| J Psihiatrie Neurosci. 2011 martie; 36 (2): 78 – 86.
doi: 10.1503 / jpn.100057 |
PMCID: PMC3044191 |
Drepturi de autor © Asociația medicală canadiană 2011
Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc și Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), doctorat
Dean, Berk - Institutul de Cercetare pentru Sănătate Mintală, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Departamentul de Științe Clinice și Biomedicale, Barwon Health, Universitatea din Melbourne, Geelong; Berk - Youth Health Orygen Center Research Center, Parkville și Școala de Medicină, Facultatea de Sănătate, Medicină, Asistență medicală și Științele Comportamentale, Universitatea Deakin, Geelong, Victoria, Australia
Corespondență la: Dr. O. Dean, Institutul de Cercetare în Sănătate Mintală, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australia; E-mail: [e-mail protejat] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->
Primite 30 martie, 2010; Revizuit iunie 2, 2010; Revizuit iunie 22, 2010; A acceptat iunie 24, 2010.
Abstract
Există un domeniu de cercetare în expansiune care investighează beneficiile alternativelor la terapiile farmacologice actuale în psihiatrie. N-acetilcisteina (NAC) apare ca un agent util în tratamentul tulburărilor psihiatrice. Ca multe terapii, originile clinice ale NAC sunt departe de utilizarea actuală în psihiatrie. În timp ce mecanismele NAC încep să fie înțelese doar, este probabil ca NAC să aibă beneficii dincolo de a fi un precursor al antioxidanților, glutationului, modulând căile glutamatergice, neurotrope și inflamatorii. Această revizuire prezintă literatura actuală cu privire la utilizarea NAC în tulburări incluzând dependența, tulburările compulsive și de îngrijire, schizofrenia și tulburarea bipolară. N-acetilcisteina a arătat rezultate promițătoare la populațiile cu aceste tulburări, inclusiv la cele la care eficacitatea tratamentului a fost anterior limitată. Potențialul terapeutic al acestui aminoacid acetilat începe să apară în domeniul cercetării psihiatrice.
Utilizarea istorică a N-acetilcisteinei
N-acetilcisteina (NAC) a fost utilizată ca un precursor antioxidant al glutationului (γ-glutamilcsteinilglicină; GSH) în tratamentul supradozajului de paracetamol mai mult de 30 ani.1 După cum se înțelege mai mult despre acțiunile NAC, aplicațiile clinice s-au extins și ele. N-acetilcisteina este acum folosită pe scară largă ca mucolitic și în tratamentul HIV și a raportat eficacitatea în boala pulmonară obstructivă cronică și nefropatia indusă de contrast.2 Specific bolilor cerebrale, NAC a fost testat cu o oarecare eficacitate la pacienții cu boală Alzheimer.3 Prezenta revizuire va examina rolul NAC în tratamentul afecțiunilor psihiatrice și posibilele mecanisme de beneficii pentru aceste tulburări.
Rolul în homeostază oxidativă
Utilizarea NAC în restabilirea nivelurilor de GSH este bine stabilită (Fig. 1). Glutationul este principalul antioxidant endogen. Glutationul neutralizează speciile reactive de oxigen și azot din celulă, atât prin epurare directă, cât și indirectă. Ca cel mai abundent și omniprezent antioxidant, este responsabil de menținerea echilibrului oxidativ din celulă. Aceasta se produce atât prin îndepărtarea directă a speciilor reactive, prin formarea și descompunerea aducților, cât și prin catalizarea prin peroxidază de glutation (GPx) într-o reacție dependentă de nicotinamidă adenină dinucleotidă (NADPH). Glutationul oxidat rezultat este apoi redus cu glutation reductază pentru a începe din nou ciclul.4 Celulele gliale conțin niveluri de GSH mult mai mari decât celulele neuronale și susțin producția neuronală de GSH. Astrocitele eliberează GSH în spațiul extracelular și γ-glutamiltranspeptidaza descompune GSH într-un dipeptid de cisteină-glicină și glutamat. Dipeptida este hidrolizată la glicină și cisteină și toți aminoacizii 3 sunt apoi disponibili pentru sinteza neuronală a GSH. Se crede că producția neuronală de GSH este mediată în primul rând de eliberarea de GSH astrocitică, iar producția de GSH astrocitică este limitată de cisteină și de enzima glutamat-cisteină ligază.4,5
|
|
Fig. 1
Mecanisme de acțiune ale N-acetilcisteinei (NAC). De sus în jos: activitatea crescută a antiporterului de cistină-glutamat determină o activare crescută a receptorilor metabotropi ai glutamatului asupra neuronilor inhibitori și facilitează eliberarea de dopamină veziculară; (Mai Mult …) |
Pe lângă furnizarea cisteinei pentru producția de GSH, s-a demonstrat că NAC elimină direct oxidanții, în special reducerea radicalului hidroxil, · OH și acidului hipocloros.6
Administrarea orală numai de GSH nu restabilește în mod adecvat nivelurile de GSH. Este rapid hidrolizat de ficat și intestine,7 iar penetrarea prin bariera sânge-creier este slabă. În mod similar, s-a dovedit că administrarea orală de L-cisteină are un efect redus asupra nivelului de GSH cerebral datorită metabolismului prim-pasaj.8-10 Administrarea orală a NAC are ca rezultat creșterea nivelului plasmatic de cisteină, ducând la creșterea GSH plasmatic.11,12 S-a dovedit că N-acetilcisteina pătrunde cu succes în bariera sânge-creier și crește nivelul GSH cerebral la modelele animale,13-15 ceea ce poate fi relevant pentru psihiatrie, unde s-au arătat modificări ale GSH cerebral și a altor căi redox.
Interacțiunea cu mediatorii inflamatori
Au fost raportate modificări ale citokinelor pro și antiinflamatorii, inclusiv interleucina (IL) -6, IL-1β și factorul de necroză tumorală (TNF) –α, la populațiile cu depresie și, într-o măsură mai mică, tulburări bipolare și schizofrenie.16,17 Aceste citokine inflamatorii sunt potențiali contribuitori la fiziopatologia de bază a acestor tulburări. S-a demonstrat că N-acetilcisteina are proprietăți antiinflamatorii (Fig. 1) care sunt legate de căile oxidative, care pot oferi un alt mecanism potențial de acțiune în beneficiile NAC în psihiatrie.
