J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.
Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Kjøle LM.
kilde
Institutt for anatomi og cellbiologi, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A5C1, Canada.
Abstrakt
Methamphetamine (Meth) brukere rapporterer om å ha økt seksuell nytelse, mange seksuelle partnere og engasjert seg i ubeskyttet sex på grunn av tap av hemmende kontroll. Denne tvangsmessige seksuelle atferden bidrar til økt forekomst av seksuelt overførbare infeksjoner, men det nevrale grunnlaget for dette er ukjent. Vi har tidligere etablert et paradigme for kompulsiv seksuell atferd hos hannrotter der visceral sykdom indusert av litiumklorid ble parret med seksuell atferd (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Den nåværende studien undersøkte effekten av gjentatt Meth-administrering på seksuell ytelse, tvangsmessig seksuell atferd og sex eller Meth-belønning. Først viste resultatene at syv daglige administrasjoner av 2 mg / kg, men ikke 1 mg / kg, Meth økte forsinkelser for å starte parring. Denne svekkelsen var tydelig 30 minutter etter sist Meth-administrering, men spredte seg etter 1 eller 7 d av påfølgende avholdenhet. Gjentatt 1 mg / kg Meth-eksponering resulterte i tvangsmessig kjønnssøkende oppførsel 2 uker etter siste Meth-administrasjon. Denne effekten var avhengig av at Meth-administrering var samtidig med seksuell erfaring og ble ikke observert hos seksuelt erfarne dyr som fikk Meth alene. Samtidig forbedret samtidig Meth og seksuell opplevelse betinget stedpreferanse (CPP) for Meth, og for samtidig Meth og parring sammenlignet med Meth eller parring alene. Derimot ble CPP for parring alene redusert. Til sammen indikerer disse dataene at sammenhengen mellom medikamentbruk og parring kan være nødvendig for uttrykk for tvangsmessig seksuell atferd og er korrelert med økt belønning som søker etter samtidig Meth-eksponering og parring.
Introduksjon
Seksuelle helsemessige sykdommer innen rusmisbruk har økt bevisstheten om effekten av rusmiddelmisbruk på seksuell atferd, da kronisk narkotikabruk er forbundet med usikker seksuell praksis som resulterer i økt forekomst av seksuelt overførbare infeksjoner, inkludert humant immunsviktvirus (HIV) (Crowe og George, 1989; Peugh og Belenko, 2001; Sánchez et al., 2002; Raj et al., 2007; Fisher et al., 2011). Disse effektene av legemidler på seksuell oppførsel er godt dokumentert for psykostimulerende metamfetamin (Meth). Meth-brukere rapporterer ofte økt seksuell lyst, oppmuntring og glede og identifiserer disse faktorene som primær motivasjon for narkotikabruk (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Grønn og Halkitis, 2006). Videre er Met misbruk vanligvis forbundet med tap av hemmende kontroll av kjønnsadferd eller seksuelt kompulsiv oppførsel (Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Grønn og Halkitis, 2006) og økt forekomst av HIV (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; Parsons og Halkitis, 2002).
Menneskelige rapporter som demonstrerer Meth bruk som en prediktor for seksuell risikoadferd er basert på selvrapporter fra kroniske Meth-brukere som mangler en pålitelig måling for forholdet mellom Meth-bruk og seksuell adferd (Frohmader et al., 2010b). Derfor er det nødvendig å undersøke Met-induserte endringer i seksuell oppførsel under kontrollerte eksperimentelle innstillinger ved hjelp av en dyremodell for å forstå den komplekse tilknytningen mellom Meth og seksuell oppførsel.
Nylig har vårt laboratorium undersøkt effektene av akutt Meth på tvangssøken hos mannlige rotter (Frohmader et al., 2010a). Disse studiene brukte et betinget sex aversjonsparadigm hvor mannlige rotter lærte å knytte parring med påfølgende visceral sykdom (Peters, 1983; Agmo, 2002). Når denne sammenhengen mellom parring og aversive stimulus ble etablert, ville dyrene ikke initiere parringsadferd (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Meth forbehandling av en enkelt injeksjonsuke før kondisjonering forstyrret oppkjøpet av hemmede seksuelle responser (Frohmader et al., 2010a). Således søkte Met-forbehandlede hannrotter etter seksuell oppførsel, selv om parring var forbundet med en aversive stimulus; dette ble kalt maladaptive eller compulsive parring.
Som tidligere studier som testet effektene av en akutt narkotikainjeksjon og undersøkelse av effekten av gjentatt Meth på mannlig rotte, er seksuell atferd begrenset, hovedmålet med den nåværende studien var å undersøke effekten av gjentatt Meth-administrasjon på ulike sider av seksuell oppførsel, inkludert ytelse, tvangssøken av sex og belønning. For det første ble effekten av gjentatt Meth på parring testet etter legemiddeladministrasjon og etter perioder med rusmiddelavbrudd å skille mellom kort- og langtidseffekter av Meth på seksuell funksjon. Deretter ble effekten av gjentatt Met-administrasjon på maladaptiv sexadferdighet undersøkt, gjennomføring av det betingede seks aversjonsparadigmet. I tillegg ble det bestemt om lærte foreninger mellom gjentatt Metx-eksponering og seksuell oppførsel var avgjørende for effekten av Meth på maladaptiv seksuell oppførsel. Endelig ble det undersøkt om gjentatt Metx-eksponering resulterer i økt belønning for Meth og / eller parring, som bestemt av CPP-paradigmer.
