Duálne roly dopamínu v hľadaní potravín a liekov: paradox na odmene jazdy (2013)

, Autorský rukopis; k dispozícii v PMC 2014 mája 1.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

abstraktné

Otázka, či (alebo do akej miery) obezita odráža závislosť od vysokoenergetických potravín, sa často zúži na otázku, či prejedanie týchto potravín spôsobuje rovnaké dlhodobé neuroadaptácie, ktoré sa identifikujú s neskorými štádiami závislosti. Rovnaký alebo snáď väčší záujem je otázka, či spoločné mozgové mechanizmy sprostredkujú získavanie a rozvoj stravovacích návykov a návykov na užívanie drog. Najskoršie dôkazy o tejto otázke sa zakladajú na skorých štúdiách odmeňovania mozgovej stimulácie. Laterálna hypotalamická elektrická stimulácia môže byť v niektorých podmienkach posilnená a môže motivovať kŕmenie v iných. Táto stimulácia tej istej oblasti mozgu by mala byť posilňovať a stimulácia pohonu je paradoxná; prečo by sa zviera malo snažiť vyvolať stav podobný jazde, ako je hlad? Toto je známe ako "paradox jazdy a odmeňovania". Poznatky o substrátoch paradoxu odmeňovania odozvy naznačujú odpoveď na kontroverznú otázku, či dopamínový systém - systém "po prúde" od stimulovaných vlákien bočného hypotalamu - je viac kriticky sa podieľali na "chuti" alebo "milovaní" rôznych odmien vrátane potravín a návykových drog. To, že rovnaké mozgové obvody sa podieľajú na motivácii a posilňovaní jedlom aj návykových látok, rozširuje argument o spoločný mechanizmus, ktorý je základom kompulzívneho prejedania a kompulzívneho užívania drog.

Kľúčové slová: Jedenie, obezita, hľadanie drog, závislosť, odmena, paradox

V posledných rokoch sa diskusie o návyku zameriavali na jeho terminálne štádiá, keď opakovaná expozícia lieku zmenila mozog spôsobom, ktorý možno merať bunkovými biológmi, elektrofyziológmi a neuroimagerom. V predchádzajúcich rokoch sa pozornosť venovala návykovým účinkom návykových drog; ako návykové drogy ovládli motivačné mechanizmy a odmenu mozgu? Otázka, či obezita výsledky z potravinová závislosť nás privádza späť k predchádzajúcej otázke, aké mechanizmy mozgu sú zodpovedné za rozvoj nutkavého hľadania potravy pre návykové potraviny a drogy, a to zase nás prináša späť k problému analyzovania príspevkov k odmeňovaniu motivujúceho správania a posilnenie ().

Z veľkej časti dôkazy naznačujúce spoločný základ pre obezitu a závislosť sú dôkazy, ktoré zahŕňajú mozgový dopamín v návykov spôsobujúcich potraviny () a návykových látok (). Zatiaľ čo dopamínový systém je aktivovaný potravou () a väčšinou návykových drog () zostáva diskusia o tom, či úloha dopamínu spočíva predovšetkým v posilňovaní účinkov potravín a drog alebo v úlohe motivácie ich získania (-); v hovorových termínoch je dopamín viac nevyhnutný pre "náklonnosť" odmeny alebo "chuť" odmeny ()? Riadok dôležitých dôkazov, ktoré sa v posledných rokoch nedávno objavili, je dôkazom fenoménu, ktorý sa nazýva "paradoxný motorový odmeň." Tu popisujem paradox a spájam ho s dôkazom, že dopamín má spoločné úlohy v kompulzívnom hľadaní potravy a kompulzívnom lieku, hľadanie a na otázku, ktorá z rolí - motivácia alebo posilnenie - závisí od dopamínového systému.

Bočná hypotalamická elektrická stimulácia

V 1950s bol bočný hypotalamus označený za zábavné centrum niektorými () a centrum hladu ostatnými (). Elektrická stimulácia tohto regiónu bola obohacujúca; v priebehu niekoľkých minút by takáto stimulácia mohla spôsobiť kompulzívne lisovanie páky pri rýchlostiach dosahujúcich niekoľko tisíc odpovedí za hodinu (). Skúsenosť získaná takou stimuláciou tiež vytvorila podmienenú motiváciu k prístupu k páke a táto motivácia by mohla postačovať na prekonanie bolestivého bochníka (). Táto stimulácia slúžila ako bezpodmienečná posilňovacia metóda, ktorá "podkopáva" návyky na odpoveď, ako aj združenia stimulov, ktoré vytvorili páku odpovedí ako podmienený stimulačný stimul, ktorý vyvolal prístup a manipuláciu. Od najskorších štúdií sa odvodilo, že krysy majú radi stimuláciu a že ich priťahuje, že chcú viac (); štúdie stimulácie u ľudských pacientov potvrdili, že takáto stimulácia bola príjemná ().