S-a dovedit că N-acetilcisteina reduce nivelul IL-6 la pacienții cu hemodializă,18 deși nu a fost raportată nicio modificare a acestor niveluri în urma tratamentului NAC la un model de șobolan cu leziuni cerebrale traumatice.19 În schimb, nivelul crescut de TNF-α și IL-1β a fost redus după tratamentul cu NAC la modelele de șobolan atât de leziuni cerebrale traumatice, cât și de ischemie cerebrală focală.19,20 S-a dovedit că N-acetilcisteina îmbunătățește rezultatele modelelor de inflamație lipopolizaharidice. Pretratarea cu NAC a prevenit stresul oxidativ și pierderea potențării pe termen lung în urma expunerii la inflamația prenatală.21 Mai mult, tratamentul cu lipopolizaharide are ca rezultat dezvoltarea celulelor oligodendrogliale inhibate și mielinizarea care este atenuată prin administrarea de NAC în culturi gliale mixte de șobolan.22
Reducerile citokinelor inflamatorii prin tratamentul NAC pot fi un mecanism potențial prin care NAC modulează simptomele tulburărilor psihiatrice. Aceasta poate fi asociată direct cu calea inflamatorie sau lucrul prin procese oxidative asociate cu inflamația. Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a elucida aceste mecanisme.
Efecte asupra neurotransmisiei
Glutamatul
În plus față de efectele asupra echilibrului oxidativ, s-a dovedit că modificările nivelului cisteinei modulează căile neuro-transmițătoare, inclusiv glutamatul și dopamina (DA; Fig. 1).23,24 Cisteina ajută la reglarea schimbului neuronal intra și extracelular de glutamat prin antiportatorul cistină-glutamat. În timp ce acest antiporter este omniprezent în toate tipurile de celule, în creier este localizat în mod preferențial pe celulele gliale.25 Dimerul, cistina, este preluat de astrocite și schimbat pentru glutamat, care este eliberat în spațiul extracelular. Acest glutamat liber pare să stimuleze receptorii inhibitori de glutamat metabotropi pe terminalele nervului glutamatergic și, prin urmare, reduce eliberarea sinaptică de glutamat.26 Având în vedere această relație, cantitatea de cisteină din sistem, precum și feedback-ul prin producția de GSH de către neuroni pot regla direct cantitatea de glutamat prezent în spațiul extracelular. Mai mult, s-a dovedit că GSH în sine potențează răspunsul receptorului cerebral N-metil-d-aspartat la glutamat la șobolani.27,28 Modificările nivelurilor de GSH neuronale pot nu numai să modifice nivelurile disponibile de glutamat, dar au și consecințe directe asupra funcției glutamatergice.
Dopamina
În plus față de modularea nivelului de glutamat prin antiporterul de cistină-glutamat, NAC a fost, de asemenea, demonstrat că modifică eliberarea de DA. După tratamentul cu amfetamină la felii de striată de șobolan, sa demonstrat că NAC facilitează eliberarea de vezicule DA în doze mici în neuronii striatali și inhibă eliberarea la concentrații milimolare.29 La maimuțe, NAC s-a dovedit a fi protejat împotriva reducerilor nivelului transportorului DA în urma administrării repetate de metamfetamină,30 sugerează un mecanism prin care eliberarea crescută de DA a fost facilitată în studiul anterior. De asemenea, s-a demonstrat că glutationul crește eliberarea de DA evocată de agonist în glutamat în neuronii striatici de șoarece.23
Utilizare în psihiatrie
Există un corp de literatură în creștere care explorează utilizarea ANC în tratamentul bolilor psihiatrice. Există dovezi provizorii privind potențialul beneficiu al NAC într-o gamă largă de tulburări. Multe dintre aceste tulburări au opțiuni de tratament limitate sau rezultate sub-optime cu tratamentele curente. Prezenta revizuire subliniază utilizarea clinică a NAC în psihiatrie (rezumat în Tabelul 1).
| Tabelul 1
Rezumatul constatărilor clinice ale tratamentului cu N-acetilcisteină (NAC) în bolile psihiatrice |
Dependenta
Există o abundență de literatură care implică anomalii glutamatergice în dependență.47,48 Mai recent, apar date care sugerează un rol al stresului oxidativ în fiziopatologia dependenței de droguri de abuz.32,49-51 Cercetările au analizat modularea căilor glutamatergice de către NAC în modele pre-clinice.52,53 S-a dovedit că N-acetilcisteina inversează declinul schimbului de cistină-glutamat prin antiportatorul cistină-glutamat și, prin urmare, ajută la restaurarea căilor glutamatergice în dependență.32,52 Aceste proprietăți au făcut-o potențială perspectivă pentru tratamentul dependenței. O mare parte din literatura de specialitate care urmează se bazează pe studii clinice mici, cohorte nedramatizate sau rapoarte de caz, dar este suficient de promițătoare pentru a sugera necesitatea unor studii mai bine proiectate.
Dependența de marijuana
Un studiu recent realizat de Gray și colegii săi31 a investigat utilizarea NAC (2400 mg / d) într-un studiu deschis pe utilizatorii de marijuana dependenți de 24 care au raportat interesul de a-și reduce utilizarea. În urma tratamentului, utilizatorii au raportat reduceri de zile / săptămână de utilizare și „număr de accesări”. În schimb, măsurile de canabinoid în urină nu s-au schimbat semnificativ în perioada de tratament, deși autorii afirmă că nivelurile de canabinoid din urină la utilizatorii 13 au rămas mai mari decât intervalul de detectare a testului, oferind astfel rezultate ambigue privind scăderea utilizării. În plus față de utilizarea generală, au fost raportate reduceri ale compulsivității raportate, ale emoționalității și ale scopului în ceea ce privește consumul de marijuana (măsurată cu Chestionarul de Marijuana Craving), reflectând o îmbunătățire a 3 a domeniilor 4 ale scării.31
Dependența de nicotină
N-acetilcisteina a fost de asemenea investigată ca tratament pentru dependența de nicotină. În plus față de modularea glutamatului pentru a reduce poftele și a recompensa comportamentele, NAC poate avea un rol de antioxidant într-o afecțiune în care stresul oxidativ este marcat. A existat un studiu controlat cu 1 placebo (n = 29) care a investigat 2400 mg / zi de NAC ca tratament pentru încetarea tutunului.32 Acest studiu a înregistrat evaluări ale participanților la utilizare și pofte, precum și măsuri biochimice pentru a confirma utilizarea raportată. Nu a existat nicio diferență semnificativă în numărul de țigări afumate sau de monoxid de carbon între grupurile NAC și placebo. Nu au fost raportate aderența la tratament și reacțiile adverse. Autorii au remarcat că alcoolul a fost o covariate semnificativă, iar după îndepărtarea valorilor externe 2 bazate pe consumul de alcool și consumul rezultat al nicotinei, a existat doar o tendință post-hoc către scăderea numărului de țigarete fumate în grupul NAC, iar acest lucru nu a corespuns cu scăderea nivelului de monoxid de carbon. Datorită excluderii participanților din analiză și a variabilității eșantionului în termeni de factori străini precum consumul de alcool, dimensiunea eșantionului acestui studiu a fost prea mică pentru a trage concluzii definitive.
