KOMMENTARER: To landemerkestudier som viser at separate kretsløp eksisterer for tvangs sukkerforbruk - eller som YBOP kaller det, 'a binge mekanisme'. Det har alltid vært tenkt at atferdsavhengighet stammer fra bare endringer av “normale kretser”. Selv om dette skjer, er det nå tydelig at det også eksisterer separate "bingeing kretser".
Dette gir evolusjonær mening. Det er en måte å oppfordre et dyr til å overforbruke når mat er tilgjengelig. Disse kretsene oppstår fra hypothalamus, som også er den viktigste kontrollregionen for seksuell atferd, libido og ereksjon. Jeg er ikke i tvil om at pattedyr har 'binge-circuits' for både sex og mat. Reproduksjon er genenes topprioritet, og parringsmuligheter er vanligvis færre og lenger mellom enn spisemuligheter.
Sammen er fedme og type 2 diabetes rangert blant våre nasjoners største helseproblemer, og de skyldes i stor grad av det mange kalder en «avhengighet» til sukker. Men å løse dette problemet er mer komplisert enn å løse rusmisbruk, fordi det krever å redusere stasjonen for å spise usunn mat uten å påvirke ønsket om å spise sunn mat når den er sulten.
I et nytt papir i Cell, neuroscientists ved MIT har untangled disse to prosessene i mus og vist at inhibering av en tidligere ukjent hjerne krets som regulerer tvangssukker forbruk ikke forstyrrer sunn mat.
"For første gang har vi identifisert hvordan hjernen kodes for tvangssukker, og vi har også vist at det ser ut til å være forskjellig fra normal tilpasning," sier senior forfatter Kay Tye, en prinsippforsker ved Picower Institute for Learning og minne som tidligere har utviklet nye teknikker for å studere hjernekretser i avhengighet og angst. "Vi trenger å studere denne kretsen mer i dybden, men vårt endelige mål er å utvikle trygge, ikke-invasive tilnærminger for å unngå maladaptive spiseoppførsel, først hos mus og til slutt hos mennesker."
Narkotikamisbruk er definert som tvangssykdom til tross for uheldige konsekvenser på skolen, jobben eller hjemme. Vanedannende stoffer ”kaprer” hjernen, er det naturlige belønningsbehandlingssenteret, det ventrale tegmentale området (VTA). Men mat er en naturlig belønning, og i motsetning til et stoff er det nødvendig for å overleve, så det har vært uklart om overspising skyldes en lignende tvang, eller fra noe annet.
"Denne studien representerer, etter min mening, et enestående skritt fremover for å forstå de mange intrikate aspektene ved å matte atferd," sier Antonello Bonci, vitenskapelig direktør ved Nasjonalt institutt for narkotikamisbruk, som ikke var involvert i forskningen. "Selv om det har vært mange gode studier i fortiden, ser man på tvangssykdommen i stoffbruksforstyrrelser, er dette første gang en studie går veldig dypt og grundig inn i de samme aspektene for tvangsmatadferd. Fra et oversetterlig perspektiv ga den ekstraordinære tverrfaglige tilnærmingen som ble brukt i denne studien et veldig spennende funn: at kompulsivt sukkerforbruk er formidlet av en annen nevrale krets enn fysiologisk, sunn mat.
For studien fokuserte Tye og hennes utdannede student Edward Nieh på forbindelsene mellom VTA og lateral hypothalamus (LH), som styrer fôring. Men fordi LH også styrer ulike andre oppføringer og kobler seg til flere andre hjernegrupper, har ingen ennå ikke isolert en fôrings- og belønnings-behandlingskrets. Tye og Nieh identifiserte først og fremst bare LH-nevronene som kobler seg til VTA og registrerte sine naturlig forekommende aktiviteter i hjerneskiver, ved hjelp av Gillian Matthews, før de flyttet til dyreforsøk. Elektroder registrerte aktiviteten til disse identifiserte nevronene under dyrs adferd.
Mus elsker naturlig sukrose - i likhet med mennesker som elsker sukkerrikt brus - så Nieh trente mus til å oppsøke sukrose i en leveringsport når de hørte og så en signal. Etter at musene lærte å forutsi en sukrose-belønning ved signal, holdt han tilfeldig belønning omtrent halvparten av tiden - en bitter skuffelse. Andre ganger mottok musene uventet en sukrose-belønning uten noen prediktiv indikasjon - en søt overraskelse. Denne forskjellen mellom forventning og opplevelse kalles belønningsprognosefeil.