Stimulácia tohto regiónu by mohla motivovať aj správanie. Skorá práca Hessu odhalila, že elektrická stimulácia mozgu môže vyvolať kompulzívne kŕmenie charakterizované ako "bulímia" (). Po odhalení odmeny za stimuláciu mozgu (), bolo skoro zistené, že stimulácia v bočnom hypotalame môže indukovať také kŕmenie a odmenu (). Stimulácia na miestach odmeňovania môže naozaj vyvolať rôzne druhovo typické, biologicky primitívne správanie, ako je jedenie, pitie, predátorský útok a kopulácia (). V mnohých ohľadoch sú účinky stimulácie podobné účinkom prirodzených stavov pohonov () a účinky stimulácie a nedostatku potravín sú známe ako súhrn (). Toto bol teda paradox jazdy a odmien (); prečo by krysa stlačila páčku, aby vyvolala stav ako hlad?

Stredné predné mozo zväzok vlákien priechodu

Historicky, prvá otázka vyvolaná paradoxom odmeňovania a odmeňovania bola, či sa na dvoch účinkoch stimulácie podieľajú rovnaké alebo rôzne bočné hypotalamické substráty. Nebolo to jednoduché vylúčiť, pretože elektrická stimulácia aktivuje rôzne neurotransmiterové systémy skôr bez rozdielu. Účinná zóna stimulácie je asi priemer milimetrov (, ) a v tejto zóne má stimulácia tendenciu aktivovať akékoľvek vlákna obklopujúce hrot elektródy. Avšak vlákna rôznej veľkosti a myelinácie majú odlišné charakteristiky excitability a stimulačné parametre používané pre tieto dva spôsoby správania boli trochu odlišné (, ). Aj keď to bolo lôžko jadra laterálneho hypotalamu, ktoré bolo pôvodne považované za primárny zdroj hladu a odmeny, vlákna prechodu majú oveľa nižšie prahové hodnoty aktivácie ako bunkové telieska a lôžkové jadro laterálneho hypotalamu prechádza cez Vláknový systém 50 obsahujúci stredový zväzok predného mozgu (, ). Pôvod, okamžitý cieľ a neurotransmiter priamo aktivovanej dráhy (alebo dráh) pre odmenu mozgovej stimulácie a stimuláciu vyvolané podávanie zostávajú neidentifikované, ale vlákna prechodu sú jednoznačne zahrnuté a boli zistené niektoré z ich charakteristík. Substráty ako pohonné a odmeňujúce účinky bočnej hypotalamickej stimulácie majú veľmi podobné charakteristiky.

Po prvé, anatomické mapovanie odhalilo, že laterálny hypotalamický substrát na odmenu mozgovej stimulácie a na stimulačne vyvolanú stravu majú veľmi podobné medial-laterálne a dorzálne-ventrálne hranice a sú homogénne v rámci týchto hraníc (, ). Navyše, zatiaľ čo iba bočná hypotalamická časť mediálneho zväzku predného mozgu bola najprv identifikovaná s kŕmením a odmenou, môže byť obohatená aj stimulácia väčšieho počtu chvostových výbežkov zväzku vo ventrálnej tegmentovej oblasti (-) a indukovať kŕmenie (-). V oblasti ventrálneho tegmentu sa hranice účinných stimulačných miest tesne približujú hraniciam dopamínových bunkových skupín, ktoré tvoria mezokortikolimbický a nigrostriatálny dopamínový systém (). Stimulácia mozočkovitého pedunku (ešte viac chvostovej vetvy zväzku predného mozgu) môže tiež podporiť tak samočinnú stimuláciu, ako aj podávanie (, ). Takže ak oddelené substráty sprostredkujú tieto dva spôsoby správania, tieto substráty majú pozoruhodne podobné anatomické trajektórie a možno podobné zložky.

Aj keď nedovoľuje diferenciáciu obsahu neurotransmitérov, psychofyzikálne metódy - posudzujúce behaviorálne účinky systematických variácií stimulačného vstupu - umožňujú významný stupeň diferenciácie medzi axonálnymi charakteristikami. Metódy nie sú široko diskutované v literatúre závislosti alebo kŕmenia.

Po prvé, stimulácia "spárovaného impulzu" sa použila na odhad refraktérnych periód a rýchlosti vedenia vlákien "prvej fázy" (vláknové populácie, ktoré sú odmeňované a kŕmiace, ktoré sú priamo aktivované aplikovaným prúdom na špičke elektródy ). Metóda odhadu refraktérnych periód - čas potrebný na dobíjanie neurónovej membrány po depolarizácii akčného potenciálu - je založený na metóde, ktorú používajú elektrofyziológovia študujúci jednotlivé neuróny. Zatiaľ čo v praxi existujú určité jemnosti, metóda je v zásade veľmi jednoduchá. Pri štúdiu jednotlivých neurónov jednoducho stimuluje neurón dvakrát a mení sa interval medzi prvou a druhou stimuláciou, aby sa našiel minimálny interval, ktorý stále umožňuje bunke reagovať na druhú stimuláciu. Ak druhá stimulácia nasleduje prvý príliš rýchlo, neurón sa nebude zotavovať z účinkov prvého, aby odpovedal na druhý. Ak sa druhý impulz dostaví dostatočne neskoro, neurón sa dostatočne zotaví z vystrelenia spôsobeného prvým impulzom, ktorý opäť zapáli. Minimálny interpulzný interval na získanie odpovedí na oba impulzy definuje "refraktérnu periódu" stimulovaného axónu.

