Neurobiologi av matinntaket i et obesogent miljø (2012)

Proceedings of the Nutrition Society

Volum 71, Issue 4

November 2012, s. 478-487

Hans-Rudolf Berthoud (A1)

DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665112000602

Publisert online: 17 juli 2012

Abstrakt

Målet med denne ikke-systematiske gjennomgangen av litteraturen er å synliggjøre noen av de nevrale systemene og traséene som er påvirket av de forskjellige inntaksfremmende aspektene ved det moderne matmiljøet og utforske potensielle samhandlingsformer mellom kjernesystemer som hypothalamus og hjernestamme. hovedsakelig mottakelig for interne signaler om drivstofftilgjengelighet og forhjerneområder som cortex, amygdala og meso-kortikolimbisk dopaminsystem, hovedsakelig behandling av eksterne signaler. Den moderne livsstilen med sine drastiske endringer i måten vi spiser og beveger på, legger press på det homoeostatiske systemet som er ansvarlig for reguleringen av kroppsvekten, noe som har ført til en økning i overvekt og fedme. Kraften til matlysninger rettet mot mottakelige følelser og kognitive hjernefunksjoner, spesielt hos barn og unge, utnyttes i økende grad av moderne nevromarkedsføringsverktøy. Økt inntak av energitett mat med mye fett og sukker tilfører ikke bare mer energi, men kan også ødelegge nevrale funksjoner i hjernesystemer som er involvert i næringsfølelse, så vel som i hedonisk, motiverende og kognitiv prosessering. Det konkluderes med at bare langsiktige prospektive studier på mennesker og dyremodeller med kapasitet til å demonstrere vedvarende overspising og utvikling av overvekt er nødvendige for å identifisere de kritiske miljøfaktorene samt de underliggende nevrale systemene som er involvert. Innsikt fra disse studiene og fra moderne neuromarketing-forskning bør i økende grad brukes til å fremme forbruk av sunn mat.

Gitt den enorme mengden mat som spises, er det bemerkelsesverdig at for de fleste av oss holder kroppsvekten stabil gjennom voksen alder. Denne vektstabiliteten tilskrives et homoeostatisk reguleringssystem i hypothalamus som registrerer den ernæringsmessige og metabolske tilstanden i kroppen og kontrollerer energiinntaket og -utgiftene. Likevel utvikler en økende del av befolkningen, inkludert mange barn og unge, overvekt og disponering for en rekke andre svekkende sykdommer. Forholdet med høye frekvenser av overvekt i møte med homoeostatisk regulering av energibalansen har ført til en intens vitenskapelig debatt og minst tre forskjellige synspunkter har dukket opp. Den første er at for at kroppsvekt (her brukt om hverandre med fett) skal mase fra normen, må det være noe galt med den homoeostatiske regulatoren som ligger i hypothalamus(1). Et annet kjennetegn som ofte er assosiert med dette synspunktet er et stivt forsvaret kroppsvekt 'settpunkt'. Dette synspunktet støttes av det faktum at hvis det er noe galt med den homoeostatiske regulatoren, for eksempel nedsatt leptin og / eller melanocortin-signalering, er fedme uunngåelig(2). Imidlertid kan bare en veldig liten prosentandel av overvekt tildeles til feil i det for tiden kjente maskineriet til den homoeostatiske regulatoren(3). Det overveldende flertallet av overvektige mennesker ser ikke ut til å ha defekte gener som for tiden er assosiert med overvekt.

Et annet syn er at den homoeostatiske regulatoren hovedsakelig opptrer for å forsvare mot underforsyning, men ikke overforsyning av næringsstoffer, at den er organisert med betydelig fleksibilitet for å imøtekomme forskjellige interne og eksterne beredskaper som graviditet og sesongvariasjoner, og at det ikke er forsvarlig kroppsvekt. "sett point"(4-7). Betydningen vil være at avtrykk fra ideell kroppsvekt ikke alltid trenger å være patologisk, men kan være fysiologiske tilpasninger til spesielle omstendigheter.

Et tredje syn er å inkludere, foruten hypothalamus, andre hjerneområder som hjernestammen, basale ganglier og kortikolemiske systemer i den større kretsløpet til den homoeostatiske regulatoren(8-12). Dette synet støttes av observasjoner av varige effekter på matinntak og energibalanse ved å manipulere slike ekstrahypotalamiske områder. Det ville også være mye bedre å forklare hvordan overvekt kan utvikle seg i et raskt skiftende miljø som først og fremst interagerer med den kognitive og emosjonelle hjernen.

I den følgende ikke-systematiske gjennomgangen vil jeg diskutere hvordan denne større nevrale kretsløp, vurdert av det tredje synet som er nevnt tidligere, kan være involvert i å håndtere den til tider konkurrerende påvirkningen av intero- og ekstero-sensoriske signaler i kontrollen av matinntak, energi utgifter og regulering av kroppsvekt.

Det moderne miljøet: fristelser til å spise og unngå fysisk aktivitet

Måten vi lever på, spesielt hva, når og hvordan vi spiser og jobber, har drastisk endret seg etter den gradvise transformasjonen fra et landbruk til et forbrukersamfunn de siste 50 årene eller så. Mat er lett tilgjengelig for et stort segment av befolkningen, mens muligheten til å jobbe fysisk og bruke energi har redusert. Med oppstigningen av elektronisk kommunikasjon, spiller hjernen en mye mer fremtredende rolle i anskaffelse og forbruk av mat og i styringen av daglige aktiviteter. Det er en daglig angrep med ledetråder forbundet med mat og bilder av mat(13, 14). Reklame- og matindustrien er mer og mer avhengig av ekspertise fra nevrovitere og psykologer, og nevromarkedsføring er det nye buzzword. Neurmarketing hos barn er spesielt lønnsomt, ettersom det genererer lojale fremtidige kjøpere av merkenavn. Et ufiltrert PubMed-søk med begrepene 'matmarkedsføring' og 'barn' ga 756-papirer, 600 av dem publisert etter året 2000. Tatt i betraktning de mange timene med daglig eksponering for media og elektroniske apparater fra barn og unge(15-17) og de overbevisende teknikkene som brukes(18-21), begrepet å være "hjernevasket" er ikke unøyaktig. Selvfølgelig kan de samme kraftige metodene brukes for å få barn til å konsumere sunn mat(22, 23), men denne muligheten er fortsatt lite utforsket. Selv om den nyskapende teknologien brukes av matindustrien for å finne nevrologiske markører for mat og smak, er dessverre ikke mye av denne innsikten delt med forskningsmiljøet.

Kondisjonert matinntak i fravær av metabolsk behov

Når vi i økende grad blir utsatt for signaler som vekker minner og bilder av mat gjennom dagen, skjer dette mer og oftere når vi blir mette og metabolske fylt. Det er ikke klart hvordan denne hedoniske sulten kan induseres i fravær av metabolske uttømmingssignaler eller under den postprandiale fasen når det fremdeles er rikelig med absorberbar energi i tarmen. Hvorfor ignorerer vi ikke bare slike signaler og stimuli? Flere forklaringer er mulig.

