Lauriane Cantin,#¤a Magalie Lenoir,#¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillac, și Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, editor
Informații de autor ► Note despre articol ► Informații despre licență și licență
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Abstract
Context
Evaluarea valorii relative a cocainei și a modului în care aceasta se schimbă odată cu consumul cronic de droguri reprezintă un obiectiv de lungă durată în cercetarea dependenței. În mod surprinzător, experimentele recente pe șobolani – de departe cel mai des folosit model animal în acest domeniu – sugerează că valoarea cocainei este mai mică decât se credea anterior.
Metodologie / Constatări principale
Aici raportăm o serie de experimente de alegere care definesc mai bine poziția relativă a cocainei pe scara valorii a șobolanilor (adică, ordonarea preferințelor diferitelor recompense). Șobolanii au fost lăsați să aleagă fie să ia cocaină, fie să bea apă îndulcită cu zaharină – o alternativă non-medicamentală care nu este esențială din punct de vedere biologic. Variind sistematic costul și concentrația apei dulci, am constatat că cocaina este scăzută pe scara valorii a marii majorități a șobolanilor, aproape de cele mai scăzute concentrații de apă dulce. În plus, o analiză retrospectivă a tuturor experimentelor din ultimii 5 ani a arătat că, indiferent cât de intens a fost consumul de cocaină în trecut, majoritatea șobolanilor renunță ușor la consumul de cocaină în favoarea alternativei non-drog. Doar o minoritate, mai puțin de 15% la cel mai mare nivel al consumului de cocaină din trecut, a continuat să ia cocaină, chiar și atunci când era foame și le-a oferit un zahăr natural care le-ar putea ușura nevoia de calorii.
Concluzii / Semnificația
Acest model de rezultate (abstinența de cocaină la majoritatea șobolanilor; preferința de cocaină la câțiva șobolani) se potrivește bine cu epidemiologia dependenței umane de cocaină și sugerează că doar o minoritate de șobolani ar fi vulnerabili la dependența de cocaină, în timp ce marea majoritate ar fi rezistentă în ciuda consumului de droguri. utilizare. Reziliența la dependența de droguri a fost suspectată de mult timp la oameni, dar nu a putut fi stabilită cu fermitate, mai ales pentru că este dificil de controlat retroactiv pentru diferențele de auto-expunere la droguri și/sau disponibilitate la consumatorii umani de droguri. Această concluzie are implicații importante pentru cercetările preclinice privind neurobiologia dependenței de cocaină și pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor.
Introducere
Valoarea recompensă imediată a cocainei, mai ales dacă este livrată rapid în creier după fumat sau injecție intravenoasă, este considerată a fi mai mare decât cea a celor mai multe recompense naturale sau valoroase social - o diferență care ar contribui la explicarea potențialului său de dependență. [1]-[5]. Această ipoteză se bazează în mare măsură pe auto-rapoarte retrospective de la actualii sau foști dependenți de cocaină sau pe dovezi de la animalele de experiment cărora li s-au acordat acces la auto-administrare de cocaină fără nicio alternativă comportamentală disponibilă. Pare să fie, de asemenea, coroborat, deși mai indirect, de cercetările neurobiologice care arată că cocaina provoacă o creștere a dopaminei în striatul ventral care este anormal de mare și care nu se obișnuiește cu expunerea repetată la droguri, în comparație cu cea evocată de recompensele nonmedicamentale. [3], [5], [6]. Cu toate acestea, estimarea valorii relative a cocainei la actualii sau foștii abuzatori de cocaină – care aparțin unei minorități nereprezentative – este predispusă la o prejudecată de selecție și, prin urmare, este probabil să conducă la supraestimări atunci când este generalizată la majoritatea altor populații neselectate. Nu există nicio îndoială că cocaina poate fi inițial foarte plină de satisfacții la unele persoane vulnerabile [7]-[10]; dacă acest lucru este adevărat în marea majoritate a altor persoane neselectate rămâne de demonstrat [11]-[13]. În mod similar, deși nu există nicio îndoială că majoritatea animalelor experimentale se auto-administrează cu ușurință cocaină atunci când nu sunt disponibile alte opțiuni valoroase, această dovadă în sine nu oferă informații despre valoarea sa relativă în comparație cu cea a altor recompense non-medicamentare. De fapt, de la lucrarea fundamentală a lui Pickens și Thompson în 1968 [14], s-au efectuat relativ puține cercetări pe animale de experiment pentru a cuantifica valoarea relativă a cocainei (adică, în comparație cu recompensa non-drog) [15], [16].
Cercetări recente la șobolani (neselectați) – de departe cel mai frecvent model animal utilizat în cercetarea experimentală a dependenței [17] – a dezvăluit că valoarea relativă a cocainei este surprinzător de mai slabă decât se credea anterior [18]-[21]. De exemplu, folosind o abordare economică comportamentală fiabilă, s-a estimat recent la șobolanii flămânzi din diferite tulpini că valoarea recompensă a alimentelor este cu mult mai mare decât valoarea recompensă a cocainei intravenoase. [18], [19], diferență care a persistat chiar și după autoadministrarea pe termen lung a cocainei [20]. Având în vedere că hrana este esențială pentru supraviețuire, creștere și reproducere, acest rezultat poate să nu fie surprinzător. Poate mai surprinzător, am constatat că, atunci când li se oferă o alegere care se exclud reciproc, majoritatea șobolanilor neprivați renunță ușor la consumul de cocaină pentru a bea apă îndulcită cu un îndulcitor non-caloric (adică zaharină) [21] – un comportament de recompensă altfel neesențial din punct de vedere biologic. Această observație este în general în concordanță cu cercetările anterioare care arată că accesul la recompensă sau activitate alternativă non-drog poate reduce autoadministrarea cocainei atât la șobolani, maimuțe, cât și la oameni. [22]-[27]. Preferința pentru apa dulce nu a fost atribuită setei sau comportamentului de băut în sine și a fost observată în ciuda stimulării maxime cu cocaină și a dovezilor pentru o sensibilizare robustă la cocaină. [21] – o schimbare comportamentală bine documentată asociată cu modificări persistente ale glutamatului cerebral și sinapselor dopaminergice [28]. În mod și mai surprinzător, majoritatea șobolanilor se abțin rapid de la consumul de cocaină în favoarea alternativei fără droguri, după o perioadă prelungită de autoadministrare a cocainei. [21]. Cercetările anterioare au arătat că, în urma accesului extins la auto-administrarea cocainei, șobolanii sunt mai susceptibili să-și intensifice consumul de cocaină. [29], să muncesc mai mult [30] și să-și asume mai multe riscuri pentru a căuta și/sau a obține cocaină [31]. În plus, capacitatea cocainei de a restabili căutarea cocainei după dispariție – un fenomen comportamental care a fost studiat considerabil în ultimii 10 ani ca model de recădere sau poftă. [32]-[34] – este crescută și în urma unei lungi perioade de autoadministrare a cocainei [35]-[38]. În mod clar, toate aceste schimbări de comportament și altele [39] să trădeze o creștere constantă a valorii de întărire și/sau de stimulare a cocainei în urma consumului extins de droguri; cu toate acestea, oricât de mare este această creștere a valorii drogurilor, aparent nu este suficientă pentru a trece peste preferința pentru alternativa non-drog și pentru a promova preferința pentru cocaină la șobolani.
În ansamblu, aceste observații arată că consumul de cocaină are o valoare relativă surprinzător de scăzută la marea majoritate a șobolanilor. Scopul prezentei serii de experimente a fost de a testa fiabilitatea și generalitatea acestei concluzii și de a defini mai precis poziția cocainei pe scara valorii a șobolanilor (adică, ordonarea de preferințe a diferitelor recompense) [40], [41]. Am căutat mai întâi să comparăm rezultatele din procedura de alegere cu cele ale unei metode diferite de evaluare a recompensei – programul de raport progresiv (PR) [42]. Programul PR este metoda cea mai frecvent utilizată pentru a măsura valoarea recompensei atât a recompenselor de droguri, cât și a celor non-medicamente la animalele de experiment [43], [44]. În programul PR, cantitatea maximă de muncă pe care șobolanii acceptă să o facă pentru a avea acces la o anumită recompensă (adică, punctul de întrerupere), servește ca indice al valorii acesteia. În mod intuitiv, ne-am aștepta ca șobolanii să lucreze mai mult pentru a avea acces la recompensa lor preferată (adică, apă dulce). Apoi, folosind procedura de alegere, am încercat să cuantificăm cu precizie dimensiunea diferenței de valoare a recompensei dintre cocaină și apa dulce. Pentru a atinge acest scop, am măsurat punctul de indiferență (sau egalitatea subiectivă) dintre cele 2 recompense prin ajustarea costului și concentrației apei dulci. [45], [46]. De asemenea, am estimat valoarea stimulativă condiționată a fiecărui tip de recompensă prin testarea șobolanilor în timpul dispariției [47]. În cele din urmă, am efectuat o analiză retrospectivă a tuturor experimentelor de alegere efectuate în laborator în ultimii 5 ani pentru a evalua influența severității consumului de cocaină în trecut asupra preferinței. În general, am constatat că, indiferent cât de grea a fost după autoadministrarea cocainei, majoritatea șobolanilor apreciază prost cocaina și se abțin ușor de la consumul de cocaină atunci când li se oferă posibilitatea de a face o alegere diferită. Doar o minoritate de șobolani, mai puțin de 15% la cel mai înalt grad de severitate al consumului trecut de cocaină, preferă cocaina în detrimentul recompensei alternative non-medicamentale, chiar și atunci când sunt foame și li se oferă un zahăr natural (adică zaharoză) care le-ar putea ușura nevoia de calorii. Persistența preferinței de cocaină în fața mizei mari sugerează puternic o stare de dependență.