Na získanie odpovedí na správanie pri miernych úrovniach elektrickej stimulácie sa musí stimulovať viac ako vlákno a musí sa podať viac ako jeden stimulačný impulz; sú dosiahnuté vyššie úrovne stimulácie na dosiahnutie mnohých vlákien okolo elektródy a na ich aktiváciu je potrebných "vlaky" opakovaných stimulačných impulzov. V štúdiách s vlastnou stimuláciou sú tradične podávané stimulačné vlaky 0.5 sekúnd; v stimulačne stimulovaných kŕmnych štúdiách sú uvedené stimulačné vlaky 20 alebo 30 sekúnd. Každý pulz vo vlaku zvyčajne trvá len 0.1 msec: dostatočne dlho na aktiváciu blízkych neurónov raz, ale nie dosť dlho na to, aby sa zotavili a spustili druhýkrát počas toho istého impulzu. Impulzy sú zvyčajne podávané pri frekvenciách 25-100 Hz, takže aj v polovici druhého stimulačného vlaku existuje desiatky opakovaných impulzov. Jednoduchý súbor stimulačných impulzov je nakreslený v Obrázok 1A.

Obr. 1 

Obrázok metód a údajov z refraktérnych experimentov. A zobrazuje vzdialenosť impulzov v stimulačnom vlaku s jedným pulzom s deviatimi zobrazenými impulzmi. Typický príklad behaviorálnej stimulácie by zahŕňal impulzy 25 ...

Na stanovenie refraktérnych periód neurónov prvej fázy, vlaky spárované impulzy (Obrázok 1B), namiesto vlakov jednotlivých impulzov (Obrázok 1A), sú dané. Prvý impulz v každom páre sa nazýva impulz "C" alebo "kondicionovanie"; druhý impulz v každom páre sa nazýva impulz "T" alebo "test" (Obrázok 1C). Ak sú C-impulzy sledované príliš tesne ich príslušnými T-impulzmi, T-impulzy budú neúčinné a zviera bude reagovať, akoby dostalo len C-impulzy. Ak je interval medzi C a T pulzmi dostatočne rozšírený, bude T-impulz účinný a zviera, ktoré dostane väčšiu odmenu, bude reagovať intenzívnejšie. Pretože populácia prvých štádií neurónov má celý rad refraktérnych periód, reakcie správania na stimuláciu začínajú, keď interval CT dosiahne refraktérnu dobu najrýchlejších relevantných vlákien a zlepšuje sa, keď sa intervaly CT predlžujú, až kým neprekročia refraktérnu periódu najpomalšie vlákna (Obrázok 1D). Metóda nám teda poskytuje charakteristiky refraktérnej periódy populácie alebo populácie prvých štádií neurónov pre dané správanie.

Ako je dokázané takými metódami, absolútne refraktérne periódy pre vlákna sprostredkovávajúce odmocnenie laterálnej hypotalamickej mozgovej stimulácie sa pohybujú od asi 0.4 do asi 1.2 msec (-). Absolútne refraktérne obdobia pre kŕmenie vyvolané stimuláciou sú tiež v tomto rozsahu (, ). Nielenže sú rozsahy refraktérnych období pre obe populácie podobné; tieto dve rozdelenia majú podobnú anomáliu: v každom prípade nevykazujú žiadne zlepšenie správania, ak sú intervaly CT medzi 0.6 a 0.7 msec (, ). To naznačuje, že existujú dve subpopulácie vlákien každý správanie: malá subpopulácia veľmi rýchlych vlákien (refraktérne obdobia od 0.4 po 0.6 msec) a väčšiu subpopuláciu pomalších vlákien (refraktérne periódy sa pohybujú od 0.7 po 1.2 msec alebo možno o niečo dlhšie). Je ťažké si predstaviť, že rôzne populácie sprostredkovávajú odmeňovanie a pohon-ako účinky stimulácie, keď profily refraktérnej periódy sú tak podobné, každý s diskontinuitou medzi 0.6 a 0.7 msec.

Ďalším dôkazom spoločného substrátu pre stimuláciu a odmeňovanie stimulácie je to, že stimulácia v miestach kdekoľvek na pozdĺžnom zväzku predného mozgu môže tiež spôsobiť kŕmenie (-, , ) a odmenu (, -). Distribúcie refraktérnej periódy pre odmenu a stimulačné podávanie sú rovnaké, či sú stimulačné elektródy na ventrálnej tegmentálnej alebo postrannej hypotalamickej úrovni mediálneho zväzku predného mozgu (). To silne naznačuje, že rovnaké dve subpopulácie vlákien prechodu sú zodpovedné za obe správanie.