En modell for cue-indusert, kondisjonert matinntak i mettede rotter ble utviklet av Weingarten(24). Etter å ha koblet en tone eller lys midlertidig (betinget stimulus, CS+) med presentasjonen av en uttrekkbar matkopp hos matbegrensede dyr, lærte rotter raskt å gå til matkoppen hver gang CS+ var på. Etter at rotter var blitt returnert til ad libitum mating og var fullstendig mettet, CS+ fortsatte å fremkalle matkopptilnærming og et lite måltid(24), etterligner nært betinget matinntak gjennom eksterne signaler hos mennesker. I en serie elegante studier demonstrerte Petrovich viktigheten av et nevralt nettverk inkludert amygdala, medial prefrontal cortex og lateral hypothalamus for at dette fenomenet skal oppstå(25-27). Det ser ut til at innspill til hypothalamus fra både amygdala og medial prefrontal cortex (se Fig. 1) er nødvendige for å knytte spesifikke betingede stimuli til appetittvekkende handling. Det vil være interessant å undersøke rollen til laterale hypotalamiske orexin-nevroner og fremskrivninger av disse til det mesolimbiske dopaminsystemet, ettersom disse nevronene har vært involvert i μ-opioid-indusert matinntak(28), uttømmingsindusert saltinntak(29) og gjeninnsetting av narkotikasøking(30). Siden lateral hypothalamus er et viktig atferds- og autonomt utgangssted for den mediobasale hypothalamiske integrerende energisensoren, kan dette modulerende innspillet fra amygdala og prefrontale cortex gi et grunnlag for å overstyre homoeostatisk regulering av eksterne signaler. Det skal imidlertid bemerkes at heller ikke Weingarten(24) heller ikke Petrovich-studiene(25) testet om langvarig repetisjon av CS+ eksponering førte til kronisk overspising og utvikling av overvekt og om transeksjon av de kritiske amygdala-hypothalamiske fremskrivningene forhindret det.

 

 

Fig. 1. (farge på nettet) Viktige nevrale systemer og veier involvert i kontroll av svelging av svelging og energibalanse regulering med vekt på samspill mellom det klassiske homoeostatiske energireguleringssystemet i hypothalamus og hjernestamme (blå bokser og piler i nedre halvdel) og kognitiv / emosjonell hjerne systemer (røde bokser og piler i øvre halvdel). Bottom-up-modulering av kognitive og emosjonelle prosesser ved metabolske signaler og deres derivater oppnås ved (a) sirkulerende hormoner og metabolitter som ikke bare virker på hypothalamus og hjernestamme, men også på eksterne sensoriske prosesseringsveier samt på komponenter i det kortikolimbiske systemet ( åpne blå piler med ødelagte linjer, (b) en strøm av vagal og spinal sensorisk informasjon fra kroppen til alle nivåer av nevroksen, inkludert cortex (fullblå piler med solide linjer) og (c) nevrale signaler generert av integrerende hypotalamisk energisensor og distribuert til områder som er involvert i belønningsbasert beslutningstaking (fullblå pil med solide linjer). Til sammen bestemmer disse stigende modulerende påvirkningene nivået av insentivsalektivitet rettet mot spesifikke næringsstoffer. Top-down modulering av matinntak og energiforbruk ved kognitive og emosjonelle / belønningssystemer oppnås ved (a) direkte ekstern (smak og lukt) sensorisk inngang til den hypotalamiske energisensoren og responsallokatoren (mørk gule streker), (b) input fra amygdala-, cortex- og belønningsprosesseringssystemer til hovedsakelig den laterale hypothalamus, som er ansvarlig for kondisjonerte eksterne signaler for å fremkalle matinntak (hele røde linjer og piler), (c) innganger fra cortex, amygdala og basalganglia til ekstrempyramidale motorveier i mellomhinnen (emosjonelle motorisk system, ødelagte røde linjer og fullpiler) og (d) pyramidalt motorisk system for frivillig atferdskontroll (ødelagte røde linjer til høyre). N. Accumbens, nucleus accumbens; SMA, tilleggs motorområde; BLA, basolateral amygdala; CeA, den sentrale kjernen i amygdalaen; VTA, ventral tegmental område; PAG, periaqueductal grå; GLP-1, glukgonlignende-peptid-1; PYY, peptid YY; AT, fettvev; SPA, spontan fysisk aktivitet. Tilpasset fra(12).

Fenomenet sensorisk spesifikk metthetsfølelse(31) kan lette kondisjonert matinntak i mettet tilstand. Et eksempel på denne tilretteleggingen er appellen til en ny sensorisk matopplevelse, typisk dessert, på slutten av et mettende måltid. Lite er kjent om de nevrale mekanismene som er involvert i dette fenomenet, men det har vist seg at en reduksjon i den elektriske aktiviteten til nevroner i den orbitofrontale cortex, en del av frontal cortex, av makak-aper, kan gjenspeile sensorisk spesifikk metthetsfølelse(32). Det kan tenkes at noen av nevronene i orbitofrontal cortex dirigerer deres utgang til den laterale hypothalamus og derved forsterker sårbarheten for kondisjonerte mat-signaler mellom måltidene.

Det er også mulig at den såkalte kefaliske reaksjonen på syn og lukt (eller bare tenker på) mat kan utløse appetittvekkende oppførsel (33, 34). Kanskje de små økningene i spytt, magesyre, insulin og ghrelin-sekresjon som utgjør den kefale responsen, stimulerer appetittvekkende driv ved å virke på sensoriske nerver eller direkte på hjernen og derved forsterke de nevrale effektene av betingede stimuli. Vi kan også være mer utsatt for konditionerte matvarer når vi er under stress. Matforbruk som en form for selvmedisinering for å lindre stress er blitt påvist(35), selv om vi ikke kjenner de nevrale mekanismene som er involvert. Til slutt kan en historie med usikkerhet om matforsyningen også øke reaktiviteten til matvarer i mangel av direkte metabolsk sult.

Oppsummert er det tydelig vist at betingede stimuli kan indusere matinntaket i mette rotter, og noen av de kritiske nevrale kretsløp er blitt identifisert. Dermed har stimuli fra miljøet klart evnen til å overvelde homoeostatisk regulering midlertidig. Imidlertid er det ingen dyre- eller menneskelig studie som direkte viser at langvarig eksponering for betingede stimuli fører til overvekt.

Forsterkning av hedonisk sult ved metabolsk behov

Når betingede ledetråder som matannonser er til stede i tider med metabolsk uttømming, som kort tid før eller under et måltid, er det mer sannsynlig at de stimulerer overestestion, fordi metabolske uttømming forsterker incitamentets velferdighet(36, 37). Det er velkjent at metabolsk sult gjør oss mer responsive på signaler som signaliserer mat og medikamentbelønning(38, 39). Nevrale veier og mekanismer som er involvert i denne tilskudden av salience er ikke helt forstått, men det er nylig gjort fremskritt. Spesifikt har det blitt påvist at metabolske uttømmingssignaler i form av høye nivåer av sirkulerende ghrelin så vel som lave nivåer av leptin, insulin, tarmhormoner og forskjellige metabolitter ikke kan virke bare på de klassiske hjerneområdene som er involvert i energibalansen homoeostase som f.eks. hypothalamus og hjernestamme, men også på hjerneområder involvert i sensorisk prosessering, erkjennelse og belønning (Fig. 1; også se(40) for en mer detaljert diskusjon).

Moderne spisevaner: økt tilgjengelighet, variasjon og porsjonsstørrelse

Selv i mangel av matannonser, blir vi mer og mer utsatt for muligheter til å spise. Sammenlignet med de relativt faste måltidsmønstrene fra fortiden, har tilgjengeligheten av mat drastisk økt hjemme, på arbeidsplassen og i det større samfunnet. I tillegg til bursdagskaker og automater på jobb og skole og det økende antall gatekjøkken, er kjøleskapet hjemme alltid stablet med matvarer som er klare til å spise. I tillegg har typisk plate- og serveringsstørrelse økt dramatisk og selvbetjenende buffeer er vanlige(41). Selv om det er mange studier som viser at manipulasjoner av tilgjengelighet, variasjon og porsjonsstørrelse har kortsiktig effekt på matinntaket hos mennesker(42-45)har få studier sett på de langsiktige konsekvensene på inntak og vektøkning. I en slik kontrollert klinisk studie ble det tydelig vist at økende porsjonsstørrelse resulterte i vedvarende økning i matinntak og vektøkning over en 11 d observasjonsperiode(46). Imidlertid er det iboende vanskelig og dyrt å måle matinntaket hos mennesker nøyaktig i langtidsstudier. Dermed er ikke direkte bevis på at tilgjengelighet, muligheter og variasjon av mat kan forårsake overvekt hos mennesker ikke så sterk som ofte antas. Videre indirekte bevis fra tverrsnittsstudier som sammenligner mager og overvektige personer(45) begrenses av det faktum at den ikke kan skille årsak og virkning.