REZULTATE
Douăzeci și nouă de șobolani din 2 cohorte independente au fost antrenați mai întâi pe sesiuni zilnice alternative pentru a apăsa prin pârghie pentru a se auto-administra fie apă îndulcită cu zaharină (0.2%), fie cocaină intravenoasă (0.25 mg) conform unui program cu raport fix 1 (FR) (adică , un răspuns are ca rezultat o recompensă) (vezi Figura 1 și Materiale și metode). După achiziționarea și stabilizarea performanței FR, acestea au fost testate alternativ conform unui program cu raport progresiv 3 (PR) (adică, cerințele de răspuns sunt crescute în cadrul sesiunii în pas constant de 3 după fiecare recompensă succesivă) fie cu apă dulce, fie cu cocaină. administrație pentru a măsura punctul de întrerupere a fiecărui tip de recompensă (vezi Figura 1 și Materiale și metode). În cele din urmă, după stabilizarea performanței PR, aceiași șobolani au fost testați în procedura de alegere a studiilor discrete pentru a evalua preferințele individuale (vezi Figura 1 și Materiale și metode). În programul FR, majoritatea șobolanilor și-au autoadministrat numărul maxim disponibil de recompense, care a fost limitat la 30 pe sesiune de 3 ore. În programul PR, șobolanii au răspuns mai energic la cocaină decât la apă dulce.F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Figura 2A]. Drept urmare, au câștigat mai multe doze de cocaină decât recompense dulci [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Figura 2B] iar punctul de uzură al cocainei a fost de două ori mai mare decât pragul apei dulce [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Figura 2C]. La prima vedere, aceste descoperiri sugerează că cocaina are o valoare mai mare în comparație cu recompensa alternativă non-drog. Cu toate acestea, atunci când li s-a permis să aleagă reciproc-exclusiv între cele două recompense, aceiași șobolani care au muncit mai mult pentru cocaină decât pentru apă dulce în programul PR l-au preferat pe cel din urmă față de primul [din ziua 1 până în ziua 6: t(28)>2.69, P<0.01; Figura 3A]. Preferința pentru apa dulce a fost evidentă în prima zi la alegere și a crescut ulterior [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Diagrama de proiectare a primului experiment.
PR diferențial care răspunde pentru cocaină și zaharină.
Comparație între procedurile de evaluare a recompensei.
Pentru a explora în continuare originea acestei contradicții aparente între procedurile de evaluare a recompensei, am calculat pentru fiecare individ diferența de puncte de întrerupere dintre apa îndulcită cu zaharină și cocaină, numită ulterior scorul PR. Scorurile PR pozitive indică faptul că șobolanii au lucrat mai mult pentru apă dulce decât pentru cocaină, iar scorurile PR negative indică contrariul. Apoi am trasat scorurile individuale PR cu scorurile de preferințe individuale, măsurate în cadrul procedurii de alegere a studiilor discrete (vezi Analiza datelor în Materiale și metode), și a obținut un grafic cu 2 linii de indiferență centrate la 0, definind astfel 4 cadrane (Figura 3B). Scorurile sub linia orizontală de indiferență indică șobolani individuali care preferă cocaina în detrimentul apei dulce (adică, 5 dintr-un total de 29; 17.2%); scorurile din stânga liniei verticale indică șobolani care lucrează mai mult pentru cocaină decât pentru apă dulce (adică, 65.5%). În mod clar, majoritatea indivizilor (65.5%; cercuri deschise) au fost incongruente din punct de vedere comportamental în cadrul procedurilor de evaluare a recompensei: au lucrat mai mult (sau aproximativ în mod egal) pentru cocaină decât pentru apă dulce în programul PR, dar au preferat-o pe cea din urmă față de prima în timpul alegerii. Doar o minoritate de indivizi (34.5%; cercuri închise) au fost congruenți din punct de vedere comportamental. Această analiză calitativă a fost confirmată de o analiză de regresie liniară care arată că scorurile PR au fost un predictor foarte slab, deși semnificativ, al scorurilor de preferință [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Contradicția rezultatelor dintre programul PR și procedura de alegere sugerează că aceste două proceduri de evaluare a recompensei nu măsoară în întregime același lucru. Cercetările anterioare sugerează că răspunsul pentru cocaină conform programului PR nu ar reflecta doar valoarea cocainei, ci și efectul stimulant direct al acumulării de cocaină asupra producției de muncă sau a efortului. [48]-[50]. Acest din urmă efect, independent de valoare, ar trebui să conducă la o supraestimare sistematică a valorii reale a cocainei în programul PR. Rețineți că acumularea de cocaină este prevenită în procedura de alegere prin distanțarea încercărilor la intervale de 10 minute (vezi Materiale și metode). Zece minute este timpul necesar pentru disiparea efectului stimulant al dozei programate de cocaina [21]. Pentru a testa această ipoteză, 23 de șobolani suplimentari din 2 cohorte separate au fost antrenați identic așa cum este descris în experimentul anterior, cu excepția faptului că programul PR a fost modificat după cum urmează: a fost adăugată o întârziere fixă de 10 minute după fiecare recompensă succesivă. În timpul fiecărei întârzieri după recompensă, pârghia disponibilă a fost retrasă pentru a evita dispariția. Adăugarea unei întârzieri după recompensă a scăzut profund răspunsul la cocaină, dar nu la apa îndulcită cu zaharină, în comparație cu experimentul anterior fără întârziere [Delay X Type of Reward: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Figura 4A]. Ca urmare, punctul de prag al cocainei a scăzut la un nivel comparabil cu punctul de reducere al apei dulci, care a rămas constant [Delay X Tip of Reward: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Figura 4B]. Acest rezultat sugerează acum că cele două recompense ar fi de valoare egală. Cu toate acestea, încă o dată, când acelorași șobolani au fost lăsați să aleagă fie cocaină, fie apă dulce, ei au exprimat o preferință imediată și puternică pentru apa dulce [din ziua 1 până în 6, scorurile de preferință au fost semnificativ peste linia de indiferență; t(22) >4.42, P<0.01]. În general, primele două experimente dezvăluie în mod neașteptat că procedura de alegere este mai sensibilă și mai fiabilă pentru aprecierea valorii relative a cocainei decât programul PR, acesta din urmă fiind părtinitor selectiv în favoarea cocainei.
Efectele întârzierii după recompensă asupra răspunsului PR pentru cocaină.
Pentru a exclude definitiv efectul de confuzie al acumulării de cocaină asupra evaluării valorii sale relative, diferența de răspuns la cocaină și apa îndulcită cu zaharină a fost măsurată în timpul dispariției într-un grup separat de șobolani (n = 12). Acești șobolani au primit anterior, pe o perioadă de 6 luni, 59 de ședințe zilnice alternante de autoadministrare de cocaină și zaharină, urmate de 40 de ședințe zilnice alternante de auto-administrare de cocaină și zaharină, care au fost în final urmate de 52 de ședințe la alegere. Ca urmare, ei și-au auto-administrat 1296.7±54.4 doze intravenoase de cocaină corespunzând la 324.2±13.6 mg de cocaină (care corespunde aproximativ la 926 mg/kg). În timpul testării de extincție, șobolanii au avut acces simultan timp de 45 de minute la pârghia asociată cu cocaina și la pârghia asociată cu apa îndulcită cu zaharină, dar răspunsul la oricare dintre pârghii nu a avut nicio consecință programată. Astfel, în timpul dispariției, răspunsul este motivat de valoarea stimulativă condiționată pe care fiecare pârghie a dobândit-o anterior din recompensa asociată. În concordanță cu scorurile lor de preferință înainte de extincție [10.4 ± 5.2% alegere pentru cocaină, t(11) = −7.60, P<0.01], dar nu scorurile lor PR pre-extincție [punctul de întrerupere a cocainei: 65.0±7.8; punctul de rupere a apei dulce: 31.6±2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], șobolanii au răspuns cu mai multă entuziasm la pârghia asociată cu apa dulce decât la pârghia de cocaină [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Figura 5A), în special în primele 3 minute în care diferența de răspuns la cele două pârghii a fost cea mai mare [Tipul X de recompensă: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Figura 5B]. Acest rezultat demonstrează că, atunci când efectul stimulant direct al cocainei este exclus, șobolanii lucrează mai mult pentru a încerca să obțină apă dulce decât cocaina.
Stingerea concomitentă a răspunsului la cocaină și zaharină.
