Low Dopamine Striatal D2 Receptors er assosiert med Prefrontal Metabolism i obese emner: Mulige bidragende faktorer (2008)

FULL STUDIE: Low Dopamine Striatal D2 reseptorer er assosiert med pre-frontal metabolisme hos overvektige emner: Mulige medvirkende faktorer

Neuroimage. 2008 oktober 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Publisert online 2008 juni 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, f Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b og Kith Pradhanc
et nasjonalt institutt for narkotikamisbruk, Bethesda MD 20892, USA
b Nasjonalt institutt for alkoholmisbruk og alkoholisme, Bethesda MD 20892, USA
c Medisinsk avdeling Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
d Institutt for diagnostisk radiologi, Yale University School of Medicine New Haven, CT 06520-8042, USA
* Tilsvarende forfatter. National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Faks: + 1 301 443 9127. E-postadresser: E-post: [e-postbeskyttet] , E-post: [e-postbeskyttet] (ND Volkow).

Abstrakt

Dopamins rolle i hemmende kontroll er godt anerkjent, og forstyrrelse kan bidra til atferdsforstyrrelser ved overvåkning som fedme. Imidlertid er mekanismen der svekket dopamin-neurotransmisjon forstyrrer hemmende kontroll, dårlig forstått. Vi hadde tidligere dokumentert en reduksjon i dopamin D2-reseptorer hos sykelig overvektige personer. For å vurdere om reduksjonene i dopamin D2-reseptorer var assosiert med aktivitet i prefrontale hjerneregioner involvert i hemmende kontroll, vurderte vi forholdet mellom dopamin D2-reseptortilgjengelighet i striatum med glukosemetabolisme i hjernen (markør for hjernefunksjon) hos ti sykelig overvektige personer (BMI> 40 kg / m2) og sammenlignet det med tolv ikke-overvektige kontroller. PET ble brukt med [11C] racloprid for å vurdere D2-reseptorer og med [18F] FDG for å vurdere regional glukosemetabolisme i hjernen. Hos overvektige personer var tilgjengeligheten av striatal D2-reseptor lavere enn kontrollene og var positivt korrelert med metabolisme i dorsolateral prefrontal, medial orbitofrontal, anterior cingulate gyrus og somatosensory cortices. I kontroller var korrelasjoner med prefrontal metabolisme ikke signifikante, men sammenligninger med de hos overvektige personer var ikke signifikante, noe som ikke tillater å tilskrive assosiasjonene som unike for fedme. Assosiasjonene mellom striatal D2-reseptorer og prefrontal metabolisme hos overvektige personer antyder at reduksjoner i striatal D2-reseptorer kan bidra til overspising via deres modulering av striatal prefrontale veier, som deltar i hemmende kontroll og fremtredende tilskrivning. Sammenhengen mellom striatal D2-reseptorer og metabolisme i somatosensoriske kortikser (regioner som behandler velsmakbarhet) kan ligge til grunn for en av mekanismene som dopamin regulerer matens forsterkende egenskaper gjennom.

Nøkkelord: Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamine transportører, Raclopride, PET

Økningen i overvekt og assosierte metabolske sykdommer sett det siste tiåret har vekket bekymring for at hvis ikke kontrollert dette kan dette bli den største forebyggende folkehelsetrusselen for det 21st århundre (Sturm, 2002). Selv om flere faktorer bidrar til denne økningen i overvekt, kan økningen i mangfoldet og tilgangen til smakfull mat ikke undervurderes (Wardle, 2007). Siden mattilgjengelighet og variasjon øker sannsynligheten for overspising (se på Wardle, 2007), krever den enkle tilgangen til tiltalende mat det hyppige behovet for å hemme ønsket om å spise det (Berthoud, 2007). I hvilken grad individer avviker i sin evne til å hemme disse responsene og kontrollere hvor mye de spiser, vil sannsynligvis modulere risikoen for overspising i våre nåværende matrike miljøer (Berthoud, 2007).