Dyreforsøk gir mye bedre eksperimentell kontroll over lengre tidsperioder. Åpenbart å utsette dyr for ad libitum dietter med høyt fett og mangfoldighet (kantina) kan forårsake hyperfagi og overvekt(47). Standardiserte dietter med høyt fettinnhold har nå vært kommersielt tilgjengelig i mer enn et tiår, og tusenvis av studier har blitt utført; rollen til kostholdssammensetning og smakbarhet blir diskutert i neste avsnitt. I sterk kontrast er det bare en studie som undersøker tilgjengeligheten i gnagere. Rotter som hadde tilgang til fire drikketutetter med sukrose og en tut med vann, inntaket mer energi og fikk mer vekt over en 30 d observasjonsperiode enn rotter som hadde tilgang til en tut sukrose og fire tuter med vann(48). Disse funnene er virkelig oppsiktsvekkende. Selv om den akutte overbesværet lett kunne forklares med den første nysgjerrigheten å prøve fra hver tilgjengelige tut, er det vanskelig å forstå hvorfor det ikke er noen tilpasning over tid og hvorfor de homoostatiske regulatoriske tilbakemeldingsmekanismene mislyktes. Forfatterne hadde tittelen papiret 'Fedme ved valg', og antydet at det er rotten som ikke gjør det fornuftige valget(48). Det er avgjørende å bekrefte resultatene fra dette eksperimentet, ettersom det ikke kunne kopieres av en annen gruppe forskere (A Sclafani, personlig kommunikasjon).

Hva er de nevrale mekanismene som er ansvarlige for å spise mer energisk mat når tilgjengeligheten, variasjonen og porsjonsstørrelsen er høy? Tilgjengelighetsindusert hyperfagi hos normalvektige personer vil sannsynligvis være avhengig av nevrale mekanismer som ligner de som er involvert i mat-signal-indusert hyperfagi som diskutert tidligere. Forskjellen er at ved kø-indusert overspising er stimuliene mer umiddelbare. Det vil si at hvis signaler som indikerer mattilgjengelighet sammenfaller med signaler om metabolsk uttømming rett før et måltid, vil deres salthet bli forsterket, noe som resulterer i en tidligere start av måltidet. Under metabolske fyldige forhold viser kretsløpet inkludert amygdala, prefrontal cortex og lateral hypothalamus å være ansvarlig for kondisjonert matinntak hos mettede rotter(25, 27, 49) vil sannsynligvis være involvert.

Moderne mat: fra smakfull til vanedannende

Velsmakelighet er helt klart en av de viktigste driverne for matinntak, og det kan føre til utvikling av overvekt hos mottagelige individer. Imidlertid er koblingen mellom smakbarhet og utvikling av overvekt fremdeles ikke klar. Kjent som det 'franske paradokset' gir forbruket av smakelig fransk / middelhavsmat mindre risiko for overvekt, noe som antyder at det er andre faktorer enn smakbarhet som fører til kronisk overforbruk. Energitett mat som er rik på sukker og fett, og lite vitaminer og mineraler (også kalt tom energi), kan være en viktigere faktor. Mat som dette kan være vanedannende.

Nevrale fremstillinger av gleden av å spise

Det er tydelig at belønningsverdien til mat ikke bare er representert av smak og smak i forbruksfasen. En rekke sensoriske stimuli og følelsesmessige tilstander eller følelser med enormt forskjellige tidsmessige profiler bidrar til opplevelsen av belønning. Nærmere bestemt i den postkonsumatoriske fasen har næringsstoffer interaksjon med sensorer i mage-tarmkanalen, andre perifere organer og hjernen selv. Det har nylig blitt demonstrert at når all smaksbehandling elimineres ved genetisk manipulering, mus fortsatt lærer å foretrekke sukker fremfor vann, noe som antyder generering av matbelønning ved prosesser med glukoseutnyttelse(50).

Gitt den mangefasetterte involveringen av glede og belønning i svelging, er det tydelig at flere nevrale systemer er involvert (for en mer detaljert analyse, se(51)). Kort fortalt ser det ut til at den mest primitive formen for liking og mislikning er iboende for komponenter av perifere gustatoriske veier i hjernestammen(52-55). For den fulle sensoriske påvirkningen av velsmakende mat og den subjektive følelsen av glede hos mennesker, er smaken imidlertid integrert med andre sansemetoder som lukt og munnfølelse. Integrering foregår i forhjerneområder inkludert amygdala, så vel som primære og høyere orden sensoriske kortikale områder inkludert den insulære og orbitofrontale cortex, der sensoriske representasjoner av spesielle matvarer dannes.(56-62). De nøyaktige nevrale traséene som slike sanseoppfatninger eller fremstillinger fører til generering av subjektiv nytelse er ikke klare. Neuroimaging-studier hos mennesker indikerer at nytelse, målt ved subjektiv vurdering, beregnes innenfor deler av den orbitofrontale og kanskje insulære cortex.(55, 63).

Nevrale systemer som representerer motivasjonen for å spise

Det endelige målet med matreklame er å lokke en person til å kjøpe et spesifikt matprodukt og bli hektet på det. Dette målet kan knyttes til det som skjer i avhengighet av medikamenter og alkohol, og det er ikke overraskende at lignende nevrale mekanismer har blitt implisert. Selv om det å "likte" en merkevarevare synes å være nødvendig, er det viktigere for vellykket markedsføring å "ønske det" og kjøpe det. I henhold til smaken / ønsker skillet i matbelønning, er det mulig å 'vil' noe som ikke blir likt(64). Berridge definerte ønsker som "Incentiv salience, eller motivasjon for belønning som vanligvis utløses av belønningsrelaterte signaler"(36). Det mesolimbiske dopaminsystemet med fremspring fra det ventrale tegmentale området til nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala og hippocampus ser ut til å være et sentralt nevralt underlag for å ville (Fig. 1). Fasisk aktivitet av dopaminuroner som projiserer fra det ventrale tegmentale området til nucleus accumbens i det ventrale striatum er involvert i beslutningsprosessen i den forberedende (appetittvekkende) fasen av svelging.(65, 66). I tillegg, når smakfulle matvarer som sukrose faktisk konsumeres, oppstår en vedvarende og sødmeavhengig økning og omsetning i dopaminnivå i nucleus accumbens(67-69). Dopamin-signalering i nucleus accumbens ser dermed ut til å spille en rolle i både appetittvekkende og konsumerende faser av en svelging. Nukleus accumbens-skallet er derved en del av en nevral sløyfe inkludert den laterale hypothalamus og det ventrale tegmentale området, hvor orexin-neuroner spiller en nøkkelrolle(28, 70-74). Denne sløyfen ser ut til å være viktig for å overføre metabolske tilstandssignaler fra den laterale hypothalamus og dermed tilskrive insentiv salience til målobjekter, som diskutert tidligere.

