Avhengighet er en belønning underskudd og stress Surfeit Disorder (2013)

Abstrakt

Hva er avhengighet?

Avhengighet kan defineres som en kronisk tilbakefallslidelse som har vært preget av (i) en tvang til å søke og ta rusmidler, (ii) tap av kontroll over medikamentinntaket og (iii) fremveksten av en negativ følelsesmessig tilstand (f.eks. dysfori) , angst og irritabilitet) som definerer et motiverende abstinenssyndrom når tilgang til stoffet forhindres (1). Den sporadiske, begrensede, rekreasjonsbruken av et stoff er klinisk forskjellig fra eskalert narkotikabruk, tap av kontroll over stoffinntaket og fremveksten av tvangsmessig narkotikasøkende atferd som karakteriserer avhengighet.

Avhengighet har blitt konseptualisert som en tre-trinns syklus - binge / rus, tilbaketrekning / negativ påvirkningog opptatthet / forventning - som forverres over tid og involverer allostatiske endringer i hjernens belønnings- og stresssystemer. To primære kilder til forsterkning, positiv og negativ forsterkning, har blitt antatt å spille en rolle i denne allostatiske prosessen. Positiv forsterkning er definert som prosessen der presentasjon av en stimulus øker sannsynligheten for en respons; negativ forsterkning er definert som prosessen der fjerning av en aversiv stimulus (eller negativ følelsesmessig abstinenstilstand i tilfelle av avhengighet) øker sannsynligheten for en respons. Belønning er operasjonelt definert på samme måte som positiv forsterkning som enhver stimulans som øker sannsynligheten for en respons, men som også har en positiv hedonisk effekt. Ulike teoretiske perspektiver fra eksperimentell psykologi (positive og negative forsterkningsrammer), sosialpsykologi (rammeverk for selvreguleringssvikt) og nevrobiologi (rammer for mottilpasning og sensibilisering) kan legges over stadiene i avhengighetssyklusen (1). Disse stadiene antas å fø inn i hverandre, bli mer intense og til slutt føre til den patologiske tilstanden kjent som avhengighet (Figur (Figure1) .1). De nevrale substratene for de to forsterkningskildene som spiller en nøkkelrolle i de allostatiske nevrotilpasningene stammer fra to viktige motivasjonssystemer som kreves for å overleve: hjernebelønning og hjernestresssystemer.

    

Figur 1

Teoretisk rammeverk knyttet til avhengighetssyklus til motivasjon for narkotikasøking. Figuren viser endringen i det relative bidraget til positive og negative forsterkningskonstruksjoner under utviklingen av rusavhengighet [tatt med tillatelse ...

Hjernebelønningssystemer

Forståelsen av et hjernebelønningssystem ble i stor grad forenklet av oppdagelsen av elektrisk hjernestimuleringsbelønning av Olds og Milner (2). Hjernestimuleringsbelønning involverer utbredt nevrokretsløp i hele hjernen, men de mest følsomme stedene inkluderer banen til den mediale forhjernebunten som forbinder det ventrale tegmentale området med den basale forhjernen [(2-,4); Figur Figur2].2]. Alle misbruksmedisiner reduserer belønningsterskler for hjernestimulering akutt [dvs. øke eller forenkle belønning; (5)]. Når medikamenter administreres kronisk, øker tilbaketrekning fra misbruksbelønning belønningsterskler (reduser belønning). Selv om det i utgangspunktet ble lagt mye vekt på rollen til stigende monoaminsystemer, spesielt dopaminsystemet, i den mediale forhjernebunten i mediering av hjernestimuleringsbelønning, spiller andre ikke-dopaminerge systemer i den mediale forhjernebunten helt klart en nøkkelrolle (6-,8). Faktisk er rollen til dopamin antatt å være mer indirekte. Mange studier tyder på at aktivering av det mesolimbiske dopaminsystemet knytter insentiv fremtreden til stimuli i miljøett (9-,11) å drive ytelsen til målrettet atferd (12) eller aktivering generelt (13, 14), og arbeid med akutte forsterkende effekter av rusmidler støtter denne hypotesen.

    

Figur 2

Nevrotransmitterveier og reseptorsystemer involvert i de akutte forsterkende effektene av misbruksmedisiner i den mediale forhjernebunten. En sagittal gnagerhjerneseksjon er vist. Den mediale forhjernebunten representerer stigende og synkende ...

Vår kunnskap om de nevrokjemiske substratene som medierer de akutte forsterkende effektene av rusmidler har bidratt betydelig til vår kunnskap om hjernens belønningssystem. Disse substratene inkluderer forbindelser av det mediale forhjernebunt-belønningssystemet med primære bidrag fra det ventrale tegmentale området, nucleus accumbens og amygdala. Mye bevis støtter hypotesen om at psykostimulerende stoffer dramatisk aktiverer det mesolimbiske dopaminsystemet (projeksjoner fra det ventrale tegmentale området til nucleus accumbens) under selvadministrering med begrenset tilgang, og at denne mekanismen er kritisk for å mediere de givende effektene av kokain, amfetamin, og nikotin. Bevis støtter imidlertid både dopaminavhengige og dopaminuavhengige nevrale substrater for opioid- og alkoholbelønning (15-,17). Serotoninsystemer, spesielt de som involverer serotonin 5-HT_1B reseptoraktivering i nucleus accumbens, har også vært implisert i de akutte forsterkende effektene av psykostimulerende legemidler, mens μ-opioidreseptorer i både nucleus accumbens og det ventrale tegmentale området medierer de forsterkende effektene av opioider. Opioidpeptider i ventrale striatum og amygdala har blitt antatt å mediere de akutte forsterkende effektene av selvadministrering av etanol, i stor grad basert på effekten av opioidantagonister. Hemmende γ-aminosmørsyre (GABA)-systemer aktiveres både pre- og postsynaptisk i amygdala av etanol i rusdoser, og GABA-reseptorantagonister blokkerer selvadministrering av etanol [for omfattende oversikter, se (16, 17)].

For det binge/rus stadium av avhengighetssyklusen, studier av de akutte forsterkende effektene av rusmidler per se har identifisert viktige nevrobiologiske substrater. Det er sterke bevis for en rolle for dopamin i de akutte forsterkende virkningene til psykostimulanter, opioidpeptidreseptorer i de akutte forsterkende effektene av opioider, og GABA og opioide peptider i de akutte forsterkende virkningene av alkohol. Viktige anatomiske kretsløp inkluderer det mesokortikolimbiske dopaminsystemet som har sin opprinnelse i det ventrale tegmentale området og lokale opioidpeptidsystemer, som begge konvergerer på nucleus accumbens (17).

Hjernestresssystemer

Hjernestresssystemene kan defineres som nevrokjemiske systemer som aktiveres under eksponering for akutte stressfaktorer eller i en kronisk stresstilstand og medierer artstypiske atferdsreaksjoner. Disse atferdsresponsene hos dyr varierer fra frysing til flukt og har typisk ansikts- og prediktiv gyldighet for lignende atferdsresponser hos mennesker. For eksempel vil dyr som utsettes for en stressfaktor vise en forbedret fryserespons på en betinget fryktstimulus, en forbedret skremmerespons på en skremmestimulus, unngåelse av åpne områder, åpne armer eller høyde, og forbedrede artstypiske responser på en aversiv stimulus (f.eks. begrave en sjokksonde i den defensive begravelsestesten). Nøkkelnevronale/nevrokjemiske systemer med omskrevet nevrokretsløp som medierer atferdsreaksjoner på stressorer inkluderer glukokortikoider, kortikotropinfrigjørende faktor (CRF), noradrenalin og dynorfin, og sentrale nevrokjemiske systemer som virker i motsetning til hjernestresssystemene inkluderer nevropeptid Y (NPY), nociceptin og endocannabinoider [for anmeldelser, se (18-,20)]. For formålet med denne gjennomgangen vil to hjernestresssystemer med fremtredende roller i å drive den mørke siden av avhengighet bli vurdert: CRF og dynorfin.

Dynamiske endringer i belønning: motstanderens prosess

Endringer i forsterkning var uløselig knyttet til hedoniske, affektive eller emosjonelle tilstander i avhengighet i sammenheng med tidsmessig dynamikk ved Solomons opponent-prosessteori om motivasjon. Solomon og Corbit (58) postulerte at hedoniske, affektive eller emosjonelle tilstander, når de først er initiert, blir automatisk modulert av sentralnervesystemet gjennom mekanismer som reduserer intensiteten av hedoniske følelser. The en prosess inkluderer affektiv eller hedonisk tilvenning (eller toleranse), og b-prosess inkluderer affektiv eller hedonisk abstinens (abstinens). The en prosess i narkotikabruk består av positive hedoniske responser, oppstår kort tid etter presentasjonen av en stimulus, korrelerer tett med intensiteten, kvaliteten og varigheten til forsterkeren, og viser toleranse. I motsetning til dette b-prosess i narkotikabruk vises etter en prosess har avsluttet, består av negative hedoniske responser, og er treg i utbruddet, treg til å bygge opp til en asymptote, sakte til å forfalle, og blir større ved gjentatt eksponering. Tesen vi har utarbeidet er at det er en nevrokretsløpsendring i spesifikke nevrokjemiske systemer som står for b-prosess. Slike motstandsprosesser antas å begynne tidlig i narkotikabruk, og reflekterer ikke bare mangler i hjernens belønningssystemfunksjon, men også rekrutteringen av hjernestresssystemer. Videre antar vi at rekruttering av hjernestresssystemer utgjør en av de viktigste kildene til negativ forsterkning i avhengighet. Til slutt har vi antatt at slike endringer ikke resulterer i en retur til homeostase av belønning/stressfunksjon, men i allostase av belønning/stressfunksjon som fortsetter å drive avhengighetsprosessen (figur (Figure33).

    

Figur 3

(A) Standardmønsteret for affektiv dynamikk produsert av (venstre) en relativt ny ubetinget stimulus (dvs. i en ikke-avhengig tilstand) og (ikke sant) en kjent, ofte gjentatt ubetinget stimulus (dvs. i en avhengig tilstand) [tatt med tillatelse ...

Allostase, opprinnelig konseptualisert for å forklare vedvarende sykelighet av opphisselse og autonom funksjon, kan defineres som "stabilitet gjennom endring." Allostase involverer en feed-forward-mekanisme i stedet for de negative tilbakemeldingsmekanismene til homeostase, med kontinuerlig reevaluering av behov og kontinuerlig omjustering av alle parametere mot nye settpunkter. An allostatisk tilstand har blitt definert som en tilstand av kronisk avvik i reguleringssystemet fra dets normale (homeostatiske) driftsnivå (15). Allostatisk belastning ble definert som den "langsiktige kostnaden for allostase som akkumuleres over tid og gjenspeiler akkumulering av skader som kan føre til patologiske tilstander" (59).