Materialer og metoder
Fag
Voksne mannlige Sprague Dawley-rotter (210-225 g) ble hentet fra Charles River Laboratories og innkapslet i samme kjønnspar i standard plexiglassburer (hjemmeburger) som inneholdt deler av PVC-rør for miljømessig anrikning. Dyr ble plassert i et rom opprettholdt ved en 12 / 12 h reversert lys / mørk syklus (lyser av ved 11: 00 AM) med mat og vann tilgjengelig ad libitum. All testing ble utført under den mørke syklusen under rød belysning. Stimulusfamilier (200-225 g; Charles River Laboratories) som ble brukt til seksuell oppførsel, ble bilateralt ovariectomized og fikk et subkutant implantat som inneholdt 5% østradiolbenzoat og 95% kolesterol. For å indusere seksuell reseptivitet ble kvinner administrert 0.5 mg progesteron i 0.1 ml sesamolje (sc) 4 h før seksuell oppførsel. Eksperimentelle prosedyrer ble godkjent av Dyrpleieutvalget ved Universitetet i Vest-Ontario og University of Michigan-komiteen for dyrepleie og bruk, og var i samsvar med retningslinjer fastsatt av det kanadiske rådet for dyrepleie og nasjonale institutter for helse.
Eksperimentelle design
Seksuell oppførsel
Det nåværende eksperimentet undersøkte effekten av gjentatt Meth på seksuell ytelse og motivasjon umiddelbart etter injeksjon av narkotika og følgende rusmiddelperioder. Trettito mannlige rotter fikk seksuell erfaring i separate testburer (parringsarealer, 60 × 45 × 50 cm) som inneholdt rent sengetøy i løpet av fem to ukers parringstimer. I løpet av hver paringsøkt fikk menn tillate seg med en mottakelig kvinne til skjermen av en utløsning eller for 1 h, uansett hva som først oppstod. En uke etter den siste parringsøkten ble hannene hentet til eksperimentelle prosedyrer og mottatt en subkutan injeksjon av 1 ml / kg saltløsning i tre påfølgende dager. Etter hver injeksjon ble dyr plassert i Plexiglas-lokomotoriske aktivitetskamre (40.5 × 40.5 cm; Med Associates) utstyrt med 16 × 16 fotobild-arrays; bevegelsesaktivitet ble registrert for 30 min. I tillegg til å registrere ambulatorisk oppførsel etter behandlingsinjeksjon, ga menn i de lokomotoriske kamrene et medikament-assosiert miljø som er forskjellig fra det for parringsoppførsel. Deretter fikk menn en daglig injeksjon av 1 eller 2 mg / ml / kg Meth eller vehikel (saltvann, 1 ml / kg; n = 11 hver) for 7 sammenhengende dager. Etter hver injeksjon ble menn plassert i lokomotoriske aktivitetskamre, og lokomotorisk aktivitet ble registrert for 30 min, hvorpå de vendte tilbake til deres holdeburger. På den siste dagen med Metadosering ble hannene fjernet fra lokomotorisk aktivitetskammer etter 30 min og plassert i parringsarenaen for å teste for virkninger av Meth på seksuell oppførsel. Dyr ble testet igjen for seksuell oppførsel i parringsarenaene etter 1 d eller 1 uken med narkotikaavhold.
Under parringssesjonene ble det observert og registrert standardparametre for seksuell oppførsel, inkludert latens for å montere (tid fra innføring av kvinne til første montering) og intromisjon (tid fra innføring av kvinne til første intromisjon), som indikerer seksuell motivasjon (Hull et al., 2002), samt latens til utløsning (tid fra første intromisjon til utløsning), antall mounts og intromissjoner før utløsning, og postejaculatory intervall, som er tiltak for seksuell ytelse (Hull et al., 2002; Pfaus, 2009). Forskjeller mellom gruppene ble bestemt for hver parameter for seksuell atferd ved hjelp av ikke-parametrisk Kruskal – Wallis-analyse og Dunn's post hoc sammenligninger, på signifikansnivåer av 0.05.
Lokomotorisk aktivitet
Lokomotorisk aktivitet etter hver Meth-injeksjon ble analysert ved hjelp av Med Associates analyseprogramvare som tilbakelagt avstand innen 5 min intervaller. Gruppeforskjeller ble undersøkt ved hjelp av ikke-parametrisk Kruskal – Wallis analyse og Dunn post hoc sammenligninger. For å undersøke Met-indusert lokomotorisk sensibilisering ble Meth-indusert aktivitet i løpet av den siste 10-minen av testen sammenlignet mellom den første og den syvende injeksjonsdagen i hver dosisbehandlingsgruppe ved bruk av paret t tester. Et signifikansnivå på 0.05 ble anvendt på alle sammenligninger.
Tilstandsdyktig sex aversjon
Eksperiment 1.