Ďalej, akonáhle je čiastočne identifikovaná trajektória vlákien sprostredkujúcich stimulačný účinok, je možné stanoviť a porovnať rýchlosti vedenia vlákien prvého stupňa pre tieto dva správania (). Metóda odhadu rýchlostí vedenia je podobná metóde odhadovania refraktérnych periód, avšak v tomto prípade sa impulzy C dodávajú v jednom stimulačnom mieste pozdĺž dráhy vlákien (napr. Laterálny hypotalamus) a T-impulzy sú dodávané v inom (napr. ventrálna tegmentálna oblasť). To vyžaduje stimulačné elektródy, ktoré sú zarovnané na depolarizáciu rovnakých axónov v dvoch bodoch pozdĺž ich dĺžky (). Keď sa zistí, že pár elektród je optimálne zarovnaný pozdĺž vlákien na odmenu, tak sa tiež optimálne vyrovnávajú pozdĺž vlákien na stimulačne indukované podávanie (). Keď sa uvádzajú spárované impulzy, musí sa povoliť dlhší interval medzi C-impulzmi a T-impulzmi pred tým, ako budú T-impulzy účinné. Je to preto, že okrem času na zotavenie z refraktérnosti musí byť povolený čas na vedenie akčného potenciálu z jedného hrotu elektródy do druhého (, ). Odčítaním refraktérnej periódy (určenej stimuláciou jedinou elektródou) z kritického CT intervalu pre impulzy dané na rôznych elektródach môžeme odhadnúť rozsah časov vedenia a odvodiť rozsah rýchlostí vedenia pre populáciu prvých fáz vlákien. Štúdie používajúce túto metódu ukázali, že vlákna na stimulačne vyvolanú odmenu majú rovnaké alebo veľmi podobné rýchlosti vedenia ako vlákna pre stimulačne indukované podávanie (). Paradox jazdy a odmien sa teda nedá ľahko rozlíšiť na základe hraníc, refraktérnych periód, rýchlosti vedenia alebo dráhy vedenia substrátov na odmeňovanie a pohon vyvolávajúce účinky bočnej hypotalamickej elektrickej stimulácie; zdá sa, že mechanizmus účinkov pohonu vyvolaný stimuláciou zväzku predného mozgu je buď rovnaký alebo pozoruhodne podobný mechanizmu posilňujúcich účinkov stimulácie.

Farmakologické dôkazy ďalej naznačujú spoločný substrát pre odmeňovanie mozgovej stimulácie a stimuláciu indukované kŕmenie; tieto dôkazy naznačujú spoločné zapojenie dopamínových neurónov, neurónov, ktoré nemajú refraktérnu periódu a charakteristiky rýchlosti vedenia prvej fázy vlákien zväzku predného mozgu, ale pravdepodobne sú to vlákna druhého alebo tretieho stupňa za priamo aktivovanými vláknami. Po prvé, stimulácia indukované kŕmenie a laterálna hypotalamická odmena za stimuláciu mozgu sú každý zoslabovaný antagonistami dopamínu (-). Okrem toho je každý uľahčený ventrálnymi tegmentálnymi injekciami morfínu (, ) a mu a delta opioidných agonistov (, ), ktoré aktivujú dopamínový systém (). Podobne obidve sú uľahčené delta-9 tetrahydrokanabinolom (-). Zatiaľ čo amfetamín je anorexigénny liek, dokonca aj posilňuje aspekty stimulácie vyvolaného kŕmenia (), ako aj odmenu za stimuláciu mozgu (), najmä ak je mikroinjekovaný do nucleus accumbens (, ).

Interakcie s dopamínovým systémom

Ako prvá fáza stimulácie mozgovej stimulácie interaguje s dopamínovým systémom? Ďalšia štúdia stimulujúca elektródy s dvoma elektródami naznačuje, že vlákna prvého štádia sa pretvárajú caudálne od niekde kdekoľvek až po laterálnu hypotalamickú oblasť smerom k alebo cez ventrálnu tegmentálnu oblasť, kde pochádza dopamínový systém. Stimulácia sa opäť aplikuje použitím dvoch elektród zarovnaných na ovplyvnenie rovnakých vlákien v rôznych bodoch pozdĺž ich dĺžky, avšak v tomto prípade sa jedna z elektród používa ako katóda (vstrekovanie pozitívnych katiónov) na lokálne depolarizáciu axónov na špičke elektródy a druhá je používa sa ako anóda (zber katiónov) na hyperpolarizáciu rovnakých axónov v inom bode pozdĺž ich dĺžky. Keďže nervový impulz zahŕňa pohyb axónu zóny fázovej depolarizácie nadol, impulz zlyhá, ak vstúpi do zóny hyperpolarizácie. Keď anodická stimulácia blokuje behaviorálne účinky katodickej stimulácie, znamená to, že anóda je medzi katódou a nervovým terminálom. Spínaním katodickej stimulácie a anodickej blokády medzi dvoma elektródovými miestami a určením, ktorá konfigurácia je behaviorálne účinná, môžeme určiť smer vedenia vlákien prvého stupňa. Tento test naznačuje, že väčšina stimulačných vlákien vedie správy o odplatoch v smere rastral-kaudálny, smerom k ventrálnej tegmentovej oblasti (). Zatiaľ čo pôvod alebo pôvod systému zostáva určený, jedna hypotéza spočíva v tom, že klesajúce vlákna prvého stupňa sa skončia v oblasti ventrálneho tegmentu a synapsujú na dopaminergných bunkách (); ďalšia hypotéza spočíva v tom, že vlákna prvého stupňa prechádzajú cez ventrálnu tegmentálnu oblasť a končia v pedunculopontinnom tegmentálnom jadre, ktoré sa spätne vráti k bunkám dopamínu (). Či tak alebo onak, veľa dôkazov naznačuje, že rovnaké alebo veľmi podobné subpopulácie vlákien zväzku predného mozgu () nesú ako odplývajúce účinky, tak aj účinkom bočnej hypotalamickej stimulácie vyvolávajúcej pohon, kaučuálne smerom k ventrálnej tegmentálnej oblasti, a že dopamínové neuróny ventrálnej tegmentálnej oblasti sú kritickým článkom v konečnej spoločnej dráhe pre oba stimulačné účinky.