Vi hadde vist at hos friske individer D2 reseptor tilgjengelighet i det striatum modulerte spiseatferdsmønsteret (Volkow et al., 2003). Spesielt tendensen til å spise når de ble utsatt for negative følelser, var negativt korrelert med tilgjengeligheten av D2-reseptoren (jo lavere D2-reseptorene er, desto større er sannsynligheten for at en person vil spise hvis han følelsesmessig stresset). I tillegg viste vi i en annen studie at sykelig overvektige personer (BMI> 40) hadde lavere enn normal D2-reseptortilgjengelighet og disse reduksjonene var proporsjonale med deres BMI (Wang et al., 2001). Disse funnene førte til at vi postulerte at lav tilgjengelighet av D2-reseptorer kunne sette en person i fare for overspising. Dette stemmer faktisk med funn som viser at blokkering av D2-reseptorer (antipsykotiske medisiner) øker matinntaket og øker risikoen for overvekt (Allison et al., 1999). Mekanismene der lav tilgjengelighet av D2-reseptoren øker risikoen for overspising er imidlertid dårlig forstått.

Nylig ble det vist at i friske kontroller var polymorfier i D2-reseptorgenet assosiert med atferdsmessige tiltak for hemmende kontroll (Klein et al., 2007). Spesielt hadde individer med genvarianten som er assosiert med lavere D2-ekspresjon mindre hemmende kontroll enn individer med genvarianten assosiert med høyere D2-reseptoruttrykk, og disse atferdsresponsene var assosiert med forskjeller i aktivering av cingulate gyrus (CG) og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), som er hjerneregioner som har vært implisert i forskjellige komponenter av hemmende kontroll (Dalley et al., 2004). Dette førte til at vi revurderte muligheten for at den høyere risikoen for overspising hos personer med lav D2-reseptortilgjengelighet også kan være drevet av DAs regulering av DLPFC og mediale prefrontale regioner, som har vist seg å delta i inhiberingen av upassende atferdsmessige tendenser (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein og Volkow, 2002). Dermed utførte vi sekundæranalyse på data fra fag som tidligere hadde blitt rekruttert som en del av studier for å evaluere endringer i D2-reseptorer (Wang et al., 2001) og hjernens glukosemetabolisme i fedme (Wang et al., 2002) og data fra aldersmatchede kontroller. Vår arbeidshypotese var at tilgjengeligheten av D2-reseptor hos overvektige personer ville være assosiert med forstyrret aktivitet i prefrontale regioner.

For denne studien hadde sykelig overvektige personer og ikke-overvektige personer blitt evaluert med Positron Emission Tomography (PET) i forbindelse med [11C] raclopride for å måle DA D2 reseptorer (Volkow et al., 1993a) og med [18F] FDG for å måle hjerne glukosemetabolisme (Wang et al., 1992). Vi antok at DA D2 reseptorer ville være assosiert med metabolisme i prefrontale regioner (DLPFC, CG og orbitofrontal cortex).