Først ble 50 hanrotter hentet til saltinjeksjon i tre påfølgende dager, og hannene fikk seksuell erfaring under tre parringssessioner. Før hver paringsøkt ble dyr injisert med enten 1 mg / kg Meth eller 1 ml / kg saltløsning (sc), plassert i parringsarenaer, og 30 min senere fikk lov til å parre med en mottakelig kvinne til utløsning eller 1 h. Parametre for seksuell oppførsel ble registrert og analysert (se seksuell oppførsel, ovenfor). To uker senere ble dyr underkastet et betinget sex aversjonsparadigm. Hannene ble delt inn i fire eksperimentelle grupper etter forbehandling (Met eller saltvann) og kondisjonering [litiumklorid (LiCl) -paired eller -unpaired]; grupper ble saltoppløsningern = 12), Met-unpaired (n = 12), saltvannsparert (n = 13) og Meth-paired (n = 13). Det betingede aversjonsparadigmet besto av åtte påfølgende 2 d-kondisjonstester. I løpet av den første dagen ble alle hanner plassert i parringsarenaen for en 10 min oppholdsperiode, hvoretter en mottakelig kvinne ble introdusert. Hunnene ble duftet ved å snu mandelolje på nakken og baksiden av halen før parring, da olfaktoriske tegn har blitt vist å legge til rette for mannlig tilnærming og å styrke kondisjonering (Lawrence og Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Hannene fikk lov til å parre for 30 min eller til en utløsning. Hvis intromissjoner ikke fant sted innen den første 15-min, ble parring avsluttet. Ett minutt etter utløsning eller prøveavslutning ble menn gitt en 127.2 mg / kg intraperitoneal injeksjon av 10 ml / kg LiCl (parret hann) eller saltvann (uparret menn). LiCl eller saltoppløsning ble administrert uavhengig av om parring skjedde. Dagen etter oppnådde uparede menn en 10 ml / kg injeksjon av LiCl mens parrede menn mottok saltoppløsning. Dyrene ble returnert til hjemmet buret etter injeksjoner.
Eksperiment 2.
For å teste om virkningen av Meth-forbehandling på betinget seks aversjon var avhengig av samtidig eksponering for Meth og parring eller på grunn av Meth alene, ble det utført et ytterligere eksperiment. Mannrotter (n = 20) fikk seksuell erfaring i løpet av fem parringsøkter, men uten met eller saltvannbehandlinger (n = 10 hver). I stedet 1 uke etter seksuell erfaring mottok de syv en gang daglig injeksjoner av enten Meth (1 mg / kg, sc) eller saltvann og 2 uker senere ble utsatt for det betingede seks aversjonsparadigmet (se Eksperiment 1 ovenfor).
For begge forsøk og under hver konditioneringsforsøk ble parametere for seksuell oppførsel analysert og gruppevariasjoner ble bestemt for hver konditioneringsforsøk ved bruk av en toveis ANOVA (faktorer: Met / saltoppløsning, kondisjonering). Pearson χ2 Analyse ble brukt til å sammenligne forskjeller mellom grupper i prosentandeler av menn som viste monteringer, intromissjoner eller utløsning innenfor hver kondisjonsspor.
Foretrukket plasspreferanse
For å teste om Meth-forbehandling påvirket belønning for Meth eller seksuell atferd, ble det utført CPP-eksperimenter. Et apparater med tre rom (Med Associates) som inneholder to større ytre kamre (28 × 22 × 21 cm) med skillevisuelle og taktile signaler og skilt av et lite sentralt rom (13 × 12 × 21 cm), ble brukt til alle CPP-eksperimenter . Dører på begge sider av det sentrale rommet skilte kamrene fra hverandre, og kunne heves for å tillate dyrenes frie bevegelse gjennom apparatet, eller senkes for å begrense dem til et bestemt område. Apparatet var utstyrt med fotostråler for å måle tiden i hvert kammer. Den første dagen ble det gjennomført en 15 min forprøve for å bestemme hvert dyrs første kammerpreferanse, hvorved hvert dyr fikk streife fritt mellom kamrene i CPP-apparatet. Ingen signifikante preferanser for begge kammer ble oppdaget mellom eksperimentelle grupper. Dyr ble ekskludert fra studien hvis de viste en utvidet preferanse for et bestemt kammer (en forskjell over 120 s; vist av <10% av forsøkspersonene). Konditionering ble utført i løpet av dag 2 og 3. Under kondisjonering ble det opprinnelig uforetrukne kammeret (paret kammer) parret med en belønningsmanipulasjon i 30 minutter. Det opprinnelig foretrukne kammeret (uparret kammer) ble parret med en kontrollmanipulasjon. Rekkefølgen der dyrene ble eksponert for de sammenkoblede og uparrede kamrene, ble motvektet i hver eksperimentgruppe. En posttest som var prosessuelt identisk med pretesten ble gjennomført på den fjerde og siste dagen.
Eksperiment 1.
Først ble 50 hanrotter hentet til saltinjeksjon i tre påfølgende dager, og hannene fikk seksuell erfaring under tre parringssessioner. Under hver parringsøkt ble dyr injisert med enten 1 mg / kg Meth eller 1 ml / kg saltløsning (sc), plassert i testburer, og 30 min senere fikk lov til å parre med en mottakelig kvinne til utløsning eller 1 h. Parametre for seksuell oppførsel ble registrert og analysert (for beskrivelse, se Seksuell oppførsel, ovenfor). En uke senere ble dyrene fordelt på fire eksperimentelle grupper som var tilpasset medisinbehandling og seksuell ytelse for CPP-testing. Under kondisjonering ble menn injisert med enten Meth eller saltvann (som matchet den tidligere medisinske behandlingen), og 30 min ble senere tillatt å mate til utløsning. Et minutt etter utløsning ble dyret plassert i det parrede kammeret. Det opparbeide kammeret var forbundet med enten en injeksjon (met eller saltvann) eller parring uten injeksjon. Etter posttest, en preferansepoengsum (prosentandelen av tid brukt i parret kammer under pretest og posttest, beregnet som tid brukt på parret kammer divisjonert med tiden i paret + uparret kammer × 100) og CPP score (Experiment 1; forskjell i Tid brukt i parret kammer under posttest minus pretest) ble beregnet for hvert fag. Preferencepoengene ble sammenlignet innenfor eksperimentelle grupper ved å bruke paret t tester og CPP-score ble sammenlignet mellom eksperimentelle grupper ved bruk av en enveis ANOVA og Fishers minst signifikante forskjellstest for post hoc sammenligninger, alle med 95% konfidensnivåer.