Dávkovanie a odmena vyvolaná drogami

Paradox odmeňovania a odmeňovania nie je jedinečný pre štúdie správania vyvolané elektrickou stimuláciou; ďalším príkladom je správanie vyvolané mikroinjekciou liekov. Napríklad potkany budú tlačiť páčkou alebo nosom na podanie mikroinjekcií morfínu (, ) alebo endogénny mu opioidný endomorfín () do ventrálnej tegmentovej oblasti; tiež sa naučia samostatne podávať selektívne mu a delta opioidy DAMGO a DPDPE do tejto oblasti mozgu (). Opiáty mu a delta odmeňujú pomerne k ich schopnostiam aktivovať dopamínový systém; mu opioidy sú viac ako 100 krát efektívnejšie než opioidy delta pri aktivácii dopamínového systému () a podobne sú viac ako 100 častejšie ako odmeny (). Takže mu a delta opiáty majú odmeňovacie činnosti pripisované aktivácii (alebo, pravdepodobne, dezinhibícii []) pôvodu mezokortikolimbického dopamínového systému. Priame injekcie opioidov do ventrálnej tegmentálnej oblasti tiež stimulujú kŕmenie sýtených potkanov a zvyšujú ich hladné. Kŕmenie je vyvolané ventrálnymi tegmentálnymi injekciami buď morfínu (-) alebo mu alebo delta opiátov (, ). Rovnako ako v prípade ich odmeňujúcich účinkov, mu opioid DAMGO je 100 alebo viackrát účinnejší ako delta opiát DPDPD pri stimulácii kŕmenia (). Preto môže byť odmena a kŕmenie znova stimulovaná manipuláciou s bežným mozgovým miestom, pričom v tomto prípade sa použijú lieky, ktoré sú oveľa selektívnejšie než elektrická stimulácia na aktiváciu špecifických nervových prvkov.

Ďalší príklad zahŕňa agonisty pre neurotransmiter GABA. Mikroinjekcie GABA alebo GABAA agonistu muscimolu do kaudálnej, ale nie rastrálnej časti ventrálnej tegmentálnej oblasti, indukuje kŕmenie na sýte zvieratá (). Podobne injekcie s muscimolom v ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie vo vetve, sú odhodlané (). GABAA antagonisti sú tiež odmeňujúce () a spôsobujú zvýšenie dopamínu v nucleus accumbens (); v tomto prípade je efektívne miesto vpichu rostrální a nie chvostové ventrálnej tegmentálnej oblasti, čo naznačuje protichodné rastrové a kaudálne GABAergické systémy. Kŕmenie ešte nebolo skúmané s antagonistami GABA-A v týchto oblastiach.

Napokon systémové kanabinoidy () a kanabinoidy mikroinjektované do ventrálnej tegmentálnej oblasti () posilňujú vo svojom vlastnom systéme a systémové kanabinoidy tiež potencujú podávanie indukované bočnou hypotalamickou elektrickou stimuláciou (). Opäť nájdeme injekcie, ktoré sú obojstranné a tiež motivujúce na kŕmenie. Znovu je zahrnutý meso-kortikolimbický dopamínový systém; v tomto prípade kanabinoidy sú účinné (aspoň ako odmeny) vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, kde interagujú so vstupmi do dopamínového systému a majú za následok jeho aktiváciu (, ).

Skúmané štúdie zahŕňajú klesajúci systém v strednom zväzku predného mozgu v yin a yang motivácie: motivácia k akcii sľubom odmeny pred jej získaním a posilnenie nedávnej reakcie a združenia stimulov včasným prijatím odmenu, akonáhle získate. Tento systém navrhuje kavuticky od bočného hypotalamu smerom k dopamínovému systému - pravdepodobne sa synapsuje buď na ňu, alebo na vstupy do neho - čo hrá významný (aj keď nie nevyhnutný), )), úlohu vo vyjadrení tejto motivácie () a toto posilnenie ().

Hypotéza

Ako môže byť dopamínový systém, ktorý je súčasťou návykových následkov konzumácie drog návykových látok, aj v predošlej motivácii získať tieto odmeny? Najviditeľnejšou možnosťou je, že rôzne podsystémy dopamínu môžu podporovať tieto rôzne funkcie. Tieto subsystémy môžu slúžiť rôznym funkciám, navrhuje sa na jednej strane nominálna diferenciácia nigrostriatálnych, mezolimbických a mezokortických systémov a podsystémov v nich. Nigrostriatálny systém je tradične spojený so začiatkom pohybu, zatiaľ čo mezolimbický systém je tradične spojený s odmenou (, ) a motivačné () (ale pozri []). Mezokortikálny systém je tiež zapojený do funkcie odmeňovania (-). Ventromédiové (škrupinové), ventrolaterálne (jadro) a dorzálne striatum-hlavné dopamínové terminálne polia - sú diferencovane reagujúce na rôzne druhy odmien a odmien prediktorov (-). To, že rôzne subsystémy môžu slúžiť rôznym funkciám, je ďalej naznačené tým, že existujú dve všeobecné triedy receptorov dopamínu (D1 a D2) a dve striatálne výstupné cesty (priame a nepriame), ktoré ich selektívne vyjadrujú. Ďalšou zaujímavou možnosťou však je, že rovnaké dopamínové neuróny môžu podchytiť rôzne stavy použitím rôznych neuronálnych signalizačných vzorcov. Možno najzaujímavejším rozlíšením je rozdiel medzi dvoma stavmi aktivít dopamínových neurónov: stavom tonicového kardiostimulátora a fázovým prasknutím ().