Metode

Fag
Ti sykelig overvektige personer (5 kvinner og 5 menn, gjennomsnitt 35.9 ± 10 år) med gjennomsnittlig kroppsmasse (BMI: vekt i kg delt på kvadratet i høyden i meter) på 51 ± 5 kg / m2 ble valgt fra et basseng av overvektige personer som svarte på en annonse. Tolv ikke-overvektige personer (6 kvinner og 6 menn, gjennomsnitt 33.2 ± 8 år) med gjennomsnittlig BMI på 25 ± 3 kg / m2 ble valgt for sammenligning. Deltakerne ble screenet nøye med en detaljert medisinsk historie, fysisk og nevrologisk undersøkelse, EKG, rutinemessige blodprøver og urin toksikologi for psykotrope medikamenter for å sikre at de oppfylte inkluderings- og eksklusjonskriteriene. Inkluderingskriteriene var: 1) evne til å forstå og gi informert samtykke; 2) BMI> 40 kg / m2 for overvektige personer og BMI <30 kg / m2 for sammenligningsfagene og 3) 20–55 år. Eksklusjonskriterier var: (1) nåværende eller tidligere psykiatrisk og / eller nevrologisk sykdom, (2) hodetraumer med tap av bevissthet større enn 30 minutter, (3) hypertensjon, diabetes og medisinske tilstander som kan endre hjernefunksjon, (4) bruk av anorektiske medisiner eller kirurgiske inngrep for vekttap de siste 6 månedene, (5) reseptbelagte medisiner de siste 4 ukene, (6) tidligere eller nåværende historie med alkohol- eller narkotikamisbruk (inkludert sigarettrøyking). Forsøkspersonene ble bedt om å avbryte medisiner eller kosttilskudd uten resept 1 uke før skanningen. Det ble gjort urinprøver før skanning for å sikre fravær av psykoaktiv narkotikabruk. Signerte informerte samtykke ble innhentet fra fagene før deltakelse som godkjent av Institutional Review Board at Brookhaven National Laboratory. PET-bildebehandling
PET-skanninger ble utført med en CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomograf (oppløsning 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 skiver) med [11C] raclopride og [18F] FDG. Detaljer om prosedyrer for posisjonering, arteriell og venekateterisering, kvantifisering av radiotracer og transmisjons- og utslippsskanninger er blitt publisert for [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a), og for [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Kort fortalt for [11C] racloprid ble dynamiske skanninger startet umiddelbart etter injeksjon av 4 – 10 mCi (spesifikk aktivitet> 0.25 Ci / μmol ved injeksjonstidspunktet) i totalt 60 min. For [18F] FDG ble en emisjonsskanning (20 min) tatt 35 min etter en iv-injeksjon av 4 – 6 mCi av [18F] FDG. Skanningene ble gjort samme dag; [11C] racloprideskanningen ble først utført og ble fulgt av [18F] FDG, som ble injisert 2 h etter [11C] raclopride for å tillate forfall av 11C (halveringstid 20 min). I løpet av studien ble forsøkspersoner liggende i PET-kameraet med øynene åpne; rommet var svakt opplyst og støyen ble holdt på et minimum. En sykepleier ble værende med forsøkspersonene under hele prosedyren for å sikre at forsøkspersonen ikke sovnet under studien.

Bilde- og dataanalyse
Regioner av interesse (ROI) i [11C] raclopride-bilder ble oppnådd for striatum (caudat og putamen) og for lillehjernen. ROI ble opprinnelig valgt på et gjennomsnittlig skanning (aktivitet fra 10 – 60 min for [11C] raclopride), og ble deretter projisert til de dynamiske skannene som tidligere beskrevet (Volkow et al., 1993a). Tidsaktivitetskurvene for [11C] raclopride i striatum, og lillehjernen og tidsaktivitetskurvene for uendret sporstoff i plasma ble brukt til å beregne distribusjonsvolum (DV) ved bruk av en grafisk analyseteknikk for et reversibelt system (Logan Plots) (Logan et al. ., 1990). Parameteren Bmax / Kd, oppnådd som forholdet mellom DV i striatum og den i lillehjernen (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, ble brukt som en modellparameter for DA D2 reseptor tilgjengelighet. Denne parameteren er ufølsom for endringer i cerebral blodstrøm (Logan et al., 1994).

For å vurdere korrelasjonene mellom D2-reseptortilgjengelighet og hjerneglukosemetabolisme beregnet vi korrelasjonene ved å bruke Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston et al., 1995). SPM-resultatene ble deretter bekreftet med uavhengig tegnede regioner av interesse (ROI); det vil si regioner oppnådd ved bruk av en mal som ikke ble styrt av koordinatene hentet fra SPM. For SPM-analysene ble bildene av de metabolske målene romlig normalisert ved å bruke malen som ble levert i SPM 99-pakken og deretter jevnet ut med en 16 mm isotropisk Gaussisk kjerne. Signifikans for korrelasjonene ble satt til P<0.005 (ukorrigert, 100 voksler) og de statistiske kartene ble lagt over et MR-strukturbilde. For ROI-analysen hentet vi ut regioner ved å bruke en mal som vi tidligere hadde publisert (Wang et al., 1992). Ut av denne malen valgte vi ROI-ene for medial og lateral orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) som vi antok "a priori" en assosiasjon med DA D2-reseptorer, ROI-ene for caudate og putamen, som var striatal D2-reseptorer og D2-reseptorer. ROI i parietal (somatosensorisk cortex og angular gyrus), temporal (superior og inferior temporal gyri og hippocampus), og occipital cortex, thalamus og cerebellum, som ble valgt som nøytrale ROI. Pearson-produktmomentkorrelasjonsanalyser ble utført mellom D2-reseptortilgjengelighet i striatum og de regionale metabolske målene. Signifikansnivå for korrelasjonene mellom D0.01-reseptorer og regional metabolisme fra ROI ble satt til P<0.05 og verdier på P<0.05 er rapportert som trender. Forskjeller i korrelasjonene mellom gruppene ble testet ved hjelp av en samlet test av tilfeldigheter for regresjonene og signifikans ble satt til P<XNUMX.