Există un alt studiu la scară mică care a inclus în special fumătorii care nu intenționau să renunțe la faptul că au investigat biomarkerii la fumători după tratamentul NAC.33 Rezultatul studiului a fost de a evalua efectele NAC asupra aspectelor biofizice dăunătoare ale fumatului. Participanții au fost repartizați aleatoriu la grupuri placebo sau NAC (1200 mg / d) și tratate timp de 6 luni. Studiul a constatat că în grupul NAC, au existat scăderi ale aductelor lipofile ale ADN-ului între punctul de bază și punctul final. De asemenea, nivelul 8-OH-dG a fost scăzut atât între punctul de bază, cât și la punctul final și în comparație cu grupul placebo. Aceste date indică o scădere a afectării ADN-ului pe parcursul studiului. În plus, a existat un număr scăzut de micronuclei prezenți în mucoasa orală în grupul NAC după tratament comparativ cu valoarea inițială.
Dependenta de cocaina
Într-un studiu mic de încrucișare (n = 13), conceput pentru a determina tolerabilitatea și siguranța, participanții (care în prezent se abțin de la consumul de cocaină) au primit 2400 mg de NAC sau placebo peste 2 zile.34 Patru zile mai târziu, participanții au fost traversați la brațul alternativ. Deși nu a existat nicio schimbare între grup în reducerea poftelor în comparație cu placebo, analiza din cadrul grupului a arătat că grupul NAC a avut o reducere semnificativă a poftelor, retragerilor și utilizării auto-raportate în comparație cu valoarea inițială, ceea ce nu a fost observat în placebo grup. În timp ce acest studiu nu și-a propus să investigheze eficacitatea, a fost găsit un semnal care a furnizat unele dovezi care să justifice cercetările ulterioare.
Într-un studiu de continuare, un eșantion similar a fost tratat cu 2400 mg de NAC.35 Rezultatele acestui studiu au arătat că, pe baza diapozitivelor cu reactivitate cue, NAC a redus dorința și interesul pentru cocaină și, de asemenea, a redus cantitatea de timp petrecută în privirea diapozitivelor legate de cocaină.
După aceste studii, acest grup de cercetare a continuat să efectueze un studiu mai mare cu deschidere a NAC folosind doze 3 pe parcursul a 4 săptămâni.36 Inițial, participanții 8 au primit 1200 mg / zi de NAC. După stabilirea tolerabilității la această doză, alți participanți la 9 au primit 1800 mg / zi de NAC, iar în final participanții 6 au primit 3600 mg / zi de NAC. Deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, acest studiu a constatat reduceri ale cantității cheltuite cu cocaină, a numărului de zile de utilizare și îmbunătățiri pe baza evaluării selective a severității cocainei. Cercetătorii au remarcat că acest studiu a fost puternic și a necesitat un design controlat cu placebo pentru a face afirmații concrete cu privire la eficacitatea NAC în tratamentul dependenței de cocaină. Având în vedere aceste rezultate, sunt necesare încercări mai mari bine concepute.
Jocurile de noroc patologice
Într-un studiu open-label care a implicat participanții 29 cu o dependență patologică confirmată de jocuri de noroc, Grant și colegii săi37 a administrat 1800 mg (doză titrată) de NAC pe parcursul a 8 săptămâni. A fost efectuat apoi un studiu randomizat la respondenții 13 în următoarele săptămâni 6 (doză constantă de 1800 mg / kg de NAC comparativ cu placebo). În timpul studiului open-label, participanții 16 au experimentat reduceri semnificative ale comportamentului la jocuri de noroc. Dintre aceștia, 13 a acceptat să ia parte la studiul randomizat. După alte 6 săptămâni de tratament NAC, 83% din grupul NAC au fost considerate încă respondenți, cu doar 28% în grupul placebo.
Tulburare obsesiv-compulsive
Există similitudini între regiunile creierului implicate în dependență și tulburare obsesiv-compulsivă (TOC), inclusiv nucleul accumbens și cortexul cingulat anterior.54,55 Au existat raportări de stres oxidativ la populațiile cu TOC, inclusiv peroxidarea lipidică crescută;56-59 scăderea vitaminei E,58 catalază, GPx și seleniu;59 creșterea dismutazei superoxidului;59 și modificări ale stării oxidative generale.60 Unele dintre aceste modificări au fost legate de gravitatea simptomelor.57,59
Terapiile standard de primă linie pentru TOC includ, în general, o combinație de inhibitori de recaptare a serotoninei (SRI) și psihoterapie. În timp ce există o anumită eficacitate cu acest regim de tratament, până la 20% dintre persoanele cu TOC sunt rezistente la tratament și obțin beneficii reduse.61 Există unele dovezi care sugerează anomalii glutamatergice la persoanele cu TOC; cu toate acestea, este necesară o caracterizare suplimentară pentru a determina dacă acesta este un efect primar, cauzal sau un produs secundar al hipermetabolismului și modificării neurotransmisiei pe alte căi.62
În prezent, există doar raport de caz 1 privind utilizarea NAC la pacienții cu TOC.38 Acest raport a arătat beneficii notabile la un individ care a fost refractar la tratament. Participantul a prezentat beneficii parțiale de la tratamentul cu fluvoxamină și a continuat fluvoxamina în timpul unui proces de săptămână 13 cu 3 g de NAC (inclusiv titrarea dozei la 3 g). Pe parcursul procesului, participantul s-a îmbunătățit atât pe scala Yale – Brown Obsessive Compulsive Scale cât și pe Scala de Evaluare Hamilton pentru scorurile Depresiei. Tratamentul continuu cu fluvoxamină și NAC a dus la îmbunătățiri dramatice în controlul spălării compulsive și a declanșatorilor obsesionale.
Trichotilomanie și tulburări de îngrijire
Este descrisă o relație spectrală între TOC și tricotilomanie (TTM) și se raportează eficacitatea SRI în TTM, ca și în cazul TOC.63 Cu toate acestea, răspunsul la tratamentul cu SRI la persoanele cu TTM este inconsecvent.64 S-au făcut, de asemenea, comparații între TTM și tulburări de dependență, având în vedere că impulsivitatea și căile de recompensare disfuncțională pot fi operative în ambele tipuri de tulburări și a existat un anumit beneficiu în tratarea TTM cu antagoniști opioizi.65 Trichotilomania poate avea o natură eterogenă, cu un subgrup mai asemănător cu TOC și cu un alt subgrup mai similar cu dependența.66 Două studii de caz au sugerat beneficiile tratamentului NAC la persoanele cu TTM.39 Primul a implicat un bărbat în vârstă de 28, iar al doilea o femeie în vârstă de 40. Acești autori au raportat că 1800 mg de NAC (titrat pe o perioadă de câteva săptămâni) a ameliorat tragerea părului.