Motstander prosesslignende negative emosjonelle tilstander har blitt karakterisert hos mennesker ved akutt og langvarig avholdenhet fra alle viktige rusmidler (60-,62). Lignende resultater er observert i dyremodeller med alle viktige misbruksmedisiner ved bruk av intrakraniell selvstimulering (ICSS) som et mål på hedonisk tone. Tilbaketrekning fra kronisk kokain (63), amfetamin (64), opioider (65), cannabinoider (66), nikotin (67) og etanol (68) fører til økninger i belønningsterskel ved akutt abstinens, og noen av disse terskeløkningene kan vare i opptil 1uke (69). Disse observasjonene gir troverdighet til hypotesen om at motstandsprosesser i det hedoniske domenet har et identifiserbart nevrobiologisk grunnlag og gir en drivkraft for å definere de involverte mekanismene. Å forstå mekanismene som driver denne økningen i belønningsterskler er nøkkelen til å forstå mekanismene som driver negativ forsterkning i avhengighet.

Slike økninger i belønningsterskel begynner raskt og kan observeres i løpet av en enkelt økt med selvadministrasjon (70), som har en slående likhet med menneskelige subjektive rapporter om akutt abstinens. Dysfori-lignende responser følger også med akutt opioid- og etanolabstinens (71, 72). Her økte naloksonadministrasjon etter enkeltinjeksjoner av morfin belønningsterskler, målt ved ICSS, og økte terskler med gjentatt morfin- og naloksonindusert abstinenserfaring (71). Lignende resultater ble observert under gjentatt akutt uttak fra etanol (72).

Nevroadaptasjoner Ansvarlig for Opponent Process

En hypotese er at narkotikaavhengighet utvikler seg fra en kilde til positiv forsterkning som faktisk kan innebære en form for sensibilisering av insentiv fremtredende, som hevdet av Robinson og Berridge (9), til sensibilisering av motstanderprosesser som setter opp en kraftig negativ forsterkningsprosess. En ytterligere utdyping av denne hypotesen er at det er både innenfor og mellom systemets nevrotilpasninger til overdreven aktivering av belønningssystemet på nevrokretsnivået. Nevroadaptasjoner innenfor systemet er definert som prosessen der det primære cellulære responselementet til stoffet (krets A) selv tilpasser seg for å nøytralisere stoffets effekter. Vedvaring av de motsatte effektene etter at stoffet forsvinner gir tilpasning. En nevrotilpasning mellom systemet er en kretsendring, der B-kretser (dvs. stress- eller anti-belønningskretsene) aktiveres av krets A (dvs. belønningskretsen). I denne avhandlingen kan nevrotilpasninger innenfor systemet dynamisk samhandle med en nevrotilpasning mellom systemer, der krets B (dvs. anti-belønningskretsen) aktiveres enten parallelt eller i serie for å undertrykke aktiviteten til krets A (se nedenfor) ).

Dyremodeller av overgangen til en avhengighetslignende tilstand som definert ved eskalering i selvadministrasjon av medikamenter med langvarig tilgang

En progressiv økning i hyppigheten og intensiteten av narkotikabruk er et av de viktigste atferdsfenomenene som kjennetegner utviklingen av avhengighet og har ansiktsgyldighet med kriteriene i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. utgave (DSM-IV): «Stoffet tas ofte i større mengder og over en lengre periode enn det som var tiltenkt» (American Psychological Association, 1994). Et rammeverk for å modellere overgangen fra narkotikabruk til narkotikaavhengighet kan finnes i nyere dyremodeller for langvarig tilgang til intravenøs selvadministrering av kokain. Historisk sett involverte dyremodeller for selvadministrering av kokain etableringen av stabil atferd fra dag til dag for å tillate pålitelig tolkning av data levert av design innen faget rettet mot å utforske de nevrofarmakologiske og nevrobiologiske basene til de forsterkende effektene av akutt kokain. Fram til 1998, etter anskaffelsen av selvadministrasjon, fikk rotter vanligvis tilgang til kokain i 3time eller mindre per dag for å etablere svært stabile nivåer av inntak og mønstre for respons mellom daglige økter. Dette var et nyttig paradigme for å utforske de nevrobiologiske substratene for de akutte forsterkende effektene av misbruksmedisiner.

I et forsøk på å undersøke muligheten for at forskjellig tilgang til misbruksmedisiner kan ha mer ansiktsvaliditet for den tvangslignende responsen som observeres ved avhengighet, har dyr fått utvidet tilgang til alle større misbruksstoffer (figur (Figure4) .4). Økt inntak ble observert i gruppen med utvidet tilgang for intravenøs kokain, metamfetamin, heroin og nikotin og oral alkohol under utvidet tilgang og avhengighet (73-,79). For eksempel når dyr fikk tilgang for 1 og 6h til forskjellige doser kokain, etter eskalering, titrerte både dyrene med lang tilgang (LgA) og dyrene med kort tilgang (ShA) kokaininntaket sitt, men LgA-rotter administrerte konsekvent nesten dobbelt så mye kokain i alle testede doser, noe som ytterligere tyder på et skift oppover i settpunktet for kokainbelønning hos de eskalerte dyrene (80-,82).

    

Figur 4

(A) Effekt av stofftilgjengelighet på kokaininntak (gjennomsnittlig±SEM). Hos rotter med lang tilgang (LgA) (n=12) men ikke korttilgang (ShA) rotter (n=12), begynte det gjennomsnittlige totale kokaininntaket å øke betydelig ...

I samsvar med hypotesen om at utvidet tilgang til rusmidler gir tvangslignende respons, der dyr vil "fortsette å reagere i møte med negative konsekvenser" (et annet DSM-IV-kriterium for stoffavhengighet), dyr med utvidet tilgang som viser eskalering i selvadministrasjon viser også økt respons på en plan for forsterkning i progressivt forhold [(83-,85); Figur Figur5].5]. Endringer i de forsterkende og insentive effektene av legemiddelinntak som er i samsvar med økningen i progressiv respons, er observert etter utvidet tilgang og inkluderer økt medikamentindusert gjeninnføring etter utryddelse, redusert latens til måltid i en rullebanemodell for narkotikabelønning , og reagerer i møte med straff (86-,92). Til sammen antyder disse resultatene at inntak av medikamenter med utvidet tilgang endrer motivasjonen for å søke stoffet. Noen har hevdet at økt medisinbruk reflekterer en sensibilisering av belønning (93), men studier av lokomotorisk sensibilisering antyder at lokomotorisk sensibilisering skjer uavhengig av eskalering (94-,96). De økte hjernebelønningsterskelene og nevrofarmakologiske studier skissert nedenfor argumenterer for en belønningsunderskuddstilstand som driver den økte medisinbruken under utvidet tilgang.

    

Figur 5

(A) Dose-responsfunksjon av kokain av rotter som reagerer under en plan med progressivt forhold. Testøkter under en plan med progressive forhold ble avsluttet når rotter ikke oppnådde forsterkning innen 1h. Dataene er uttrykt som antall injeksjoner ...

Dyr eskalerer inntaket av narkotika med utvidet tilgang, med en parallell økning i belønningsterskler

Hypotesen om at tvangsmessig kokainbruk er ledsaget av en kronisk forstyrrelse i hjernens belønningshomeostase har blitt testet i dyremodeller for eskalering av narkotikainntak med langvarig tilgang kombinert med mål på belønningsterskler for hjernestimulering. Dyr implantert med intravenøse katetre og tillot differensiell tilgang til intravenøs selvadministrering av kokain, viste økninger i kokain selvadministrering fra dag til dag i LgA-gruppen (6h; LgA), men ikke i ShA-gruppen (1h; ShA). Den differensielle eksponeringen for selvadministrasjon av kokain hadde dramatiske effekter på belønningsterskler som gradvis økte hos LgA-rotter, men ikke ShA- eller kontrollrotter over påfølgende selvadministrasjonsøkter (97). Økninger i baseline belønningsterskler gikk midlertidig foran og var sterkt korrelert med eskalering i kokaininntak (figur (Figure6) .6). Økninger i belønningsterskler etter økten klarte ikke å gå tilbake til baseline-nivåer før starten av hver påfølgende selvadministrasjonsøkt, og avvikte dermed mer og mer fra kontrollnivåene. Den progressive økningen i belønningsterskler var assosiert med en dramatisk eskalering i kokainforbruket som ble observert tidligere (97). Lignende resultater er observert med utvidet tilgang til metamfetamin (98) og heroin (99). Rotter tillatt 6h tilgang til metamfetamin eller 23h tilgang til heroin viste også en tidsavhengig økning i belønningsterskler som var parallell med økningen i heroininntaket (figur (Figure6) .6). Lignende resultater av parallelle økninger i hjernens belønningsterskler med eskalering av nikotininntaket har blitt observert med utvidet tilgang til nikotin (100).

    

Figur 6

(A) Forholdet mellom økning i ICSS-belønningsterskler og eskalering av kokaininntak (Venstre). Prosentvis endring fra baseline responsforsinkelser (3t og 17–22h etter hver selvadministrasjonsøkt; første datapunktet indikerer ...

Hjernebelønningssystemsubstrater for negativ forsterkning assosiert med avhengighet (nevrotilpasninger innenfor systemet)

Ocuco tilbaketrekning / negativ påvirkning stadium kan defineres som tilstedeværelsen av motiverende tegn på abstinens hos mennesker, inkludert kronisk irritabilitet, fysisk smerte, følelsesmessig smerte [dvs. hyperkatifeia; (101)], ubehag, dysfori, aleksithymi og tap av motivasjon for naturlige belønninger. Det er preget hos dyr av økninger i belønningsterskler under tilbaketrekning fra alle store misbruksmedisiner. Mer overbevisende, som nevnt ovenfor, i dyremodeller av overgangen til avhengighet, forekommer lignende endringer i hjernens belønningsterskler som midlertidig går foran og er sterkt korrelert med eskalering i medikamentinntak (97-,99). Slik akutt abstinens er assosiert med redusert aktivitet av det mesokortikolimbiske dopaminsystemet, reflektert av elektrofysiologiske registreringer og in vivo mikrodialyse [(102-,104); Figur Figure77].