Je to fázový prasknutý stav dopamínových neurónov, ktorý má časovú vernosť na signalizáciu príchodu odmien alebo odmien prediktorov (). Dopamínové neuróny prasknú s krátkou latenciou, keď sú odhalené odmeny alebo prediktory odmeňovania. Pretože dopamínové neuróny reagujú na samotné odmeny len vtedy, keď sú neočakávané a posúvajú svoju odpoveď na prediktory, keď sa predikcia stane, je časté vidieť odmeňovanie a predvídanie odmeňovania ako nezávislé udalosti (). Alternatívnym názorom je, že prediktorom odmeny sa Pavloviánska kondicionácia stáva podmieneným posilňovateľom a podmienenou súčasťou čistého odmeňovania (): skutočne, že sa stáva vedúcou hranou odmeny (, ). Je to návyk tvoriaci odmeny - bez ohľadu na to, či sú nepodmienené alebo podmienené odmeny (odmeny - prediktory) - ktoré vyžadujú krátkodobú, fázovú, reakciu - podmienenú dodávku. Odmeny poskytnuté hneď po odozve sú oveľa efektívnejšie ako odmeny odovzdané o jednu sekundu neskôr; odmeňovanie sa rozpadne hyperbolicky ako funkcia oneskorenia po reakcii, ktorá ho zarobí (). Fázická aktivácia dopamínového systému je známe tým, že je spúšťaná dvomi excitačnými vstupmi: glutamátom () a acetylcholín (). Každá z nich sa podieľa na odmeňovacích účinkoch získaného kokaínu: glutamatergický a cholinergný vstup do dopamínového systému sú vyvolané očakávaním odmien za kokaín a každý z týchto vstupov zvyšuje čisté odmeňovacie účinky samotného kokaínu (, ).

Na druhej strane sú to pomalé zmeny v streľbe s tonizujúcim kardiostimulátorom dopamínových neurónov a zmeny v extracelulárnej koncentrácii dopamínu, ktoré ich sprevádzajú, ktoré sú pravdepodobnejšie spojené so zmenami v motivačnom stave, ktoré sprevádzajú túžbu po potravinách alebo drogách. Na rozdiel od vystuženia, motivačné stavy nezávisia od načasovania s krátkou latenciou a reakcie. Motivačné stavy sa môžu stavať postupne a dlhodobo sa udržiavať a tieto časové charakteristiky s najväčšou pravdepodobnosťou odrážajú pomalé zmeny rýchlosti spaľovania kardiostimulátorov dopamínových neurónov a pomalých zmien v extracelulárnych hladinách dopamínu. Motivačné účinky zvýšenia hladín dopamínu () možno snáď najlepšie ilustrujú v paradigme obnovenia reakcie samovznietenia potravín a liekov (), kde zvieratá, ktoré sa podrobili záchrannému výcviku, môžu byť vyvolané miernym stresovým stresom, podávaním potravín alebo liekov alebo senzorickými znameniami súvisiacimi s potravinami alebo drogami, ktoré obnovujú vyhľadávanie potravín alebo drog. Každá z týchto provokácií - bolestivý stres (), potraviny () alebo liečivo () priming a potraviny () alebo liečiva (, , ) súvisiace s podráždením - zvyšuje hladinu extracelulárneho dopamínu po dobu niekoľkých minút alebo desiatok minút. Zmeny v spaľovaní kardiostimulátorov dopamínergných neurónov sú teda pravdepodobne koreláciou motivačnej iniciácie naučených reakcií na potraviny alebo návykové drogy.

Zatiaľ čo vysvetlenia paradoxu odmeňovania jazdy zostávajú nepotvrdené, vyššie uvedené štúdie jednoznačne naznačujú, že pohonné a odmeňovacie funkcie sú sprostredkované spoločným systémom klesajúcich stredových vlákien predného mozgu, ktoré priamo alebo nepriamo aktivujú dopamínové systémy stredného mozgu. Najjednoduchšia hypotéza spočíva v tom, že dopamín slúži na všeobecnú funkciu vzrušenia, ktorá je nevyhnutná pre pohon aj posilnenie. To je v súlade so skutočnosťou, že extracelulárny dopamín je nevyhnutný pre každé správanie, čo potvrdzuje akinezia zvierat s úplnou depléciou dopamínu (). Zvýšenie koncentrácie extracelulárneho dopamínu nezávislé od reakcie (spojené so zvýšeným tonickým vypaľovaním dopamínového systému) spôsobuje zvýšenie všeobecnej pohybovej aktivity, možno jednoducho zvýšením svalstva nových a podmienených stimulov, ktoré vyvolávajú Pavlových vyšetrovacie a naučené inštrumentálne reakcie (-). Z tohto hľadiska sú zvýšené hladiny tonických dopamínov vyvolané potravinovými alebo drogovo prediktívnymi stimulmi častou koreláciou subjektívnych chutí alebo "želaní". Rastúce reakčné reakcie na momentálne hladiny dopamínu spojené s fázovým vypálením známky dopamínového systému v stimuloch a ako aj zdokonalenie združenia reakcií, pravdepodobne posilnením konsolidácie stále aktívnej stopy, ktorá sprostredkúva krátkodobú spomienku na tieto združenia (, ). Zatiaľ čo tento názor potvrdzuje, že kolísanie extracelulárneho dopamínu sprostredkováva ako účinok pohonu, tak aj posilnenie, domnieva sa, že účinky zosilnenia sú primárne; iba po zhliadnutí na jedlo alebo páku odozvy sa spájajú s posilňujúcimi účinkami tejto potraviny alebo návykovej drogy, že potravina alebo páka sa stáva stimulačným motivačným stimulom, ktorý môže sám stimulovať túžbu a vyvolať prístup. Argumentom je, že posilňovacie účinky konkrétnej potraviny alebo drogy, ktoré stanovujú dnešné chute pre túto potravinu alebo drogu, sa potvrdili.