A existat un test de NAC 1 dublu-orb, controlat cu placebo, pentru tratamentul TTM.40 În acest studiu, persoanelor 50 (femei 45 și bărbați 5) au primit 1200 mg de NAC sau placebo pentru săptămâni 6, urmate de 6 săptămâni suplimentare de 2400 mg de NAC sau placebo. Jumătate din eșantion a luat simultan medicamente, inclusiv SRI, inhibitori de recaptare a serotoninei și noradrenalinei și stimulanți. Patru participanți au fost supuși psihoterapiei. N-acetilcisteina a fost administrată în asociere cu aceste tratamente. Pe parcursul studiului, s-a constatat că tratamentul cu NAC scade simptomele TTM în comparație cu placebo. Majoritatea (88%) dintre participanți au finalizat studiul 12 săptămânal. Efectele tratamentului au fost observate în săptămâna 9 și au continuat pe tot parcursul restului studiului. În general, NAC părea să fie eficient în tratamentul TTM.
Pe lângă TTM, rezultate preliminare promițătoare sugerează necesitatea unor studii controlate în alte tulburări de îngrijire, inclusiv mușcarea unghiilor și culesul pielii.39,41 Un raport de caz a fost publicat cu privire la o persoană cu TTM și comportamente de mușcătură de unghii, la care mușcarea unghiilor a încetat în urma 9 săptămâni de tratament NAC.39 Participantul a recidivat după un hiatus în tratament, dar recompensarea NAC a dus la o remisie a simptomelor.39 A fost raportată o constatare serendipită a beneficiului tratamentului NAC în reducerea mușcăturii unghiilor într-un studiu care a investigat în principal NAC (2000 mg / d) în tratamentul tulburărilor de dispoziție.41 Trei participanți care au luat NAC au raportat reduceri semnificative la mușcarea unghiilor în cursul tratamentului de 6-luna. Toți participanții la 3 au fost încă abstinenți de la mușcarea unghiilor 1 lună după întreruperea NAC.
În cele din urmă, există un raport de caz privind culesul pielii și tratamentul NAC.39 La o femeie care nu a primit intervenții farmacologice, s-a administrat 600 mg / zi de NAC. Pe parcursul săptămânilor 4 ulterioare, doza a fost crescută la 1800 mg / zi, după care s-au remis complet atât comportamentele urgente, cât și cele reale cu privire la culesul pielii.
Schizofrenia
Anomaliile dopaminergice au fost istorice în prim plan ca ținte de cercetare pentru schizofrenie, deși au fost implicate și toate celelalte sisteme neurotransmițătoare majore, inclusiv acidul γ-aminobutiric, serotonină, acetilcolină, glutamat și noradrenalină.65 A fost raportat un metabolism dopaminergic crescut în striat. S-a dovedit că această stare hiperdopaminergică se corelează invers cu hipodopaminergia în cortexul prefrontal. Se consideră că aceste schimbări mediază modificările funcției executive și multe dintre simptomele pozitive ale tulburării.
La populațiile cu schizofrenie, s-a raportat disfuncția în metabolismul glutamatului și scăderea nivelului de glutamat în cortexul pre-frontal.68 S-a demonstrat că adăugarea cisteinei modulează nivelurile de glutamat prin schimbul de glutamat - cistină și s-a demonstrat că GSH modulează legarea glutamatului de receptorii N-metil-d-aspartat.69 N-acetilcisteina poate fi benefică în tratamentul schizofreniei, vizând atât stresul oxidativ, cât și disfuncția glutamatergică, ceea ce sugerează că fenotipul este rezultatul interacțiunilor mai multor căi neurotransmițător.70 care interacționează cu sistemele oxidative și inflamatorii, care sunt implicate suplimentar în tulburare.
Există un corp în expansiune de dovezi care sugerează că stresul oxidativ apare la indivizii cu schizofrenie și există legături între gravitatea simptomului de stres oxidativ și subtipul de diagnostic.45,71-74 Dacă efectele sunt sincrone cu neurotransmisia modificată sau rezultatul acestor anomalii necesită cercetări suplimentare. Dovada pentru un rol de stres oxidativ la populațiile cu schizofrenie include polimorfisme în genele cheie ale căii GSH și niveluri modificate de antioxidanți (cu corelații între niveluri și severitatea simptomelor).75 Stresul oxidativ poate duce la modificări ale membranelor lipidice, disfuncție mitocondrială și modificări ale ADN-ului și proteinelor. La indivizii cu schizofrenie, se crede că, deși există puține modificări ale corpurilor celulare neuronale, conexiunile și germinarea dendritică pot fi afectate. Acesta este un mecanism potențial prin care stresul oxidativ este implicat în această tulburare. În mod similar, au fost raportate modificări ale funcției mitocondriale, iar legătura cu generarea de energie poate oferi un indiciu al patologiei care stă la baza schizofreniei. Mai mult, încep să se identifice legăturile dintre stresul oxidativ și neurotransmisia în bolile psihiatrice.
A fost realizat un studiu la scară largă care investighează NAC ca terapie adjuvantă pentru schizofrenie,42 care a utilizat un 1000 mg, regim bi-zilnic (comparativ cu placebo) în plus față de medicația existentă pe parcursul a 6 luni. În total, participanții 140 au luat parte la acest studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo. Dintre acestea, 60% au finalizat studiul de tratament cu 6-luni. Au fost observate îmbunătățiri ale simptomelor negative, măsurate pe scara simptomelor pozitive și negative. Mai mult, au fost, de asemenea, raportate îmbunătățiri ale funcției globale și îmbunătățirea mișcărilor anormale, în special akathisia. Aceste dimensiuni ale efectului au fost moderate, iar îmbunătățirile au fost pierdute cu 1 lună după întreruperea tratamentului. Acest eșantion a fost considerat tratament-refractar, durata medie a bolii fiind 12 ani și mai mult de 60% dintre participanți medicate cu clozapină. Având în vedere acest lucru, rezultatele adăugării de NAC sunt notabile. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost cel mai frecvent raportate; cu toate acestea, grupurile NAC și placebo nu au diferit statistic.