Resultater

Målene for striatal D2-reseptortilgjengelighet (Bmax/Kd) var signifikant lavere hos overvektige personer enn hos ikke-overvektige kontroller (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, Student t-test=2.2, P<0.05). SPM-analysen gjort på de overvektige forsøkspersonene for å vurdere korrelasjonen mellom D2-reseptortilgjengelighet og regional hjerneglukosemetabolisme viste at den var signifikant i 4 klynger som var sentrert i (1) venstre og høyre prefrontal (BA 9), CG (BA 32) og venstre lateral orbitofrontal cortex (BA 45):(2) (BA 10al); (3) ventral cingulate gyrus (BA 25) og medial orbitofrontal cortex (BA 11); og (4) høyre somatosensorisk cortex (BA 1, 2 og 3) (fig. 1, tabell 1). Fig. 1 Hjernekart oppnådd med SPM som viser områdene hvor korrelasjonene mellom striatal D2-reseptortilgjengelighet og hjerneglukosemetabolisme var signifikant. Signifikans tilsvarer P<0.005, ukorrigert, klyngestørrelse>100 voksler.

Tabell 1
Hjerneregioner der SPM avslørte signifikante (P<0.005) korrelasjoner mellom striatal D2-reseptortilgjengelighet og glukosemetabolisme En uavhengig analyse for korrelasjonene mellom DA D2-reseptortilgjengelighet i striatum og de metabolske målene ekstrahert ved bruk av ROI bekreftet SPM-funnene. Denne analysen viste at korrelasjonene var signifikante i venstre og høyre DLPFC (tilsvarende BA 9 og 10), anterior CG (tilsvarende BA 32 og 25) og den mediale orbitofrontale cortex (medial BA 11). Det bekreftet også en signifikant korrelasjon med den høyre somatosensoriske cortex (postsentral parietal cortex) (tabell 2, fig. 2). Tabell 2 Korrelasjonskoeffisienter (r-verdier) og signifikansnivåer (P-verdier) for korrelasjonene mellom målene for striatal DA D2-reseptortilgjengelighet (Bmax/Kd) og regional hjernemetabolisme hos overvektige forsøkspersoner og hos kontroller Fig. 2 Regresjonshellinger mellom DA D2-reseptortilgjengelighet (Bmax/Kd) og regional glukose/100-region infront og preμmol-region) somatosensorisk cortex. Verdiene for disse korrelasjonene er vist i tabell 2. I tillegg viste analysen ved bruk av ROI også signifikante korrelasjoner med venstre somatosensoriske cortex og viste en trend i rettvinklet gyrus og høyre caudat (tabell 2, fig. 2). Korrelasjonene med de andre kortikale (occipital, temporal og lateral orbitofrontal cortex), subkortikale (thalamus, striatum) og cerebellare regioner var ikke signifikante. I kontrast avslørte ROI-analysen i kontrollene at den eneste signifikante korrelasjonen mellom D2-reseptortilgjengelighet og metabolisme var i venstre postsentral gyrus. Det var en trend for en korrelasjon i høyre lateral orbitofrontal cortex og i rettvinklet gyrus.

Diskusjon

Her viser vi at hos sykelig overvektige individer DA D2 reseptor tilgjengelighet var assosiert med metabolsk aktivitet i prefrontale regioner (DLPFC, medial orbitofrontal cortex og fremre CG). Disse regionene har alle vært involvert i regulering av matforbruk og i hyperfagi av overvektige individer (Tataranni et al., 1999, Tataranni og DelParigi, 2003). Vi viser også en betydelig sammenheng med metabolisme i somatosensorisk cortex (postcentral cortices) som var signifikant både hos overvektige og ikke-overvektige kontroller (bare i venstre region). Mens vi antok at korrelasjonene med de prefrontale regionene var assosiasjonen til den somatosensoriske cortex et uventet funn.