    

Figur 7

(A) Det venstre panelet viser effekten av etanoluttak på absolutte ekstracellulære dopaminkonsentrasjoner i nucleus accumbens hos etanol-uttrukket rotter. De midtre og høyre panelene viser den spontane aktiviteten til antidromisk identifisert ventral ...

Human imaging studier av individer med avhengighet under abstinens eller langvarig avholdenhet har generert resultater som er i samsvar med dyrestudier. Det er reduksjoner i dopamin D₂ reseptorer (antatt å reflektere hypodopaminerg funksjon), hyporesponsivitet overfor dopaminutfordring (105), og hypoaktivitet av det orbitofrontale-infralimbiske cortex-systemet (105). Disse antas å være nevrotilpasninger innenfor systemet som kan reflektere presynaptisk frigjøring eller postsynaptisk reseptorplastisitet.

I sammenheng med kronisk alkoholadministrasjon er det antatt flere molekylære mekanismer for å motvirke de akutte effektene av etanol som kan betraktes som nevrotilpasninger i systemet. For eksempel reduserer kronisk etanol γ-aminosmørsyre (GABA) reseptorfunksjon, muligens gjennom nedregulering av α₁ underenhet (106, 107). Kronisk etanol reduserer også den akutte hemmingen av gjenopptak av adenosin [dvs. toleranse utvikles mot hemming av adenosin med etanol; (108)]. Kanskje mer relevant for denne avhandlingen, mens akutt etanol aktiverer adenylatcyklase, reduserer tilbaketrekning fra kronisk etanol CREB-fosforylering i amygdala og er knyttet til reduksjoner i funksjonen til NPY og angstlignende responser observert under akutt etanolabstinens (109, 110).

Hjernestresssystemunderlag for negativ forsterkning assosiert med avhengighet (nevroadaptasjoner mellom systemet)

Hjernens nevrokjemiske systemer involvert i opphisselse-stressmodulasjon har blitt antatt å være engasjert i nevrokretsløpet til hjernestresssystemene i et forsøk på å overvinne den kroniske tilstedeværelsen av det forstyrrende stoffet og gjenopprette normal funksjon til tross for tilstedeværelsen av stoffet (18). Både hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA)-aksen og ekstrahypothalamus hjernestress-system mediert av CRF er dysregulert av kronisk administrering av alle viktige legemidler med avhengighet eller misbrukspotensial, med en vanlig respons av forhøyet adrenokortikotropt hormon, kortikosteron og amygdala CRF under akutt uttak (24, 69, 111-,116). Faktisk kan aktivering av HPA-responsen være en tidlig dysregulering assosiert med overdreven medisinbruk som til slutt "sensibiliserer" de ekstrahypothalamiske CRF-systemene (33, 92).

Som nevnt ovenfor, produserer overdreven frigjøring av dopamin og opioide peptider påfølgende aktivering av dynorfinsystemer, som har blitt antatt å feed back for å redusere dopaminfrigjøring og også bidra til det dysforiske syndromet assosiert med kokainavhengighet (48). Dynorfiner produserer aversive dysforisk-lignende effekter hos dyr og mennesker og har blitt antatt å mediere negative emosjonelle tilstander (42-,45).

En vanlig reaksjon på akutt abstinens og langvarig avholdenhet fra alle viktige misbruksmedisiner er manifestasjonen av angstlignende responser som reverseres av CRF-antagonister. Tilbaketrekking fra gjentatt administrering av kokain gir en anxiogenisk-lignende respons i den forhøyede pluss-labyrinten og defensive begravelsestesten, som begge reverseres ved administrering av CRF-reseptorantagonister (117, 118). Opioidavhengighet gir også irritabilitetslignende effekter som reverseres av CRF-reseptorantagonister (119, 120). Etanoluttak produserer angstlignende atferd som reverseres ved intracerebroventrikulær administrering av CRF₁/ CRF₂ peptidergiske antagonister (121) og småmolekylær CRF₁ antagonister (122-,124) og intracerebral administrering av en peptidergisk CRF₁/ CRF₂ antagonist i amygdalaen (125). Dermed har noen effekter av CRF-antagonister blitt lokalisert til CeA (125). Presipitert abstinens fra nikotin gir angstlignende responser som også er reversert av CRF-antagonister (77, 126). CRF-antagonister som injiseres intracerebroventrikulært eller systemisk, blokkerer også de potenserte angstlignende responsene på stressorer observert under langvarig avholdenhet fra kronisk etanol (127-,131).

Et annet mål på negative emosjonelle tilstander under medikamentabstinens hos dyr er betinget stedaversjon, der dyr unngår et miljø tidligere sammenkoblet med en aversiv tilstand. Slike stedsaversjoner, når de brukes til å måle de aversive stimuluseffektene av abstinens, har i stor grad blitt observert i sammenheng med opioider (132, 133). Systemisk administrasjon av en CRF₁ reseptorantagonist og direkte intracerebral administrering av et peptid CRF₁/ CRF₂ antagonist reduserte også opioid abstinensinduserte stedaversjoner (134-,136). Disse effektene har blitt antatt å være mediert av handlinger i den utvidede amygdala. Den selektive CRF₁ antagonist antalarmin blokkerte stedaversjonen produsert av nalokson i morfinavhengige rotter (134), og en CRF-peptidantagonist injisert i CeA reverserte også stedaversjonen produsert av methylnaloxonium injisert i CeA (135). CRF₁ knockoutmus klarte ikke å vise betinget stedaversjon mot opioiduttak og klarte ikke å vise en opioidindusert økning i dynorphin mRNA i nucleus accumbens (136).

En overbevisende test av hypotesen om at CRF-induserte økninger i angstlignende responser under medikamentabstinens har motivasjonsmessig betydning for å bidra til negative emosjonelle tilstander, er observasjonen at CRF-antagonister kan reversere økningen i belønningsterskler produsert av medikamentabstinens. Nikotin- og alkoholabstinens-induserte økninger i belønningsterskler ble reversert av en CRF-antagonist (137, 138). Disse effektene har blitt lokalisert til både CeA- og nucleus accumbens-skallet (139).

Forbedret dynorfin-virkning er antatt å formidle depresjonslignende, aversive responsene på stress og dysforisk-lignende responser under abstinenser fra misbruk (49, 56, 57, 140-,145). For eksempel blokkerte forbehandling med en κ-opioidreseptorantagonist stressindusert analgesi og stressindusert immobilitet (57), redusert angstlignende oppførsel i forhøyet pluss labyrint og åpent felt, redusert betinget frykt ved frykt-potensiert skremming (145), og blokkert depressiv-lignende oppførsel indusert av kokainabstinens (140).

Hjernestress-substrater som medierer narkotikabruk med utvidet tilgang

Kortikotropinfrigjørende faktor, tvangslignende legemiddelsøking og den utvidede amygdala

Evnen til CRF-antagonister til å blokkere de anxiogene-lignende og aversive-lignende motivasjonseffektene av medikamentabstinens spådde motiverende effekter av CRF-antagonister i dyremodeller med utvidet tilgang til medisiner. CRF-antagonister blokkerte selektivt økt selvadministrering av medikamenter assosiert med utvidet tilgang til intravenøs selvadministrering av kokain (146), nikotin (77), og heroin [(147); Figur Figur8].8]. For eksempel systemisk administrering av en CRF₁ antagonist blokkerte økt selvadministrering av nikotin assosiert med abstinens ved utvidet tilgang (23h) dyr (77).

    

Figur 8

Effekter av CRF₁ antagonist på tvangslignende respons for misbruk av rusmidler hos rotter med utvidet tilgang til medikament (A). Effekten av CRF₁ reseptorantagonist MPZP på operant selvadministrering av alkohol hos avhengige og ikke-avhengige rotter. Testing ...

Kortikotropinfrigjørende faktorantagonister blokkerte også økt selvadministrering av etanol hos avhengige rotter [(124); Figur Figur8].8]. For eksempel ga eksponering for gjentatte sykluser av kronisk etanoldamp betydelig økning i etanolinntaket hos rotter under både akutt abstinens og langvarig abstinens [2uker etter akutt abstinens; (76, 148)]. Intracerebroventrikulær administrering av en CRF₁/ CRF₂ antagonist blokkerte den avhengighetsinduserte økningen i selvadministrering av etanol under både akutt abstinens og langvarig avholdenhet (149). Systemiske injeksjoner av små molekyler CRF₁ antagonister blokkerte også det økte etanolinntaket forbundet med akutt abstinens (124) og langvarig avholdenhet (150). Når administrert direkte inn i CeA, en CRF₁/ CRF₂ antagonist blokkerte selvadministrering av etanol i etanolavhengige rotter (151). Disse effektene ser ut til å være mediert av handlingene til CRF på GABAerge interneuroner i CeA, og en CRF-antagonist administrert kronisk under utviklingen av avhengighet blokkerte utviklingen av tvangslignende respons for etanol (116). Til sammen antyder disse resultatene at CRF i den basale forhjernen også kan spille en viktig rolle i utviklingen av de aversive motivasjonseffektene som driver den økte stoffsøkingen forbundet med kokain-, heroin-, nikotin- og alkoholavhengighet.

Hjernestresssystemer i avhengighet: et allostatisk syn

Enda viktigere for denne avhandlingen, ettersom avhengighet og abstinens utvikler seg, rekrutteres hjerneantibelønningssystemer, som CRF og dynorfin, i den utvidede amygdala. Vi antar at denne hjernestressnevrotransmitteren som er kjent for å bli aktivert under utviklingen av overdreven medisinbruk omfatter en motstanderprosess mellom systemet, og denne aktiveringen er manifest når stoffet fjernes, og produserer angst, hyperkatifeia og irritabilitetssymptomer assosiert med akutte og langvarig avholdenhet. Spesielt er det imidlertid bevis på CRF-immunreaktivitet i det ventrale tegmentale området, og en CRF₁ reseptorantagonist injisert direkte inn i det ventrale tegmentale området blokkerte den sosiale stressinduserte eskaleringen av selvadministrering av kokain (176). Til sammen antyder disse observasjonene mellom-system/innen-system nevrotilpasninger som opprinnelig ble antatt for dynorfin av Carlezon og Nestler (177), der aktivering av CREB ved overdreven aktivering av dopamin- og opioidpeptidreseptorer i nucleus accumbens utløser induksjonen av dynorfin til å mate tilbake for å undertrykke frigjøring av dopamin. Derfor antar vi at anti-belønningskretser rekrutteres som nevrotilpasninger mellom systemet (178) under utviklingen av avhengighet og produsere aversive eller stresslignende tilstander (179-,181) via to mekanismer: direkte aktivering av stresslignende, fryktlignende tilstander i den utvidede amygdala (CRF) og indirekte aktivering av en depresjonslignende tilstand ved å undertrykke dopamin (dynorfin).