Eksperiment 2.
For å teste om effekter av Meth-forbehandling på CPP for Meth eller parring var avhengig av samtidig eksponering for Meth og parring eller på grunn av Meth alene, ble det utført et ytterligere eksperiment. Mannrotter mottok Meth (1 mg / kg) og parret samtidig for 4 sammenhengende dager (n = 10). To kontrollgrupper forble seksuelt naive og fikk enten Meth eller saltvann (n = 10 hver). En uke senere ble CPP for Meth utført. Alle menn mottok en injeksjon av Meth i det parrede kammeret, og en saltinjeksjon ble assosiert med det opparbeide kammeret. Preference score ble beregnet og sammenlignet i eksperimentelle grupper ved å bruke paret t tester med signifikansnivå av 0.05.
Eksperiment 3.
For å teste om samtidig eksponering for Meth og parring er kritisk for endret seksuell belønning, ble det gjennomført en paraply-CPP-studie. Mannrotter fikk enten Meth (1 mg / kg) eller saltløsning samtidig med parring i fire påfølgende dager (n = 10 hver). En uke senere ble CPP for seksuell oppførsel testet. Alle hanner ble plassert i det parrede kammeret etter parring og ingen parring var forbundet med det uparbeide kammeret. Preference score ble beregnet og sammenlignet i eksperimentelle grupper ved å bruke paret t tester med signifikansnivå av 0.05.
Konditionert sted aversjon
For å teste om meteksponering endrer følsomhet overfor LiCl-indusert sykdom, ble det utført et betinget stedaversjon (CPA) -forsøk. CPA-testing ble utført i løpet av den første halvdel av den mørke perioden ved å bruke det samme apparatet som det som ble brukt for CPP-eksperimenter (se Tilstandsbetingelser ovenfor). I tre påfølgende dager fikk mannlige rotter seksuell erfaring samtidig med Meth (1 mg / kg) eller saltvann (n = 10 hver). En uke senere mottok alle menn en LiCl-injeksjon (10 ml / kg, ip) parret med det først foretrukne kammeret, mens en ekvivalent dose saltvann ble assosiert med det i utgangspunktet upreferente kammer. Etter den ettertestede, gjennomsnittlige preferansepoengsummen (prosentandelen tid brukt i parret kammer under pretest og posttest, beregnet som tid brukt på parret kammer divisjonert med tiden i paret + uparret kammer × 100) og CPA-poengsum (forskjell i tid brukt i det parrede kammeret under posttest minus pretestet) ble beregnet for hvert fag. Preferencepoengene ble sammenlignet innenfor eksperimentelle grupper ved å bruke paret t tester, mens CPA-poengene ble sammenlignet mellom eksperimentelle grupper ved hjelp av uparget t tester, alle med signifikansnivå av 0.05.
Resultater
Seksuell oppførsel
Meth signifikant påvirket igangsetting av seksuell atferd når parring ble testet 30 min etter den siste legemiddelinjeksjonen. Denne effekten var doseavhengig av 2 mg / kg, men ikke 1 mg / kg, Meth. Meth økte signifikant fjell- og intromissjonslatenser (p = 0.001 og 0.002, henholdsvis) sammenlignet med saltkontroller (Fig. 1A). Meth påvirket ikke prosentandelen av menn som initierte atferd, og 100% av mennene parret i alle tre behandlingsgruppene. Meth hadde ikke langsiktige effekter på oppstart av seksuell atferd, da Meth-forbehandlede hanner ikke viste endret parringsadferd i forhold til saltoppløsningsbehandlede kontroller når parring ble testet under avbruddstidene 1 og 7 (Fig. 1B,C). Endelig påvirket Meth ikke seksuell ytelse når som helst, da det ikke var noen effekt på latens til utløsning (Fig. 1) eller antall monteringer og intromisser (data ikke vist). Dermed gjentatt Meth nedsatt initiering av parring når testet kort tid etter administrering, men hadde ikke langsiktige effekter på seksuell motivasjon eller ytelse.
Effekter av gjentatt Meth på seksuell ytelse. A-C, Latercies for montering (ML), intromisjon (IL) og utløsning (EL) etter administrering av 0, 1 eller 2 mg / kg Meth 30 min etter den syvende og siste legemiddelinjeksjonenA) og narkotikaavholdsdagen 1 (B) og 7 (C). Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM. * Vesentlige forskjeller fra saltvannsinnsprøytede hanner (p <0.05).
Lokomotorisk aktivitet
Meth ved enten 1 eller 2 mg / kg doser økt lokomotorisk aktivitet sammenlignet med kontroller (p <0.001, 1 og 2 mg / kg; Fig. 2A,B). Gjentatt metadministrasjon resulterte i sensibiliserte lokomotoriske respons-hanner som ble administrert 1 mg / kg Meth viste en signifikant større lokomotorisk aktivitet etter den siste legemiddelinjeksjonen sammenlignet med den første injeksjonen (p = 0.042; Fig. 2C). I motsetning til dette resulterte 2 mg / kg Meth i betydelig redusert lokomotorisk aktivitet på den siste dagen sammenlignet med den første dagen (p = 0.009; Fig. 2C), som kan være tegn på økning i stereotypisk oppførsel.
Effekter av gjentatt Meth på lokomotorisk aktivitet. A, B, Distanse reist av menn administrert 0, 1 eller 2 mg / kg Meth etter den første (A) og sist (B) Meth injeksjon. Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM. * Vesentlige forskjeller fra kontroll for alle behandlingsgrupper (p <0.05); #signifikante forskjeller mellom 1 mg / kg alene og kontroll (p <0.05). CMet-indusert sensitivisert lokomotorisk respons. Distanse reist av menn administrert 0, 1, eller 2 mg / kg Meth etter den første og siste Meth-injeksjonen i løpet av de siste 10-minene av lokomotoriske aktivitetsopptak. Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM. * Signifikant forskjell fra seksuelt naive menn av samme behandlingsgruppe (p <0.05).