Împreună cu cercetările anterioare [21], seria de experimente de mai sus sugerează cu tărie că pentru majoritatea șobolanilor, valoarea recompensei cocainei intravenoase este mai slabă decât valoarea apei îndulcite cu zaharină. Următoarea serie de experimente a avut ca scop cuantificarea precisă a mărimii acestei diferențe în valoarea recompensei folosind o analiză cost-efect adaptată procedurii de alegere (vezi Materiale și metode). În aceste experimente, șobolanii au fost antrenați mai întâi pentru a se auto-administra cocaină sau zaharină în zile alternative, conform unui program FR1 de întărire, așa cum este descris mai sus. Apoi au fost testați în procedura de alegere a trialurilor discrete timp de cel puțin 6 zile consecutive până la stabilizarea preferinței de dulce (fără tendință de creștere sau scădere pe parcursul a 3 zile consecutive). În primul experiment, care a implicat 11 șobolani, după stabilizarea preferinței, numărul de răspunsuri necesare pentru a obține apă dulce (sau costul) a fost crescut treptat de la 1 la 16 ori mai mult decât pentru cocaină (fixat la 2 răspunsuri pe recompensă) până la inversarea preferinta si astfel identificarea punctului de indiferenta. Punctul de indiferență (sau uneori numit și punctul de egalitate subiectivă) corespunde costului relativ la care șobolanii aleg fie o recompensă în mod egal (vezi Materiale și metode). Punctele de indiferență oferă o măsură comună continuă pentru a măsura și compara valorile recompenselor la fel de diferite ca natură ca cocaina intravenoasă cu apa dulce. De exemplu, dacă punctul de indiferență dintre cocaină și zaharină este egal cu X, atunci se poate deduce că valoarea cocainei este egală cu valoarea apei dulci atunci când costul acesteia din urmă este de X ori mai mare decât cel al cocainei. După cum era de așteptat, când prețul apei îndulcite cu zaharină a crescut, șobolanii și-au schimbat progresiv preferința către cocaină.F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Figura 6A]. La cel mai mare cost (adică, de 16 ori mai mare decât pentru cocaină), practic toți șobolanii și-au schimbat preferința către cocaină (adică, 10 dintr-un total de 11 șobolani care nu preferă drogurile). Rețineți că numărul de studii de alegere finalizate nu a fost afectat de costul zaharinei [F(4, 44) = 1.6, NS; Figura 6B]; aceasta arată că schimbarea preferințelor nu a fost influențată de o scădere generalizată a performanței. Rezultate similare au fost obținute atunci când costul relativ al apei dulci a fost crescut într-o manieră în cadrul sesiunii.F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Figura 6A, B], sugerând că șobolanii și-au luat decizia bazată pe efort cu privire la o reevaluare rapidă, încercare cu încercare, a opțiunilor disponibile. Important, atât în determinările între sesiuni cât și în cadrul sesiunii, punctul de indiferență a fost atins când efortul cerut pentru apa dulce a fost de 7.8 (determinare în cadrul sesiunii, R2 = 0.98, P<0.01) până la 8.5 (determinare între sesiuni, R2 = 0.99, P<0.01) ori mai mare decât pentru cocaină, estimată prin potrivirea curbei datelor procentuale cu o funcție sigmoidă normală (vezi Materiale și metode). Acest cost relativ mare sugerează că valoarea cocainei este mult mai mică decât valoarea apei îndulcite cu zaharină. În cele din urmă, pentru a cuantifica în continuare valoarea relativă a cocainei, punctul de indiferență (sau egalitatea subiectivă) dintre cocaină și zaharină a fost măsurat în cadrul ședinței în funcție de concentrația de zaharină (0.0016-0.2%) într-un grup suplimentar (n = 10) de șobolani. După cum era de așteptat, curba cost-efect pentru preferința de zaharină a fost deplasată la dreapta odată cu creșterea concentrațiilor de zaharină [concentrație de zaharină: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Figura 7A]. Drept urmare, punctul de indiferență (toate R2 au fost mai mari de 0.96, P<0.01) între cocaină și zaharină a crescut liniar până la 8.3 cu concentrația de zaharină [R2 = 0.988, P<0.01; Figura 7B]. De interes deosebit, punctul de indiferență a fost aproape de 1 la cea mai mică concentrație de zaharină (adică, 0.0016%), sugerând că, în medie, valoarea cocainei intravenoase a fost egală cu valoarea acestei concentrații scăzute la majoritatea șobolanilor.
Estimarea valorii relative a cocainei.
Estimarea valorii relative a cocainei în funcție de concentrația zaharinei.
Deși marea majoritate a șobolanilor preferă apa dulce în detrimentul cocainei intravenoase, am detectat în mod constant prin experimente existența unei mici minorități de șobolani care preferă cocaina (adică, opțiunile de cocaină > 50% din studiile finalizate). Pentru a estima frecvența șobolanilor care preferă cocaina, am efectuat o analiză retrospectivă a tuturor experimentelor de selecție efectuate în laborator în ultimii 5 ani, incluzând majoritatea șobolanilor din această serie de experimente. Această analiză arată că doar 16 șobolani dintr-un total de 184 (adică, 8.7%) preferă cocaina intravenoasă decât apa îndulcită cu zaharină. Pentru a evalua impactul consumului trecut de cocaină asupra frecvenței șobolanilor care preferă cocaina, a fost calculată pentru fiecare individ cantitatea totală de cocaină auto-administrată înainte de testarea la alegere. Această cantitate a variat de la 0 la 486.8 mg (sau aproximativ 1388 mg/kg) și a fost împărțită în 5 intervale egale (adică, de 75 mg fiecare, cu excepția ultimului interval deschis), definind astfel 5 niveluri crescânde de severitate a consumului trecut de cocaină. (Figura 8A). Frecvența persoanelor care preferă cocaină a crescut ușor, dar nu semnificativ, odată cu severitatea consumului de cocaină în trecut [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] și a rămas sub 15% (Figura 8B). În mod similar, deși preferința pentru apă dulce a scăzut ușor odată cu severitatea consumului de cocaină în trecut, nu a existat în mod clar nicio schimbare în preferință, chiar și la cel mai înalt grad de severitate [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Figura 8C]. Astfel, indiferent cât de grea a fost trecută de autoadministrarea cocainei, preferința de cocaină la șobolani rămâne rară și excepțională.
Efectele severității consumului trecut de cocaină asupra alegerii cocainei.
Este important că preferința de cocaină la șobolanii care preferă cocaina nu a fost atribuită unei simple lipse de interes sau aversiunii față de apa îndulcită cu zaharină, deoarece în timpul studiilor de prelevare a probelor de zaharină, acești șobolani au băut la fel de mult ca majoritatea celorlalți șobolani (0.28±0.02 față de 0.31±0.01±20). 16.0 ml pe acces de 7.6 de secunde). În schimb, în timpul studiilor de prelevare a probelor de cocaină, șobolanii care preferă cocaina au răspuns mult mai repede decât majoritatea celorlalți șobolani la auto-administrarea cocaină [54.1±6.5 față de XNUMX±XNUMX s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], sugerând o mai mare aviditate pentru medicament. Această aviditate relativă pentru cocaină la șobolanii care preferă cocaină nu sa datorat unei sensibilități crescute la efectele psihomotorii ale cocainei intravenoase [Grupul: F(1, 182) = 1.09, Grupa x Timp: F(9, 1638) = 1.72; Figura 9], măsurată în urma primei eșantionări de cocaină, în medie pe parcursul ultimelor 3 sesiuni de testare stabilă. În cele din urmă, pentru a determina mai bine puterea preferinței de cocaină, un subgrup de șobolani care preferă cocaina (n = 3) cu antecedente de antrenament FR1 (24 de sesiuni zilnice alternante de autoadministrare de cocaină și zaharină) și de testare la alegere (36 de sesiuni zilnice) a fost restricționat în mod cronic la alimente (adică, 85% din greutatea corporală alimentată gratuit) și a permis de a alege între cocaină și zaharină (0.2%) și apoi între cocaină și zaharoză (10%) – un zahăr caloric natural. Scopul înlocuirii zaharozei cu zaharoză la șobolanii cu restricții alimentare a fost de a crește valoarea și miza apei dulci prin creșterea utilității sale fiziologice (adică, ameliorarea nevoii calorice). În concordanță cu cercetările anterioare [51], am arătat într-un studiu pilot că șobolanii cu restricții alimentare preferă în mare măsură și muncesc mai mult pentru a obține zaharoză (5-20%) decât cea mai mare concentrație de zaharină testată (0.2%) (Eric Augier și Serge Ahmed, date nepublicate). În plus, într-un subgrup paralel de șobolani cu restricții alimentare, care nu preferă medicamentele (n = 8, aceeași cohortă și istoric comportamental ca și cei 3 șobolani care preferă cocaina descriși mai sus), zaharoza a deplasat atât în jos, cât și în dreapta curba cost-efect pentru preferința dulce față de cocaină [Tip de îndulcitor: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Figura 10A]. Ca urmare, punctul de indiferență dintre cele două recompense a crescut de la aproximativ 5.5 la 10.6, sugerând că zaharoza plus necesarul de calorii aproape a dublat valoarea apei dulci în comparație cu cocaina. În schimb, la șobolanii care preferă cocaină, zaharoza nu a schimbat semnificativ preferința pentru cocaină, în ciuda nevoii de calorii [Tipul de îndulcitor: F(1, 2) = 15.43; Figura 10B].
Locomoția indusă de cocaină în funcție de preferințele individuale.
Efectele restricției alimentare asupra preferinței de cocaină.