Záverečné pripomienky

Nie je to len to, že prejedanie vysokoenergetických potravín sa stáva kompulzívnym a udržuje sa tvárou v tvár negatívnym dôsledkom, ktoré naznačujú, že prejedanie preberá vlastnosti závislosti. Je ťažké si predstaviť, ako by prirodzený výber viedol k samostatnému mechanizmu závislostí, kedy obohatené zdroje liekov a schopnosť fajčiť alebo vstreknúť ich vo vysokej koncentrácii sú relatívne nedávne udalosti v našej evolučnej histórii. Hľadanie potravín a hľadanie potravín si vyžaduje rovnaké koordinované pohyby a ich mechanizmy majú spoločnú konečnú cestu. Každý z nich je spojený so subjektívnymi cravingami a každý z nich je predmetom momentálneho nasýtenia. Každá z nich zahŕňa obvod predného mozgu, ktorý významne prispieva k motivácii a posilneniu, obvody silne zapojené do vytvárania kompulzívnych inštrumentálnych návykov (, -). Hoci existuje veľký záujem o to, čo sa môžeme dozvedieť o obezite z štúdií závislosti (), bude tiež zaujímavé vidieť, čo sa môžeme dozvedieť o závislosti od štúdií obezity a príjmu potravy. Napríklad hypotalamické orexín / hypokretínové neuróny navrhli úlohy v kŕmení () a odmenu () a je známe, že odmena za stimuláciu mozgu (), ako odmena za stravu () môže byť modulovaný periférnym hormónom sýtosti leptínom. Nové optogenetické metódy () umožňujú oveľa selektívnejšiu aktiváciu motivačného obvodu ako elektrická stimulácia a dúfame, že tieto metódy dokážu zlepšiť naše pochopenie kompulzívneho užívania drog a kompulzívneho prejedania a vyriešiť paradox jazdy a odmeňovania.

Poďakovanie

Príprava tohto rukopisu bola podporená formou platu v rámci Intramural Research Program, National Insittute on Drug Abuse, National Institutes of Health.

poznámky pod čiarou

 

Finančné zverejnenia

Autor neuvádza žiadne finančné záujmy biomedicínskeho priemyslu ani potenciálne konflikty záujmov.

 

 

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

 