De neurale opptakene viste at en type LH-neuroner som var koblet til VTA, bare ble aktive etter at dyret hadde lært å søke en sukrosebelønning, om det faktisk mottok belønningen. Et annet sett med LH-neuroner, ved mottak av tilbakemelding fra VTA, kodet responsen på belønningen eller til dens utelatelse.
Deretter jobbet Nieh med en MD / PhD-student i Tye's lab, Stephen Allsop, for å modifisere mus slik at nevrale projeksjoner av LH-VTA bar lysfølsomme proteiner som kan aktivere eller dempe nevroner med lyspulser, en metode som kalles optogenetikk. Aktivering av projeksjonene førte til tvangssukkarose-spising og økt overspising hos mus som var fulle. Inaktivering av denne banen reduserte tvangssukkarosøkende som ligner avhengighet, men forhindret ikke mus som var sultne i å spise vanlig chow. "Det var spennende fordi vi har opptaksdataene for å vise hvordan dette tvangssukkersøkende skjer," sier Nieh, "og vi kan bare kjøre eller undertrykke den tvangsmessige oppførselen ved å gjøre veldig presise endringer i nevralkretsen."
"Avhengighetsforskere har antatt at overgangen fra handlinger til vaner til tvang er veien til avhengighetsdannelse, men nøyaktig hvor og hvordan dette skjer i hjernen har vært et mysterium," sier Tye, som også er Whitehead Career Development Assistant Professor in MITs avdeling for hjerne- og kognitiv vitenskap. "Nå har vi bevis som viser at denne overgangen er representert i LH-VTA-kretsen."
Nieh, som jobbet med Matthews, en postdoktor i Tye-laboratoriet, viste også at LH-neuronene sender en blanding av eksitatoriske (glutamat) og hemmende (GABA) signaler til VTA. Men i motsetning til forventning var det de hemmende signalene, ikke de eksiterende signalene, som utløste fôringsaktiviteten hos musene. Når GABA-projeksjoner alene ble aktivert, oppførte musene seg bisarrt, gnagde på bunnen av buret og pantomimerte bevegelsene om å bringe en matklump til munnen og tygge den. (De ble matet, så de var ikke sultne.) "Vi tror de glutamatergiske projeksjonene regulerer rollen som GABAergic-projeksjonene, og styrer hva som er passende å gnage på," sier Nieh. "Begge komponentene må samarbeide for å få meningsfylte matningssignaler."
"Dette er veldig viktig for feltet, fordi dette er noe vi ikke visste før," sier Bonci, "og har potensial til å revolusjonere måten vi nærmer oss behandling for tvangsmessig overspising."
Forskerne preget også de heterogene nevronene på mottakssiden av disse fremskrivningene i VTA. Hver delmengde av LH-neuroner forbinder med dopamin- og GABA-produserende nevroner i VTA. Laben undersøker nå hvordan fôring og sukrose-søkende atferd varierer basert på mål-neuron typen.
Denne undersøkelsen ble initiert som en del av Tye's 2013 NIH-direktørs nye etterforskerpris, med det langsiktige målet om å etablere et nytt paradigme for behandling av fedme som kunne brukes på andre nevropsykiatriske lidelser. Ekstra finansiering kom fra flere offentlige og private kilder, blant annet Niehs NSF Graduate Research Fellowship, The Integrative Neuronal Systems Fellowship, og treningsprogrammet i Neurobiology of Learning and Memory. Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve og Craig P. Wildes, alle medlemmer av Picower-instituttet, bidro også til dette arbeidet.
Forskere har definert nevroner som er ansvarlige for overdreven matforbruk ved et uovertruffen detaljnivå
By Anna Azvolinsky | Januar 29, 2015
To uavhengige forskerteam har definert populasjoner av nevroner i hypothalamus som er ansvarlige for mat-som-belønningstimulering, men er sannsynligvis ikke nødvendig for å stimulere til å spise for overlevelse. Begge gruppene publiserte sine funn i dag (januar 29) i Cell.
"Dette er store papirer som begynner å definere kompleksiteten og heterogeniteten til [hypothalamus] og de spesifikke settene av nevroner som kan produsere dramatiske atferdsresultater," sa Ralph DiLeone, en neurobiolog ved Yale University som ikke var involvert i arbeidet.