Aceste rezultate au fost susținute în continuare de analiza calitativă a datelor participanților. În acest raport, folosind o metodologie nouă, analiza calitativă a rapoartelor pacienților și a observațiilor clinicienilor a fost realizată în orb, iar NAC și grupurile placebo au fost comparate. Temele emergente au arătat că participanții tratați cu NAC au demonstrat îmbunătățiri în perspectiva, îngrijirea de sine, interacțiunea socială, motivația, voliția, stabilitatea psihomotorie și stabilizarea stării de spirit.76 Într-un subset al studiului primar, NAC a părut să moduleze procesarea senzorială auditivă, măsurată folosind negativitatea nepotrivită, un marker al funcției glutamatergice și un endofenotip al psihozei. În comparație cu controalele sănătoase, s-a arătat că persoanele cu schizofrenie au redus negativitatea nepotrivită la momentul inițial. După 8 săptămâni de tratament NAC (2000 mg / d), negativitatea nepotrivire s-a dovedit a se îmbunătăți semnificativ.12 Un raport de caz recent a arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale simptomelor după 600 mg / zi de NAC la o tânără cu schizofrenie rezistentă la tratament. Cu toate acestea, nu sunt furnizate detalii privind durata totală a tratamentului.43
Tulburare bipolara
De asemenea, au fost descrise modificări ale metabolismului oxidativ la populațiile cu tulburări bipolare.61,77 Similar cu schizofrenia, au fost raportate modificări ale nivelului de antioxidanți, creșterea markerilor de peroxidare a lipidelor și carbonilarea proteinelor. Aceste schimbări par a fi legate de starea, în special în manie, unde stresul oxidativ crescut pare a fi aparent. Aceasta este congruentă cu rapoartele stărilor hiperdopaminergice în timpul episoadelor maniacale.46 Mai mult, s-au găsit legături între starea oxidativă și durata bolii.78
A fost efectuat un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo al NAC la participanții la 75 cu tulburare bipolară.44 Acest studiu 6-luna a implicat adăugarea de 2000 mg / d de NAC sau placebo la tratament, ca de obicei. Pe parcursul perioadei de 6 luni, nu a existat nicio diferență între grupurile în rata abandonului, 64% din totalul eșantionului finalizând studiul. Scorurile de evaluare la Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery – Åsberg (MADRS) și Scala de Evaluare a Depresiei Bipolare au arătat scăderi mari ale simptomelor depresive (aproximativ 9 puncte pe MADRS între NAC și grupurile placebo la punctul final). Apropiat procesului de schizofrenie, s-au observat îmbunătățiri la scările de îmbunătățire globală, severitate și funcții; cu toate acestea, aceste efecte au fost proporțional mai mari, cu dimensiuni mari de efect asupra majorității măsurilor. Din nou, după întreruperea tratamentului cu NAC, a existat o convergență cu scoruri între NAC și grupurile placebo, care arată o pierdere a beneficiilor în urma spălării.
Discuție
N-acetilcisteina pare a fi promițătoare în tratamentul mai multor tulburări psihiatrice. Multe dintre tulburările psihiatrice discutate au arătat doar date preliminare cu privire la eficacitatea NAC în tratamentul lor, fiind necesare cercetări suplimentare. Cu toate acestea, NAC pare a fi o țintă terapeutică promițătoare și oferă o fereastră de oportunitate de tratament într-un domeniu în care tratamentele curente sunt limitate sau au rămas suboptimale.
Lipsa aparentă de specificitate a NAC în studiile inițiale este intrigantă și sugerează că poate fi vizată căi care sunt comune între tulburări; stresul oxidativ pare a fi o constatare destul de nespecifică într-o serie de psihopatologii, iar disregularea glutamatului, căilor inflamatorii și DA sunt în mod similar raportate pe scară largă. Având în vedere că sistemele de diagnosticare actuale sunt bazate fenomenologic și că în nicio altă ramură a medicinei nu sunt legate liniar fenomenologia și fiziopatologia, aceasta poate reflecta o limitare intrinsecă a sistemului nostru de clasificare. Acest lucru este evidențiat de faptul că există o suprapunere extinsă a altor tratamente și biomarkeri de-a lungul tulburărilor. Deoarece în prezent probele sunt provizorii pentru multe tulburări, pe măsură ce baza de dovezi se extinde, este posibil ca eficacitatea să pară mai mare în unele zone decât în altele. În plus, doza precisă de NAC rămâne a fi stabilită definitiv. Studiile privind dozarea dozei pot releva eficacitate mai mare la doze mai mari sau eficacitate egală la doze mai mici. În timp ce profilul de tolerabilitate al NAC pare benign, trebuie subliniat faptul că nu există o bază de dovezi extinsă cu utilizarea pe termen lung. Unele evenimente adverse, cum ar fi hipertensiunea pulmonară sunt raportate în studii la doze foarte mari la animale, dar nu au fost observate în studii la om.79 Întrucât NAC pare a fi antiepileptic în doze mici,80 convulsiile sunt raportate cu supradozaj.81 Vigilanța este necesară.
Având în vedere că multe dintre aceste tulburări au multe căi fiziopatologice potențiale care interacționează, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina modul în care NAC are beneficii. Platformele de marcaj bio și neuroimagistică au capacitatea de a lumina aceste probleme. În tulburări precum dependența, glutamatul a fost candidatul principal pentru mecanismul de acțiune, în timp ce în schizofrenie și tulburări de dispoziție, ipoteza GSH a fost cea care a explicat mecanismul de acțiune al NAC. Cu toate acestea, având în vedere interacțiunea dintre glutamat, cel mai abundent neurotransmițător și alte căi neurotransmițător, inclusiv DA și serotonină, persoanele cu tulburări precum depresia și schizofrenia pot beneficia de modularea indirectă a acestor căi prin modificări ale funcției glutamatergice. O legătură comună în eficacitatea tratamentului poate fi stresul oxidativ, care s-a dovedit a fi modificat în majoritatea acestor tulburări. Cu toate acestea, în dependența de cocaină, cea mai mare parte a cercetărilor axate pe mecanisme de acțiune a implicat modularea antiporterului de cistină-glutamat de către NAC ca fiind cea mai probabilă cauză de beneficiu.26,82,83 Întrucât există asemănări între aceste tulburări cu modificări ale biologiei oxidative și neurotransmisiei și modificări ale potențării pe termen lung dependente de glutamat și plasticitate neuronală,84 poate eterogenitatea patologiilor subiacente, în special în regiunile cerebrale implicate, poate duce la revelarea diferitelor acțiuni ale NAC în funcție de tulburare.