Discuție
Mai multe caracteristici importante ale acestei serii de experimente trebuie menționate în mod explicit de la început pentru a evita confuzia și/sau interpretarea greșită ulterioară. În primul rând, cu excepția ultimului experiment cu zaharoză, șobolanii nu au fost lipsiți de hrană și nici de apă pe tot parcursul testelor experimentale, așa că preferința pentru apă dulce - recompensă alternativă fără droguri - față de cocaină raportată aici nu este atribuită foametei sau setei. În al doilea rând, în studiul de față, șobolanii au fost instruiți pentru a se auto-administra cocaină și apă dulce în câteva zile alternative înainte de a fi testați în procedura de alegere. Acest antrenament inițial a arătat în mod clar că șobolanii se autoadministra cu ușurință cocaină intravenoasă atunci când nu este disponibilă nicio altă opțiune - așa cum s-a demonstrat pe larg în cercetările anterioare. [29], [31], [47], [52]. În al treilea rând, în procedura de alegere a studiilor discrete, șobolanilor li s-a permis să aleagă fie cocaină, fie apă îndulcită cu zaharină (adică, alegerea s-a exclus reciproc sau oricare/sau). Ca urmare, selectarea unei recompense a exclus recompensa alternativă, permițând astfel șobolanilor individuali să-și exprime preferințele. Cu alte cuvinte, selectarea unei recompense era echivalentă cu o renunțare la recompensă alternativă. În ceea ce privește costurile de oportunitate, costul selectării unei recompense corespundea pierderii oportunității de obținere a celeilalte recompense. În al patrulea rând, numărul de încercări de alegere a fost limitat la doar 8 pe zi pentru a preveni eventualul efect de confuzie al satisfacerii diferențiale a recompensei asupra evaluării valorii recompensei. [53]. Cu toate acestea, într-un studiu pilot, am constatat că creșterea numărului de teste zilnice de alegere până la 40 nu a avut un impact semnificativ asupra preferinței pentru dulciuri (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin și Serge Ahmed, rezultate nepublicate). În al cincilea rând, studiile au fost distanțate cu cel puțin 10 minute pentru a reduce efectul anorexigen direct al acumulării de cocaină asupra comportamentului ingestiv - un efect care, evident, ar influența alegerea în favoarea cocainei, așa cum se sugerează în alte cercetări. [54]. Cu toate acestea, așa cum se arată aici, această precauție a fost de prisos, deoarece majoritatea șobolanilor aleg spontan să nu continue să ia cocaină. Rețineți că distanța dintre încercări în sine nu este cauza lipsei relative de interes a șobolanilor pentru cocaină. Când nu este disponibilă altă opțiune, șobolanii se auto-administra cocaină cu intervale forțate între doze de 10 minute sau chiar mai lungi. [21], [55]. În cele din urmă, doza unitară de cocaină testată în seria de experimente descrise mai sus (adică, 0.25 mg per perfuzie) este o doză moderată până la mare care a fost utilizată pe scară largă în cercetările anterioare la șobolani. [29], [38], [56]. De fapt, așa cum a arătat într-un studiu anterior, majoritatea șobolanilor au continuat să prefere apa îndulcită cu zaharină chiar și atunci când doza unitară de cocaină a fost crescută de 6 ori, de la 0.25 până la doza sub-convulsivă de 1.5 mg. [21]. Este important că lipsa efectelor dozelor de cocaină asupra preferinței pentru dulciuri a fost observată și în urma consumului extins de droguri și a creșterii consumului, sugerând că valoarea maximă a cocainei este mai mică decât valoarea apei dulci. [21]. Aceste constatări explică de ce restul acestei discuții se concentrează pe valoarea relativă a cocainei, independent de doza acesteia.
În ansamblu și ținând cont de informațiile de mai sus, studiul de față arată că, oricât de greu a fost în trecut autoadministrarea cocainei, marea majoritate a șobolanilor renunță ușor și aproape complet la consumul de cocaină pentru a se angaja într-o altă activitate plină de satisfacții care este neesențială din punct de vedere biologic (adică, consumul de alcool). apa îndulcită cu un îndulcitor necaloric nu este esențială pentru creștere, supraviețuire și/sau reproducere). Doar o mică minoritate de șobolani, mai puțin de 15% la cel mai înalt grad de severitate al consumului de cocaină din trecut, continuă să consume cocaină, în ciuda oportunității de a face o alegere diferită. Foarte important, acești câțiva șobolani au continuat să prefere cocaina, chiar și atunci când le-a fost foame și le-au oferit un zahăr natural (adică, zaharoză) care le-ar putea ușura nevoia de calorii, un comportament care amintește de dependența de droguri (adică, consumul continuat de droguri în detrimentul altor activități importante). sau ocupatii). În schimb, abstinența rapidă, auto-inițiată de la consumul de cocaină la marea majoritate a șobolanilor sugerează cu tărie că valoarea cocainei intravenoase este mai slabă decât se credea anterior. În sprijinul acestei interpretări, o analiză sistematică cost-efect la acești șobolani a arătat că cocaina este scăzută pe scara lor de valoare, aproape de cea mai mică concentrație de apă dulce. Această poziție hedonică poate fi vizualizată într-un singur grafic care reprezintă distribuția punctelor de indiferență corespunzătoare diferitelor alternative la cocaină testate în prezenta serie de experimente (Figura 11). Valoarea scăzută a cocainei explică de ce valoarea stimulativă condiționată a pârghiei asociate cocainei, măsurată în timpul dispariției, rămâne relativ scăzută, în ciuda a peste 1000 de autoadministrari repetate de cocaină de la această pârghie. Valoarea relativă slabă a cocainei intravenoase poate explica, de asemenea, de ce, într-un studiu anterior, o creștere de 6 ori a dozei de cocaină (de la 0.25 la maximum 1.5 mg) aparent nu a fost suficientă pentru a schimba preferința către cocaină, chiar și după accesul extins la cocaină. autoadministrare [21]. În cele din urmă, poate contribui și la explicarea de ce pentru a studia preferința pentru cocaină, este adesea necesar să creștem costul recompensei alternative. [57], [58]. De exemplu, în mai multe studii recente pe maimuțe, costul cocainei (adică FR10) a fost mult mai mic decât costul alimentelor (adică FR100), favorizând astfel preferința cocainei. [57], [58]. După cum se arată aici, atunci când costul apei dulci este mult mai mare decât costul cocainei, și șobolanii preferă cocaina.
Poziția cocainei pe scara valorii a șobolanilor.
Acest tipar de rezultate (adică abstinența la cocaină la majoritatea șobolanilor, preferința la cocaină la câțiva șobolani) ar putea fi interpretat ca dovezi pentru rezistența și vulnerabilitatea la dependența de cocaină. [16]. Mai exact, ar putea sugera că doar o minoritate de șobolani ar fi vulnerabili la această tulburare în rândul unei mari majorități a celor rezistenți, adică indivizii care nu pot dezvolta în mod constitutiv dependența chiar și în urma consumului extensiv de droguri. În setările experimentale standard, fără altă opțiune decât consumul de droguri, șobolanii rezistenți ar lua cocaină doar în mod implicit al altor opțiuni. Comportamentul lor ar fi „doar o reacție de așteptat” la o situație anormală (adică, lipsa de alegere sau de oportunitate) și nu ar reflecta neapărat o disfuncție subiacentă legată de dependență. [16]. Interpretarea în termeni de rezistență și vulnerabilitate la dependență se potrivește bine cu ceea ce știm despre epidemiologia dependenței de droguri în general și a dependenței de cocaină în special. În primul rând, în rândul populației generale cu vârsta cuprinsă între 15 și 54 de ani, aproximativ 12-16% dintre cei care au încercat vreodată cocaină dezvoltă dependență de cocaină. [59], [60]. În al doilea rând, printre consumatorii de cocaină cu debut recent, doar o minoritate (cuprinzând între 4 și 16%, în funcție de modelul de clasă latentă selectat) devin dependenți de cocaină în decurs de 24 de luni de la inițierea consumului de cocaină. [61]. În general, aceste constatări epidemiologice arată că marea majoritate a consumatorilor umani de cocaină nu devin în cele din urmă dependenți de drog, o concluzie care este aparent în concordanță cu modelul de alegere a cocainei observat aici la șobolani. Este important de menționat, totuși, că interpretarea acestor constatări în ceea ce privește rezistența la dependența de cocaină este delicată și departe de a fi clară în prezent. Este posibil ca majoritatea consumatorilor umani de cocaină să nu dezvolte dependență, nu pentru că sunt rezistenți, așa cum s-a ipotezat aici, ci doar pentru că nu au consumat cocaină suficient de intens (de exemplu, din cauza unor condiții nefavorabile). În mod ideal, pentru a decide între aceste două posibilități, trebuie mai întâi să identificăm selectiv printre persoanele care au încercat vreodată cocaină pe cei care au consumat-o pe scară largă și apoi să estimați câți dintre ei sunt rezistenți la dependența de cocaină (adică, nu au dezvoltat dependență în ciuda consumului extins de cocaină) .
Poate că cel mai aproape de acest ideal epidemiologic a fost într-un studiu epidemiologic acum vechi, deși încă valabil, despre consumatorii de heroină, realizat de Lee Robins și colegii de muncă. [62], [63]. Acest sondaj a raportat că marea majoritate a veteranilor din Vietnam (aproximativ 90%) care au consumat heroină în mod cronic în Vietnam, chiar până la punctul de a deveni dependenți fizic, au oprit ușor și durabil consumul de heroină la întoarcerea din război. [62]. Doar o minoritate de indivizi (adică aproximativ 10%) au continuat să consume heroină după război. Pentru soldații în timpul războiului din Vietnam, au existat puține oportunități, iar consumul de heroină a fost o modalitate ieftină și ușor disponibilă de a face „viața în serviciu suportabilă”, „plăcută” și, de asemenea, probabil de a face față stresului războiului. [62]. În consecință, soldații probabil consumau heroină în mod implicit pentru alte activități de recompensă sau de desfacere și nu pentru că și-au pierdut puterea de a controla consumul de droguri. Această interpretare explică de ce, în ciuda consumului cronic și intens de heroină și a dovezilor de dependență fizică, atât de mulți veterani (adică, 90%) au încetat consumul de heroină la întoarcerea acasă. Astfel, în ciuda consumului cronic, mare de heroină, majoritatea soldaților au rămas rezistenți la dependența de heroină. După cum sa discutat mai sus, în prezent nu există dovezi echivalente pentru rezistența la dependența de cocaină după consumul cronic și intens de cocaină la oameni. Cu toate acestea, există unele dovezi posibile pentru rezistența la comportamentul ca dependență la medicația dopaminergică cronică în boala Parkinson [64], [65]. Pentru a compensa pierderea ireversibilă a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu din cauza neurodegenerării, pacienții cu Parkinson primesc terapii cronice de înlocuire a dopaminei, inclusiv precursorul dopaminei levodopa și agonişti dopaminergici direcţi. În cursul acestui tratament cronic, unii dintre acești pacienți dezvoltă în cele din urmă utilizarea excesivă de medicamente dopaminergice, în ciuda efectelor secundare motorii și non-motorii severe. [64]. Acest sindrom este adesea numit sindrom de dereglare a dopaminei și în prezent se presupune că este asemănător cu o stare de dependență de droguri. [65]. În prezent, se estimează că acest sindrom apare doar la o mică minoritate de pacienți tratați cronic cu terapii de substituție dopaminergică (adică, mai puțin de 10%), sugerând astfel că majoritatea rămasă este probabil să fie rezistentă la acest sindrom, în ciuda anilor de utilizare a medicamentelor dopaminergice. .
