større deaktivering i rvACC og ventralstriatum enn nøytrale signaler. Disse funnene er konsistente med kreftrelaterte metabolske økninger i PFC, medial temporal lobe og cerebellum (Grant, et al. 1996) og med metabolske reduksjoner i ventralstriatum (Volkow et al. 2010b) og den cerebrale blodstrømmen minker i basalganglia (Childress, et al. 1999) i kokainmisbrukere under kokain-cue-stimuleringsparadigmer.

Mat-signaler produserte sterkere fMRI-aktivering enn nøytrale signaler i insula-, gustatoriske og visuelle assosiasjon cortices og større deaktivering i rvACC, hypothalamus, midbrain og primær visuell cortex, precuneus og vinkelgyrus. Mens kokain-signaler ikke aktiverte BA 43 (gustatory cortex; Tabell 2) signifikant på tvers av fagene, var fMRI-responsene på mat-signaler i BA 43 signifikante (Tabell 2) og positivt korrelert med tilgjengeligheten av DA D2 / D3 reseptorer i ventral striatum (Fig. 2C), noe som vil foreslå dopaminerg modulering av denne hjernegionen. Understøttelse av dette var de signifikante korrelasjonene mellom fMRI-aktiveringsresponsene i gustatory cortex og food cue valence (Tabell 4), siden DA modulerer verdien av matbelønninger (Volkow et al. 2012b).

Deaktivering i bakre DMN-regioner var høyere for mat enn for kokain-signaler. Aktivering av DMN har vært forbundet med generering av spontane tanker under sinnetMason, et al. 2007) og deaktiveringen skjer under utførelsen av oppmerksomhetskrevende kognitive oppgaver (Fox, et al. 2005). Det er viktig at graden av DMN-deaktivering under oppmerksomhetskrevende kognitive oppgaver varierer mellom oppgavene (Tomasi et al. 2006), som sannsynligvis reflekterer graden av undertrykkelse av spontane tanker. Dermed kan svakere DMN-deaktivering for kokain-signaler enn for mat-signaler gjenspeile høyere grad av generasjon av spontane tanker under kokain-signaler enn i mat-signaler. Dette kan delvis reflektere forskjeller i dopaminfrigivelse mellom matvarene og kokain-signaler fordi DA øker er forbundet med DMN-deaktivering (Thanos, et al. 2013; Tomasi et al. 2009). Den negative korrelasjonen som observeres mellom D2 / D3-reseptorer i dorsalstriatum og fMRI-responser i cuneus, slik at jo høyere reseptoren er, desto større deaktivering av cuneus, er i overensstemmelse med den hemmerende rollen som DA i DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi et al. 2009).

BOLD-fMRI-signalene i denne studien var ikke signifikant forskjellig på tvers av studiedager, noe som tyder på lavere variasjon innenfor - enn mellom-fagpersoner. Videre var test-retest-påliteligheten av aktiverings- og deaktiveringsmønstrene fremvist av signalene lik den som for standard arbeidsminne fMRI-oppgaver som bruker blokkerte design (Bennett og Miller 2013). Spesielt var påliteligheten til fMRI-signalene varierte fra 0.4 (moderat pålitelighet) til 0.8 (høy pålitelighet), og foreslår også lavere variabilitet av hjerneaktivering til mat og kokain-signaler for innenfag enn mellomfaglige tiltak.