Forening mellom D2-reseptorer og prefrontal metabolisme

Den signifikante assosiasjonen mellom tilgjengelighet av D2-reseptorer og metabolisme i prefrontale regioner stemmer overens med våre tidligere funn hos medikamentavhengige personer (kokain, metamfetamin og alkohol) der vi viste at reduksjonene i D2-reseptorer var assosiert med redusert metabolisme i prefrontale kortikale regioner ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). Tilsvarende hos individer med stor familierisiko for alkoholisme, dokumenterte vi en sammenheng mellom D2-reseptortilgjengelighet og prefrontal metabolisme (Volkow et al., 2006). Både fedme og avhengighet har felles manglende evne til å begrense atferden til tross for bevissthet om dens negative effekter. I den grad prefrontale regioner er involvert i forskjellige komponenter av hemmende kontroll (Dalley et al., 2004), postulerer vi at den lave D2-reseptortilgjengeligheten i striatum av overvektige personer (Wang et al., 2001) og i gnagermodeller av fedme (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) kan bidra til fedme delvis via DAs modulering av prefrontale regioner som deltar i hemmende kontroll.

Funnene antyder også at dopaminerg regulering av prefrontale regioner som det angår risikoen for fedme kan mediteres gjennom D2-reseptorer. Dette stemmer overens med genetiske studier, som spesifikt har implisert D2-reseptorgen (TAQ-IA-polymorfisme), som en som er involvert i sårbarhet for overvekt (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat og Oscar- Berman, 2005). Videre ble TAQ-IA-polymorfisme, som ser ut til å resultere i lavere D2-reseptornivå i hjerne (striatum) (Ritchie og Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999), nylig funnet å være assosiert med nedsatt evne til å hemme atferd som resulterer i negative konsekvenser og med nedsatt aktivering av prefrontale regioner (Klein et al., 2007). Tilsvarende prekliniske studier har vist at dyr med lave D2-reseptornivåer er mer impulsive enn deres søskenbarn med høye D2-reseptornivåer (Dalley et al., 2007). Funnene fra vår studie gir derfor ytterligere bevis på at assosiasjonen av D2-reseptorer med hemmende kontroll og med impulsivitet delvis er mediert av deres modulering av prefrontale regioner. I denne forbindelse er det interessant å merke seg at morfologiske studier i hjernen har rapportert reduserte gråstoffvolumer i prefrontal cortex hos overvektige personer sammenlignet med magre individer (Pannacciulli et al., 2006).

Forbindelsen mellom D2-reseptorer og DLPFC er spesielt interessant siden denne regionen nylig ble implisert i endogen hemming av forsettlig handling (Brass og Haggard, 2007). Beviset for at nevronaktivitet går foran et individs bevisste bevissthet om intensjon med 200–500 ms (Libet et al., 1983), har ført til at noen har stilt spørsmålstegn ved begrepet “fri vilje” bak tilsiktede handlinger og foreslått at kontroll reflekterer evnen til å hemme handlinger vi ikke ønsker. Det ble faktisk antydet at denne vetomakten eller "fri vil ikke" kan være slik vi utøver "fri vilje" (Mirabella, 2007). I tilfelle av fedme kan man postulere at eksponering for mat eller matkondisjonerte signaler vil resultere i ikke-frivillig aktivering av nevronale systemer involvert i anskaffelse og spising av maten, og at kontrollen gjenspeiler evnen til å hemme disse forsettlige handlingene for å ønske å spise maten. Man kan tenke seg hvor feil funksjon av DLPFC, som muliggjør hemming av handlinger som resulterer i negative utfall, for eksempel å spise når vi ikke er sultne fordi vi ikke ønsker å gå opp i vekt, kan føre til overspising. Imagingfunn som viser større reduksjoner i aktivering av DLPFC etter et måltid hos overvektige personer enn hos magre individer støtter denne hypotesen (Le et al., 2006).

Forbindelsen mellom D2-reseptortilgjengelighet og medial orbitofrontal cortex (OFC) og fremre CG er i samsvar med deres involvering i appetittregulering (Pliquett et al., 2006). Det er flere måter man kan foreslå som forstyrret dopaminerg aktivering av OFC og CG kan øke risikoen for overspising.