Ipoteza că la șobolani, ca și la oameni, doar o minoritate dintre consumatorii de cocaină ar deveni dependenți de cocaină, chiar și după consumul extensiv de droguri, a fost atinsă anterior de alți cercetători folosind o abordare diferită. [66], [67]. Deși inovatoare și interesantă, validitatea acestei abordări ar trebui totuși luată în considerare cu prudență. S-a bazat pe o metodă statistică circulară care limitează a priori și în mod arbitrar la mai puțin de 33% frecvența maximă posibilă a șobolanilor cu un comportament asemănător dependenței. Mai exact, s-a considerat că o persoană prezintă un anumit criteriu asemănător dependenței (de exemplu, un punct de întrerupere ridicat pentru cocaină în procedura standard de PR) dacă scorul său pentru acest criteriu era peste 66.th percentilă a distribuţiei. Evident, o astfel de metodă de identificare dependentă de frecvență presupune de la început că un comportament asemănător dependenței poate afecta doar o minoritate de șobolani, cu o frecvență maximă predefinită de 33%. Adăugarea altor criterii dependente de frecvență ar putea scădea și mai mult această frecvență proporțional cu gradul de corelare a rangului dintre criteriile alese. Astfel, atunci când este aplicată, această metodă poate identifica doar câțiva șobolani cu comportament asemănător adăugării. Faptul că nu poate permite prin concepție un rezultat diferit ridică îngrijorări cu privire la validitatea sa în măsurarea obiectivă a frecvenței șobolanilor care sunt rezistenți sau vulnerabili la un comportament asemănător dependenței. În schimb, metoda de selecție bazată pe alegere susținută aici nu stabilește în mod arbitrar și în avans o limită a frecvenței maxime posibile a șobolanilor care preferă cocaina. În principiu, această frecvență ar putea atinge 100%. Faptul că frecvența maximă observată a fost mult mai mică (adică, ~15%) ar putea demonstra în mod obiectiv, mai degrabă decât să presupună, că dependența de cocaină afectează doar o minoritate de indivizi dintr-o mare de persoane rezistente. Astfel, din punct de vedere metodologic, procedura de alegere descrisă aici ar putea servi ca o sită de încredere pentru dependența de cocaină: ar elimina majoritatea șobolanilor rezistenți și ar reține doar puținii șobolani care sunt potențial dependenți de cocaină. [16]. În sprijinul validității acestei metode de selecție bazate pe alegere, un studiu recent de laborator la oameni a arătat că atunci când li se oferă posibilitatea de a alege între cocaină și bani, consumatorii de cocaină cu un diagnostic de dependență bazat pe DSM aleg cocaina mai frecvent decât cei nedependenți de mult timp. -consumatori de cocaină pe termen lung, indiferent de suma de bani disponibilă [68].
Descoperirile prezente au mai multe implicații potențiale pentru cercetările viitoare în modele animale de dependență de droguri. În primul rând, cercetările anterioare privind neurobiologia dependenței de droguri nu au făcut distincție între animalele cu consum intens de cocaină, minoritatea care este vulnerabilă la dependență de majoritatea celor care sunt rezistente. [16]. Ca urmare, modificările creierului asociate cu consumul extensiv de cocaină sunt dificil de interpretat și semnificația lor pentru neurobiologia dependenței de cocaină este incertă. De fapt, deoarece animalele rezistente par să reprezinte o mare majoritate, este probabil ca multe dintre aceste modificări ale creierului să nu reprezinte corelații neurobiologice ale dependenței, ci mai degrabă alte adaptări neuroplastice, poate normale, la experiența inedită, proeminentă și unică a consumului repetat de cocaină. . O modalitate de a clarifica această problemă importantă în cercetările neurobiologice viitoare ar fi compararea și contrastarea sistematică a minorității șobolanilor vulnerabili cu majoritatea rezistentă. Astfel de comparații ar putea aduce într-adevăr perspective fără precedent asupra disfuncțiilor neurobiologice despre care se presupune că ar sta la baza dependenței de cocaină. În al doilea rând, o altă implicație conexă a descoperirilor prezente este relevanța lor pentru modelele preclinice de autoadministrare a cocainei pentru dezvoltarea medicamentelor pentru tratarea dependenței de cocaină. În ciuda multor speranțe și promisiuni, cercetările experimentale asupra modelelor animale de dependență de droguri au avut până acum doar un impact translațional modest. Această cercetare a identificat multe potențiale ținte farmacologice, dar niciun tratament eficient pentru dependența de cocaină [69]. Astfel, este în mod clar necesar mai mult pentru a îmbunătăți validitatea predictivă a modelelor preclinice de auto-administrare în dezvoltarea medicamentelor pentru dependență. În acest context, screeningul medicamentelor pentru capacitatea lor de a reduce alegerea cocainei în subgrupul mic de șobolani care preferă cocaina poate prezice mai bine eficacitatea lor terapeutică la oamenii dependenți de cocaină.
Unul dintre obiectivele inițiale ale studiului de față a fost acela de a confirma valoarea mai slabă a cocainei, așa cum a fost estimată în procedura de alegere a studiilor discrete, folosind schema clasică de PR. În mod paradoxal, am descoperit că, deși majoritatea șobolanilor preferă în mare măsură apa dulce decât cocaina intravenoasă, totuși lucrează mai mult pentru a obține cea din urmă decât prima. La suprafață, acest rezultat amintește fenomenul bine documentat de „inversare a preferințelor” în cercetarea de luare a deciziilor economice la oameni (adică, subiecții preferă opțiunea economică pe care au apreciat-o mai puțin în evaluarea independentă) [70]. O investigație suplimentară, totuși, a arătat că acest aparent paradox rezultă dintr-o părtinire selectivă a programului PR de autoadministrare a cocainei. Spre deosebire de pragul apei dulci, care depinde doar de valoarea acestei recompense, punctul de reducere al cocainei depinde de două efecte independente: valoarea recompensei a dozei programate de cocaină și efectul stimulant direct al acumulării de cocaină asupra producției de muncă sau a efortului. [48], [50]. Atunci când cel din urmă efect independent de valoare al cocainei este minimizat prin reducerea acumulării de cocaină cu studii forțate distanțate, punctul de prag al cocainei scade considerabil, o constatare care este în concordanță cu cercetările anterioare la maimuțe. [49], [71]. Este important că distanțarea accesului la apa dulce nu a avut un impact similar. Astfel, pragul cocainei, măsurat în programul standard de PR, oferă o supraestimare părtinitoare a valorii cocainei, care explică parțial discrepanța aparentă cu procedura de alegere. Este posibil ca, cu studii PR mai distanțate (adică, mai mult de 10 minute), punctul de reducere al cocainei să fi scăzut sub cel al apei dulci - o predicție care justifică cercetări suplimentare. Această părtinire selectivă explică probabil și de ce punctul de prag al cocainei este, în general, mult mai mare decât cel al altor droguri nestimulante (de exemplu, heroina; nicotina) care, totuși, creează la fel sau chiar mai mult dependență decât cocaina la om. [72]-[74]. Astfel, prezenta serie de experimente dezvăluie în mod neașteptat că programul standard de PR este părtinitor selectiv în favoarea cocainei și, prin urmare, este mai puțin potrivit decât procedura de alegere pentru a evalua valoarea sa relativă. Cu toate acestea, merită menționat aici faptul că, deși studiul de față demonstrează importanța proprietăților stimulatoare ale cocainei în punctele foarte ridicate ale cocainei obținute în mod obișnuit în programul standard de PR, oamenii tind să se auto-administreze cocaină într-un model similar, cu intervale relativ scurte. între doze succesive. Astfel, poate că este cel mai valabil, pentru anumite întrebări de cercetare, să studiem un interval scurt între doze de autoadministrare la șobolani, chiar dacă punctul de pauza rezultat reflectă atât efecte de întărire, cât și de stimulare.
În cele din urmă, în ciuda numeroaselor avantaje, metoda de identificare bazată pe alegere a persoanelor care sunt vulnerabile sau rezistente la dependența de droguri are și unele limitări potențiale. Poate cea mai importantă limitare este că lipsa preferinței de droguri nu este întotdeauna o dovadă suficientă pentru a exclude dependența de cocaină. De exemplu, în cazul dependenței de polisubstanțe, preferința pentru o substanță nu exclude dependența de cealaltă substanță. Indică doar că o dependență este mai puternică decât cealaltă. În studiul de față, dacă șobolanii s-au întâmplat să fie dependenți atât de apă dulce, cât și de cocaină, atunci preferința pentru dulce ar indica doar că dependența de apa dulce este mai puternică decât dependența de cocaină. Cu toate acestea, există tot mai multe dovezi pentru dependența de alimente și zahăr atât la animale, cât și la oameni [75]-[78], dependența de apă dulce și cocaină este puțin probabil să explice modelul de alegere a cocainei raportat aici. Într-un studiu anterior, șobolanii cu consum intens de cocaină și-au schimbat preferința către apă dulce în doar două zile și după ce au băut mai puțin de 5 ml de apă dulce. [21]. Pare foarte puțin probabil ca majoritatea șobolanilor să devină dependenți de apă dulce atât de rapid și în urma unui nivel atât de scăzut de consum. În plus, estimările recente la oameni sugerează că dependența de alimente, precum dependența de cocaină, ar afecta doar o minoritate de oameni. [76]. În cele din urmă și mai general, trebuie să se ia în considerare, în interpretarea prezentelor constatări, că, de asemenea, preferința în sine nu este probabil o dovadă suficientă pentru a deduce o stare de dependență. Ceea ce contează, de asemenea, sunt costurile de oportunitate sau consecințele negative asociate unei preferințe. De exemplu, dacă s-ar demonstra că femelele de șobolan își preferă în mod sistematic puii față de cocaină, pe bună dreptate nu ar considera această preferință ca reflectând dependența. Preferința mamei pentru pui este un comportament normal, de așteptat la femelele de șobolan, iar renunțarea asociată la consumul de cocaină nu este un cost major. În schimb, totuși, dacă puține șobolani femele preferă cocaina în detrimentul bunăstării și/sau supraviețuirii puilor lor, atunci ar fi întemeiat interpretarea unei astfel de preferințe ca posibile dovezi pentru un comportament asemănător dependenței. [79]-[81]. Într-adevăr, în acest caz, costul de oportunitate este relativ sever deoarece duce la o reducere a aptitudinii biologice. În studiul de față, preferința pentru cocaină a fost asociată cu o bunăstare redusă, deoarece aceasta a persistat chiar și atunci când șobolanii le era foame și le-a oferit un zahăr natural (adică, zaharoză) care le-ar putea ușura nevoia de calorii. Persistența preferinței de cocaină în fața mizei mari sugerează cu tărie o stare de dependență.