Spise og 'fri vilje'

I menneskelige fag er det også ønsket på et mer bevisst nivå, beskrevet av Berridge som et 'kognitivt ønske om et deklarativt mål i ordets forstand' ordets ønsker '.(36). I tillegg til det mesolimbiske dopaminsystemet, er det sannsynligvis en rekke kortikale områder, for eksempel den dorsolaterale prefrontale cortex og andre komponenter i et beslutningssystem.(75). Til syvende og sist kan en bevisst beslutning tas om å spise en matvare eller å avstå fra å spise den. Selv om dette ser ut til å være opp til den 'frie vilje' til hvert enkelt individ, kan tilsynelatende bevisste beslutninger ha en underbevissthet komponent. Dette ble demonstrert i en nevroimaging-studie hos mennesker som ble designet for å avkode utfallet av beslutninger før og etter at de nådde bevissthet(76). Spesielt når motivets avgjørelse nådde bevisst bevissthet, hadde det allerede blitt påvirket i opptil 10 sekunder av ubevisst (uvitende) hjerneaktivitet i den laterale og mediale frontopolare så vel som fremre cingulate cortex og precuneus(76). Den prefrontale aktiviteten er nødvendig å velge med fordel i en spilleoppgave ble vist i en studie med pasienter med prefrontale lesjoner(77). Normale forsøkspersoner begynte å velge med fordel før de skjønte hvilken strategi som fungerer best, og de viste forventet hudledningsrespons før de eksplisitt visste at det var et risikabelt valg. I kontrast fortsatte prefrontale pasienter med å gjøre ugunstige valg og viste aldri en forventet autonom respons(77). Disse funnene tyder sterkt på at underbevisst nevral aktivitet kan lede inntaksatferd før bevisst eksplisitt kunnskap gjør det. Nevrale veier for atferd og autonom kontroll som slipper unna bevissthet er ikke godt forstått. Likevel er veier fra forskjellige prefrontale kortikale områder og spesielt sterke synkende stier fra amygdala til områder i mellomhinnen (inkludert periaqueductal grå), hjernestamme og ryggmarg kjent som en del av det emosjonelle motoriske systemet som eksisterer utenfor grensene for bevisste styre(78-80) (Fig. 1). Interessant nok har mange områder i det limbiske systemet, inkludert cortex, direkte, monosynaptiske innganger til autonome preganglioniske nevroner(81), som gir en mulighet for underbevisst modulering av perifere organer involvert i metabolske prosesser (Fig. 1).

Overlapping av nevrale veier for matinntak og rusavhengighet

Basert på observasjonen om at tilgjengeligheten av dopaminreseptor-2 i ryggstriatum er tilsvarende redusert hos både overvektige personer og kokainavhengige(82), har det oppstått en opphetet diskusjon om likhetene mellom mat og narkotikaavhengighet(83-92).

Ettersom gjentatt eksponering for misbruk av medikamenter forårsaker nevroadaptive endringer som fører til forhøyelse av belønningsterskler (toleranse som resulterer i redusert belønning) som fører til akselerert medikamentinntak(93-98)kan lignende nevrale og atferdsendringer forutsies fra gjentatt eksponering for vanedannende mat. For eksempel er gjentatt sukrose-tilgang kjent for å oppregulere frigjøring av dopamin(99) og dopamintransporteruttrykk(100), så vel som å endre tilgjengelighet av dopamin D1 og D2-reseptor i nucleus accumbens(99, 101). Disse endringene kan være ansvarlige for den observerte opptrappingen av sukrosebinging, kryssensibilisering for amfetaminindusert lokomotorisk aktivitet, abstinenssymptomer, som økt angst og depresjon(99) og den reduserte forsterkende effekten av normale matvarer(102).

Eksponering for et smakfullt kafeteria-kosthold hos Wistar-rotter førte til vedvarende hyperfagi over 40 d og lateral hypotalamisk elektrisk selvstimuleringsgrense økte parallelt med kroppsvektøkning(103). En lignende ufølsomhet av belønningssystemet ble tidligere sett hos avhengige rotter som selv administrerte intravenøs kokain eller heroin(93, 94). Dopamin D2-reseptoruttrykk i ryggstriatum ble betydelig redusert, parallelt med forverring av belønningsterskelen(103), til nivåer funnet i kokainavhengige rotter(104). Interessant nok, etter 14 d avholdenhet fra det smaklige kostholdet, normaliserte ikke belønningsterskelen seg selv om rottene var hypofagiske og mistet omtrent 10% kroppsvekt(103). Dette i motsetning til den relativt raske (ca. 48 h) normaliseringen i belønningsterskler hos rotter som avsto fra selvadministrasjon av kokain(94), og kan indikere tilstedeværelse av irreversible endringer forårsaket av kostholdets høye fettinnhold (se neste avsnitt). Gitt observasjonen av at kokainavhengige og overvektige mennesker har lav D2-reseptor tilgjengelighet i ryggstriatum(105), kan dopaminplastisitet på grunn av gjentatt inntak av velsmakende mat være lik det som oppstår ved gjentatt inntak av misbruksmedisiner. På den annen side er det mindre overbevisende bevis for utvikling av avhengighet av mat med høyt fettstoff(106, 107), selv om periodisk tilgang til maisolje kan stimulere frigjøring av dopamin i nucleus accumbens(108).

Moderne mat: fra energitett til giftig

Det foreligger bevis fra gnagerundersøkelser om at det å spise et kosthold med mye fett ikke bare legger press på energibalansen ved å gi ekstra energi, men at det kan forårsake hjerneskade. Hele området som antas å tette regulere energibalansen, hypothalamus, ser ut til å bli ødelagt av å spise mat med mye fett(109-115). De komplekse kaskadene av molekylære forandringer som fôring med høyt fett ser ut til å svekke leptin- og insulinsignalering, er mest kritiske for kroppsvektregulering og glukosehomoeostase. et al.(116).

Observasjoner fra eksperimenter med administrering av fettsyrer eller blokade av fettsyreindusert betennelse i hjernen antyder at en kort periode med fettfôring(115, 117) og til og med et enkelt måltid med høyt fettinnhold(118, 119) er nok til raskt å påføre hypotalamusskade og svekkelse av normale næringsopplevelses- og energibalansefunksjoner i hypothalamus. Et enda verre scenario er at fosterets eksponering for musedammens fettfattige diett tilsynelatende er nok til å forårsake hypotalamusfunksjon(120). Derfor blir ikke pro-inflammatorisk signalering lenger betraktet som en konsekvens av den overvektige tilstanden, men ser ut til å være et av de første årsakstrinnene i fettsindusert fedme med høyt fett. Den eneste oppmuntrende nyheten er at umettede fettsyrer direkte tilført musenes hjerne ser ut til å nesten reversere hypotalamisk betennelse og overvekt indusert ved å spise et fettfattig kosthold rikt på mettet fett i 8 uker(121). Det er således mulig at spesifikt mettet fett kan forårsake disse ødeleggende effektene for hjernen(122).

I tillegg til direkte skadelige effekter på hypothalamus, ser det ut at fettfattige dietter forstyrrer normal metthetssignalering fra tarmen. Kosthold med høyt fett kan stimulere inflammatorisk signalering via økt slimhinne-permeabilitet og bompengelignende reseptorer hos rotter som blir hyperfagiske og overvektige, men ikke hos rotter som er resistente(123). Det ser mer og mer ut som en tydelig mulighet for at endringer i sammensetningen av tarmen mikrobiota via stimulering av den medfødte immunresponsen, inflammasomet, er opphavet til tarmen og etter hvert systemisk og hjerneinflammasjon.(124-127); og se nylig anmeldelse av Harris et al.(128). Ettersom mikrobiota kan overføres mellom forsøkspersoner, kan den resulterende overvekt og fettsyresykdom til og med bli sett på som en smittsom sykdom(129). Følsomheten for vagale afferente kjemo- og mekano-sensorer som kommuniserer til hjernen, reduseres også hos overvektige rotter og mus med høyt fett.(130-135).