În mod similar, modularea căilor inflamatorii poate juca, de asemenea, un rol în beneficiile observate în urma tratamentului NAC. Rolul inflamației în depresie a primit cea mai mare atenție; cu toate acestea, căile inflamatorii sunt implicate în etiologia altor tulburări, cum ar fi schizofrenia. Ca și în cazul antipsihoticelor atipice, care au date noi care arată o diversitate de mecanisme de acțiune, inclusiv în ceea ce privește inflamația,85 factorul neurotrofic derivat din creier86 și stres oxidativ,87 eficacitatea se poate dovedi a fi o interacțiune sumativă a efectelor pe diverse căi.
În general, acest instrument terapeutic puțin probabil implică căi noi ca ținte terapeutice viabile. Aceasta deschide calea dezvoltării altor terapii raționale bazate pe ipoteze. Că NAC pare sigur, suportabil și accesibil și este ușor disponibil, adaugă interesului său.
Note de subsol
Interese concurente: Această lucrare a fost susținută în parte de o subvenție de la Australian National Health and Medical Research Council (OD și MB, NHMRC nr. 509109) și o bursă de cercetare Melbourne (FG) către Universitatea din Melbourne. Dr. Berk declară că a fost consultant pentru AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag și Servier; instituția sa a primit subvenții de la Institutul de Cercetări Medicale Stanley, MBF, Consiliul Național de Cercetări Medicale și Sănătate, Beyond Blue, Fundația de Cercetări Medicale Geelong, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma și Servier; a primit onoruri de la Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay și Wyeth; și are finanțare pentru călătorii de la Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth și Pfizer.
Colaboratori: Drs. Dean și Berk au conceput studiul. Dr. Dean a achiziționat datele și le-a analizat cu Drs. Giorlando și Berk. Toți autorii au scris și revizuit articolul și au aprobat publicarea acestuia.
Referinte
1. Scalley RD, Conner CS. Intoxicații cu acetaminofen: un raport de caz al utilizării acetilcisteinei. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964-7 [.PubMed]
2. Dodd S, Dean O, Copolov DL și colab. N-acetilcisteină pentru terapia antioxidantă: farmacologie și utilitate clinică. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8: 1955-62 [.PubMed]
3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Studiu controlat al N-acetilcisteinei pentru pacienții cu boală Alzheimer probabilă. Neurologie. 2001; 57: 1515-7 [.PubMed]
4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione căi în creier. Biol Chem. 2003; 384: 505-16 [.PubMed]
5. Meister A. Glutation, ascorbat și protecție celulară. Cancer Res. 1994; 54 (Suppl): 1969s-75s [.PubMed]
6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM și colab. Acțiunea antioxidantă a N-acetilcisteinei: reacția sa cu peroxid de hidrogen, radical hidroxil, superoxid și acid hipocloros. Radic Biol Med gratuit. 1989; 6: 593-7 [.PubMed]
7. Witschi A, Reddy S, Stofer B și colab. Disponibilitatea sistemică a glutationului oral. Eur J Clin Farmacol. 1992; 43: 667-9 [.PubMed]
8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Menținerea conținutului de glutation în hepatocitele izolate. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [Articol gratuit PMC][PubMed]
9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A și colab. Metabolismul N-acetil-L-cisteinei. Unele cerințe structurale pentru deacetilare și consecințe pentru biodisponibilitatea orală. Farmacol Biochem. 1989; 38: 3981-5 [.PubMed]
10. Borgström L, Kågedal B. Farmacocinetica dependentă de doză de N-acetilcisteină după administrarea orală la om. Eliminarea medicamentelor Biopharm. 1990; 11: 131-6 [.PubMed]
11. Domnul Holdiness. Farmokinetica clinică a N-acetilcisteinei. Clin farmacocinet. 1991; 20: 123-34 [.PubMed]
12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P și colab. Precursorul glutationului, N-acetilcisteina, îmbunătățește negativitatea nepotrivită la pacienții cu schizofrenie. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2187-99 [.PubMed]
13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP și colab. Eficacitatea terapeutică a administrării aortice de N-acetilcisteină sub formă de chimioprotectant împotriva toxicității măduvei osoase după administrarea intracarotidă de alchilatori, cu sau fără epuizare de glutation la un model de șobolan. Cancer Res. 2001; 61: 7868-74 [.PubMed]
14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D și colab. N-acetilcisteina inhibă epuizarea nivelului de glutation cerebral la șobolani: implicații pentru schizofrenie [abstract] Int J Neuropsihofarmacol. 2004; 7 (S1): 262.
15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, și colab. Antioxidantii acid alfalipoic și N-acetilcisteina inversă afectarea memoriei și stresul oxidativ al creierului la șoarecii SAMP8 în vârstă. J Neurochem. 2003; 84: 1173-83 [.PubMed]
16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC și colab. Sistemul fagocitelor mononucleare și rețelele sale inflamatorii citokine în schizofrenie și tulburare bipolară. Rev. expert Neurother. 2010; 10: 59-76 [.PubMed]
17. Dinan TG. Markeri inflamatori în depresie. Curr Opin Psychiatry. 2009; 22: 32-6 [.PubMed]
18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M și colab. Efectul tratamentului oral cu N-acetilcisteină asupra markerilor stresului inflamator și oxidativ plasmatic la pacienții dializați peritoneal: un studiu controlat cu placebo. Perit Dial Int. 2010; 30: 336-42 [.PubMed]
19. Chen G, Shi J, Hu Z, și colab. Efect inhibitor asupra răspunsului inflamator cerebral în urma leziunilor traumatice ale creierului la șobolani: un potențial mecanism neuroprotector al N-acetilcisteinei. Mediatori Inflamm. 2008; 2008: 716458. [Articol gratuit PMC][PubMed]
20. Khan M, Sekhon B, Jatana M și colab. Administrarea de N-acetilcisteină după ischemia cerebrală focală protejează creierul și reduce inflamația la un model de șobolan de accident vascular cerebral. J Neurosci Res. 2004; 76: 519-27 [.PubMed]
21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, și colab. Tratamentul târziu cu N-acetilcisteină previne deficitele induse în urmașii barajelor expuse unui stres imun în timpul gestației. Hipocampus. 2008; 18: 602-9 [.PubMed]
22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M și colab. Modularea activității receptorului-alfa activată de proliferatorul peroxisom prin N-acetil cisteină atenuează inhibarea dezvoltării oligodendrocitelor în culturi gliale mixte stimulate de lipo-polizaharide. J Neurochem. 2008; 105: 956-70. [Articol gratuit PMC][PubMed]
23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P și colab. Modularea [3H] eliberarii dopaminei prin glutation în felii striatice de șoarece. Neurochem Res. 2007; 32: 1357-64 [.PubMed]