Ved tolkning av resultatene vurderte vi muligheten for at misbrukere av kokain kan være spesielt følsomme overfor belønninger (natur- og legemiddelbelønning), noe som igjen kan bidra til deres sårbarhet for avhengighet (Saunders og Robinson 2013). Videre, i våre resultater, var valensen av kokain-signalene korrelert med valensen av matvarene, i samsvar med en felles følsomhet for generell køreaktivitet (Saunders og Robinson 2013). Dermed kan vi ikke utelukke muligheten for at forskjellene vi observerer i kokainmisbrukere, kan ha gått frem til narkotikabruk og kan ha gjort dem mer utsatt for kokainmissbruk. I dette henseende ville det vært ønskelig å inkludere en kontrollgruppe for å vurdere spesifisiteten av virkningene på mat og kokainanordninger i avhengige versus ikke-avhengige individer, og for å avgjøre om deres følsomhet for mat-signaler også var forskjellig mellom gruppene. Vi postulerer at forskjeller i atferdsrespons og hjerneaktivering fremkalt av matvarene mot kokain-signaler ville være betydelig større for kontroller enn for kokainmisbrukere. Videre brukte vi [¹¹C] racloprid, som kartlegger D2 / D3-reseptor tilgjengelighet, og det ville vært ønskelig å bruke radiotracere som ville hjelpe oss å skille mellom D2-reseptorene og D3-reseptorene. Også [¹¹C] racloprid er følsom for konkurranse til endogen DA (Volkow et al. 1994), så vi kan ikke avgjøre om foreningen med hjerneaktivering reflekterer forskjeller i D2 / D3-reseptornivåer eller konkurranse med dopamin med radiotracer for binding til D2 / D3-reseptorer. Men siden vi og andre har konsekvent vist at kokainmisbrukere viser redusert DA-utgivelse (Volkow et al. 2011b) Det er svært sannsynlig at forskjeller i hjerneaktivering reflekterer forskjellige nivåer av D2 / D3-reseptorer i striatum. I tillegg gikk fMRI-sesongen for PET-skanning etter 60 minutter og kunne ha økt endogen DA-frigjøring, systematisk redusert BP_ND målinger. Økningen i DA-utløsning utløst av signaler er imidlertid rask og kortvarig (2-3 minutter) (Erhardt, et al. 2002), og det forventes derfor at DA-utgivelsen ville ha returnert til baseline på tidspunktet for PET-skanningsprosedyren. Likevel, fordi vi ikke kan bekrefte fraværet, er DA-frigjøring under fMRI en forvirrende faktor i vår studie.

Våre resultater viser at mat og kokain-signaler involverer et felles nettverk modulert av DA D2 / D3-reseptorer som inkluderer cerebellum, insula, inferior frontal, OFC, ACC, somatosensorisk og occipital cortices, ventral striatum og DMN. Matklipper produserte sterkere aktivering responser enn kokain-signaler i den bakre insulaen og den post-sentrale gyrus, høyere deaktivering i DMN og hypotalamiske regioner og lavere aktivering i temporale og parietale cortices. Hjerneaktiveringsresponser på mat og kokain-signaler i prefrontale og temporale kortikale regioner involvert med belønningsprosesser økte med valensen av indikatorene og var korrelert med D2 / D3-reseptorer; konsistent med et felles neuronalt substrat for verdien av naturlige og narkotika-signaler som moduleres via D2 / D3-reseptormediert signalering i avhengighet.

Dette arbeidet ble oppnådd med støtte fra Nasjonalt Institutt for Alkoholmisbruk og Alkoholisme (2RO1AA09481).

Forfatterne rapporterer ingen biomedisinske økonomiske interesser eller potensielle interessekonflikter.

• Bennett C, Miller M. fMRI pålitelighet: Påvirkninger av oppgave og eksperimentell design. Cogn påvirker Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Tidligere etanolopplevelse øker synaptisk plastisitet av NMDA-reseptorer i det ventrale tegmentale området. J Neurosci. 2011, 31: 5205-5212. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Berridge K, Robinson T. Parsing belønning. Trender Neurosci. 2003; 26 (9): 507-513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Tilstandsdyktig dopaminfrigivelse hos mennesker: En positronutslippstomografi [11C] raclopridstudie med amfetamin. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998-4003. [PubMed]
• Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Kadet J, Kimes A. Prefrontal kortikal dysfunksjon hos abstinente kokainmisbrukere. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456-464. andre. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Linker J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Neural systemer og cue-indusert kokainbehov. Neuropsychopharmacology. 2002; 26 (3): 376-386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. K-space romlige lavpasfiltre kan øke signaltapartefakter i Ekko-Planar Imaging. Biomed Signal Process Control. 2008; 3 (1): 107-114. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space-basert sammendragsbevegelsesdeteksjon for funksjonell magnetisk resonansbilder. NeuroImage. 2003, 20: 1411-1418. [PubMed]
• Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Involvering av cerebellumet i kokaininducert minne: mønster av cFos-uttrykk i mus som er utdannet til å skaffe seg kondisjon preferanse for kokain. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub foran utskrift] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Limbisk aktivering under cue-indusert kokainbehov. Am J Psychiatry. 1999; 156 (1): 11–18. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Forskjeller i neuronal respons på mat i fedme-resistent sammenlignet med fedme utsatt personer. Fysiol Behav. 2013, 110-111: 122-128. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, El Guebaly N. Cue-indusert hjerneaktivitet hos patologiske spillere. Biolpsykiatri. 2005; 58 (10): 787-795. [PubMed]
• De Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Matvarebelønning i fravær av smakreseptor signalering. Neuron. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. Direkte interaksjoner mellom den basolaterale amygdala- og nukleinsammenhengskjernen ligger til grunn for kokain-søksadferd av rotter. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167-7173. [PubMed]
• Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Differensielle effekter av kjernen accumbens kjernen, shell eller dorsal striatal inaktivering på vedholdenhet, gjenvinning eller reinstatement av å reagere på en narkotikaparent betinget forsterker. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (6): 1413-1425. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, pris J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, pris J, Mathis C. Amfetamin-indusert dopaminfrigivelse i human ventral striatum korrelerer med eufori. Biolpsykiatri. 2001; 49 (2): 81-96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Excitatoriske og inhibitoriske responser av dopaminneuroner i det ventrale tegmentale området til nikotin. Synapse. 2002; 43 (4): 227-237. [PubMed]
• Første M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Strukturert klinisk intervju for DSM-IV akse I lidelser - pasientutgave (SCID-I / P, versjon 2.0) Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute; New York: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Den menneskelige hjernen er i utgangspunktet organisert i dynamiske, antikorrelerte funksjonelle nettverk. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005; 102 (27): 9673-9678. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. En rolle for dopamin ved behandling av narkotikainnretninger hos heroinberoende pasienter. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503-508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Romlig registrering og normalisering av bilder. Hum Brain Mapp. 1995, 2: 165-189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-indusert kokainbehov: Nevroanatomisk spesifisitet for narkotikabrukere og narkotika-stimuli. Am J Psykiatri. 2000; 157 (11): 1789-1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Anterior cingulate cortex hypoactivations til en følelsesmessig fremtredende oppgave i kokainavhengighet. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (23): 9453-9458. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. Narkotikamisbruk og dets underliggende neurobiologiske grunnlag: neuroimaging bevis for involvering av frontale cortex. Am J Psykiatri. 2002; 159 (10): 1642-52. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Grace A. Den toniske / fasemodellen for dopaminsystemregulering og dens implikasjoner for å forstå alkohol og psykostimulerende trang. Avhengighet. 2000; 95 (Supp 2): S119-S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. De kognitive funksjonene til kaudatkjernen. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141-155. [PubMed]
• Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Aktivering av minnekretser under fremkalling av kokain. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996; 93 (21): 12040-12045. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Kortikal aktivering som respons på rene smakstimuli under de fysiologiske tilstandene av sult og matthet. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008-1021. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Haber S. Primata basale ganglia: parallelle og integrerende nettverk. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317-330. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. Cortico-basal ganglia integrative nettverk: rollen av thalamus. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69-74. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hypothalamo-cerebellar og cerebello-hypothalamiske veier: en gjennomgang og hypotese om cerebellar kretser som kan påvirke autonome sentre affektiv oppførsel. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198-220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blokade av kø-indusert hjerneaktivitet abstinens alkoholikere ved en enkelt administrasjon av amisulprid som målt med fmri . Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349-1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Executive dysfunksjon i kokainavhengighet: bevis for ufordelaktig frontal, cingulate og cerebellar aktivitet. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017-11022. [PubMed]
• Kilts C, Brutto R, Ely T, Drexler K. Nevrale korrelater av cue-indusert trang hos kokainavhengige kvinner. Am J Psykiatri. 2004; 161 (2): 233-241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Brutto R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Nevrologisk aktivitet relatert til rusmiddelbehandling i kokainavhengighet. 2001; 58 (4): 334-341. [PubMed]
• Koob G. Nevrale mekanismer for stoffforsterkning. Ann NY Acad Sci. 1992, 654: 171-191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Cue-indusert hjerneaktivitetsendringer og tilbakefall hos kokainavhengige pasienter. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (3): 644-650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intense søthet overgår kokainbelønning. Plos One. 2007, 2: e698. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Nevrale korrelater av impulskontroll under stoppesignalhemming hos kokainavhengige menn. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1798-1806. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Folk L, Stein E. Dorsolateral caudate-kjernen skiller kokain fra naturlige belønningsrelaterte kontekstuelle tegn. Proc Natl Acad Sci USA A. 2013; 110 (10): 4093-4098. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Grafisk analyse av reversibel radioligandbinding fra tidsaktivitetsmålinger anvendt på [N-11C-methyl] - (-) - kokain PET-studier hos mennesker. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10 (5): 740-747. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Hjerneaktivering assosiert med oppmerksomhetsforstyrrelser hos røykere moduleres av en dopaminantagonist. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 (13): 2772-2779. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Kokain-fremkalt synaptisk plastisitet: Persistens i VTA utløser tilpasninger i NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. kokainavhengighet og d2 reseptor tilgjengelighet i de funksjonelle undergrupper av striatum: forhold med kokain oppsøkende oppførsel . Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (6): 1190-1202. andre. [PubMed]
• Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Wandering sind: standardnettverket og stimulus-uavhengig tanken. Vitenskap. 2007; 315 (5810): 393-395. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Den femte utgaven av avhengighetsgradindeksen. J Subst Abuse Treat. 1992, 9: 199-213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L. Narayana P. Arbeidshukommelse fMRI-aktivering i kokainavhengige fag: Forening med behandlingsrespons. Psych Res Neuroimaging. 2010, 181: 174-182. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Brain avbildning av 18F-fallypride hos normale frivillige: blod-analyse, fordeling, test-retest studier, og foreløpig vurdering av sensitiviteten til aldringseffekter på dopamin D-2 / D-3-reseptorer. Synapse. 2002; 46 (3): 170-188. [PubMed]
• Naqvi N, Bechara A. Den insula og narkotikamisbruk: et interceptivt syn på glede, oppfordringer og beslutningsprosesser. Brain Struct Funct. 2010; 214 (5-6): 435-450. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Skader på insula forstyrrer avhengighet av sigarettrøyking. Vitenskap. 2007; 315 (5811): 531-534. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustumsk belønning og kjernen accumbens. Fysiol Behav. 2006; 89 (4): 531-535. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Tilstandsfaktorer i narkotikamisbruk: kan de forklare tvang? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Kronisk kokain demper dopamin signalering under kokainforgiftning og ubalanser D1 over D2-reseptorsignalering. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827-15836. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Begrenset koding av innsats av dopaminneuroner i en cost-benefit trade-off-oppgave. 2013; 33 (19): 8288-82300. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Funksjonell neuroanatomi av følelser: en meta-analyse av følelsesaktiveringsstudier i PET og fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331-348. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Subsekund dopaminfrigivelse fremmer kokainsøkende. Natur. 2003; 422 (6932): 614-618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Nevrale korrelater av stress-indusert og cue-induced drug craving: påvirkning av sex og cocaineependens. Am J Psykiatri. 2012; 169 (4): 406-414. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. De mystiske motiverende funksjonene til mesolimbisk dopamin. Neuron. 2012; 76 (3): 470-485. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Saunders B, Robinson T. Individuell variasjon i motstå fristelsen: Implikasjoner for avhengighet. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Schultz W, Dayan P, Montague P. Et neuralt substrat av prediksjon og belønning. Vitenskap. 1997; 275 (5306): 1593-1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Intraclass korrelasjoner: Bruk ved å vurdere rater pålitelighet. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420-428. [PubMed]
• Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Overlappende nedgang i orbitofrontalt grått materievolum relatert til kokainbruk og kroppsmasseindeks. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Ungdommer med risiko for fedme viser større aktivering av striatal- og somatosensoriske regioner til mat. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360-4366. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Kartlegging av hjernens metabolske tilkobling i våte rotter med μPET og optogenetisk stimulering. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343-6349. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Hjernen er involvert i belønningsbasert reversal læring. Lillehjernen. 2008; 7 (3): 433-443. [PubMed]
• Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticitet i mesolimbic dopaminsystemet og kokainavhengighet. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327-342. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-akustisk støy, endrer hjerneaktivering under arbeidsminneoppgaver. Neuroimage. 2005, 27: 377-386. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Vanlige deaktiveringsmønstre under arbeidsminne og visuelle oppgaver: En intra-fMRI-studie ved 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006, 27: 694-705. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Striatocortical pathway dysfunksjon i avhengighet og fedme: forskjeller og likheter. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1-19. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopamintransportører i Striatum korrelerer med deaktivering i standardmodusnettverket under visuospatial oppmerksomhet. Plasser en. 2009; 4 (6): e6102. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, LANDEAU B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Automated anatomisk merking av aktiveringer i SPM ved hjelp av en makroskopisk anatomisk parcellation av mni MRI enkelt emne hjernen. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273-289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Opplæring og kvalitetssikring med Strukturert klinisk intervju for DSM-IV (SCID-I / P). Psykiatri Res. 1998; 79 (2): 163-173. [PubMed]
• Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Kokainavhengighet: hypotese fra avbildningsstudier med PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55-71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reproducerbarhet av gjentatte tiltak av karbon-11-raclopridbinding i den menneskelige hjerne. J Nucl Med. 1993a, 34: 609-613. al e. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Kognitiv kontroll av narkotikabasert hemmer hjernebelønningsregioner i kokainmisbrukere. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536-2543. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Baler R. Belønning, dopamin og kontroll av matinntak: implikasjoner for fedme. Trender Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37-46. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, J Fowler, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Association of metylfenidat-indusert suget med endringer i rett Striato-orbitofrontal metabolisme i kokainmisbrukere: implikasjoner i avhengighet. Am J Psykiatri. 1999a; 156 (1): 19-26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Effekter av metylfenidat på regional hjerne glukosemetabolisme hos mennesker: forhold til dopamin D2-reseptorer. Am J Psykiatri. 1997a; 154 (1): 50-55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Redusert striatal dopaminerg responsivitet i avgiftede kokain-avhengige individer. Natur. 1997b; 386 (6627): 830-833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Forsterkende virkninger av psykostimulanter hos mennesker er forbundet med økning i hjernedopin og occupancy av D (2) reseptorer. J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409-415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. "Nonhedonic" matmotivasjon hos mennesker involverer dopamin i dorsalstriatumet og metylfenidat forsterker denne effekten. Synapse. 2002; 44 (3): 175-180. andre. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Imaging endogen dopamin konkurranse med [11C] racloprid i den menneskelige hjerne. Synapse. 1994; 16 (4): 255-262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Addisjonskretser i den menneskelige hjerne. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a, 52: 321-336. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Food and Drug Reward: Overlappende kretser i menneskelig fedme og avhengighet. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub foran utskriften]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Addisjon: utover dopaminbelønningskretser. Proc Natl Acad Sci USA A. 2011b; 108 (37): 15037-15042. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainindikasjoner og dopamin i dorsalstriatum: Kraftsmåte i kokainavhengighet. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583-6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Den vanedannende dimensionaliteten av fedme. Biolpsykiatri. 2013; 73 (9): 811-818. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Methylfenidat demper limbisk hjernesinhibering etter kokain-cues-eksponering i kokainmisbrukere. Plasser en. 2010b; 5 (6): e11509. andre. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Redusert tilgjengelighet av dopamin D2-reseptor er assosiert med redusert frontal metabolisme hos kokainmisbrukere. Synapse. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Effekter av kronisk kokainmissbruk på postsynaptiske dopaminreceptorer. Am J Psykiatri. 1990, 147: 719-724. andre. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Phasic dopaminfrigivelse i appetitiv atferd og narkotikamisbruk. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2: 195-213. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Redusert dopaminaktivitet spår tilbakefall i metamfetaminmisbrukere. Mol psykiatri. 2011; 17 (9): 918-925. andre. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Effekt av kombinert naltrexon- og bupropionterapi på hjernens reaktivitet mot matkoder. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Forbedret hvileaktivitet av den muntlige somatosensoriske cortex hos obese personer. NeuroReport. 2002; 13 (9): 1151-1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regionale hjernens metabolske aktivering under trang fremkalt av tilbakekalling av tidligere legemiddelopplevelser. Life Sci. 1999; 64 (9): 775-784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Brain dopamin og fedme. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Kontroll av kokainsøkende oppførsel ved hjelp av narkotikarelaterte stimuli hos rotter: effekter på utvinning av slokkede operasjonsreaktive og ekstracellulære dopaminnivåer i amygdala og kjernen accumbens. Proc Natl Acad Sci USA A. 2000; 97 (8): 4321-4326. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• West A, Grace A. Motsatt påvirkning av endogen dopamin D1 og D2 reseptor aktivering på aktivitetstilstander og elektrofysiologiske egenskaper av striatalneuroner: studier som kombinerer in vivo intracellulære opptak og omvendt mikrodialyse. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294-304. [PubMed]
• Wise R. Roller for nigrostriatal-ikke bare mesocorticolimbic-dopamin i belønning og avhengighet. Trender Neurosci. 2009, 32: 517-524. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Økt besetning av dopaminreseptorer i humant striatum under cue-fremkalt kokainbehov. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (12): 2716-2727. andre. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. En tredimensjonal statistisk analyse for CBF-aktiveringsstudier i menneskelig hjerne. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12 (6): 900-918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Striatal dopamin D2-reseptorbinding og dopaminfrigivelse under cue-elicited craving hos nylig uberørte opiatberoende menn. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262-270. [PubMed]