Tilstandsdyktig sex aversjon
Seksuell oppførsel
Under Meth forbehandlingsfasen av Experiment 1 var seksuell oppførsel upåvirket av 1 mg / kg Meth behandling under hver av de tre påfølgende øktene sammenlignet med saltvannsbehandlede menn (Tabell 1). Disse resultatene bekrefter mangel på effekter av denne dosen Meth på seksuell atferd, selv når det administreres i samme miljø. Dessuten forandret Meth-forbehandling ikke seksuell oppførsel i løpet av kondisjonens første dag (før LiCl-parring; Tabell 1) eller under noen av betingelsene i LiCl-uparbeide gruppene. Disse resultatene bekrefter at Meth ikke hadde langsiktige effekter på seksuell oppførsel.
Oversikt over seksuell oppførsel
Kompulsiv seksuell oppførsel
Eksperiment 1.
I motsetning hevdet gjentatt Met behandling forbedret tvangssøken. I kontroll, hevdet saltvann-forbehandlet dyr, forhindret betinget sex aversjon seksuelt oppførsel. Nærmere bestemt ble reduserte prosentdeler av LiCl-parede hanner som montert og introdusert sammenlignet med opprensede saltvann-forbehandlede hanner først tydelig på den sjette (p = 0.039) kondisjoneringsforsøk og vedvarende gjennom kondisjoneringsforsøk 7 (p = 0.005; data ikke vist) og 8 (p <0.001; Fig. 3B). En signifikant forskjell i prosentandelen av menn som ejakulerte var først tydelig på den fjerde (p = 0.041) kondisjoneringsforsøk og vedvarende gjennom kondisjonering (p <0.001; Fig. 3C). Meth-forbehandling har imidlertid påvirket betinget seks aversjon, da meth-forbehandlede hanner, som var parret med LiCl, ikke oppnådde signifikant inhibering av seksuell oppførsel til den siste kondisjoneringsforsøk sammenlignet med uparbeide Met-forbehandlede hanner. Spesifikt ble prosentandelen av Met-forbehandlede LiCl-parede menn som viste intromissjoner og utløsning, signifikant redusert bare under kondisjoneringsforsøk 8 (p = 0.03 og p = 0.011, henholdsvis). Dermed resulterte Meth forbehandling 2 uker før utbruddet av kondisjonering i maladaptiv eller tvangssynkronisk oppførsel.
Effekter av samtidig parring (sex) og Meth forbehandling på betinget seks aversjon (Experiment 1). AEksperimentelle grupper inneholdt salin- (Sal) eller Met-forbehandlede hanner som fikk LiCl etter parring (parret hanner) og saltvann- eller Meth-forbehandlede hanner som mottok saltoppløsning etter parring (unpaired male). I løpet av den andre dagen i hver kondisjonstest, fikk parede menn saltvann og opprørte menn mottok LiCl. B, C, Andel av menns montering (B) og ejakulerende (C) under betinget seks aversjon etter Meth forbehandling administrert samtidig med seksuell opplevelse. * Signifikant forskjell fra saltvann-forbehandlede unpaired hanner (p <0.05); #signifikant forskjell fra meth-forbehandlede unpaired hanner (p <0.05).
Eksperiment 2.
Virkningene av Meth-forbehandling på betinget kjønnsavhengighet var avhengig av samtidig Meth og parring erfaring. Spesielt var betinget sex aversjon ikke påvirket hos seksuelt erfarne menn som mottok Meth forbehandling og parring erfaring på forskjellige tidspunkter (ikke-likestrengende). Prosentandeler av metrebehandlede LiCl-parede hanner som viste monteringer og ejakulasjoner var ikke forskjellige fra saltvann-forbehandlede parede menn (Fig. 4). Disse dataene antyder at den første sammenhengen mellom Meth og seksuell erfaring var en medvirkende faktor til effekten av Meth på tvangsmessig sexadferd.
Effekter av nonconcurrent parring (sex) og Meth forbehandling på betinget sex aversjon (Experiment 2). Prosent av menns montering (A) og ejakulerende (B) under LiCl-betinget seksaversjon etter Meth-forbehandling ikke forbundet med seksuell opplevelse. To grupper ble inkludert: LiCl-parret forbehandlet med saltvann og LiCl-parret forbehandlet med Meth.
Konditionert sted aversjon
Ytterligere kontrollforsøk viste at manglende evne til å hemme parring etter Meth-forbehandling ikke skyldes en sløv følsomhet overfor LiCl-indusert visceral sykdom, da alle menn dannet en aversjon mot kammeret assosiert med en enkelt dose LiCl. Spesielt brukte både saltvann- og Meth-forbehandlede hanner betydelig mindre tid i LiCl-parret kammer under posttesten sammenlignet med pretestet (p = 0.037 og 0.045, henholdsvis; Fig. 5A). Videre var forskjellen i tid brukt i LiCl-parret kammer etter posttest versus pretest identisk i met- og saltvann-forbehandlede grupper (Fig. 5B).
Effekter av samtidig parring (sex) og Meth-forbehandling på LiCl-indusert CPA. A, B, Preference score (tid brukt på parret kammer delt etter tid i paret + opparbeider kammer × 100; A) og CPA score (forskjell i tid brukt i parret kammer under posttest minus pretest; B) hos parre som er forbehandlet med saltvann (Sal, sex + saltvann) eller Meth (sex + Meth). Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM. * Vesentlige forskjeller fra pretest innenfor samme eksperimentelle gruppe (p <0.05).