24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T și colab. Moartea neuronală oxidativă cauzată de inhibarea absorbției glutamatului în neuroni hipocampali cultivați. J Neurosci Res. 2003; 71: 679-88 [.PubMed]
25. Baker DA, Xi ZX, Shen H și colab. Originea și funcția neuronală a glutamatului nesinaptic in vivo. J Neurosci. 2002; 22: 9134-41 [.PubMed]
26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI și colab. Schimbul de cistină / glutamat reglează receptorul metabotropic al glutamatului inhibiția presinaptică a transmiterii excitatorii și a vulnerabilității la căutarea cocainei. J Neurosci. 2005; 25: 6389-93. [Articol gratuit PMC][PubMed]
27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H și colab. Inhibarea glutationului indusă de legăturile dependente de Na + și dependente de glutamat L- [3H] în creierul de șobolan. Știința vieții 1986; 39: 2411-8 [.PubMed]
28. Varga V, Jenei Z, Janaky R și colab. Glutationul este un ligand endogen al receptorilor de N-metil-D-aspartat (NMDA) și 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionat (AMPA). Neurochem Res. 1997; 22: 1165-71 [.PubMed]
29. Gere-Paszti E, Jakus J. Efectul N-acetilcisteinei asupra eliberarii de dopamină mediată de amfetamină în feliile de striatal ale creierului de șobolan prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază inversă cu o pereche de ioni. Chromatogr biomed. 2009; 23: 658-64 [.PubMed]
30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S și colab. Efectele N-acetil-L-cisteinei asupra reducerii transportorilor de dopamină din creier la maimuța tratată cu metamfetamină. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231-5 [.PubMed]
31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ și colab. N-acetilcisteină (NAC) la tinerii consumatori de marijuana: un studiu pilot deschis. Sunt J Dependent. 2010; 19: 187-9. [Articol gratuit PMC][PubMed]
32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P și colab. Rolul schimbului de cistină-glutamat în dependența de nicotină la șobolani și oameni. Biol Psihiatrie. 2009; 65: 841-5. [Articol gratuit PMC][PubMed]
33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S și colab. Efectele administrării orale de N-acetil-L-cisteină: studiu multi-biomarker la fumători. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2002; 11: 167-75 [.PubMed]
34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R și colab. Siguranța și tolerabilitatea N-acetilcisteinei la persoanele dependente de cocaină. Sunt J Dependent. 2006; 15: 105-10. [Articol gratuit PMC][PubMed]
35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S și colab. Dorința de cocaină este redusă de N-acetilcisteină? Am J Psihiatrie. 2007; 164: 1115-7 [.PubMed]
36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S și colab. Un studiu open-label al N-acetilcisteinei pentru tratamentul dependenței de cocaină: un studiu pilot. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31: 389-94 [.PubMed]
37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cisteină, un agent de modulare a glutamatului, în tratamentul jocurilor de noroc patologice: un studiu pilot. Biol Psihiatrie. 2007; 62: 652-7 [.PubMed]
38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B și colab. Mărirea N-acetilcisteinei în tulburarea obsesiv-compulsivă refractară a inhibitorului recaptării serotoninei. Psihofarmacologie (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]
39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetil cisteină în tratamentul tulburărilor de îngrijire. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227-9 [.PubMed]
40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcisteina, un modulator de glutamat, în tratamentul trichotilomaniei: un studiu dublu orb, controlat cu placebo. Arch Gen Psihiatrie. 2009; 66: 756-63 [.PubMed]
41. Berk M, Jeavons S, Dean O, și colab. Chestii care mușcă unghiile? Efectul cisteinei N-acetil asupra mușcării unghiilor. Spectrul CNS 2009; 14: 357-60 [.PubMed]
42. Berk M, Copolov D, Dean O și colab. N-acetil cisteină ca precursor al glutationului pentru schizofrenie - un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Biol Psihiatrie. 2008; 64: 361-8 [.PubMed]
43. Bulut M, Savas HA, Altindag A și colab. Efecte benefice ale N-acetilcisteinei în schizofrenia rezistentă la tratament. World J Biol Psihiatrie. 2009; 10: 626-8 [.PubMed]
44. Berk M, Copolov DL, Dean O și colab. N-acetil cisteină pentru simptome depresive în tulburarea bipolară - un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Biol Psihiatrie. 2008; 64: 468-75 [.PubMed]
45. Berk M, Ng F, Dean O și colab. Glutation: o nouă țintă de tratament în psihiatrie. Tendințe Pharmacol Sci. 2008; 29: 346-51 [.PubMed]
46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC și colab. Creșterea crescută a superoxidului dismutazei și a substanțelor reactive ale acidului tiobarbituric în diferite faze ale tulburării bipolare și în schizofrenie. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2008; 32: 1677-81 [.PubMed]
47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L și colab. Transmiterea glutamatului în dependență. Neuropharmacology. 2009; 56 (supliment 1): 169 – 73. [Articol gratuit PMC][PubMed]
48. Baker DA, McFarland K, Lake RW și colab. Neuroadaptările în schimbul de cistină-glutamat stau la baza recidivei de cocaină. Nat Neurosci. 2003; 6: 743-9 [.PubMed]
49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Mecanisme celulare și moleculare implicate în neurotoxicitatea medicamentelor opioide și psiho-stimulante. Brain Res Rev. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]
50. Huang MC, Chen CC, Peng FC și colab. Corelația dintre severitatea retragerii alcoolice precoce și stresul oxidativ la pacienții cu dependență de alcool. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2009; 33: 66-9 [.PubMed]
51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C și colab. Homeostază prooxidativă / antioxidantă în dependența și detoxifierea heroinei. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393-8 [.PubMed]
52. Madayag A, Lobner D, Kau KS și colab. Administrarea repetată de N-acetilcisteină modifică efectele dependente de plasticitate ale cocainei. J Neurosci. 2007; 27: 13968-76. [Articol gratuit PMC][PubMed]
53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Compușii glutamatergici sarcosină și N-acetilcisteină ameliorează deficitele de inhibiție a prepulului la șoarecii eliminatori ai receptorului 5 de glutamat metabotrop. Psihofarmacologie (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [Articol gratuit PMC][PubMed]
54. Huey ED, Zahn R, Krueger F și colab. Un model psihologic și neuroanatomic al tulburării obsesiv-compulsive. J Clinica Neuropsihiatrie Neurosci. 2008; 20: 390-408 [.PubMed]
55. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitul dependenței. Neuropsycho-farmacologie. 2010; 35: 217-38.