Den mediale OFC er involvert i salienceattribusjon inkludert verdien av mat (Rolls og McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay og Schultz, 1999) og dermed kan dens aktivering sekundær til matindusert DA-stimulering resultere i en intens motivasjon å konsumere mat med en samtidig manglende evne til å hemme den. Fordi forstyrrelse i OFCs aktivitet resulterer i svekkelse i reversering av lærte assosiasjoner når en forsterkning er devaluert (Gallagher et al., 1999), kan dette føre til fortsatt spising når verdien av mat er devaluert av metthetsfølelse og kan forklare hvorfor skade på OFC er assosiert med tvangsmessig atferd inkludert overspising (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). OFC deltar også i læring av stimulusforsterkende assosiasjoner og kondisjonering (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) og kunne derfor delta i kondisjonert cue fremkalt fôring (Weingarten, 1983). Dette er relevant fordi matinduserte konditionerte responser svært sannsynlig bidrar til overspising uavhengig av sult-signaler (Ogden og Wardle, 1990).

Dorsal CG (BA 32) er involvert i hemmende kontroll i situasjoner som krever overvåking av aktivitet og dermed dens forstyrrede aktivitet sammen med den av DLPFC som den interagerer med (Gehring og Knight 2000) vil sannsynligvis ytterligere svekke evnen til den overvektige personen. å hemme tendensen til å overspise. Den ventrale CG (BA 25) er involvert i å formidle følelsesmessige reaksjoner på fremtredende stimuli (givende så vel som aversiv) (Elliott et al., 2000) og bildediagnostiske studier har vist at BA 25 aktiveres av naturlige og medikamentelle belønninger (Breiter et. al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Dermed kunne den negative assosiasjonen mellom D2-reseptorer og tendensen til å spise når de ble utsatt for negative følelser vi tidligere rapporterte i sunne kontroller (Volkow et al., 2003) kunne formidles ved modulering av BA 25.

Forbindelsen mellom metabolsk aktivitet i prefrontale regioner og D2-reseptorer kan reflektere anslag til den prefrontale cortex fra ventral og dorsal striatum (Ray og Price, 1993), som er regioner involvert i forsterkende og motiverende effekter av mat (Koob og Bloom, 1988) og / eller fra det ventrale tegmentalområdet (VTA) og substantia nigra (SN), som er de viktigste DA-anslagene til striatum (Oades og Halliday, 1987). Imidlertid sender den prefrontale cortex også projeksjoner til striatum slik at assosiasjonen kan reflektere den prefrontale reguleringen av DA striatal aktivitet (Murase et al., 1993).

Hos ikke-overvektige kontroller var korrelasjonene mellom D2-reseptor og prefrontal metabolisme ikke signifikant. I tidligere funn hadde vi vist signifikant sammenheng mellom D2-reseptor og prefrontal metabolisme hos avhengige personer med lav D2-reseptortilgjengelighet, men ikke i kontroller (Volkow et al., 2007)Sammenligning av korrelasjoner mellom overvektige og kontrollgrupper var imidlertid ikke signifikant, noe som antyder at det er usannsynlig at assosiasjonen mellom D2-reseptorer og prefrontale metabolisme er unik for overvekt (eller til avhengighet i henhold til Volkow et al., 2007). Det er mer sannsynlig at de sterkere korrelasjonene som er sett hos overvektige individer gjenspeiler det større spekteret av striatal D2-reseptormål hos overvektige (Bmax / Kd-området 2.1 – 3.7) enn hos kontrollpersoner (Bmax / Kd-området 2.7 – 3.8).

Ved tolkning av disse funnene er det også viktig å vurdere at [11C] raclopride er en radiotracer hvis binding til D2-reseptorer er følsom for endogen DA (Volkow et al., 1994), og reduksjonene av D2-reseptortilgjengelighet hos overvektige personer kan reflektere lav reseptornivåer eller økninger i DA-frigjøring. Prekliniske studier på dyremodeller for overvekt har dokumentert reduksjon i konsentrasjonen av D2-reseptorer (Thanos et al., 2008), noe som antyder at reduksjonene i overvektige personer reflekterer reduksjoner i D2-reseptornivåer.