Materiale și metode
Declarație de etică
Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu standardele instituționale și internaționale de îngrijire și utilizare a animalelor de laborator [Legea privind animalele (procedurile științifice) din Regatul Unit, 1986; și liniile directoare asociate; Directiva Consiliului Comunităților Europene (86/609/CEE, 24 noiembrie 1986) și directivele franceze privind utilizarea animalelor de laborator (decretul 87–848, 19 octombrie 1987)]. Toate experimentele au fost aprobate de Comitetul Serviciilor Veterinare Gironde, acord cu numărul B-33-063-5, 13 iunie 2006.
Subiecții
Naivi, adulți tineri (2 luni și jumătate la începutul experimentelor), masculi, șobolani Wistar (n = 83, Charles River, Franța) a finalizat prezentul studiu. Șobolanii au fost adăpostiți în grupuri de două sau trei și au fost menținuți într-un vivarium cu lumină (12 ore inversă lumină-întuneric) și cu temperatură controlată (22°C). Toate testele comportamentale au avut loc în timpul fazei întunecate a ciclului lumină-întuneric. Hrana și apa erau disponibile gratuit în cuștile de acasă, cu excepția cazurilor specificate mai jos. Hrana a constat din mâncare de șobolan standard A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Franța) care conținea 60% carbohidrați (în mare parte amidon de porumb), 16% proteine, 12% apă, 5% minerale, 3% din grăsime și 4% celuloză. Nu a fost adăugat zahăr sintetic sau rafinat.
Aparat
Douăsprezece camere operante identice (30×40×36 cm) au fost utilizate pentru toate antrenamentele și testarea comportamentală (Imétronic, Franța). Toate camerele erau situate departe de camera coloniei, într-o cameră slab luminată. Au fost închise individual în cabine de lemn echipate cu un difuzor de zgomot alb (45±6 dB) pentru atenuarea sunetului și un ventilator de evacuare pentru ventilație. Fiecare cameră avea o podea din oțel inoxidabil care permitea colectarea deșeurilor într-o tavă detașabilă care conținea rumeguș de porumb. Fiecare cameră era constituită din două panouri operante opace pe partea dreaptă și stângă și doi pereți din plexiglas transparent pe părțile posterioare și frontale (partea frontală corespunde intrării/ieșirii din cameră). Fiecare panou operant conținea o pârghie retractabilă automat, montată pe linia mediană și la 7 cm deasupra grilei. Panoul de operare din stânga a fost echipat și cu un gura de băut retractabil, în formă de cilindru, la 9.5 cm la stânga pârghiei și la 6 cm deasupra grilei. Un circuit lickometru a permis monitorizarea și înregistrarea linsului. O diodă de lumină albă (1.2 cm OD) a fost montată la 8.51 cm deasupra fiecărei pârghii (din centrul diodei). Fiecare cameră era echipată și cu două pompe cu seringi amplasate în exterior, în partea de sus a cabinei. O pompă de seringă a fost controlată de pârghia din stânga și a livrat apă îndulcită cu soluție de zaharină în gura de apă printr-un tub de silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, SUA). Cealaltă pompă a fost controlată de pârghia dreaptă și a livrat soluție de medicament printr-o țeavă Tygon (Cole Parmer) conectată printr-un pivot de lichid cu un singur canal (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) la un conector pentru canulă (Plastics One, Roanoke, VA). ) pe spatele animalului. Tubul Tygon a fost protejat de un arc din oțel inoxidabil (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Franța) care a fost suspendat în centrul camerei de conectorul pivotant. Mișcările verticale ale animalului au fost compensate cu ajutorul unui dispozitiv de contrabalansare a greutății.
Intervenție Chirurgicală
Șobolani anesteziați [hidrat de cloral (500 mg/kg, ip, JT Baker, Țările de Jos) sau un amestec de xilazină (15 mg/kg, ip, Merial, Franța) și ketamina (110 mg/kg, ip, Bayer Pharma, Franța) )] au fost preparate chirurgical cu catetere silastice (Dow Corning Corporation, Michigan, SUA) în vena jugulară dreaptă care a ieșit din piele în mijlocul spatelui la aproximativ 2 cm sub scapule. După intervenție chirurgicală, cateterele au fost spălate zilnic cu 0.15 ml dintr-o soluție de antibiotic sterilă care conținea soluție salină heparinizată (280 UI/ml) (Sanofi-Synthelabo, Franța) și ampicilină (Panpharma, Franța). Când a fost suspectată o scurgere a cateterului, permeabilitatea cateterului a fost verificată printr-o administrare intravenoasă de etomidat (1 mg/kg, Braun Medical, Franța), un anestezic non-barbituric cu acțiune scurtă. Testarea comportamentală a început la 7-10 zile după operație.
Program fix
Șobolanii naivi operanți și tratați cu droguri au fost antrenați conform unui program de autoadministrare de zaharină și cocaină cu raport fix 1 (FR1) în sesiuni zilnice alternative, șase zile pe săptămână. La sesiunile de zaharină, pârghia asociată zaharinei a fost extinsă pentru a marca debutul sesiunii și pentru a semnala disponibilitatea zaharinei; cealaltă pârghie a rămas retrasă. Apăsarea unei pârghii pe pârghia extinsă a fost răsplătită printr-un acces de 20 de secunde la apă îndulcită cu 0.2% zaharină de sodiu livrată în paharul de băut alăturat și a inițiat o perioadă de time-out concomitentă de 20 de secunde, semnalată de aprinderea luminii de semnalizare. deasupra pârghiei. În timpul perioadei de time-out, răspunsul nu a avut consecințe programate. În primele 3 secunde din fiecare 20 de secunde de acces la apă dulce, cana de băut a fost umplută automat cu apă dulce; în următoarele 17 s, la cerere s-au obținut volume suplimentare de apă dulce prin lins voluntar (aproximativ 0.02 ml la 10 linguri). Rețineți că 20 de secunde de acces la apă dulce este un acces scurt. Când au acces gratuit la apă dulce, șobolanii pot bea aproape continuu timp de 20-30 de minute înainte de a ajunge la sațietate (Magalie Lenoir și Serge Ahmed, observații nepublicate). La ședințele de cocaină, pârghia asociată cocainei a fost extinsă pentru a marca debutul ședinței și pentru a semnala disponibilitatea cocainei; pârghia asociată zaharinei a rămas retrasă. O pârghie care apăsa pe pârghia extinsă a fost recompensată cu o doză intravenoasă de 0.25 mg cocaină într-un volum de 0.15 ml administrată în 4 s și a inițiat o perioadă de time-out concomitentă de 20 de secunde, semnalată de aprinderea luminii de semnalizare deasupra pârghiei. . În timpul perioadei de time-out, răspunsul nu a avut consecințe programate. Doza de cocaină a fost utilizată pe scară largă în cercetările anterioare privind autoadministrarea cocainei, inclusiv în propria noastră cercetare. Sesiunile s-au încheiat după ce șobolanii au câștigat maximum 30 de recompense de zaharină sau cocaină sau au trecut 3 ore.
Program cu raport progresiv
După antrenamentul în programul FR, șobolanii au fost testați în cadrul unui program liniar progresiv (PR) de autoadministrare de zaharină sau cocaină în sesiuni zilnice alternative, șase zile pe săptămână. Toate condițiile experimentale au fost identice cu cele utilizate în programul FR, cu excepția faptului că cerința de răspuns sau costul a fost crescut în cadrul sesiunii cu o creștere constantă de 3 după fiecare recompensă dulce sau cocaină (adică, 1, 4, 7, 10...). Sesiunile de PR s-au încheiat după ce au trecut 30 de minute fără recompensă sau după ce au trecut 4 ore. După stabilizarea performanței, sesiunile de PR au încetat în 3 ore pentru majoritatea șobolanilor (adică peste 90%). Punctul de pauză a fost definit ca ultima cerință de răspuns completată și a corespuns cu numărul total de recompense câștigate în timpul sesiunii de PR.