Disse nye funnene som ble diskutert tidligere, reiser mange nye spørsmål. Det er vanskelig å tro at det å spise ett fettrikt måltid bør starte en kaskade av hendelser som til slutt fører til overvekt, diabetes og demens. Hvorfor skal det å spise makronæringsstoffet som gir verdifull energi og forhindrer sult få så klare maladaptive konsekvenser? Det er usannsynlig at det å spise bare en 'forbudt frukt' er en ernæringssynd, og det gjenstår å se om de akutte effektene som oppnås ved farmakologiske manipulasjoner i hjernen etterligner ekte fysiologiske mekanismer. Videre er det ikke kjent om slike akutte effekter forekommer hos mennesker. Hvis de forekommer, kan akutt numbing av hypothalamisk næringsopplevelse ved fettrike måltider tidligere ha vært tilpasningsdyktig ved å tilveiebringe en mekanisme for å dra nytte av sjeldne øyeblikk med ernæringsmessig overflod.

De kroniske effektene av høyt fettinntak er vanskeligere å ignorere, selv om de virker like maladaptive som de akutte effektene. Hvorfor unngår ikke musen fettrik mat som tilsynelatende gjør den syk? Hva skjedde med 'kroppens visdom'? Hvordan kan det være at dyr og mennesker utviklet forseggjort smaksoppfatning og raske læringsmekanismer for å unngå giftig mat, men de blir lett lurt av giftig fett?

Moderne miljø: mindre mulighet til å forbrenne energi

Denne gjennomgangen har nesten utelukkende fokusert på energiinntak, men det er tydelig at det moderne miljøet også påvirker energiutgiftene på flere måter. Selv om vi begynner å forstå nevrobiologien til matinntak i den moderne verden, forblir vi nesten fullstendig uvitende om nevrobiologiske kontroller av fysisk aktivitet og trening og de integrerende prosessene som omfatter regulering av energibalanse(136). En årsak kan være at vi har en begrenset forståelse av hormonell (eller nevral) kommunikasjon mellom organer. Selv om vi vet mye om tarm-hjerne og fettvev-hjerne signalering, vet vi praktisk talt ingenting om kommunikasjon mellom treningsmuskelen og hjernen og andre organer. Først ganske nylig ble det muskel-avledede hormonet irisin oppdaget som ser ut til å indusere bruning av hvitt fettvev(137). Det vil være interessant å se om dette hormonet også signaliserer hjernesystemene som regulerer energibalansen.

Konklusjoner

Det er tydelig at appetittvekkende drivstoff og matinntak påvirkes av signaler fra kroppen og miljøet, og sistnevnte utnyttes av næringsmiddelindustrien gjennom det nyetablerte feltet neuromarketing. Selv om disse teknikkene ville være like kraftige for å stimulere å spise sunn mat, er det ikke gjort mye krefter mot dette målet. Miljøsignaler som påvirker matinntaket samhandler nesten utelukkende med kortikolimbiske hjerneområder involvert i erkjennelse, følelser, motivasjon og beslutningsprosesser. Selv om disse systemene er modulert på en nedenfra-opp-måte av metabolske signaler, kan de utøve en sterk og overveldende kontroll fra mat-inntaket og energibalanse-regulering, som vist ved å spise i fullstendig fravær av ernæringsmessige behov. Imidlertid virker de fleste av disse demonstrasjonene av top-down kontroll bare på en akutt måte, og mer langtidsstudier er nødvendige for å demonstrere en varig innvirkning på kroppsvekten. Til slutt må nevrale traséer som forbinder kortikolimbiske funksjoner med hypotalamiske strukturer og hjernestammestrukturer involvert i kontrollen av matinntak og energibalanse, defineres bedre. Spesielt bør de respektive bidragene fra bevisste og underbevisste determinanter for atferdshandling og autonom kontroll kontrolleres ytterligere.