Foretrukket plasspreferanse
Eksperimenter 1
Selvrapporteringsstudier avslører at Meth-bruk forbedrer seksuell nytelse og er en primær motivasjon for narkotikabruk (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Grønn og Halkitis, 2006). Denne Meth-induserte forbedringen av seksuell nytelse har ikke blitt testet i gnagermodellen. Derfor ble CPP-paradigmet brukt til å teste om seksuell atferd med Meth er mer givende enn enten parring eller Metadosering alene. I samtykke med tidligere studier (Agmo og Berenfeld, 1990; Pfaus og Phillips, 1991; Tenk et al., 2009), parring i saltvann-forbehandlede kontroll menn resulterte i at CPP-menn brukte mer tid i kjønn + saltvannsparret kammer enn saltvannsparret kammer under posttestet (p = 0.001; Fig. 6C,D). I tillegg utgjorde kontrollmenn ikke en preferanse for sex + saltvannsparret kammer over kjønnsparret kammer, noe som viste at en saltinjeksjon før parring ikke påvirket seksuell belønning (Fig. 6C,D). Resultatene viste at Meth økte CPP for kjønn sammenlignet med enten parring eller Meth alene. Hannene brukte mer tid under posttestet i kjønn + Met-parret kammer enn det sexparrede kammeret (p <0.001; Fig. 6C) eller Meth-parret kammeret (p = 0.02; Fig. 6C), eller sammenlignet med kontrollgruppen (p = 0.002 og 0.05, henholdsvis; Fig. 6D). Derfor synes seksuell atferd samtidig med Meth å være mer givende enn seksuell atferd eller Meth alene i dyr som var forbehandlet med seksuell oppførsel og Meth samtidig.
Effekter av samtidig parring (sex) og Meth-forbehandling på parning- og metinducerte CPP (Experiment 1). Fire grupper ble inkludert. A, To grupper mottok sex + saltvann (Sal) forbehandling og følgende behandling i det parrede / uparbeide kammeret: sex + saltvann / kjønn, kjønn + saltvann / saltvann. Den første gruppen virket som en negativ kontroll, da saltvann ikke var forventet å endre CPP for sex. Den andre gruppen fungerte som en positiv kontroll, ettersom sex var forventet å forårsake CPP. BDe andre to gruppene fikk sex + Meth forbehandling og følgende i de parede / uparrede kamrene: sex + Meth / sex eller sex + Meth / Meth. Ordren der dyrene ble utsatt for de parrede og uparrede kamrene ble motvektet i hver eksperimentell gruppe. C, Preference score (tid brukt på parret kammer delt på tid i paret + opparbeider kammer × 100). Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM. * Vesentlige forskjeller fra pretest innenfor samme eksperimentelle gruppe (p <0.05). D, CPP score (forskjell i tid brukt i parret kammer under posttest minus pretest). Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM. * Vesentlige forskjeller fra kjønn + saltvann / kjønn gruppe (p <0.05).
Eksperimenter 2
Deretter ble det bestemt om samtidig forbehandling av Meth og sex påvirket CPP for Meth alene sammenlignet med saltbehandling i det opparbeide kammer. Faktisk var Met-forbehandlede hanner som parret samtidig med hver legemiddelinjeksjon, en preferanse for Meth-parret kammeret (p = 0.01; Fig. 7). I motsetning til at menn som fikk gjentatt saltløsning eller Meth-injeksjoner uten sammenheng med parring, ikke viste økt preferanse for Meth-parret kammer under posttesten.
Effekter av samtidig parring (sex) og Meth-forbehandling på metinducerte CPP (Experiment 2). Preference score (tid brukt på parret kammer dividert med tiden i paret + uparret kammer × 100) hos menn forbehandlet med saltvann (Sal), Meth eller sex + Meth. Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM. * Signifikant forskjell fra pretest innenfor samme eksperimentelle gruppe (p <0.05).
Eksperimenter 3
Til slutt ble det testet om samtidig Meth og parring av forbehandling påvirket CPP for parring alene. Hanner forbehandlet med Meth og parring utgjorde ikke en preferanse for seksuell oppførsel, vist ved mangel på økt tid brukt i sexparret. I motsetning til dette ble menn som ble behandlet med saltvann og parring, en preferanse for det sexparrede kammeret (p = 0.003; Fig. 8). Sammen tyder disse dataene på at sammenhengen mellom Meth og parring resulterer i økt insentivsalience for Meth i fravær av parring og for parring samtidig med Meth, men redusert incitamentsalyse for parring i fravær av stoffet.
Effekter av samtidig parring (sex) og Meth-forbehandling på parringsinducerte CPP (Experiment 3). Preference score (tid brukt på parret kammer dividert med tiden i paret + uparret kammer × 100) hos menn forbehandlet med sex + saltvann (Sal) eller sex + Meth. Data presenteres som gjennomsnittlig ± SEM.
Diskusjon
Den nåværende studien testet effekten av gjentatt Meth på seksuell atferd med spesifikt fokus på seksuell ytelse, maladaptiv eller kompulsiv sex-søker, og parring og / eller Meth-belønning. Tdet viktigste funnet for denne studien var at Meth forbehandling ikke påvirket uttrykk for seksuell atferd, men forårsaket tvangsmessig seksuell atferd i ukene etter forbehandling. Denne effekten på tvangsmessig seksuell atferd var avhengig av samtidig erfaring med Meth og parring. Samtidig forbedret samtidig behandling og parforbehandling av Meth-belønningen, men reduserte den seksuelle belønningen. Sammen viser disse studiene at en assosiasjon mellom Meth og parring er kritisk for utvikling eller uttrykk for tvangsmessig seksuell atferd og endringer i seksuell og medikamentell belønning.