Ved hjelp av optogenetikk, nevrolog Garret Stuber ved University of North Carolina, Chapel Hill, og hans kollegaer fant at aktivering av GABAergic nevroner i lateral hypothalamus (LH) led musene til å mate hyppigere, mens inhibering av aktiviteten til disse nevronene motiverte musene til ikke å spise i overskudd. Disse nevronene var forskjellig fra andre nevronpopulasjoner i LH som tidligere var involvert i å spise og andre belønningsrelaterte atferd. Når disse nevronene var genetisk ablaterte, var musene mindre motiverte for å oppnå en flytende kaloribelønning. Forskerne visualiserte også kalsiumsignalisering av hundrevis av individuelle GABAergic-neuroner samtidig i frie bevegelige mus ved å implantere mikroendoskoper inn i LH og feste et miniaturisert fluorescensmikroskop til dyrets hoder. Kalsiumbildingen viste tydelige populasjoner av GABAergiske nevroner som var aktive ved den første smaken av en matbelønning, eller når musene dyttet nesene deres - et tegn på interesse i maten - men sjelden under begge aktivitetene.
In vivo kalsiumbilding gjør det mulig for forskere å lese nevronaktivitet i større målestokk - i bestemte områder av hjernen, sier DiLeone. Teknikken ble utviklet av Mark Schnitzer's laboratorium ved Stanford University. "For seks år siden hadde vi ingen av disse teknologiene-genetisk ablation, optogenetikk, in vivo imaging" Paul Phillips, en nevrolog ved University of Washington, fortalt Vitenskapsmannen. "Det er fantastisk å se Stuber-laben sette disse sammen så rent for å svare på viktige nevrovitenskapspørsmål."
Nevronene i LH er forskjellige, og er kjent for å være involvert i belønningsrelatert atferd som å spise, drikke og kjøre. Men karakteriseringen av de ulike subpopulasjonene av nevroner i denne hjernegionen har historisk vært en utfordring. "Vi har hatt de elektriske stimuleringsfunnene i mer enn 30 år nå, men vi visste ikke [hvilke neuroner] vi stimulerte og om de foderrelaterte nevronene er fra LH eller de som bare går gjennom til optogenetikkteknikker ble tilgjengelig, sa Roy Wise, en nevrolog ved Nasjonalt institutt for narkotikamisbruk som ikke var involvert i arbeidet.
"Det er spenning i nevrovitenskapsfeltet for in vivo-bildebehandling fordi det for første gang lar oss studere aktivitetsmønstre innenfor molekylært definerte subpopulasjoner av nevroner," la Stuber.
I den andre studien ledet av MIT neuroscientist Kay Tye, identifiserte forskere to distinkte nevronpopulasjoner i kretsen som forbinder LH og mellomhjernens ventrale tegmentale område (VTA), som er kjent for sin belønningsbehandlingsfunksjon. Om nevroner i disse LH-VTA-projeksjonene reagerer på selve sukkeret, eller på handlingen med å få sukkeret, var ikke kjent, sa studieforfatter Edward Nieh, en kandidatstudent i Tye laboratorium. "Nå vet vi at det er subpopulasjoner av nevroner som responderer på forskjellige tegn - henter sukker og til selve sukker."
Ved hjelp av en variasjon på en optogenetikkteknikk, målrettet laget spesifikt bare nevronene i LH som kobler til VTA. Undersøkelse av fritt bevegelige mus fant teamet at nevronene som forbinder LH til VTA ble aktivert under handlingen med å søke sukkerbelønning uavhengig av om belønningen ble oppnådd. Inhibering av denne kretsen reduserte bare den kompulsive sukker-søker-ikke-normal fôringsadferd - i disse musene. Stimulerende bare GABAergic nevronene i denne kretsen ga uvanlig oppførsel: dyrene gnavde på gulvet eller tomt rom i sine bur da det ikke var mat. Og stimulering av disse nevronene resulterte også i klassisk kompulsiv oppførsel for å overvinne en straff-elektrisk støt - for å få sukkerbelønningen, og økt tvangsmessig overspising.
"Vi kan redusere kompulsiv sukrose-søker, men påvirker ikke deres normale fôring," sa Nieh. "Dette er viktig fordi vi for å behandle tvangsmessig adferd bare vil stoppe de usunne delene av å spise og holde normal spisning intakt."
"Det er en klar søknad på fôringsforstyrrelser og muligens narkotikamisbruk og gambling fordi det kan være en felles vei som aktiverer denne typen atferd," sa Phillips.
I en e-post til Vitenskapsmannen, Tye sa at hennes laboratorium nå jobber for å bedre definere en neuronal signatur for trang som kunne oppdages i sanntid for å utvikle tiltak for å stoppe tvangsmessig overspising og annen vanedannende oppførsel før de starter.
JH Jennings et al., "Visualisering av hypotalamisk nettverksdynamikk for appetitiv og sonsummatisk oppførsel," Cell, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015.
EH Nieh et al., "Dekoding av nevrale kretser som styrer kompulsiv sukrose søker", Celle, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.