Et kritisk problem i rusavhengighet er kronisk tilbakefall, der avhengige individer går tilbake til tvangsmedisinsk bruk lenge etter akutt abstinens. Dette tilsvarer opptatthet / forventning stadiet av avhengighetssyklusen skissert ovenfor. Koob og Le Moal antok også at dysreguleringene som utgjør den "mørke siden" av narkotikaavhengighet vedvarer under langvarig avholdenhet for å sette tonen for sårbarhet for "trang" ved å aktivere narkotika-, signal- og stressinduserte gjenopprettingsnevrokretser som nå er drevet av et reorganisert og muligens hypofungerende prefrontalt system. Den antatte allostatiske, dysregulerte belønningen og sensibiliserte stresstilstanden produserer de motiverende symptomene på akutt abstinens og langvarig abstinens og gir grunnlaget for medikamentstarting, stoffsignaler og akutte stressfaktorer til å få enda mer kraft til å fremkalle stoffsøkende atferd (92). Dermed gir kombinasjonen av reduksjoner i belønningssystemets funksjon og rekruttering av anti-belønningssystemer en kraftig kilde til negativ forsterkning som bidrar til tvangsmessig narkotikasøkende atferd og avhengighet. Et overbevisende argument kan fremsettes for at nevroplastisiteten som lader CRF-stresssystemet faktisk kan begynne mye tidligere enn tidligere antatt via stresshandlinger i PFC.

Det overordnede konseptuelle temaet som argumenteres her, er at narkotikaavhengighet representerer et overdreven og langvarig engasjement av homeostatiske hjernereguleringsmekanismer som regulerer kroppens respons på belønninger og stressfaktorer. Dysreguleringen av insentivsystemet kan begynne med den første administrasjonen av stoffet (182), og dysreguleringen av stressaksen kan begynne med overstadig og påfølgende akutt abstinens, som utløser en kaskade av endringer, fra aktivering av HPA-aksen til aktivering av CRF i PFC til aktivering av CRF i den utvidede amygdala til aktivering av dynorfin. i ventrale striatum (figur (Figure9) .9). Denne kaskaden av overaktivering av stressaksen representerer mer enn bare en forbigående homeostatisk dysregulering; det representerer også den dynamiske homeostatiske dysreguleringen kalt allo- stase.

    

Figur 9

Diagram over de hypotetiske "innenfor-systemet" og "mellom-systemet"-endringer som fører til "mørket innenfor." (Topp) Krets for medikamentbelønning med store bidrag fra mesolimbisk dopamin og opioide peptider ...

Gjentatte utfordringer, for eksempel med rusmidler, fører til forsøk fra hjernestresssystemene på molekylært, celle- og nevrokretsnivå for å opprettholde stabilitet, men til en kostnad. For rammeverket for rusavhengighet som er utarbeidet her, kalles den gjenværende reduksjonen i hjernens belønningssystemer og aktivering av hjernestresssystemene for å produsere den påfølgende negative emosjonelle tilstanden en allostatisk tilstand (15). Denne tilstanden representerer en kombinasjon av rekruttering av anti-belønningssystemer og påfølgende kronisk nedsatt funksjon av belønningskretser, som begge fører til tvangsmessig narkotikasøking og tap av kontroll over inntaket. Hvordan disse systemene moduleres av andre kjente emosjonelle systemer i hjernen lokalisert til den basale forhjernen, der ventral striatum og utvidet amygdala prosjekterer for å formidle emosjonell valens, hvordan frontale cortex dysreguleringer i det kognitive domenet er knyttet til svekkelser i eksekutiv funksjon for å bidra til dysreguleringen av den utvidede amygdala, og hvordan individer er forskjellige på det molekylærgenetiske analysenivået for å formidle belastning på disse kretsene, er fortsatt utfordringer for fremtidig forskning.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

Referanser

1. Koob GF, Le Moal M. Narkotikamisbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Science (1997) 278:52–8.10.1126/science.278.5335.52 [PubMed] [Kors Ref]

2. Olds J, Milner P. Positiv forsterkning produsert ved elektrisk stimulering av septalområdet og andre områder av rottehjernen. J Comp Physiol Psychol (1954) 47:419–27.10.1037/h0058775 [PubMed] [Kors Ref]

3. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Effekter av d-amfetamin på samtidig selvstimulering av forhjerne- og hjernestammeloki. Brain Res (1977) 137:109–26.10.1016/0006-8993(77)91015-0 [PubMed] [Kors Ref]

4. Simon H, Stinus L, Tassin JP, Lavielle S, Blanc G, Thierry AM, et al. Er det dopaminerge mesokortikolimbiske systemet nødvendig for intrakraniell selvstimulering? Biokjemiske og atferdsstudier fra A10 cellelegemer og terminaler. Behav Neural Biol (1979) 27:125–45.10.1016/S0163-1047(79)91745-X [PubMed] [Kors Ref]

5. Kornetsky C, Esposito RU. Euforogene legemidler: effekter på belønningsbanene i hjernen. Fed Proc (1979) 38:2473-6. [PubMed]

6. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Langvarig givende stimulering av rottens mediale forhjernebunt: nevrokjemiske og atferdsmessige konsekvenser. Behav Neurosci (2006) 120:888–904.10.1037/0735-7044.120.4.888 [PubMed] [Kors Ref]

7. Garris PA, Kilpatrick M, Bunin MA, Michael D, Walker QD, Wightman RM. Dissosiasjon av dopaminfrigjøring i nucleus accumbens fra intrakraniell selvstimulering. Nature (1999) 398:67–9.10.1038/18019 [PubMed] [Kors Ref]

8. Miliaressis E, Emond C, Merali Z. Re-evaluering av rollen til dopamin i intrakraniell selvstimulering ved bruk av in vivo mikrodialyse. Behav Brain Res (1991) 46:43–8.10.1016/S0166-4328(05)80095-6 [PubMed] [Kors Ref]

9. Robinson TE, Berridge KC. Det nevrale grunnlaget for medikamentettrang: en insentiv-sensibiliseringsteori om avhengighet. Brain Res Rev (1993) 18: 247 – 91.10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Kors Ref]

10. Robbins TW. Forholdet mellom belønningsfremmende og stereotype effekter av psykomotoriske stimulerende stoffer. Nature (1976) 264:57–9.10.1038/264057a0 [PubMed] [Kors Ref]

11. Miliaressis E, Le Moal M. Stimulering av den mediale forhjernebunten: atferdsdissosiasjon av dens givende og aktiverende effekter. Neurosci Lett (1976) 2:295–300.10.1016/0304-3940(76)90163-4 [PubMed] [Kors Ref]

12. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Anstrengelsesrelaterte funksjoner til nucleus accumbens dopamin og tilhørende forhjernekretser. Psychopharmacology (Berl) (2007) 191:461–82.10.1007/s00213-006-0668-9 [PubMed] [Kors Ref]

13. Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbisk dopaminergisk nettverk: funksjonelle og regulatoriske roller. Physiol Rev (1991) 71:155-234. [PubMed]

14. Robbins TW, Everitt BJ. En rolle for mesencefalisk dopamin i aktivering: kommentar til Berridge (2006). Psychopharmacology (Berl) (2007) 191:433–7.10.1007/s00213-006-0528-7 [PubMed] [Kors Ref]

15. Koob GF, Le Moal M. Narkotikaavhengighet, dysregulering av belønning og allostase. Neuropsychopharmacology (2001) 24:97–129.10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed] [Kors Ref]

16. Koob GF. Nevrobiologien til avhengighet: et nevrotilpasningssyn som er relevant for diagnose. Addiction (2006) 101:23–30.10.1111/j.1360-0443.2006.01586.x [PubMed] [Kors Ref]

17. Nestler EJ. Er det en felles molekylær vei for avhengighet? Nat Neurosci (2005) 8:1445–9.10.1038/nn1578 [PubMed] [Kors Ref]

18. Koob GF. En rolle for hjernespenningssystemer i avhengighet. Neuron (2008) 59: 11 – 34.10.1016 / j.neuron.2008.06.012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

19. Sidhpura N, Parsons LH. Endocannabinoid-mediert synaptisk plastisitet og avhengighetsrelatert atferd. Neuropharmacology (2011) 61:1070–87.10.1016/j.neuropharm.2011.05.034 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

20. Heilig M. NPY-systemet ved stress, angst og depresjon. Neuropeptides (2004) 38:213–24.10.1016/j.npep.2004.05.002 [PubMed] [Kors Ref]

21. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Kortikotropinfrigjørende faktorindusert synaptisk plastisitet i amygdala oversetter stress til emosjonelle lidelser. J Neurosci (2004) 24:3471–9.10.1523/JNEUROSCI.5740-03.2004 [PubMed] [Kors Ref]

22. Lemos JC, Wanat MJ, Smith JS, Reyes BA, Hollon NG, Van Bockstaele EJ, et al. Alvorlig stress bytter CRF-handling i nucleus accumbens fra appetitiv til aversiv. Nature (2012) 490:402–6.10.1038/nature11436 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

23. Dunn AJ, Berridge CW. Fysiologiske og atferdsmessige responser på administrering av kortikotropinfrigjørende faktor: er CRF en mediator av angst- eller stressresponser? Brain Res Rev (1990) 15:71–100.10.1016/0165-0173(90)90012-D [PubMed] [Kors Ref]

24. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropinfrigjørende faktor, stress og atferd. Semin Neurosci (1994) 6:221–9.10.1006/smns.1994.1029 [Kors Ref]

25. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. Bruken av molekylærgenetiske tilnærminger i nevrofarmakologien til kortikotropinfrigjørende faktor. Int J Comp Psychol (2001) 14:90–110.

26. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. Rollen til kortikotropinfrigjørende faktor i narkotikaavhengighet. Pharmacol Rev (2001) 53:209–43. [PubMed]

27. Koob GF, Heinrichs SC. En rolle for kortikotropinfrigjørende faktor og urocortin i atferdsreaksjoner på stressorer. Brain Res (1999) 848:141–52.10.1016/S0006-8993(99)01991-5 [PubMed] [Kors Ref]

28. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, et al. Appetittdempende effekter av urocortin, et CRF-relatert nevropeptid. Science (1996) 273:1561–4.10.1126/science.273.5281.1561 [PubMed] [Kors Ref]

29. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Brown B, Murphy B, et al. Rollen til kortikotropin-frigjørende faktor (CRF) reseptorer i det anoreksiske syndromet indusert av CRF. J Pharmacol Exp Ther (2000) 293:799–806. [PubMed]

30. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. Antagonisme av CRF₂ reseptorer produserer anxiolytisk oppførsel i dyremodeller av angst. Brain Res (2001) 902:135–42.10.1016/S0006-8993(01)02405-2 [PubMed] [Kors Ref]

31. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organiseringen av ovine kortikotropin-frigjørende faktor immunreaktive celler og fibre i rottehjernen: en immunhistokjemisk studie. Neuroendocrinology (1983) 36:165–86.10.1159/000123454 [PubMed] [Kors Ref]

32. Turnbull AV, Rivier C. Corticotropin-releasing factor (CRF) og endokrine responser på stress: CRF-reseptorer, bindingsprotein og relaterte peptider. Proc Natl Acad Sci USA (1997) 215:1–10. [PubMed]

33. Koob GF, Kreek MJ. Stress, dysregulering av rusmiddelbelønningsveier og overgangen til rusavhengighet. Am J Psychiatry (2007) 164:1149–59.10.1176/appi.ajp.2007.05030503 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

34. Heimer L, Alheid G. Å sette sammen puslespillet om basal forhjernens anatomi. I: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktører. redaktører. The Basal Forebrain: Anatomy to Function (serietittel: Advances in Experimental Medicine and Biology (Vol. 295), New York: Plenum Press; (1991). s. 1–42.

35. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala og utvidet amygdala. I: Paxinos G, redaktør. redaktør. Rottens nervesystem. San Diego, CA: Academic Press; (1995). s. 495–578.

36. Maier SF, Watkins LR. Stressorkontrollerbarhet og lært hjelpeløshet: rollene til dorsal raphe-kjernen, serotonin og kortikotropinfrigjørende faktor. Neurosci Biobehav Rev (2005) 29:829–41.10.1016/j.neubiorev.2005.03.021 [PubMed] [Kors Ref]

37. Sink KS, Walker DL, Freeman SM, Flandreau EI, Ressler KJ, Davis M. Effekter av kontinuerlig forbedret kortikotropinfrigjørende faktoruttrykk i sengekjernen til stria terminalis på betinget og ubetinget angst. Mol Psychiatry (2013) 18:308–19.10.1038/mp.2011.188 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

38. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala og vedvarende smerte. Neuroscientist (2004) 10:221–34.10.1177/1073858403261077 [PubMed] [Kors Ref]

39. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin er en spesifikk endogen ligand av K opioidreseptoren. Science (1982) 215:413–5.10.1126/science.6120570 [PubMed] [Kors Ref]

40. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Sammenligning av fordelingen av dynorfinsystemer og enkefalinsystemer i hjernen. Science (1982) 218:1134–6.10.1126/science.6128790 [PubMed] [Kors Ref]

41. Fallon JH, Leslie FM. Distribusjon av dynorfin- og enkefalinpeptider i rottehjernen. J Comp Neurol (1986) 249:293–336.10.1002/cne.902490302 [PubMed] [Kors Ref]

42. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorfin og patofysiologien til narkotikaavhengighet. Pharmacol Ther (2007) 116:306–21.10.1016/j.pharmthera.2007.06.011 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

43. Wee S, Koob GF. Rollen til dynorphin-κ opioidsystemet i de forsterkende effektene av misbruksmedisiner. Psychopharmacology (Berl) (2010) 210:121–35.10.1007/s00213-010-1825-8 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

44. Mucha RF, Herz A. Motivasjonsegenskaper til kappa- og mu-opioidreseptoragonister studert med kondisjonering av sted og smakspreferanse. Psychopharmacology (Berl) (1985) 86:274–80.10.1007/BF00432213 [PubMed] [Kors Ref]

45. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psykotomimese mediert av κ opiatreseptorer. Science (1986) 233:774–6.10.1126/science.3016896 [PubMed] [Kors Ref]

46. ​​Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr. Effekter av κ-opioidreseptorligander på intrakraniell selvstimulering hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (2004) 172:463–70.10.1007/s00213-003-1680-y [PubMed] [Kors Ref]

47. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Endret respons på kokain og økt immobilitet i tvungen svømmetest assosiert med forhøyet cAMP-respons element-bindende proteinuttrykk i nucleus accumbens. J Neurosci (2001) 21:7397-403. [PubMed]

48. Nestler EJ. Historisk gjennomgang: molekylære og cellulære mekanismer for opiat- og kokainavhengighet. Trends Pharmacol Sci (2004) 25:210–8.10.1016/j.tips.2004.02.005 [PubMed] [Kors Ref]

49. Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jr., et al. Antidepressiva-lignende effekter av κ-opioidreseptorantagonister i tvungen svømmetest hos rotter. J Pharmacol Exp Ther (2003) 305:323–30.10.1124/jpet.102.046433 [PubMed] [Kors Ref]

50. Knoll AT, Carlezon WA., Jr. Dynorphin, stress og depresjon. Brain Res (2010) 1314:56–73.10.1016/j.brainres.2009.09.074 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

51. Hjelmstad GO, Fields HL. Kappa opioidreseptorhemming av glutamatergisk overføring i nucleus accumbens skall. J Neurophysiol (2001) 85:1153–8. [PubMed]

52. Gray AM, Rawls SM, Shippenberg TS, McGinty JF. Kappa-opioid-agonisten, U-69593, reduserer akutt amfetamin-fremkalt atferd og kalsiumavhengige dialysatnivåer av dopamin og glutamat i ventral striatum. J Neurochem (1999) 73:1066–74.10.1046/j.1471-4159.1999.0731066.x [PubMed] [Kors Ref]

53. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL. Kappa-opioider kontrollerer selektivt dopaminerge nevroner som rager ut til den prefrontale cortex. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103:2938–42.10.1073/pnas.0511159103 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

54. Tejeda HA. Modulering av ekstracellulær dopamin i den prefrontale cortex av lokale og ventrale tegmentale områder Kappa-Opioid-reseptorer Society for Neuroscience Meeting, Chicago (2009). Abstrakt nr: 751.7.

55. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonist-indusert gjeninnføring av kokainsøking hos ekornaper: en rolle for opioid- og stressrelaterte mekanismer. J Pharmacol Exp Ther (2007) 323:525–33.10.1124/jpet.107.125484 [PubMed] [Kors Ref]

56. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiske komponenten av stress er kodet ved aktivering av dynorfin kappa-opioidsystemet. J Neurosci (2008) 28:407–14.10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

57. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioidreseptorantagonisme og prodynorfin-genforstyrrelser blokkerer stressinduserte atferdsresponser. J Neurosci (2003) 23:5674–83. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

58. Solomon RL, Corbit JD. En opponent-prosessteori om motivasjon: 1. Temporal dynamikk av affekt. Psychol Rev (1974) 81:119–45. [PubMed]

59. McEwen BS. Allostase og allostatisk belastning: implikasjoner for nevropsykofarmakologi. Neuropsychopharmacology (2000) 22:108–24.10.1016/S0893-133X(99)00129-3 [PubMed] [Kors Ref]

60. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4. utg. Washington DC: American Psychiatric Press; (1994).

61. Koob GF. Teoretiske rammer og mekanistiske aspekter ved alkoholavhengighet: alkoholavhengighet: alkoholavhengighet som en belønningsunderskuddsforstyrrelse. I: Sommer WH, Spanagel R, redaktører. redaktører. Behavioral Neurobiology of Alcohol Addiction (Serietittel: Current Topics in Behavioral Neuroscience (Vol. 13), Berlin: Springer-Verlag; (2013). s. 3–30. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

62. Khantzian EJ. Selvmedisineringshypotesen om rusforstyrrelser: en ny vurdering og nyere søknader. Harvard Rev Psychiatry (1997) 4:231–44.10.3109/10673229709030550 [PubMed] [Kors Ref]

63. Markou A, Koob GF. Post-kokain anhedonia: en dyremodell for kokain-abstinens. Neuropsychopharmacology (1991) 4:17–26. [PubMed]

64. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekter av gjentatt tilbaketrekning fra kontinuerlig amfetaminadministrasjon på hjernens belønningsfunksjon hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (2000) 152:440–6.10.1007/s002130000559 [PubMed] [Kors Ref]

65. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Relativ følsomhet for nalokson av flere indekser for opiatabstinens: en kvantitativ dose-responsanalyse. J Pharmacol Exp Ther (1994) 271:1391-8. [PubMed]

66. Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoidoverføring og belønningsrelaterte hendelser. Neurobiol Dis (1998) 5:502–33.10.1006/nbdi.1998.0219 [PubMed] [Kors Ref]

67. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatisk reduksjon i hjernens belønningsfunksjon under nikotinabstinens. Nature (1998) 393:76–9.10.1038/30001 [PubMed] [Kors Ref]

68. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Redusert hjernebelønning produsert av etanoluttak. Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92:5880–4.10.1073/pnas.92.13.5880 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

69. Koob GF. Nevrobiologiske underlag for den mørke siden av kompulsivitet i avhengighet. Neuropharmacology (2009) 56:18–31.10.1016/j.neuropharm.2008.07.043 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

70. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Selvadministrasjon av lav dose kokain øker forbigående, men høydose kokain reduserer vedvarende hjernens belønningsfunksjon hos rotter. Eur J Neurosci (2003) 17:191–5.10.1046/j.1460-9568.2003.02443.x [PubMed] [Kors Ref]

71. Liu J, Schulteis G. Hjernebelønningsmangel følger med naloksonutfelt abstinens fra akutt opioidavhengighet. Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:101–8.10.1016/j.pbb.2004.06.006 [PubMed] [Kors Ref]

72. Schulteis G, Liu J. Underskudd av hjernebelønning følger med tilbaketrekning (bakrus) fra akutt etanol hos rotter. Alcohol (2006) 39:21–8.10.1016/j.alcohol.2006.06.008 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

73. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Vedvarende økning i motivasjonen for å ta heroin hos rotter med en historie med narkotikaeskalering. Neuropsychopharmacology (2000) 22:413–21.10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed] [Kors Ref]

74. Ahmed SH, Koob GF. Overgang fra moderat til overdreven legemiddelinntak: endring i hedonisk settpunkt. Science (1998) 282:298–300.10.1126/science.282.5387.298 [PubMed] [Kors Ref]

75. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalering av metamfetamin-selvadministrasjon hos rotter: en dose-effektfunksjon. Psychopharmacology (Berl) (2006) 186:48–53.10.1007/s00213-006-0353-z [PubMed] [Kors Ref]

76. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Forbedret selvadministrering av alkohol etter intermitterende versus kontinuerlig eksponering for alkoholdamp. Alcohol Clin Exp Res (2004) 28:1676–82.10.1097/01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed] [Kors Ref]

77. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF₁ systemaktivering medierer abstinensinduserte økninger i selvadministrering av nikotin hos nikotinavhengige rotter. Proc Natl Acad Sci USA (2007) 104:17198–203.10.1073/pnas.0707585104 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

78. Quadros IM, Miczek KA. To moduser for intens kokain overstadig: økt utholdenhet etter sosialt nederlagsstress og økt inntakshastighet på grunn av utvidede tilgangsforhold hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (2009) 206:109–20.10.1007/s00213-009-1584-6 [PubMed] [Kors Ref]

79. Vendruscolo L, Schlosburg JE, Misra KK, Chen SA, Greenwell TN, Koob GF. Eskaleringsmønstre for ulike perioder med tilgang til heroin. Pharmacol Biochem Behav (2011) 98:570–4.10.1016/j.pbb.2011.03.004 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

80. Ahmed SH, Koob GF. Langvarig økning i settpunktet for selvadministrering av kokain etter eskalering hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (1999) 146:303–12.10.1007/s002130051121 [PubMed] [Kors Ref]

81. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Selvadministrasjon av kokain øker motivasjonsegenskapene til stoffet hos rotter. Eur J Neurosci (1999) 11:2731–6.10.1046/j.1460-9568.1999.00696.x [PubMed] [Kors Ref]

82. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekter av utvidet tilgang til høye versus lave kokaindoser på selvadministrasjon, kokainindusert gjeninnsetting og hjerne-mRNA-nivåer hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (2004) 175:26–36.10.1007/s00213-004-1778-x [PubMed] [Kors Ref]

83. Paterson NE, Markou A. Økt motivasjon for selvadministrert kokain etter eskalert kokaininntak. Neuroreport (2003) 14:2229–32.10.1097/00001756-200312020-00019 [PubMed] [Kors Ref]

84. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerge systemrolle i økt motivasjon for kokaininntak hos rotter med langvarig tilgang. Eur Neuropsychopharmacol (2008) 18:303–11.10.1016/j.euroneuro.2007.08.003 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

85. Walker BM, Koob GF. y-aminosmørsyre-B-reseptoragonisten baklofen svekker responsen for etanol i etanolavhengige rotter. Alcohol Clin Exp Res (2007) 31:11–8.10.1111/j.1530-0277.2006.00259.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

86. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Selvadministrasjon av kokain øker motivasjonsegenskapene til stoffet hos rotter. Eur J Neurosci (1999) 11:2731–6.10.1046/j.1460-9568.1999.00696.x [PubMed] [Kors Ref]

87. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Narkotikainntak er tilstrekkelig, men kondisjonering er ikke nødvendig for fremveksten av tvangsmessig kokainsøking etter utvidet selvadministrasjon. Neuropsychopharmacology (2012) 37:1612–9.10.1038/npp [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

88. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Økt motivasjon for å søke etter narkotika etter utvidet daglig tilgang til selvadministrert kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2008) 32:863–9.10.1016/j.pnpbp.2008.01.002 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

89. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Narkotikasøking blir tvangsmessig etter langvarig selvadministrasjon av kokain. Science (2004) 305:1017–9.10.1126/science.1098975 [PubMed] [Kors Ref]

90. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis for avhengighetslignende oppførsel hos rotter. Science (2004) 305:1014–7.10.1126/science.1099020 [PubMed] [Kors Ref]

91. Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Tvangsmessig medikamentsøking av rotter under straff: effekter av medikamenttakingshistorie. Psychopharmacology (Berl) (2007) 194:127–37.10.1007/s00213-007-0805-0 [PubMed] [Kors Ref]

92. Vendruscolo LF, Barbier E, Schlosburg JE, Misra KK, Whitfield T, Jr., Logrip ML, et al. Kortikosteroidavhengig plastisitet medierer tvangsdrikking av alkohol hos rotter. J Neurosci (2012) 32:7563–71.10.1523/JNEUROSCI.0069-12.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

93. Vezina P. Sensibilisering av mellomhjernens dopaminneuronreaktivitet og selvadministrering av psykomotoriske stimulerende stoffer. Neurosci Biobehav Rev (2004) 27:827–39.10.1016/j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Kors Ref]

94. Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Overgangen fra kontrollert til tvangsmessig narkotikabruk er forbundet med tap av sensibilisering. Brain Res (2004) 995:46–54.10.1016/j.brainres.2003.09.053 [PubMed] [Kors Ref]

95. Knackstedt LA, Kalivas PW. Utvidet tilgang til selvadministrering av kokain forbedrer gjeninnføring av stoffet, men ikke atferdssensibilisering. J Pharmacol Exp Ther (2007) 322:1103–9.10.1124/jpet.107.122861 [PubMed] [Kors Ref]

96. Ahmed SH, Cador M. Dissosiasjon av psykomotorisk sensibilisering fra tvangsmessig kokainforbruk. Neuropsychopharmacology (2006) 31:563–71.10.1038/sj.npp.1300834 [PubMed] [Kors Ref]

97. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Nevrobiologisk bevis for hedonisk allostase assosiert med eskalerende kokainbruk. Nat Neurosci (2002) 5:625–6. [PubMed]

98. Jang CG, Whitfield T, Schulteis G, Koob GF, Wee S. Sensibilisering av en negativ følelsesmessig-lignende tilstand under gjentatt tilbaketrekning fra selvadministrering av metamfetamin med utvidet tilgang hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (2013) 225:753–63.10.1007/s00213-012-2864-0 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

99. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Betinget abstinens driver heroinforbruket og reduserer belønningsfølsomheten. J Neurosci (2006) 26:5894–900.10.1523/JNEUROSCI.0740-06.2006 [PubMed] [Kors Ref]

100. Harris AC, Pentel PR, Burroughs D, Staley MD, Lesage MG. Mangel på sammenheng mellom alvorlighetsgraden av nikotinabstinens og individuelle forskjeller i kompensatorisk nikotin-selvadministrasjon hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (2011) 217:153–66.10.1007/s00213-011-2273-9 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

101. Shurman J, Koob GF, Gutstein HB. Opioider, smerte, hjernen og hyperkatifeia: et rammeverk for rasjonell bruk av opioider mot smerte. Pain Med (2010) 11:1092–8.10.1111/j.1526-4637.2010.00881.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

102. Diana M, Pistis M, Carboni S, Gessa GL, Rossetti ZL. Sterk reduksjon av mesolimbisk dopaminerg neuronal aktivitet under etanolabstinenssyndrom hos rotter: elektrofysiologiske og biokjemiske bevis. Proc Natl Acad Sci USA (1993) 90:7966–9.10.1073/pnas.90.17.7966 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

103. Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. Sterk reduksjon av mesolimbisk dopaminerg neuronal aktivitet hos rotter som er tilbaketrukket av morfin. J Phamacol Exp Ther (1995) 272:781-5. [PubMed]

104. Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin dysfunksjon i nucleus accumbens av rotter under tilbaketrekning etter ubegrenset tilgang til intravenøs kokain. J Pharmacol Exp Ther (1995) 274:1182-91. [PubMed]

105. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den avhengige menneskelige hjernen: innsikt fra bildebehandlingsstudier. J Clin Invest (2003) 111:1444–51.10.1172/JCI18533 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

106. Mhatre MC, Pena G, Sieghart W, Ticku MK. Antistoffer spesifikke for GABAA reseptor alfa underenheter avslører at kronisk alkoholbehandling nedregulerer -underenhetsuttrykk i rottehjerneregioner. J Neurochem (1993) 61:1620–5.10.1111/j.1471-4159.1993.tb09795.x [PubMed] [Kors Ref]

107. Devaud LL, Fritschy JM, Sieghart W, Morrow AL. Toveis endringer av GABA_A reseptor underenhet pepetide nivåer i rotte cortex under kronisk etanolforbruk og uttak. J Neurochem (1997) 69:126–30.10.1046/j.1471-4159.1997.69010126.x [PubMed] [Kors Ref]

108. Sapru MK, Diamond I, Gordon AS. Adenosinreseptorer medierer cellulær tilpasning til etanol i NG108-15-celler. J Pharmacol Exp Ther (1994) 271:542-8. [PubMed]

109. Chance WT, Sheriff S, Peng F, Balasubramaniam A. Antagonisme av NPY-indusert fôring ved forbehandling med syklisk AMP-responselementbindende protein antisense-oligonukleotid. Neuropeptides (2000) 34:167–72.10.1054/npep.2000.0807 [PubMed] [Kors Ref]

110. Pandey SC. Gentranskripsjonsfaktoren syklisk AMP-responsivt elementbindende protein: rolle i positive og negative affektive tilstander av alkoholavhengighet. Pharmacol Ther (2004) 104:47–58.10.1016/j.pharmthera.2004.08.002 [PubMed] [Kors Ref]

111. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effekt av etanol på hypothalamus-hypofyse-binyreaksen hos rotter: rollen til kortikotropinfrigjørende faktor (CRF). J Pharmacol Exp Ther (1984) 229:127-31. [PubMed]

112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Økning av ekstracellulære kortikotropinfrigjørende faktorlignende immunreaktivitetsnivåer i amygdala hos våkne rotter under tilbakeholdsstress og etanolabstinens målt ved mikrodialyse. J Neurosci (1995) 15:5439-47. [PubMed]

113. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Kronisk daglig etanol og abstinens: 1. Langsiktige endringer i hypothalamo-hypofyse-binyreaksen. Alcohol Clin Exp Res (2000) 24:1836–49.10.1111/j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed] [Kors Ref]

114. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Forhøyede ekstracellulære CRF-nivåer i sengkjernen til stria terminalis under etanoluttak og reduksjon ved påfølgende etanolinntak. Pharmacol Biochem Behav (2002) 72:213–20.10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed] [Kors Ref]

115. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrale forhjernen er kritisk for opiatabstinens-indusert aversjon. Nature (2000) 403:430–4.10.1038/35000212 [PubMed] [Kors Ref]

116. Roberto M, Cruz MT, Gilpin NW, Sabino V, Schweitzer P, Bajo M, et al. Kortikotropinfrigjørende faktorindusert amygdala gamma-aminosmørsyrefrigjøring spiller en nøkkelrolle i alkoholavhengighet. Biol Psychiatry (2010) 67:831–9.10.1016/j.biopsych.2009.11.007 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

117. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hjernekortikotropinfrigjørende faktor medierer "angstlignende" oppførsel indusert av kokainabstinenser hos rotter. Brain Res (1995) 675:89–97.10.1016/0006-8993(95)00043-P [PubMed] [Kors Ref]

118. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropin-frigjørende faktor-antagonist demper den "anxiogene-lignende" effekten i det defensive begravelsesparadigmet, men ikke i den forhøyede plusslabyrinten etter kronisk kokain hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (1999) 145:21–30.10.1007/s002130051028 [PubMed] [Kors Ref]

119. Navarro-Zaragoza J, Núñez C, Laorden ML, Milanés MV. Effekter av kortikotropinfrigjørende faktorreseptor-1-antagonister på hjernens stresssystemresponser på morfinabstinens. Mol Pharmacol (2010) 77:864–73.10.1124/mol.109.062463 [PubMed] [Kors Ref]

120. Iredale PA, Alvaro JD, Lee Y, Terwilliger R, Chen YL, Duman RS. Rollen til kortikotropinfrigjørende faktorreseptor-1 i opiatabstinens. J Neurochem (2000) 74:199–208.10.1046/j.1471-4159.2000.0740199.x [PubMed] [Kors Ref]

121. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonist reverserer den "anxiogene" responsen på etanoluttak hos rotten. Psychopharmacology (Berl) (1991) 103:227–32.10.1007/BF02244208 [PubMed] [Kors Ref]

122. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil og CRA1000 blokkerer etanolabstinens-indusert angst hos rotter. Alcohol (2004) 32:101–11.10.1016/j.alcohol.2003.08.007 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

123. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulering av flere etanolabstinensindusert angstlignende oppførsel av CRF og CRF₁ reseptorer. Pharmacol Biochem Behav (2004) 77:405–13.10.1016/j.pbb.2003.11.010 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

124. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropinfrigjørende faktor 1-antagonister reduserer selektivt selvadministrering av etanol hos etanolavhengige rotter. Biol Psychiatry (2007) 61:78–86.10.1016/j.biopsych.2006.03.063 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

125. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjeksjon av en kortikotropinfrigjørende faktorantagonist inn i den sentrale kjernen av amygdala reverserer anxiogene-lignende effekter av etanoluttak. Brain Res (1993) 605:25–32.10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed] [Kors Ref]

126. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropinfrigjørende faktorantagonist, α-helikal CRF_9-41, reverserer nikotinindusert betinget, men ikke ubetinget angst. Psychopharmacology (Berl) (2003) 167:251–6. [PubMed]

127. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Tidligere flere etanoluttak forbedrer stressindusert angstlignende oppførsel: hemning av CRF₁- og benzodiazepin-reseptorantagonister og en 5-HT_1a-reseptoragonist. Neuropsychopharmacology (2005) 30:1662–9.10.1038/sj.npp.1300706 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

128. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme av kortikotropin-frigjørende faktor demper den økte responsen på stress observert under langvarig etanolavholdenhet. Alcohol (2003) 29:55–60.10.1016/S0741-8329(03)00020-X [PubMed] [Kors Ref]

129. Huang MM, Overstreet DH, Knapp DJ, Angel R, Wills TA, Navarro M, et al. Corticotropin-releasing factor (CRF) sensibilisering av etanolabstinensindusert angstlignende oppførsel er hjernestedspesifikk og mediert av CRF-1-reseptorer: forhold til stressindusert sensibilisering. J Pharmacol Exp Ther (2010) 332:298–307.10.1124/jpet.109.159186 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

130. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Narkotikautfordringer avslører forskjeller i mediering av stresstilrettelegging ved frivillig alkoholdrikking og abstinensindusert angst hos alkoholforetrekkende P-rotter. Alcohol Clin Exp Res (2007) 31:1473–81.10.1111/j.1530-0277.2007.00445.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

131. Wills TA, Knapp DJ, Overstreet DH, Breese GR. Sensibilisering, varighet og farmakologisk blokade av angstlignende oppførsel etter gjentatt etanolabstinens hos ungdom og voksne rotter. Alcohol Clin Exp Res (2009) 33:455–63.10.1111/j.1530-0277.2008.00856.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

132. Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Aversive egenskaper ved opiatreseptorblokade: bevis for utelukkende sentral mediasjon hos naive og morfinavhengige rotter. Brain Res (1988) 474:364–8.10.1016/0006-8993(88)90452-0 [PubMed] [Kors Ref]

133. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens og amygdala er mulige substrater for de aversive stimuluseffektene ved abstinens av opiat. Neuroscience (1990) 37:767–73.10.1016/0306-4522(90)90106-E [PubMed] [Kors Ref]

134. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin og en CRF1-antagonist blokkerer oppkjøpet av opiatavvenning-indusert betinget stedaversjon hos rotter. Neuropsychopharmacology (2005) 30:90–8.10.1038/sj.npp.1300487 [PubMed] [Kors Ref]

135. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Undertrykkelse av kortikotropinfrigjørende faktor i amygdala demper aversive konsekvenser av morfinabstinens. Behav Pharmacol (1995) 6:74–80.10.1097/00008877-199501000-00011 [PubMed] [Kors Ref]

136. Contarino A, Papaleo F. Den kortikotropinfrigjørende faktorreseptor-1-veien medierer de negative affektive tilstandene ved opiatabstinens. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18649–54.10.1073/pnas.0506999102 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

137. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. Antagonisme av CRF-reseptorer forhindrer underskuddet i hjernens belønningsfunksjon assosiert med utfelt nikotinabstinens hos rotter. Neuropsychopharmacology (2007) 32:955–63.10.1038/sj.npp.1301192 [PubMed] [Kors Ref]

138. Bruijnzeel AW, Small E, Pasek TM, Yamada H. Corticotropin-frigjørende faktor medierer den dysfori-lignende tilstanden forbundet med alkoholabstinens hos rotter. Behav Brain Res (2010) 210:288–91.10.1016/j.bbr.2010.02.043 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

139. Marcinkiewcz CA, Prado MM, Isaac SK, Marshall A, Rylkova D, Bruijnzeel AW. Kortikotropinfrigjørende faktor i den sentrale kjernen av amygdala og nucleus accumbens-skallet medierer den negative affektive tilstanden til nikotinabstinens hos rotter. Neuropsychopharmacology (2009) 34:1743–52.10.1038/npp.2008.231 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

140. Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Blokkering av kappa-opioidreseptorer demper utviklingen av depressiv-lignende atferd indusert av kokainabstinens hos rotter. Neuropharmacology (2012) 62:1167–76.10.1016/j.neuropharm.2011.06.014 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

141. Schindler AG, Li S, Chavkin C. Atferdsstress kan øke den givende valensen av kokain-assosierte signaler gjennom en dynorfin/kappa-opioid reseptor-mediert mekanisme uten å påvirke assosiativ læring eller minnegjenfinningsmekanismer. Neuropsychopharmacology (2010) 35:1932–42.10.1038/npp [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

142. Land BB, Bruchas MR, Schattauer S, Giardino WJ, Aita M, Messinger D, et al. Aktivering av kappa-opioidreseptoren i dorsal raphe-kjernen medierer de aversive effektene av stress og gjenoppretter medikamentsøking. Proc Natl Acad Sci USA (2009) 106:19168–73.10.1073/pnas.0910705106 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

143. Redila VA, Chavkin C. Stress-indusert gjeninnføring av kokainsøking formidles av kappa-opioidsystemet. Psychopharmacology (Berl) (2008) 200:59–70.10.1007/s00213-008-1122-y [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

144. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sosiale nederlag stressinduserte atferdsresponser formidles av det endogene kappa-opioidsystemet. Neuropsychopharmacology (2006) 31:1241–8. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

145. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA., Jr. Anxiolytisk-lignende effekter av kappa-opioidreseptorantagonister i modeller av ulært og lært frykt hos rotter. J Pharmacol Exp Ther (2007) 323:838–45.10.1124/jpet.107.127415 [PubMed] [Kors Ref]

146. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ reseptorantagonister demper eskalert kokain-selvadministrasjon hos rotter. Psychopharmacology (Berl) (2008) 196:473–82.10.1007/s00213-007-0983-9 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

147. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. Kortikotropinfrigjørende faktor-1-reseptorantagonister reduserer selvadministrering av heroin hos rotter med lang, men ikke korttilgang. Addict Biol (2009) 14:130–43.10.1111/j.1369-1600.2008.00142.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

148. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langvarig økning i frivillig etanolforbruk og transkripsjonsregulering i rottehjernen etter intermitterende eksponering for alkohol. FASEB J (2002) 16:27–35.10.1096/fj.01-0593com [PubMed] [Kors Ref]

149. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Økt etanol-selvadministrasjon og angstlignende oppførsel under akutt abstinens og langvarig avholdenhet: regulering av kortikotropinfrigjørende faktor. Alcohol Clin Exp Res (2002) 26:1494–501.10.1111/j.1530-0277.2002.tb02448.x [PubMed] [Kors Ref]

150. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, et al. 3-(4-klor-2-morfolin-4-yl-tiazol-5-yl)-8-(1-etylpropyl)-2,6-dimetyl-imidazo[1,2-b]pyridazin: en ny hjernepenetrerende, oralt tilgjengelig kortikotropinfrigjørende faktorreseptor 1-antagonist med effekt i dyremodeller av alkoholisme. J Neurosci (2007) 27:2718–26.10.1523/JNEUROSCI.4985-06.2007 [PubMed] [Kors Ref]

151. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropinfrigjørende faktor i den sentrale kjernen av amygdala medierer forbedret etanol-selvadministrasjon hos tilbaketrukne, etanolavhengige rotter. J Neurosci (2006) 26:11324–32.10.1523/JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed] [Kors Ref]

152. Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. Hemming av kappa-opioidreseptorer svekket økt kokaininntak hos rotter med utvidet tilgang til kokain. Psychopharmacology (Berl) (2009) 205:565–75.10.1007/s00213-009-1563-y [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

153. Walker BM, Zorrilla EP, Koob GF. Systemisk κ-opioidreseptorantagonisme av nor-binaltorfimin reduserer avhengighetsindusert overdreven selvadministrering av alkohol hos rotter. Addict Biol (2010) 16:116–9.10.1111/j.1369-1600.2010.00226.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

154. Whitfield TW, Jr., Wee S, Gould A, Schlosburg J, Vendruscolo L, Koob GF. Kappa-reseptoraktivering ligger til grunn for Compulsive Methamphetamine Intake Society for Neuroscience Meeting Abstracts, Washington DC (2011). Abstrakt nr: 797.19.