Meth forbehandling, samtidig med parring, hadde langsiktige effekter på evnen til det betingede kjønn aversjonsparadigmet til å hemme seksuell atferd. Denne effekten kan ikke lett forklares med underskudd i læring eller hukommelse, siden Meth-forbehandlede menn ikke viste noen bevis for nedsatt læring under CPP eller LiCl-indusert sexaversjonsparadigmer. I tillegg er det lite sannsynlig at gjentatt administrering av den lave dosen av Meth forårsaket de kognitive svikt og nevrotoksisitet som vanligvis ble sett etter kronisk eksponering for høye doser av Meth hos rotter (Walsh og Wagner, 1992; Friedman et al., 1998; Chapman et al., 2001; Schröder et al., 2003) og mennesker (Ornstein et al., 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein et al., 2003), som enkeldags Meth bingeing-paradigmer ved bruk av samme dose som den nåværende studien, ikke svekket objektgjenkjenningslæring og ikke resulterte i nevrotoksisitet (Marshall et al., 2007). En annen alternativ forklaring på nedsatt oppkjøp eller uttrykk for konditionert seksaversjon er et tap av følsomhet for LiCl. Imidlertid var dyrene like i stand til å erverve en betinget aversjon mot et kammer tidligere parret med LiCl. Derfor hadde Met-forbehandlede menn ikke svekket associativt hukommelse eller redusert sensitivitet for LiCl eller LiCl-indusert sykdom. Det virker som Meth forbehandling forårsaket maladaptive eller tvangssøken, til tross for lærte negative konsekvenser, som er i tråd med menneskelige rapporter (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Somlai et al., 2003; Grønn og Halkitis, 2006; Springer et al., 2007).
Dessuten forklares ikke effekten av Meth og parringsforbehandling på redusert hemming av maladaptiv seksuell atferd lett av en forbedret belønning forbundet med parring. I kontrast, hos dyr som fikk samtidig Meth- og parringserfaring, ble belønningssøkende forbundet med parring redusert. Derfor må en annen forklaring foreslås for virkningene av samtidig Meth og parringsforbehandling på uttrykket av maladaptiv seksuell atferd. En fersk neuroanatomisk studie fra vårt laboratorium identifiserte hjerneområder der Meth kan formidle effekter på seksuell atferd (Frohmader et al., 2010c). Her ble nevral aktivering indusert ved parring eller Meth undersøkt ved å bruke nevrale aktivitetsmarkører som henholdsvis Fos eller fosforylering av MAPK. Meth og parring koaktiverte nevroner i nucleus accumbens, basolateral amygdala og det fremre cingulatområdet i det mediale prefrontale cortex (Frohmader et al., 2010c) og i orbitofrontal cortex (Frohmader og Coolen, 2010). Prefrontal og orbitofrontale cortices er av særlig interesse da de bidrar til vanedannende oppførsel (Kalivas og Volkow, 2005; Kalivas et al., 2005; Lasseter et al., 2010; Winstanley et al., 2010). Dessuten har hypoaktiviteten i disse hjerneområdene vært korrelert med flere psykiatriske forhold forbundet med tap av hemmerende kontroll (Graybiel og Rauch, 2000; Taylor et al., 2002; London et al., 2005). Disse bevislinjene antyder at Meth kan virke i disse frontale cortices for å forårsake langvarige endringer som igjen formidler tvangsmessig seksuell atferd. I tråd med dette har det vist seg at høy forekomst av tvangsmessig seksuell atferd overlapper hverandre med andre psykiatriske lidelser, inkludert rusavhengighet, angst og humørsykdommer (Bancroft, 2008). Også medisin-indusert dysfunksjon av mediale prefrontale og orbitofrontale kortikene er hypotetisert for å være ansvarlig for redusert impulskontroll (Brygger og Potenza, 2008; Fineberg et al., 2010) og økt kjønnsregistrert oppførsel observert hos mange rusmisbrukere (Jentsch og Taylor, 1999; Bancroft, 2008). JegI samsvar med dette, resulterte lesjoner i den mediale prefrontale cortex hos hannrotter i tvangsmessig kjønnssøkende oppførsel i det kondisjonerte aversjonsparadigmet som ble brukt i de nåværende studiene (Davis et al., 2010).
Tidligere undersøkelser har vist at gjentatt administrasjon til psykostimulerende midler eller opiater øker legemiddelfremkalt belønning målt ved CPP (Lett, 1989; Shippenberg og Heidbreder, 1995; Shippenberg et al., 1996). I tillegg forårsaket seksuell erfaring etterfølgende sensibilisering av d-amfetamin belønning (Pitchers et al., 2010). I den nåværende studien ble effekten av Meth og / eller seksuell erfaring på Meth CPP testet under forhold som ikke ble forventet å resultere i CPP: lav dose av Meth, en enkelt kondisjoneringsforsøk og testing i den mørke fasen av dagen til tider med laveste CPP (Webb et al., 2009a,b). Sensibiliserende regimer for gjentatt Meth eller av seksuell erfaring som ble brukt i den nåværende studien, forårsaket ikke forbedret Meth CPP. Meth forbehandling samtidig med parring økte Meth belønning, noe som indikerer at denne tilknytningen mellom Meth og parring forårsaket en forbedring i belønning som søker Meth. Disse resultatene viser seg i samsvar med menneskelige rapporter om økt Meth, som søker å identifisere seksuell nytelse under Metan som primærdrift for narkotikabruk (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Grønn og Halkitis, 2006). Det er for tiden uklart hvilke komponenter av seksuell oppførsel som er kritiske for sammenhengen mellom Meth og parring. I den nåværende studien parret alle menn til utløsning. Våre tidligere funn tyder imidlertid på at sosiale interaksjoner kan være tilstrekkelige til å indusere maladaptiv sexsøkende adferd (Frohmader et al., 2010a).