Procedura de alegere a proceselor discreționare
Șobolanii au fost lăsați să aleagă în timpul mai multor sesiuni zilnice consecutive între pârghia asociată cu cocaină (pârghia C) și pârghia asociată cu apa îndulcită cu zaharină (pârghia S) într-o procedură de alegere cu studii discrete. Fiecare sesiune zilnică de alegere a constat din 12 încercări distincte, distanțate la 10 minute și împărțite în două faze succesive, eșantionare (4 încercări) și alegere (8 încercări). În timpul eșantionării, fiecare studiu a început cu prezentarea unei singure pârghii în această ordine alternativă: C – S – C – S. Pârghia C a fost prezentată mai întâi pentru a preveni o eventuală condiționare a aversiunii gustative induse de droguri sau efecte de contrast afective negative. Dacă șobolanii au răspuns în 5 minute la pârghia disponibilă, ei au fost recompensați cu recompensa corespunzătoare (adică 0.25 mg cocaină administrată intravenos sau acces 20 de secunde la apă îndulcită cu zaharină 0.2%, așa cum este descris mai sus). Livrarea recompensei a fost semnalată prin retragerea pârghiei și o iluminare de 40 de secunde a luminii de semnalizare deasupra acestei pârghii. Dacă șobolanii nu au reușit să răspundă în 5 minute, pârghia s-a retras și nu a fost furnizată nicio lumină de semnalizare sau recompensă. Astfel, în timpul prelevării, șobolanilor li s-a permis să evalueze separat fiecare recompensă înainte de a face alegerea. În timpul alegerii, fiecare probă a început cu prezentarea simultană a ambelor pârghii S și C. Șobolanii au trebuit să aleagă una dintre cele două pârghii. În timpul alegerii, livrarea recompensei a fost semnalată prin retragerea ambelor pârghii și o iluminare de 40 de secunde a luminii de semnalizare deasupra pârghiei selectate. Dacă șobolanii nu au reușit să răspundă la nicio pârghie în decurs de 5 minute, ambele pârghii s-au retras și nu a fost furnizată nicio lumină de semnalizare sau recompensă. Cerința de răspuns pentru fiecare recompensă a fost setată la 2 răspunsuri consecutive pentru a evita eventuala alegere accidentală. Un răspuns pe pârghia alternativă înainte de satisfacerea cerinței de răspuns o reseta. Cu toate acestea, resetarea răspunsului a avut loc foarte rar.
Evaluarea cantitativă a valorii relative a cocainei: determinarea între sesiuni
După stabilizarea preferinței (adică, fără tendințe de creștere sau scădere pe parcursul a 3 zile consecutive), numărul de răspunsuri sau costul necesar pentru obținerea apei îndulcite cu zaharină – recompensa preferată – a fost crescut treptat între sesiuni de la 1 la 16 ori mai mare decât pentru cocaina care a rămas constantă (adică, 2 răspunsuri per recompensă). Scopul a fost de a produce o schimbare a preferinței pentru a măsura punctul de indiferență (sau egalitatea subiectivă) dintre cele 2 recompense. Fiecare nivel de cost a fost testat pentru cel puțin 5 sesiuni consecutive și până la stabilizarea performanței alegerii. Punctul de indiferență dintre cele 2 recompense a fost estimat prin potrivirea curbei cost-efect (grup mediu) cu o funcție sigmoidă normală (adică, cu trei parametri) (regresii neliniare cu cele mai mici pătrate, Sigmaplot 2002, versiunea 8.02). Pentru potrivirea curbei, datele au fost exprimate în procente ale alegerilor de cocaină, cu maximul setat la 100%. Grafic, punctul de indiferență corespunde astfel costului relativ al alternativei la care curba ajustată traversează linia de indiferență de 50%.
Evaluarea cantitativă a valorii relative a cocainei: determinarea în cadrul sesiunii
După stabilizarea preferinței, costul relativ al apei dulci – recompensa preferată – a fost crescut treptat într-o manieră în cadrul sesiunii la fiecare 4 încercări de alegere. În prima analiză cost-efect în cadrul sesiunii, care a fost efectuată la aceiași șobolani în urma analizei între sesiuni, au existat un total de 16 teste de alegere discretă, corespunzând la 4 niveluri de cost al apei dulci: 1, 4, 8 și De 16 ori costul cocainei în această ordine. În toate analizele ulterioare cost-efect în cadrul sesiunii, fiecare sesiune zilnică a constat din 4 încercări de eșantionare, ca în procedura standard, urmate de 20 de încercări la alegere discretă, corespunzătoare la 5 niveluri de cost relativ: 1, 2, 4, 8 și 16 ori mai mult decât costul cocainei în această ordine. În rest, condițiile experimentale au fost identice cu cele din procedura standard de alegere. Pentru fiecare variabilă testată (de exemplu, concentrația de zaharină), șobolanii au fost testați timp de cel puțin 5 sesiuni consecutive și până la stabilizarea curbei cost-efect în cadrul sesiunii. Punctul de indiferență dintre cocaină și apa dulce a fost estimat prin potrivirea curbei așa cum este descris mai sus.
Analiza retrospectivă a frecvenței persoanelor care preferă cocaină
În ultimii 5 ani, un total de 184 de șobolani aparținând a 13 cohorte independente au fost testați în procedura de alegere descrisă mai sus pe parcursul a cel puțin 5 sesiuni zilnice consecutive până la stabilizarea comportamentală (adică, 3 sesiuni consecutive cu mai mult de 50% din studiile de alegere finalizate [58] . interval: 100 până la 100%; mediană: XNUMX] și fără tendințe de scădere sau creștere a scorului de preferință; vezi, de asemenea, Analiza datelor). Datele de la unii dintre acești șobolani au fost publicate în altă parte [21], deși nu sub această formă (adică, frecvențe) și nu în funcție de consumul trecut de cocaină. Acești șobolani au avut o mare varietate de antecedente de autoadministrare a cocainei înainte de testarea la alegere, variind de la lipsa expunerii anterioare până la expunerea prelungită la autoadministrarea cocainei. Ca rezultat, cantitatea de cocaină autoadministrată a variat între 0 și 486 mg (sau aproximativ 1388 mg/kg) și a definit 5 niveluri de severitate: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10), >226 mg (n = 13). Apoi, am estimat frecvența șobolanilor care preferă cocaină numărând, pentru fiecare grad de severitate, numărul de indivizi cu un scor de preferință sub 0 (adică, opțiuni de cocaină > 50% din studii pe 3 sesiuni stabile; vezi Analiza datelor).
Droguri
Clorhidratul de cocaină (Coopération Pharmaceutique Française, Franța) a fost dizolvat în pungi sterile de 500 ml de NaCl 0.9% și păstrat la temperatura camerei (21±2°C). Dozele de medicament au fost exprimate ca greutatea sării. Zaharina de sodiu (Sigma-Aldrich, Franța) sau zaharoza (Sigma-Aldrich, Franța) a fost dizolvată în apă de la robinet la temperatura camerei (21±2°C). Soluțiile dulci erau reînnoite în fiecare zi.
Analiza datelor
Nivelul de indiferență dintre apa îndulcită cu zaharină (sau zaharoză) și cocaină a fost normalizat convenabil la 0 în procedura de alegere a studiilor discrete. Scorurile de peste 0 au indicat o preferință pentru alternativa nonmedicamentală (adică, selecția acestei recompense >50% din studiile de alegere finalizate), în timp ce scorurile sub 0 au indicat o preferință pentru cocaină (adică, selecția acestei recompense >50% din studiile de alegere finalizate). În programul PR, scorurile corespund diferenței de puncte de întrerupere între alternativa nondrog și cocaină. Indivizii cu un scor PR între -3 și +3 (adică, corespunzător unei diferențe de dimensiunea unui pas în programul PR3) au fost considerați a lucra în mod egal pentru ambele tipuri de recompensă. Analizele statistice au fost efectuate folosind Statistica, versiunea 7.1 (Statsoft, Inc Franța).
recunoasteri
Mulțumim lui Anne Fayoux și Stephane Lelgouach pentru îngrijirea animalelor, Pierre Gonzalez pentru asistența tehnică, Marie-Hélène Bruyères pentru asistența administrativă, Christian Darrack pentru ajutorul său la extragerea datelor și Alain Labarriere pentru asistența la menaj. De asemenea, le mulțumim Dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem și Kevin Freeman pentru comentariile lor cu privire la un proiect anterior și Prs. Bernard Bioulac și Michel Le Moal pentru sprijinul general. În cele din urmă, le mulțumim celor doi evaluatori anonimi pentru comentariile lor atente și constructive.
Note de subsol
Interese interesante: Autorii au declarat că nu există interese concurente.
Finanțarea: Această lucrare a fost susținută de granturi de la Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, Agenția Națională de Cercetare (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) și Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.