56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E și colab. Activități de enzime antioxidante și niveluri de malondialdehidă la pacienții cu tulburări obsesiv-compulsive. Neuropsychobiology. 2002; 46: 27-32 [.PubMed]
57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A și colab. Corelația dintre nivelul TBARS indus de peroxidarea lipidelor și severitatea bolii în tulburarea obsesiv-compulsivă. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2009; 33: 363-6 [.PubMed]
58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, și colab. Examinarea metabolismului radicalilor liberi și a elementelor sistemului de apărare antioxidant la pacienții cu tulburări obsesiv-compulsive. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2006; 30: 1039-42 [.PubMed]
59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S și colab. Niveluri de seleniu și malondialdehidă plasmatică și activități enzimatice antioxidante la pacienții cu tulburări obsesiv-compulsive. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2009; 33: 62-5 [.PubMed]
60. Selek S, Herken H, Bulut M și colab. Dezechilibru oxidativ la pacienții cu tulburări obsesive compulsive: o evaluare totală a stării oxidant-antioxidant. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2008; 32: 487-91 [.PubMed]
61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A și colab. Metaanaliza relației doză-răspuns a SSRI în tulburarea obsesiv-compulsivă. Mol Psihiatrie. 2010; 15: 850-5. [Articol gratuit PMC][PubMed]
62. Carlsson ML. Pe rolul glutamatului cortexului prefrontal pentru fenomenologia antitetică a tulburării obsesive compulsive și a tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2001; 25: 5-26 [.PubMed]
63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, și colab. Actualizări epidemiologice și clinice privind tulburările de control al impulsului: o revizuire critică. Eur Arch Clinica de Psihiatrie Neurosci. 2006; 256: 464-75. [Articol gratuit PMC][PubMed]
64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 807-21. chestionare 22 – 6. [PubMed]
65. Bloch MH. Trichotilomania de-a lungul întregii vieți. J Am Acad Psihiatrie pentru adolescenți pentru copii. 2009; 48: 879-83 [.PubMed]
66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Dependent de tragerea părului? Modul în care un model alternativ de tricotilomanie poate îmbunătăți ieșirea tratamentului. Harv Rev Psihiatrie. 2007; 15: 80-5 [.PubMed]
67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S și colab. Interacțiuni dintre monoamine, glutamat și GABA în schizofrenie: noi dovezi. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237-60 [.PubMed]
68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY și colab. Hipofrontalitate glutamatergică (receptor N-metil-D-aspartat) în schizofrenie: Prea puțină suc sau un creier greșit? Mol Farmacol. 2010; 77: 317-26 [.PubMed]
69. Oja SS, Janaky R, Varga V și colab. Modularea funcțiilor receptorului glutamatului prin glutation. Neurochem Int. 2000; 37: 299-306 [.PubMed]
70. Carlsson A. Circuitul neurochimic al schizofreniei. Pharmacopsychiatry. 2006; 39 (supliment 1): S10 – 4. [PubMed]
71. Decan OM, van den Buuse M, Bush AI și colab. Un rol pentru glutation în fiziopatologia tulburării bipolare și a schizofreniei? Modele animale și relevanță pentru practica clinică. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965-76 [.PubMed]
72. Raffa M, Mechri A, Othman LB și colab. Scăderea nivelului de glutation și a activităților enzimelor antioxidante la pacienții schizofrenici netratați și tratați. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2009; 33: 1178-83 [.PubMed]
73. Pazvantoglu O, Selek S, Ok IT, și colab. Mecanisme oxidative în schizofrenie și relația lor cu subtipul bolii și profilul simptomelor. Clinica de psihiatrie Neurosci. 2009; 63: 693-700 [.PubMed]
74. Ng F, Berk M, Dean O și colab. Stresul oxidativ în afecțiunile psihiatrice: bază de dovezi și implicații terapeutice. Int J Neuropsihofarmacolul. 2008; 11: 851-76 [.PubMed]
75. Carter CJ. Genele de sensibilitate la schizofrenie converg pe căile interconectate legate de transmisia glutamatergică și potențarea pe termen lung, stresul oxidativ și viabilitatea oligodendrocitelor. Schizophr Res. 2006; 86: 1-14 [.PubMed]
76. Berk M, Munib A, Dean O și colab. Metode calitative în studiile medicamentoase în fază timpurie: date și metode dintr-un studiu cu N-acetilcisteină în schizofrenie. J Clin psihiatrie. 2010 Sep 1; [Epub înainte de imprimare]
77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN și colab. Markeri de stres oxidativ în tulburarea bipolară: o meta-analiză. J afectează tulburarea. 2008; 111: 135-44 [.PubMed]
78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M și colab. 3-Nitrotirozina și sistemul antioxidant glutation la pacienții aflați în stadiile timpurii și târzii ale tulburării bipolare. J Psihiatrie Neurosci. 2009; 34: 263-71. [Articol gratuit PMC][PubMed]
79. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P și colab. S-Nitrosotiolii semnalizează patologia vasculară hipoxia-mimetică. J Clin Invest. 2007; 117: 2592-601. [Articol gratuit PMC][PubMed]
80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Acțiunea de facilitare a N-acetilcisteinei asupra efectului anticonvulsivant al valproatului de sodiu la șoareci. Clinic de bază Farmacol Toxicol. 2006; 98: 521-2 [.PubMed]
81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Stare de epileptic după o supradozaj masiv intravenos de N-acetilcisteină care duce la hipertensiune arterială și moarte. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401-6 [.PubMed]
82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR și colab. Funcția evocată de glutamat de cistină în nucleul accumbens promovează căutarea de droguri indusă de cocaină. Neuroscience. 2008; 155: 530-7. [Articol gratuit PMC][PubMed]
83. Baker DA, McFarland K, Lake RW și colab. Blocarea reintegrarii indusă de cocaină indusă de N-acetil cisteină. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349-51 [.PubMed]
84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, și colab. N-acetilcisteina inversează metaplasticitatea indusă de cocaină. Nat Neurosci. 2009; 12: 182-9. [Articol gratuit PMC][PubMed]
85. Bian Q, Kato T, Monji A și colab. Efectul antipsihoticelor atipice, perospironei, ziprasidonei și quetiapinei asupra activării microgliene induse de interferon-gamma. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2008; 32: 42-8 [.PubMed]
86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R și colab. Exprimarea mRNA a factorului neurotrofic derivat din creier la hipocampul de șobolan după tratamentul cu medicamente antipsihotice. J Neurosci Res. 2003; 71: 127-31 [.PubMed]
87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr și colab. Tratamente antipsihotice pe termen lung și studii crossover la șobolani: efecte diferențiale ale agenților tipici și atipici asupra expresiei enzimelor antioxidante și a peroxidării lipidelor de membrană la creierul de șobolan. J Psihiatru Res. 2007; 41: 372-86 [.PubMed]
;