Nevrale substrater som kan formidle de forbedrende effektene av samtidige Meth og parring forbehandling på Meth-belønning inkluderer kjernen accumbens og basolateral amygdala. Langvarige endringer i dendritisk ryggradens tetthet og morfologi i accumbens skyldes gjentatt administrasjon av legemidler (Brun og Kolb, 2001; Robinson et al., 2002; Li et al., 2003; Robinson og Kolb, 2004) eller seksuell opplevelse (Meisel og Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010), og er hypotetisert for å formidle medikamentinducerte lokomotoriske og belønningssensibiliseringer (Pierce og Kalivas, 1997; Vanderschuren og Kalivas, 2000; Li et al., 2004). Den basolaterale amygdala er kritisk for minnet av betingede stimuli forbundet med narkotika stimuli (Grace og Rosenkranz, 2002; Laviolette og Grace, 2006) og involvert i belønning sensibilisering og forsterkning (Everitt et al., 1999; Cardinal et al., 2002; Se, 2002). Lesjoner eller inaktivering av den basolaterale amygdalablokken oppkjøpet (Whitelaw et al., 1996) og uttrykk (Grimm og See, 2000) av betinget kokt gjenopptakelse av kokain. Videre resulterer basolaterale amygdala lesjoner i redusert respons for konditionerte stimuli parret med mat (Everitt et al., 1989) eller seksuell forsterkning (Everitt et al., 1989; Everitt, 1990) i rotter. Derfor er det mulig at psykostimulerende og parringsinduserte endringer i accumbens og basolateralt amygdala resulterer i en styrket lønnsevne av Meth.
Sensibiliserende regimenter av medikamenter har vist seg å lette seksuell atferd. Sensibiliserende forbehandling av d-amfetamin (10 daglige injeksjoner av 1.5 mg / kg) letter seksuell atferd (Fiorino og Phillips, 1999a,b) samt tilnærming til seksuell stimuli (Nocjar og Panksepp, 2002). Studier hos hunrotter som var forbehandlet med Meth (tre daglige injeksjoner av 5 mg / kg) resulterte i økt mottakelig atferd (Holder et al., 2010). I motsetning hevde den nåværende studien ikke effekter av et sensibiliserende regiment av Meth behandling på seksuell oppførsel. Mulige forklaringer for denne uoverensstemmelsen inkluderer lavere dosering av legemidler som brukes i den nåværende studien, ulike vurderinger av seksuell motivasjon og kjønnsforskjeller (Becker og Hu, 2008).
Studier på gnagermodeller av meth-avhengighet har nylig fokusert på bingeing-paradigmer for stoffet for å undersøke Met-induserte atferdsnedsettelser (Belcher et al., 2008; Izquierdo et al., 2010; O'Dell et al., 2011), neuroplastiske forandringer (Brennan et al., 2010), og nevrotoksisitet (Moszczynska et al., 1998; Kuczenski et al., 2007; Graham et al., 2008). Hovedmålet med disse studiene var å oppnå plasmamedisinstoffnivå hos rotta nær de som ble funnet hos humane Meth-avhengige. I motsetning til dette, viste den nåværende studien at passiv administrering av lavdosering Meth en gang daglig var tilstrekkelig til å forårsake langvarig kompulsiv seksuell atferd. Et Meth bingeing-paradigme ble ikke brukt av praktiske årsaker: høye doser av Meth svekker seksuell atferd (Frohmader et al., 2010a) og menneskelige brukere bruker ofte seksuelle ytelsesfremmende stoffer for å opprettholde seksuell funksjon (Semple et al., 2009). Fokuset på de nåværende studiestudiene var å undersøke seksuell belønning og tvangsmating i dyr med uhindret parring. Resultatene viser at tvangsmessig seksuell oppførsel og endret stoff og seksuell belønning kan skyldes svært lav legemiddeleksponering en gang samtidig med seksuell erfaring, og er ikke avhengig av å fremkalle bingeing nivåer av Meth i hjernen.
Sammen er det nåværende sett av studier et viktig skritt mot en bedre forståelse av Meths virkning på tvangssykdomsadferd og foreninger mellom narkotika og seksuell belønning. Videre er disse dataene parallelt med de som er rapportert hos menneskeravhengige; Manuell rottemodell kan derfor videre brukes til å undersøke molekylære og strukturelle mekanismer av Meth-effekter på seksuell atferd og potensielt bidra til fremtidige rusmiddelbehandlinger.
Fotnoter
- Mottatt August 4, 2011.
- Revisjon mottatt September 8, 2011.
- Akseptert September 23, 2011.
Dette arbeidet ble støttet av Canadian Institutes of Health Research Grant RN 014705 til LMC
Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.
- Korrespondanse bør rettes til Lique M. Coolen, University of Michigan, Department of Molecular and Integrative Physiology, Medical Science II, Room 7732B, 1137 E. Catherine Street, Ann Arbor, MI 48109-5663. [e-postbeskyttet]
- Copyright © 2011 forfatterne 0270-6474 / 11 / 3116473-10 $ 15.00 / 0
Referanser
;