Takk til

Jeg vil takke Katie Bailey for redaksjonell hjelp og Christopher Morrison, Heike Münzberg og Brenda Richards for verdifulle kommentarer til et tidligere utkast til dette manuskriptet. Dette arbeidet ble støttet av National Institutes of Health Grants DK047348 og DK0871082. Forfatteren erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. SJ Guyenet & MW Schwartz (2012) Klinisk gjennomgang + #: regulering av matinntak, energibalanse og kroppsfettmasse: implikasjoner for patogenesen og behandling av fedme. J Clin Endocrinol Metab 97, 745–755.
2. S Farooqi & S O'Rahilly (2006) Genetikk av fedme hos mennesker. Endocr Rev 27, 710–718.
3. C Bouchard (1995) Genetikk for overvekt: en oppdatering av molekylære markører. Int J Obes Relat Metab Disord 19, Suppl. 3, S10 – S13.
4. JR Speakman (2008) Sparsomme gener for overvekt, en attraktiv, men feilaktig idé, og et alternativt perspektiv: hypotesen om det "drivende gen". Int J Obes (Lond) 32, 1611 – 1617.
5. RB Harris (1990) Rollen til settpunktteori i regulering av kroppsvekt. FASEB J 4, 3310 – 3318.
6. KD Hall, SB Heymsfield, JW Kemnitz et al. (2012) Energibalanse og dens komponenter: implikasjoner for kroppsvektregulering. Am J Clin Nutr 95, 989 – 994.
7. JR Speakman, DA Levitsky, DB Allison et al. (2011) Angi punkter, avgjøringspunkter og noen alternative modeller: teoretiske alternativer for å forstå hvordan gener og miljøer kombineres for å regulere kroppens fett. Dis Model Mech 4, 733 – 745.
8. HJ Grill & JM Kaplan (2002) Den neuroanatomiske aksen for kontroll av energibalanse. Front Neuroendocrinol 23, 2–40.
9. HR Berthoud (2002) Flere nevrale systemer som kontrollerer matinntak og kroppsvekt. Neurosci Biobehav Rev 26, 393 – 428.
10. HR Berthoud (2004) Sinn versus metabolisme i kontrollen av matinntak og energibalanse. Fysiol Behav 81, 781 – 793.
11. HR Berthoud & C Morrison (2008) Hjernen, appetitten og fedmen. Annu Rev Psychol 59, 55–92.
12. HR Berthoud (2011) Metabolske og hedoniske driv i nevrale appetittkontroll: hvem er sjefen? Curr Opin Neurobiol 21, 888 – 896.
13. SC Jones, N Mannino & J Green (2010) 'Som meg, vil ha meg, kjøp meg, spis meg': relasjonsbyggende markedsføringskommunikasjon i barneblader. Folkehelse Nutr 13, 2111–2118.
14. DA Levitsky & CR Pacanowski (2011) Fri vilje og fedmeepidemi. Folkehelse Nutr 19, 1–16.
15. T Effertz & AC Wilcke (2011) Retter TV-reklamer seg mot barn i Tyskland? Folkehelse Nutr 14, 1–8.
16. LM Powell, G Szczypka & FJ Chaloupka (2010) Trender i eksponering for TV-reklame blant barn og ungdom i USA. Arch Pediatr Adolesc Med 164, 794–802.
17. M Mink, A Evans, CG Moore et al. (2010) Ernæringsmessig ubalanse godkjent av TV-reklame for mat. J Am Diet Assoc 110, 904 – 910.
18. S Pettigrew, M Roberts, K Chapman et al. (2012) Bruken av negative temaer i TV-matreklame. Matlyst 58, 496 – 503.
19. EJ Boyland, JA Harrold, TC Kirkham et al. (2012) Overbevisende teknikker som brukes i TV-reklame for å markedsføre mat til britiske barn. Matlyst 58, 658 – 664.
20. L Hebden, L King & B Kelly (2011) Overtalelseskunst: en analyse av teknikker som brukes til å markedsføre mat til barn. J Paediatr Child Health 47, 776–782.
21. SE Speers, JL Harris & MB Schwartz (2011) Eksponering for barn og ungdom for mat og drikke under utseendet til TV-programmer i beste sendetid. Am J Prev Med 41, 291–296.
22. SM de Droog, PM Valkenburg & M Buijzen (2011) Bruke merkevarekarakterer for å fremme små barns smak og kjøp av frukt. J Health Commun 16, 79–89.
23. N Corsini, A Slater, A Harrison et al. (2011) Belønninger kan brukes effektivt ved gjentatt eksponering for å øke smaken til grønnsaker hos 4 – 6 år gamle barn. Folkehelse Nutr 7, 1 – 10.
24. HP Weingarten (1983) Betingede ledetråder fremkaller fôring hos sated rotter: en rolle for læring i måltidinitiering. Vitenskap 220, 431 – 433.
25. GD Petrovich, B Setlow, PC Holland et al. (2002) Amygdalo-hypothalamic krets gjør at lærte signaler kan overstyre metthetsfølelse og fremme spising. J Neurosci 22, 8748 – 8753.
26. GD Petrovich, PC Holland & M Gallagher (2005) Amygdalar og prefrontale veier til lateral hypothalamus aktiveres av en lært signal som stimulerer å spise. J Neurosci 25, 8295–8302.
27. GD Petrovich, CA Ross, PC Holland et al. (2007) Medial prefrontal cortex er nødvendig for en appetittvekkende kontekstuell betinget stimulans for å fremme spising hos sated rotter. J Neurosci 27, 6436 – 6441.
28. H Zheng, LM Patterson & HR Berthoud (2007) Orexinsignalering i det ventrale tegmentale området er nødvendig for fettrik appetitt indusert av opioid stimulering av nucleus accumbens. J Neurosci 27, 11075–11082.
29. WB Liedtke, MJ McKinley, LL Walker et al. (2011) Relasjon av avhengighetsgener til hypothalamisk gen endrer undertrykkende genese og tilfredsstillelse av et klassisk instinkt, natriumappetitt. Proc Natl Acad Sci USA 108, 12509 – 12514.
30. G Aston-Jones, RJ Smith, GC Sartor et al. (2010) Lateral hypothalamic orexin / hypocretin nevroner: en rolle i belønningssøkende og avhengighet. Hjernen Res 1314, 74 – 90.
31. BJ Rolls, ET Rolls, EA Rowe et al. (1981) Sensorisk metthetsfølelse hos mennesker. Fysiol Behav 27, 137 – 142.
32. ET Rolls, ZJ Sienkiewicz & S Yaxley (1989) Sult modulerer responsene på gustatoriske stimuli fra enkeltneuroner i den caudolaterale orbitofrontale cortexen til makakapen. Eur J Neurosci 1, 53–60.
33. A Parra-Covarrubias, I Rivera-Rodriguez & A Almaraz-Ugalde (1971) Cefalisk fase av insulinsekresjon hos overvektige ungdommer. Diabetes 20, 800–802.
34. TL Powley (1977) Det ventromediale hypothalamiske syndromet, metthetsfølelse og en kefalfasehypotese. Psychol Rev 84, 89 – 126.
35. MF Dallman, N Pecoraro, SF Akana et al. (2003) Kronisk stress og overvekt: et nytt syn på 'komfortmat'. Proc Natl Acad Sci USA 100, 11696 – 11701.
36. KC Berridge, CY Ho, JM Richard et al. (2010) Den fristede hjernen spiser: glede og lystkretser ved overvekt og spiseforstyrrelser. Hjernen Res 1350, 43 – 64.
37. KC Berridge (2007) Debatten om dopamins rolle i belønning: saken for incentiv salience. Psykofarmakologi (Berl) 191, 391–431.
38. DA Highfield, AN Mead, JW Grimm et al. (2002) Gjeninnføring av kokain-søkende hos 129X1 / SvJ-mus: effekter av kokainfyring, kokain-signaler og matmangel. Psykofarmakologi (Berl) 161, 417 – 424.
39. KD Carr (2007) Kronisk matbegrensning: forbedrer effekten på medikamentbelønning og striatal cellesignalisering. Fysiol Behav 91, 459 – 472.
40. HR Berthoud (2007) Interaksjoner mellom den 'kognitive' og 'metabolske' hjernen i kontrollen av matinntaket. Fysiol Behav 91, 486 – 498.
41. BJ Rolls (2003) Den store størrelsen på Amerika: porsjonsstørrelse og fedmeepidemien. Nutr Today 38, 42 – 53.
42. DA Levitsky & T Youn (2004) Jo mer mat unge voksne får servert, jo mer spiser de for mye. J Nutr 134, 2546–2549.
43. B Wansink & J Kim (2005) Dårlig popcorn i store bøtter: porsjonsstørrelse kan påvirke inntaket like mye som smak. J Nutr Educ Behav 37, 242–245.
44. B Wansink, K van Ittersum & JE Painter (2006) Iskrem-illusjonsskåler, skjeer og selvbetjente porsjonsstørrelser. Am J Prev Med 31, 240–243.
45. B Wansink & CR Payne (2008) Spiseatferd og fedme på kinesiske buffeer. Fedme (Silver Spring) 16, 1957–1960.
46. BJ Rolls, LS Roe & JS Meengs (2006) Større porsjonsstørrelser fører til en vedvarende økning i energiinntak over 2 dager. J Am Diet Assoc 106, 543–549.
47. A Sclafani & D Springer (1976) Fedme hos voksne rotter: likheter med hypotalamus og menneskelig fedme. Physiol Behav 17, 461–471.