Korrelasjon mellom D2R og somatosensorisk cortex

Vi hadde ikke "a priori" antatt en sammenheng mellom D2-reseptorer og metabolisme i somatosensorisk cortex. Sammenlignet med frontale eller temporale regioner er det relativt lite som er kjent om DAs innflytelse i parietal cortex. I den menneskelige hjerne er konsentrasjonen av D2-reseptorer og D2 mRNA i parietal cortex, mens det er mye lavere enn i subkortikale regioner, ekvivalent med det som er rapportert i frontal cortex (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Selv om det er begrenset litteratur om den somatosensoriske hjernebarkens rolle i matinntak og fedme. Imaging studier rapporterte aktivering av den somatosensoriske cortexen hos personer med normal vekt med eksponering for visuelle bilder av matvarer med lite kaloriinnhold (Killgore et al., 2003) og med metthet (Tataranni et al., 1999), og vi hadde vist høyere metabolisme enn baseline i den somatosensoriske hjernebarken hos overvektige personer (Wang et al., 2002). Også en nylig studie rapporterte at hos overvektige personer med leptinmangeladministrering av leptin normaliserte kroppsvekten og reduserte hjerneaktivering i parietal cortex mens de så på matrelaterte stimuli (Baicy et al., 2007). Den funksjonelle tilkoblingen mellom striatum og den somatosensoriske cortexen ble nylig bekreftet for den menneskelige hjerne av en metaanalysestudie på 126 funksjonelle avbildningsstudier, som dokumenterte koaktivering av den somatosensoriske cortexen med dorsal striatum (Postuma og Dagher, 2006 ). Fra sammenhengen i studien kan vi imidlertid ikke fastslå retningen for foreningen; så vi kan ikke bestemme om assosiasjonen med D2-reseptorer gjenspeiler DAs modulering av den somatosensoriske cortexen og / eller innflytelsen fra den somatosensory cortexen på tilgjengeligheten av striatal D2-reseptor. Faktisk er det rikelig med bevis på at den somatosensoriske cortex påvirker hjernens DA-aktivitet, inkludert striatal DA-frigjøring (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Det er også bevis for at DA modulerer den somatosensoriske cortexen i den menneskelige hjerne (Kuo et al., 2007). I den grad DA-stimulering signaliserer effektivitet og letter kondisjonering (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), vil DAs modulering av den somatosensoriske cortexens respons på mat trolig spille en rolle i dannelsen av kondisjonert tilknytning mellom mat og matrelatert miljø. signaler og i den forbedrede forsterkningsverdien av mat som forekommer i fedme (Epstein et al., 2007).

Studiebegrensninger

En begrensning for denne studien er at vi ikke oppnådde nevropsykologiske tiltak, og at vi dermed ikke kan vurdere om aktiviteten i prefrontale regioner er assosiert med atferdsmessige tiltak for kognitiv kontroll hos disse overvektige forsøkspersonene. Selv om nevropsykologiske studier på overvekt er begrenset og funnene er forvirret av de medisinske komplikasjonene av overvekt (dvs. diabetes og hypertensjon), er det bevis på at hos overvektige personer kan hemmende kontroll forstyrres. Sammenlignet med enkeltvektige individer foretar overvektige personer mindre fordelaktige valg, noe som er et funn som er i samsvar med nedsatt hemmende kontroll og med prefrontal dysfunksjon (Pignatti et al., 2006). Dessuten er hyppigheten av ADHD (hyperaktivitetsforstyrrelse), som involverer forstyrrelse i impulsivitet, forhøyet hos overvektige individer (Altfas, 2002). Tilsvarende har impulsivitet blitt koblet med høy BMI i noen populasjoner (Fassino et al., 2003), og i sunne kontroller har BMI også blitt assosiert med ytelse i oppgaver med utøvende funksjon som medierer impulsivitet (Gunstad et al., 2007).

Mens vi i denne artikkelen fokuserer på hvilken rolle den prefrontale cortex har på hemmende kontroll og impulsivitet, erkjenner vi at den prefrontale cortex er involvert i et bredt spekter av kognitive operasjoner, hvorav mange ikke blir forstyrret i overvektige fag (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Det er mulig at funksjonene til den prefrontale cortex som bidrar til overvekt, er de som er følsomme for DA-modulasjon via striatal prefrontale veier (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).