155. Schlosburg JE, Vendruscolo LF, Park PE, Whitfield TW, Jr., Koob GF. Langsiktig antagonisme av Kappa-opioidreseptorer forhindrer eskalering av, og økt motivasjon for, Heroininntak Society for Neuroscience Meeting Abstracts, Washington DC (2011). Abstrakt nr: 16.07.

156. Nealey KA, Smith AW, Davis SM, Smith DG, Walker BM. Kappa-opioidreseptorer er involvert i den økte styrken av intra-accumbens nalmefen hos etanolavhengige rotter. Neuropharmacology (2011) 61:35–42.10.1016/j.neuropharm.2011.02.012 [PubMed] [Kors Ref]

157. Heilig M, Koob GF. En nøkkelrolle for kortikotropinfrigjørende faktor i alkoholavhengighet. Trends Neurosci (2007) 30:399–406.10.1016/j.tins.2007.06.006 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

158. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av nevropeptid Y og kortikotropinfrigjørende faktor på etanolinntak hos Wistar-rotter: interaksjon med kronisk etanoleksponering. Behav Brain Res (2005) 161:133–40.10.1016/j.bbr.2005.01.016 [PubMed] [Kors Ref]

159. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av nevropeptid Y på appetittvekkende og konsumerende atferd assosiert med alkoholdrikking hos wistar-rotter med en historie med etanoleksponering. Alcohol Clin Exp Res (2005) 29:584–90.10.1097/01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed] [Kors Ref]

160. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptid Y reduserer oralt etanolinntak hos alkoholforetrukket (P) rotter etter en periode med pålagt etanolavholdenhet. Alcohol Clin Exp Res (2003) 27:787–94.10.1097/01.ALC.0000065723.93234.1D [PubMed] [Kors Ref]

161. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Nevropeptid Y i den sentrale kjernen av amygdala undertrykker avhengighetsindusert økning i alkoholdrikking. Pharmacol Biochem Behav (2008) 90:475–80.10.1016/j.pbb.2008.04.006 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

162. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, et al. Viral vektorindusert amygdala NPY-overekspresjon reverserer økt alkoholinntak forårsaket av gjentatte deprivasjoner hos Wistar-rotter. Brain (2007) 130:1330–7.10.1093/brain/awm033 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

163. Gilpin NW, Misra K, Herman MA, Cruz MT, Koob GF, Roberto M. Neuropeptide Y motsetter seg alkoholeffekter på frigjøring av gamma-aminosmørsyre i amygdala og blokkerer overgangen til alkoholavhengighet. Biol Psychiatry (2011) 69:1091–9.10.1016/j.biopsych.2011.02.004 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

164. Sørensen G, Wortwein G, Fink-Jensen A, Woldbye DPD. Neuropeptid Y Y5-reseptorantagonisme forårsaker raskere utryddelse og demper gjenoppretting i kokainindusert stedspreferanse. Pharmacol Biochem Behav (2013) 105:151–6.10.1016/j.pbb.2013.02.010 [PubMed] [Kors Ref]

165. Sørensen G, Jensen M, Weikop P, Dencker D, Christiansen SH, Loland CJ, et al. Neuropeptid Y Y5-reseptorantagonisme demper kokain-induserte effekter hos mus. Psychopharmacology (Berl) (2012) 222:565–77.10.1007/s00213-012-2651-y [PubMed] [Kors Ref]

166. Sørensen G, Woldbye DP. Mus som mangler nevropeptid Y viser økt følsomhet for kokain. Synapse (2012) 66:840–3.10.1002/syn.21568 [PubMed] [Kors Ref]

167. Maric T, Tobin S, Quinn T, Shalev U. Matdeprivasjonslignende effekter av nevropeptid Y på selvadministrering av heroin og gjeninnsetting av heroinsøking hos rotter. Behav Brain Res (2008) 194:39–43.10.1016/j.bbr.2008.06.023 [PubMed] [Kors Ref]

168. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptide Y forsterker selvadministrering av kokain og kokainindusert hyperbevegelse hos rotter. Peptides (2009) 30:721–6.10.1016/j.peptides.2008.11.006 [PubMed] [Kors Ref]

169. Aydin C, Oztan O, Isgor C. Effekter av en selektiv Y2R-antagonist, JNJ-31020028, på nikotinavholdenhetsrelatert sosial angstlignende oppførsel, nevropeptid Y og kortikotropinfrigjørende faktor mRNA-nivåer i den nyhetssøkende fenotypen. Behav Brain Res (2011) 222:332–41.10.1016/j.bbr.2011.03.067 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

170. Rylkova D, Boissoneault J, Isaac S, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Effekter av NPY og den spesifikke Y1-reseptoragonisten [D-His²⁶]-NPY om underskuddet i hjernens belønningsfunksjon og somatiske tegn assosiert med nikotinabstinens hos rotter. Neuropeptides (2008) 42:215–27.10.1016/j.npep.2008.03.004 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

171. Valdez GR, Koob GF. Allostase og dysregulering av kortikotropinfrigjørende faktor og nevropeptid Y-systemer: implikasjoner for utvikling av alkoholisme. Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:671–89.10.1016/j.pbb.2004.09.020 [PubMed] [Kors Ref]

172. George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Utvidet tilgang til selvadministrering av kokain gir langvarige prefrontale cortex-avhengige svekkelser i arbeidsminnet. Neuropsychopharmacology (2008) 33:2474–82.10.1038/sj.npp.1301626 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

173. Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Vedvarende endringer i kognitiv funksjon og prefrontale dopamin D2-reseptorer etter utvidet, men ikke begrenset, tilgang til selvadministrert kokain. Neuropsychopharmacology (2008) 33:2969–80.10.1038/npp.2008.18 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

174. Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Svekket gjenkjennelse av gjenstander etter langvarig tilbaketrekning fra selvadministrering av kokain med utvidet tilgang. Neuroscience (2008) 155:1–6.10.1016/j.neuroscience.2008.06.004 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

175. George O, Sanders C, Freiling J, Grigoryan E, Vu S, Allen CD, et al. Rekruttering av mediale prefrontale cortex-nevroner under alkoholabstinens forutsier kognitiv svikt og overdreven alkoholdrikking. Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109:18156–61.10.1073/pnas.1116523109 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

176. Boyson CO, Miguel TT, Quadros IM, Debold JF, Miczek KA. Forebygging av sosial stress-eskalert kokain-selvadministrasjon av CRF-R1-antagonist i rotte-VTA. Psychopharmacology (Berl) (2011) 218:257–69.10.1007/s00213-011-2266-8 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

177. Carlezon WA, Jr., Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, et al. Regulering av kokainbelønning av CREB. Science (1998) 282:2272–5.10.1126/science.282.5397.2272 [PubMed] [Kors Ref]

178. Koob GF, Bloom FE. Cellulære og molekylære mekanismer for medikamentavhengighet. Science (1988) 242: 715 – 23.10.1126 / science.2903550 [PubMed] [Kors Ref]

179. Nestler EJ. Molekylær basis for langsiktig plastisitet som ligger til grunn for avhengighet. Nat Rev Neurosci (2001) 2:119–28.10.1038/35053570 [PubMed] [Kors Ref]

180. Koob GF. Nevroadaptive mekanismer for avhengighet: studier på den utvidede amygdala. Eur Neuropsychopharmacology (2003) 13:442–52.10.1016/j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed] [Kors Ref]

181. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Sengkjernen til stria terminalis: et målsted for noradrenerge virkninger ved opiatavfall. I: McGinty JF-redaktør. Advancing from the Ventral Striatum to the Extended Amygdala: Impplications for Neuropsychiatry and Drug Abuse (serietittel: Annals of the New York Academy of Sciences (Vol. 877), New York: New York Academy of Sciences; (1999). s. 486 –98.PubMed]

182. Ungløs MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkelt kokain eksponering in vivo induserer langsiktig potensering i dopaminnevroner. Nature (2001) 411:583–7.10.1038/35079077 [PubMed] [Kors Ref]

183. Edwards S, Koob GF. Nevrobiologi av dysregulerte motivasjonssystemer i rusavhengighet. Future Neurol (2010) 5:393–410.10.2217/fnl.10.14 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

184. Salomo RL. Opponent-prosessteorien om ervervet motivasjon: kostnadene ved nytelse og fordelene ved smerte. Am Psychol (1980) 35:691–712.10.1037/0003-066X.35.8.691 [PubMed] [Kors Ref]

185. Cohen A, Koob GF, George O. Robust opptrapping av nikotininntaket med utvidet tilgang til selvadministrering av nikotin og intermitterende perioder med avholdenhet. Neuropsychopharmacology (2012) 37:2153–60.10.1038/npp.2012.67 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

186. Edwards S, Guerrero M, Ghoneim OM, Roberts E, Koob GF. Bevis for at vasopressin V_1b reseptorer medierer overgangen til overdreven drikking hos etanolavhengige rotter. Addict Biol (2011) 17:76–85.10.1111/j.1369-1600.2010.00291.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

187. Barbier E, Vendruscolo LF, Schlosburg JE, Edwards S, Juergens N, Park PE, et al. NK1-reseptorantagonisten L822429 reduserer heroinforsterkning. Neuropsychopharmacology (2013).(in press)10.1038/npp.2012.261 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

188. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effekt av aripiprazol, en delvis D₂ reseptoragonist, på økt hastighet av selvadministrering av metamfetamin hos rotter med langvarig tilgang. Neuropsychopharmacology (2007) 32:2238–47.10.1038/sj.npp.1301353 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

189. Liu ZH, Jin WQ. Nedgang i ventral tegmental område dopamin neuronal aktivitet hos nikotin abstinensrotter. Neuroreport (2004) 15:1479–81.10.1097/01.wnr.0000126218.25235.b6 [PubMed] [Kors Ref]

190. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, et al. MPZP: en ny liten molekyl kortikotropinfrigjørende faktor type 1 reseptor (CRF₁) motstander. Pharmacol Biochem Behav (2008) 88:497–510.10.1016/j.pbb.2007.10.008 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]

191. Koob GF. Negativ forsterkning i narkotikaavhengighet: mørket innenfor. Curr Opin Neurobiol (2013).(under trykk)10.1016/j.conb.2013.03.011 [PubMed] [Kors Ref]