48. MG Tordoff (2002) Overvekt etter valg: den kraftige påvirkningen av næringsstofftilgjengelighet på næringsinntaket. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282, R1536 – R1539.
49. GD Petrovich & M Gallagher (2003) Amygdala-delsystemer og kontroll av fôringsatferd av lærte signaler. Ann NY Acad Sci 985, 251–262.
50. IE de Araujo, AJ Oliveira-Maia, TD Sotnikova et al. (2008) Matbelønning i mangel av signalreseptorsignaler. Neuron 57, 930 – 941.
51. HR Berthoud, NR Lenard & AC Shin (2011) Matbelønning, hyperfagi og fedme. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300, R1266 – R1277.
52. HJ Grill & R Norgren (1978) Smaksreaktivitetstesten. I. Mimetiske responser på gustatoriske stimuli hos nevrologisk normale rotter. Brain Res 143, 263-279.
53. JE Steiner (1973) Den gustofaciale responsen: observasjoner av normale og anancefale nyfødte spedbarn. Bethesda, MD: USAs avdeling for helse, utdanning og velferd.
54. KC Berridge (2000) Måling av hedonisk påvirkning hos dyr og spedbarn: mikrostruktur av affektive smaksreaktivitetsmønstre. Neurosci Biobehav Rev 24, 173 – 198.
55. KC Berridge & ML Kringelbach (2008) Affektiv nevrovitenskap av nytelse: belønning hos mennesker og dyr. Psykofarmakologi (Berl) 199, 457–480.
56. JV Verhagen (2006) De nevrokognitive basene i menneskets multimodale matoppfatning: bevissthet. Brain Res Brain Res Rev 53, 271 – 286.
57. ET Rolls, JV Verhagen & M Kadohisa (2003) Representasjoner av tekstur av mat i primatens orbitofrontal cortex: nevroner som reagerer på viskositet, grusethet og capsaicin. J Neurophysiol 90, 3711–3724.
58. ET Rolls (2000) Orbitofrontal cortex og belønning. Cereb Cortex 10, 284 – 294.
59. DM Small, M Jones-Gotman, RJ Zatorre et al. (1997) En rolle for den høyre fremre temporale lobe i anerkjennelse av smakskvalitet. J Neurosci 17, 5136 – 5142.
60. DM Small, DH Zald, M Jones-Gotman et al. (1999) Humane cortical gustatory områder: en gjennomgang av funksjonelle neuroimaging data. NeuroReport. 10, 7 – 14.
61. IE de Araujo, ML Kringelbach, ET Rolls et al. (2003) Representasjon av umamismak i menneskets hjerne. J Neurophysiol 90, 313 – 319.
62. IE de Araujo, ET Rolls, ML Kringelbach et al. (2003) Smak og luktende konvergens, og representasjonen av den behagelige smaken, i menneskets hjerne. Eur J Neurosci 18, 2059 – 2068.
63. ML Kringelbach (2004) Mat til ettertanke: hedonisk opplevelse utover homeostase i den menneskelige hjerne. Nevrovitenskap 126, 807 – 819.
64. KC Berridge, TE Robinson & JW Aldridge (2009) Dissekerer belønningskomponenter: 'liker', 'ønsker' og læring. Curr Opin Pharmacol 9, 65–73.
65. W Schultz, P Dayan & PR Montague (1997) Et nevralt substrat av prediksjon og belønning. Vitenskap 275, 1593–1599.
66. RM Carelli (2002) Kjernen akkumulerer og belønner: nevrofysiologiske undersøkelser hos oppførsel av dyr. Behav Cogn Neurosci Rev 1, 281 – 296.
67. L Hernandez & BG Hoebel (1988) Fôring og hypotalamusstimulering øker dopaminomsetningen i accumbens. Physiol Behav 44, 599–606.
68. A Hajnal, GP Smith & R Norgren (2004) Oral sukrosestimulering øker dopamin hos rotter. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R31 – R37.
69. GP Smith (2004) Accumbens dopamin formidler den givende effekten av orosensorisk stimulering med sukrose. Matlyst 43, 11 – 3.
70. TR Stratford & AE Kelley (1999) Bevis på et funksjonelt forhold mellom nucleus accumbens shell og lateral hypothalamus som undergraver kontrollen av fôringsatferd. J Neurosci 19, 11040–11048.
71. GC Harris, M Wimmer & G Aston-Jones (2005) En rolle for laterale hypotalamiske orexin-neuroner i belønningssøk. Natur 437, 556–559.
72. C Peyron, DK Tighe, AN van den Pol et al. (1998) Nevroner som inneholder hypocretin (orexin) projiserer til flere nevronale systemer. J Neurosci 18, 9996 – 10015.
73. T Nakamura, K Uramura, T Nambu et al. (2000) Orexin-indusert hyperlocomotion og stereotypi er mediert av det dopaminergiske systemet. Hjernen Res 873, 181 – 187.
74. TM Korotkova, OA Sergeeva, KS Eriksson et al. (2003) Excitasjon av ventrale tegmentale området dopaminerge og nondopaminerge nevroner av orexiner / hypocretins. J Neurosci 23, 7 – 11.
75. TA Hare, J O'Doherty, CF Camerer et al. (2008) Dissosierer rollen til den orbitofrontale cortex og striatum i beregningen av målverdier og prediksjonsfeil. J Neurosci 28, 5623–5630.
76. CS Soon, M Brass, HJ Heinze et al. (2008) Ubevisste determinanter for frie beslutninger i den menneskelige hjernen. Nat Neurosci 11, 543 – 545.
77. A Bechara, H Damasio, D Tranel et al. (1997) Bestem fordel med fordel før du kjenner til den fordelaktige strategien. Vitenskap 275, 1293 – 1295.
78. KM Hurley, H Herbert, MM Moga et al. (1991) Efferente projeksjoner av den infralimbiske cortex av rotten. J Comp Neurol 308, 249 – 276.
79. HT Ghashghaei & H Barbas (2001) Nevral interaksjon mellom basal forhjernen og funksjonelt distinkte prefrontale cortices i rhesusapen. Nevrovitenskap 103, 593–614.
80. M Tettamanti, E Rognoni, R Cafiero et al. (2012) Tydelige veier for nevralkobling for forskjellige grunnleggende følelser. Neuroimage 59, 1804 – 1817.
81. MJ Westerhaus & AD Loewy (2001) Sentral representasjon av det sympatiske nervesystemet i hjernebarken. Brain Res 903, 117–127.
82. ND Volkow & RA Wise (2005) Hvordan kan rusavhengighet hjelpe oss med å forstå fedme? Nat Neurosci 8, 555–560.
83. ND Volkow, GJ Wang, JS Fowler et al. (2008) Overlappende neuronale kretsløp i avhengighet og overvekt: bevis på systempatologi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363, 3191 – 3200.
84. ML Pelchat (2002) Av menneskelig trelldom: mattrang, besettelse, tvang og avhengighet. Fysiol Behav 76, 347 – 352.
85. AS Levine, CM Kotz & BA Gosnell (2003) Sukker: hedoniske aspekter, neuroregulering og energibalanse. Am J Clin Nutr 78, 834S – 842S.
86. AE Kelley & KC Berridge (2002) Nevrovitenskapen ved naturlige belønninger: relevans for vanedannende stoffer. J Neurosci 22, 3306–3311.
87. PS Grigson (2002) Som medisiner mot sjokolade: separate fordeler modulert av vanlige mekanismer? Fysiol Behav 76, 389 – 395.
88. A Del Parigi, K Chen, AD Salbe et al. (2003) Er vi avhengige av mat? Obes Res 11, 493 – 495.
89. RL Corwin & PS Grigson (2009) Symposiumoversikt - Matavhengighet: fakta eller skjønnlitteratur? J Nutr 139, 617–619.
90. PJ Rogers & HJ Smit (2000) Matbehov og matavhengighet: en kritisk gjennomgang av bevisene fra et biopsykososialt perspektiv. Pharmacol Biochem Behav 66, 3–14.
91. C Davis & JC Carter (2009) Kompulsiv overspising som en avhengighetsforstyrrelse. En gjennomgang av teori og bevis. Appetitt 53, 1–8.
92. DH Epstein & Y Shaham (2010) Ostekakespisende rotter og spørsmålet om matavhengighet. Nat Neurosci 13, 529–531.
93. SH Ahmed, PJ Kenny, GF Koob et al. (2002) Nevrobiologisk bevis for hedonisk allostase assosiert med eskalerende kokainbruk. Nat Neurosci 5, 625 – 626.
94. A Markou & GF Koob (1991) Postcocaine anhedonia. En dyremodell for kokainuttak. Nevropsykofarmakologi 4, 17–26.
95. SJ Russo, DM Dietz, D Dumitriu et al. (2010) Den avhengige synapsen: mekanismer for synaptisk og strukturell plastisitet i nucleus accumbens. Trender Neurosci 33, 267 – 276.
96. SE Hyman, RC Malenka & EJ Nestler (2006) Nevrale mekanismer for avhengighet: rollen som belønningsrelatert læring og minne. Annu Rev Neurosci 29, 565–598.
97. GF Koob & M Le Moal (2005) Plastisitet av belønning neurocircuitry og den "mørke siden" av rusavhengighet. Nat Neurosci 8, 1442–1444.