Referinte
1. Dackis CA, Gold MS. Noi concepte în dependența de cocaină: ipoteza epuizării dopaminei. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9:469–477. [PubMed]
2. Gawin FH. Dependența de cocaină: psihologie și neurofiziologie. Ştiinţă. 1991;251:1580–1586. [PubMed]
3. Redish AD. Dependența ca proces de calcul a rămas greșit. Ştiinţă. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaină. științific american. 1982;246:128–141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Cum poate dependenta de droguri sa ne ajute sa intelegem obezitatea? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Dependența de droguri ca tulburare de învățare asociativă dependentă de dopamină. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variabilitatea răspunsurilor subiective la cocaină: experiențele inițiale ale studenților. Comportament de dependent. 1993;18:445–453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Întăririle din prima experiență de droguri pot prezice obiceiurile și/sau dependența de droguri ulterioare: rezultate cu cafea, țigări, alcool, barbiturice, tranchilizante minore și majore, stimulente, marijuana, halucinogene, heroină, opiacee și cocaină. Dependență de alcool. 1983;11:147–165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Răspunsuri subiective la experiența inițială cu cocaina: o explorare a teoriei stimulente-sensibilizare a abuzului de droguri. Dependenta. 2006;101:713–725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Diferențele individuale în răspunsul subiectiv la cocaina fumată la oameni. Am J Abuzul de droguri de alcool. 2000;26:591–602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M și colab. Aprecierea și dorința de recompense de droguri și non-drog la consumatorii activi de cocaină: chestionarul STRAP-R. J Psihofarmacol. 2010;24:257–266. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ și colab. Predicția răspunsurilor de întărire la psihostimulanți la oameni de către nivelurile creierului de receptori de dopamină D2. Am J Psihiatrie. 1999;156:1440–1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J și colab. Receptorii DA D2 din creier prezic efectele de întărire ale stimulentelor la om: studiu de replicare. Sinapsa. 2002;46:79–82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Comportamentul întărit cu cocaină la șobolani: efectele mărimii întăririi și mărimea raportului fix. J Pharmacol Exp Ther. 1968;161:122–129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Dezechilibrul dintre disponibilitatea recompenselor pentru droguri și non-drog: un factor de risc major pentru dependență. Eur J Pharmacol. 2005;526:9–20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev în presă; 2010. Criza de validare în modelele animale de dependență de droguri: Dincolo de consumul de droguri non-dezordonat spre dependența de droguri. [PubMed]
17. Săptămâni JR. Dependența experimentală de morfină: metodă pentru injecții intravenoase automate la șobolani nereținut. Ştiinţă. 1962;138:143–144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Cererea de alimente și cocaină la șobolanii Fischer și Lewis. Behav Neurosci. 2009;123:165–171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Valoarea esențială a cocainei și a alimentelor la șobolani: teste ale modelului exponențial al cererii. Psychopharmacology (Berl) 2008;198:221–229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Cererea de cocaină și alimente de-a lungul timpului. Pharmacol Biochem Behav. 2008;91:209–216. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Dulceața intensă depășește rata de cocaină. Plus unu. 2007; 2: e698. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv autoadministrare de cocaină la șobolani: efectele întăritorilor alternativi nonmedicamentali asupra achiziției. Psychopharmacology (Berl) 1993;110:5–12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Un întăritor non-drog disponibil concomitent previne dobândirea sau scade menținerea comportamentului întărit cu cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 1989;97:23–29. [PubMed]
24. Haney M. Autoadministrarea de cocaină, canabis și heroină în laboratorul uman: beneficii și capcane. Dependent Biol. 2009;14:9–21. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Efectele creșterii amplitudinii unui întăritor alternativ asupra alegerii medicamentelor într-o procedură de alegere cu studii discrete. Psychopharmacology (Berl) 1991;105:169–174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Influența unui întăritor alternativ asupra autoadministrarii cocainei umane. Life Sci. 1994;55:179–187. [PubMed]
27. Spealman RD. Comportament menținut prin încetarea unui program de auto-administrare de cocaină. Ştiinţă. 1979;204:1231–1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Modificări ale transmiterii dopaminergice și glutamatergice în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o revizuire critică a studiilor preclinice. Psychopharmacology (Berl) 2000;151:99–120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Motivație crescută pentru cocaină auto-administrată după consumul crescut de cocaină. Neuroraport. 2003;14:2229–2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Ştiinţă. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Către un model de recidivă de droguri: o evaluare a validității procedurii de reintegrare. Psychopharmacology (Berl) 2006;189:1–16. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
33. Kalivas PW. Ipoteza homeostaziei glutamatului a dependenței. Nat Rev Neurosci. 2009;10:561–572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologia recidivei la heroină și cocaină: o revizuire. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, Vezi RE. Contribuțiile expunerii prelungite la cocaină contingentă și necontingentă la restabilirea îmbunătățită a căutării de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2006;187:60–67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Accesul extins la autoadministrarea cocainei îmbunătățește restabilirea alimentată de droguri, dar nu și sensibilizarea comportamentală. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322:1103–1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efectele accesului extins la doze mari versus scăzute de cocaină asupra autoadministrarii, restabilirii induse de cocaină și nivelurile de ARNm din creier la șobolani. Psychopharmacology (Berl) 2004;175:26–36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Disocierea sensibilizării psihomotorii din consumul compulsiv de cocaină. Neuropsihofarmacologie. 2006;31:563–571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Creșterea consumului de droguri. În: Olmstead MC, editor. Neurometode: modele animale de dependență de droguri. Humana press, Inc. Vol în presă; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Preferință pentru întăritori calitativ diferiți. J Exp Anal Comportament. 1971;16:375–380. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
41. Miller HL. Scalare hedonică pe bază de potrivire la porumbel. J Exp Anal Comportament. 1976;26:335–347. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Hodos W. Raport progresiv ca măsură a puterii recompensei. Ştiinţă. 1961; 134: 943-944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Programe de raport progresiv în studiile de auto-administrare a medicamentelor la șobolani: o metodă de evaluare a eficacității întăririi. J Metode Neurosci. 1996;66:1–11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Programe progresive de livrare a medicamentelor în analiza autoadministrarii medicamentelor: o revizuire. Psychopharmacology (Berl) 1998;139:169–184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Evaluarea vocalizărilor de către maimuțele Rhesus în timpul unei sarcini cu alegere liberă. Plus unu. 2009;4:e7834. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
46. Mazur JE. Alegere. În: Iverson IH, Lattal KA, editori. Tehnici în științe comportamentale și neuronale: Analiza experimentală a comportamentului, Partea 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. p. 219–250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptare. Incubarea poftei de cocaină după sevraj. Natură. 2001;412:141–142. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
48. Brown G, Stephens DN. Efectele cocainei asupra răspunsului la etanol sau zaharoză în cadrul unui program de raport progresiv. Behav Pharmacol. 2002;13:157–162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Efectul duratei time-out asupra forței de întărire a cocainei evaluat conform unui program de raport progresiv la maimuțele rhesus. Behav Pharmacol. 2008;19:743–746. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Schema raportului progresiv ca model pentru studierea activității de stimulare psihomotorie a medicamentelor la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 1983;80:184–189. [PubMed]
51. Sclafani A. Controale pozitive post-ingestive ale comportamentului ingestiv. Apetit. 2001;36:79–83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Achiziția iv de amfetamine și cocaină autoadministrare la șobolani în funcție de doză. Psychopharmacology (Berl) 1997;129:206–214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Reducerea consumului de heroină la babuini printr-o constrângere economică. Pharmacol Biochem Behav. 1980;13:729–731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Comportament de alegere la maimuțele rhesus: cocaină versus alimente. Ştiinţă. 1978;201:534–535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Efectele restricțiilor de doză și acces asupra periodicității autoadministrarii cocainei la șobolan. Dependență de alcool. 1993;33:119–128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Dovezi neurobiologice pentru alostaza hedonică asociată cu creșterea consumului de cocaină. Nat Neurosci. 2002;5:625–626. [PubMed]
57. Negus SS. Evaluarea rapidă a alegerii dintre cocaină și alimente la maimuțele rhesus: efectele manipulărilor de mediu și tratamentului cu d-amfetamina și flupentixol. Neuropsihofarmacologie. 2003;28:919–931. [PubMed]
58. Negus SS. Efectele pedepsei asupra alegerii dintre cocaină și alimente la maimuțele rhesus. Psychopharmacology (Berl) 2005;181:244–252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Epidemiologia comparativă a dependenței de tutun, alcool, substanțe controlate și inhalanți: constatări de bază din Sondajul național de comorbiditate. Psihofarmacologie experimentală și clinică. 1994;2:224–268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Evaluarea dependenței de cocaină și alte droguri în populația generală: abordări „gated” versus „ungate”. Dependență de alcool. 2008;93:227–232. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Există dovezi epidemiologice care să susțină ideea că un sindrom de dependență de cocaină apare imediat după debutul consumului de cocaină? Neuropsihofarmacologie. 2006;31:2055–2064. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
62. Robins LN. A șasea prelegere memorială Thomas James Okey. Recuperarea rapidă a veteranilor din Vietnam după dependența de heroină: o întâmplare sau o așteptare normală? Dependenta. 1993;88:1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Consumul de droguri de către bărbații înrolați de armata americană în Vietnam: o continuare la întoarcerea lor acasă. Am J Epidemiol. 1974;99:235–249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Stimularea dopaminergică cronică în boala Parkinson: de la dischinezie la tulburări de control al impulsurilor. Lancet Neurol. 2009;8:1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Sindromul dereglarii dopaminei în boala Parkinson. Curr Opin Neurol. 2004;17:393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Impulsivitatea ridicată prezice trecerea la consumul compulsiv de cocaină. Ştiinţă. 2008;320:1352–1355. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Abuzul de cocaină versus dependența de cocaină: autoadministrarea de cocaină și răspunsul farmacodinamic în laboratorul uman. Dependență de alcool. 2010;106:28–37. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Dezvoltarea de farmacoterapii pentru dependența de droguri: o abordare a pietrei Rosetta. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:500–515. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Încadrarea deciziilor și psihologia alegerii. Ştiinţă. 1981;211:453–458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Forța de consolidare a unui nou ligand transportor de dopamină: mecanisme farmacodinamice și farmacocinetice. J Pharmacol Exp Ther. 2002;303:211–217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiologia dependenței de droguri. În: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editori. Neuropsihofarmacologie: a cincea generație de progres. Philadelphia: Lippincott Williams și Wilkins; 2002. p. 1557–1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prevalența dependenței de nicotină definită de DSM/ICD. Dependență de alcool. 2006;85:91–102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Dezvoltarea unei scale raționale pentru a evalua efectele nocive ale drogurilor de potențial abuz. Lancet. 2007;369:1047–1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi privind dependența de zahăr: efectele comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Validarea preliminară a scalei de dependență de alimente Yale. Apetit. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Pofta de mâncare și „dependența” de mâncare: o revizuire critică a dovezilor dintr-o perspectivă biopsihosocială. Pharmacol Biochem Behav. 2000;66:3–14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Alimentația alimentară la om. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Comparația a doi stimuli pozitivi de întărire: pui și cocaină pe parcursul perioadei postpartum. Behav Neurosci. 2001;115:683–694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Preferințele pentru camerele asociate cu cocaină sau pui diferențiază șobolanii materni postpartum, altfel identici din punct de vedere comportamental. Psychopharmacology (Berl) 2003;167:1–8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Stimularea importanței cocainei în perioada postpartum a femelei de șobolan. Psychopharmacology (Berl) 2008;199:119–130. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
;