98. GF Koob & M Le Moal (2008) Avhengighet og hjerne mot systemet. Annu Rev Psychol 59, 29–53.
99. NM Avena, P Rada & BG Hoebel (2008) Bevis for sukkeravhengighet: atferdsmessige og nevrokjemiske effekter av intermitterende, overdreven sukkerinntak. Neurosci Biobehav Rev 32, 20–39.
100. NT Bello, KL Sweigart, JM Lakoski et al. (2003) Begrenset fôring med planlagt sukrose-tilgang resulterer i en oppregulering av rotte-dopamintransportøren. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284, R1260 – R1268.
101. NT Bello, LR Lucas & A Hajnal (2002) Gjentatt sukrose tilgang påvirker dopamin D2 reseptor tetthet i striatum. Nevroport 13, 1575–1578.
102. P Cottone, V Sabino, L Steardo et al. (2008) Intermittent tilgang til foretrukket mat reduserer forsterkningseffektiviteten til chow hos rotter. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295, R1066 – R1076.
103. PM Johnson & PJ Kenny (2010) Dopamin D2-reseptorer i avhengighetslignende belønningsdysfunksjon og tvangsspising hos overvektige rotter. Nat Neurosci 13, 635–641.
104. JW Dalley, TD Fryer, L Brichard et al. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 reseptorer forutsier trekkimpulsivitet og kokainforsterkning. Vitenskap 315, 1267 – 1270.
105. GJ Wang, ND Volkow, PK Thanos et al. (2004) Likhet mellom overvekt og medikamentavhengighet som vurdert av nevrofunksjonell avbildning: en konseptgjennomgang. J Addict Dis 23, 39 – 53.
106. MM Boggiano, PC Chandler, JB Viana et al. (2005) Kombinert slanking og stress fremkaller overdrevne reaksjoner på opioider hos overstadig spisende rotter. Oppfør Neurosci 119, 1207 – 1214.
107. RL Corwin (2006) Bingeing rotter: en modell av periodisk overdreven atferd? Matlyst 46, 11 – 5.
108. NC Liang, A Hajnal & R Norgren (2006) Skamfôring av maisolje øker dopamin hos rotter. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R1236 – R1239.
109. CT De Souza, EP Araujo, S Bordin et al. (2005) Forbruk av et fettrikt kosthold aktiverer en proinflammatorisk respons og induserer insulinresistens i hypothalamus. Endokrinologi 146, 4192 – 4199.
110. M Milanski, G Degasperi, A Coope et al. (2009) Mettede fettsyrer gir en inflammatorisk respons hovedsakelig gjennom aktivering av TLR4-signalering i hypothalamus: implikasjoner for patogenesen av overvekt. J Neurosci 29, 359 – 370.
111. M Milanski, AP Arruda, A Coope et al. (2012) Hemming av hypothalamisk betennelse reverserer diettindusert insulinresistens i leveren. Diabetes 61, 1455 – 1462.
112. AP Arruda, M Milanski, A Coope et al. (2011) Lav grad av hypothalamisk betennelse fører til mangelfull termogenese, insulinresistens og nedsatt insulinutskillelse. Endokrinologi 152, 1314 – 1326.
113. VC Calegari, AS Torsoni, EC Vanzela et al. (2011) Betennelse i hypothalamus fører til mangelfull holmfunksjon. J Biol Chem 286, 12870 – 12880.
114. DJ Clegg, K Gotoh, C Kemp et al. (2011) Forbruk av et fettfattig kosthold induserer sentral insulinresistens uavhengig av fett. Fysiol Behav 103, 10 – 16.
115. SC Benoit, CJ Kemp, CF Elias et al. (2009) Palmitinsyre formidler hypothalaminsulinresistens ved å endre PKC-theta subcellulær lokalisering hos gnagere. J Clin Invest 119, 2577 – 2589.
116. KK Ryan, SC Woods & RJ Seeley (2012) Sentralnervesystemmekanismer som forbinder forbruket av velsmakende fettrike dietter til forsvaret for større fett. Cell Metab 15, 137–149.
117. JP Thaler, CX Yi, EA Schur et al. (2012) Fedme er assosiert med hypothalamisk skade hos gnagere og mennesker. J Clin Invest 122, 153 – 162.
118. X Zhang, G Zhang, H Zhang et al. (2008) Hypotalamisk IKKbeta / NF-kappaB og ER-stress kobler overnutrition til energiubalanse og fedme. Celle 135, 61 – 73.
119. KA Posey, DJ Clegg, RL Printz et al. (2009) Hypotalamisk proinflammatorisk lipidakkumulering, betennelse og insulinresistens hos rotter matet med et fettfattig kosthold. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E1003 – E1012.
120. E Rother, R Kuschewski, MA Alcazar et al. (2012) Hypotalamisk JNK1 og IKKbeta-aktivering og nedsatt tidlig postnatal glukosemetabolisme etter maternær perinatal fett med høyt fett. Endokrinologi 153, 770 – 781.
121. DE Cintra, ER Ropelle, JC Moraes et al. . (2012) Umettede fettsyrer vender tilbake diettindusert hypotalamisk betennelse ved overvekt. PLOS ONE 7, e30571.
122. S Gupta, AG Knight, JN Keller et al. (2012) Mettede langkjedede fettsyrer aktiverer inflammatorisk signalering i astrocytter. J Neurochem 120, 1060 – 71.
123. CB de La Serre, CL Ellis, J Lee et al. (2010) Tilhøve til fettholdig fedmeindusert fedme hos rotter er assosiert med endringer i tarmen mikrobiota og tarmen betennelse. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 299, G440 – G448.
124. N Mohammed, L Tang, A Jahangiri et al. (2012) Forhøyde IgG-nivåer mot spesifikke bakterielle antigener hos overvektige pasienter med diabetes og hos mus med kostholdsindusert fedme og glukoseintoleranse. Metabolisme. Epublisering i forkant av trykket.
125. YY Lam, CW Ha, CR Campbell et al. . (2012) Økt tarmpermeabilitet og mikrobiotaendring assosierer med mesenterisk fettbetennelse og metabolsk dysfunksjon hos diettinduserte overvektige mus. PLOS ONE 7, e34233.
126. J Henao-Mejia, E Elinav, C Jin et al. (2012) Inflammasomformidlet dysbiose regulerer progresjon av NAFLD og overvekt. Natur 482, 179 – 185.
127. E Elinav, T Strowig, AL Kau et al. (2011) NLRP6 inflammasome regulerer kolon mikrobiell økologi og risiko for kolitt. Celle 145, 745 – 757.
128. K Harris, A Kassis, G Major et al. (2012) Er tarmen mikrobiota en ny faktor som bidrar til overvekt og dens metabolske forstyrrelser? J Obes 2012, 879151.
129. M Vijay-Kumar & AT Gewirtz (2012) Er disposisjon for NAFLD og fedme overførbar? Cell Metab 15, 419-420.
130. G Paulino, Serre C Barbier de la, TA Knotts et al. (2009) Økt ekspresjon av reseptorer for orexigeniske faktorer i nodoseganglion av diettinduserte overvektige rotter. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E898 – E903.
131. G de Lartigue, Serre C Barbier de la, E Espero et al. (2011) Kostholdsindusert overvekt fører til utvikling av leptinresistens i vagale afferente nevroner. Am J Physiol Endocrinol Metab 301, E187 – E195.
132. MJ Donovan, G Paulino & HE Raybould (2009) Aktivering av bakhjernenevroner som respons på gastrointestinalt lipid dempes av høy fett, høy energi dietter hos mus som er utsatt for diettindusert fedme. Brain Res 1248, 136–140.
133. W Nefti, C Chaumontet, G Fromentin et al. (2009) Et fettfattig kosthold demper den sentrale responsen på metningsignaler innen måltid og modifiserer reseptoruttrykket til vagale afferenter hos mus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296, R1681 – R1686.
134. S Kentish, H Li, LK Philp, TA O'Donnell et al. (2012) Diettindusert tilpasning av vagal afferent funksjon. J Physiol 590, 209-221.
135. DM Daly, SJ Park, WC Valinsky et al. (2011) Nedsatt tarmafferent nervøs metthetssignalering og vagal afferent eksitabilitet i kosthold induserte overvekt hos musen. J Physiol 589, 2857 – 2870.
136. T Garland Jr, H Schutz, MA Chappell et al. (2011) Den biologiske kontrollen av frivillig trening, spontan fysisk aktivitet og daglige energiforbruk i forhold til overvekt: menneskelige og gnagerperspektiver. J Exp Biol 214, 206 – 229.
137. P Bostrom, J Wu, MP Jedrychowski et al. (2012) Et PGC1-alfavhengig myokin som driver brunfettlignende utvikling av hvitt fett og termogenese. Natur 481, 463 – 468.