Referencie

1. Berridge KC, Robinson TE. Analýza odmeny. Trendy Neurosci. 2003, 26: 507-513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neurolepticky vyvolaná "anhedónia" u potkanov: pimozid blokuje odmeňovanie kvality jedla. Science. 1978, 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Zvýšené stlačenie páčky pre amfetamín po pimozide u potkanov: dôsledky dopamínovej teórie odmeňovania. Science. 1975, 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Odmena za potravu a kokaín zvyšujú extracelulárny dopamín v nucleus accumbens meranom mikrodialýzou. Life Sci. 1988, 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptických dopamínov v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc Natl Acad Sci. 1988, 85: 5274-5278. [Článok bez PMC] [PubMed]
6. Wise RA. Neurobiológia chuti: dôsledky na pochopenie a liečbu závislostí. J Abnorm Psychol. 1988, 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Motivačné názory na posilnenie: dôsledky pre pochopenie behaviorálnych funkcií jadra accumbens dopamínu. Behav Brain Res. 2002, 137: 3-25. [PubMed]
8. Wise RA. Diskusia, motivácia a posilnenie: predchodcovia a dôsledky motivácie. Nebr Symp Motiv. 2004, 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. Diskusia o úlohe dopamínov v odmeňovaní: prípad motivácie. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
10. Olds J. Pleasure centrum v mozgu. Sci Amer. 1956, 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Lokalizácia "kŕmneho centra" v hypotalame potkana. Proc. Soc Exp Biol Med. 1951, 77: 323-324. [PubMed]
12. Olds J. Samo-stimulácia mozgu. Science. 1958, 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Pleasure a mozgová aktivita u človeka. J Nerv Ment Dis. 1972, 154: 3-18. [PubMed]
14. Hess WR. Funkčná organizácia diencefalónu. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, Milner PM. Pozitívne zosilnenie vytvárané elektrickou stimuláciou septálnej oblasti a ďalších oblastí mozgu potkana. J Comp Physiol Psychol. 1954, 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Identické "kŕmenie" a "odmeňovanie" systémov v bočnom hypotalame potkanov. Science. 1962, 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Biologická teória posilnenia. Psychol. Rev. 1967; 74: 81-109. [PubMed]
18. Wise RA. Bočná hypotalamická elektrická stimulácia: spôsobuje, že zvieratá sú "hladné"? Brain Res. 1974, 67: 187-209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Pevnosť elektrickej stimulácie bočného hypotalamu, nedostatku potravy a tolerancie pre chinín v potravinách. J Comp Physiol Psychol. 1964, 58: 55-62. [PubMed]
20. Wise RA. Psychomotorické stimulačné vlastnosti návykových látok. Ann NY Acad Sci. 1988, 537: 228-234. [PubMed]
21. Wise RA. Rozšírenie prúdu z monopolárnej stimulácie bočného hypotalamu. Amer J Physiol. 1972, 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G., Wise RA. Súčasný vzťah vzdialenosti pre odmeňovanie stimulácie mozgu. Behav Brain Res. 1984, 14: 85-89. [PubMed]
23. Huston JP. Vzťah medzi motiváciou a odmeňovaním stimulácie laterálneho hypotalamu. Physiol Behav. 1971, 6: 711-716. [PubMed]
24. Ball GG. Hypotalamická samočinná stimulácia a podávanie: rôzne časové funkcie. Physiol Behav. 1970, 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. Stredný zväzok predného mozgu krysy. I. Všeobecný úvod. J Comp Neurol. 1982, 206: 49-81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Stredný zväzok predného mozgu krysy. II. Autorádiografická štúdia topografie hlavných zostupujúcich a vzostupných komponentov. J Comp Neurol. 1982, 206: 82-108. [PubMed]
27. Wise RA. Jednotlivé rozdiely v účinkoch hypotalamickej stimulácie: úloha stimulačného lokusu. Physiol Behav. 1971, 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Stimulácia mozgu v bočnom zväzku predného mozgu hypotalamu: mapovanie hraníc a homogenita. Brain Res. 1983, 274: 25-30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Brainstem cesty odmeny. J Comp Physiol Psychol. 1969, 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Intrakraniálna samo-stimulácia vo vzťahu k vzostupným dopaminergným systémom stredného mozgu: pohyblivá štúdia mapovania elektród. Brain Res. 1980, 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine a mezenencefalické substráty sebakonúcie. Brain Res. 1985, 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Útok, konzumácia, pitie a hltavanie vyvolané elektrickou stimuláciou potkana mesencephalon a pons. J Comp Physiol Psychol. 1975, 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Porovnanie rýchlosti pripojenia a rýchlosti vedenia pre vlákna zväzku predného mozgu, ktoré podliehajú stimulácii vyvolanému kŕmeniu a stimulácii mozgu. Brain Res. 1988, 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Bilaterálne lézie pedunculopontínneho tegmentálneho jadra ovplyvňujú kŕmenie elektrickou stimuláciou ventrálnej tegmentálnej oblasti. Acta Neurobiol Exp. 1995, 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Vláknové dráhy spojené s cerebellarnou samo-stimuláciou u potkanov: retrográdna a anterográdna sledovacia štúdia. Behav Brain Res. 1982, 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Cerebrálna stimulácia u potkanov: komplexné stimulácie spojené s orálnym správaním a samo-stimuláciou. Physiol Behav. 1974, 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Absolútne refraktérne obdobie samočinných neurónov. Physiol Behav. 1979, 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Refraktérne periódy neurónov sprostredkovávajú stimuláciu vyvolanú stravou a stimuláciu mozgu: Intervalové meranie stupnice a testy modelu neurónovej integrácie. Behav Neurosci. 1983, 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Hypotalamický mechanizmus odmeňovania: dve prvotriedne vláknové populácie s cholínergickou zložkou. Science. 1985, 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. Porovnanie refraktérnych periód pre vlákna zväzku predného mozgu, ktoré sa podieľajú na stimulačnom kŕmení a stimulácii mozgu: psychofyzikálna štúdia. Brain Res. 1988, 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Medulárne mechanizmy pre stravovanie a ošetrovanie v mačkách. Exp Neurol. 1974, 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Absolútne a relatívne refraktérne periódy substrátu pre bočnú hypotalamickú a ventrálnu samo-stimuláciu stredného mozgu. Physiol Behav. 1982, 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Behaviorálne odvodené miery rýchlosti vedenia v substráte na odmeňovanie stimulácie zväzku predného mozgu. Brain Res. 1982, 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G., Boucher-Thrasher A, Schindler D. Substrát pre mozgovú stimulačnú odmenu v bočnej preoptickej oblasti: III. Pripojenie k bočnej hypotalamickej oblasti. Behav Neurosci. 2001, 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D., Skelton R, Yeomans J. Behaviorálne metódy na odvodenie anatomickej väzby medzi odmeňujúcimi miestami stimulácie mozgu. J Comp Physiol Psychol. 1980, 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Prerušenie podávania stimulovaného mozgom stimuláciou blokádou dopamínového receptora. Nature. 1975, 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Účinky pimozidu a naloxónu na latenciu hypotalamicky vyvolaného stravovania. Brain Res. 1986, 375: 329-337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Extincia vyvolaná pimozidom u potkanov: Stimulácia kontroly odpovede vylučuje motorický deficit. Pharmacol Biochem Behav. 1979, 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G., Hansson P, Wise RA. Neuroleptický útlm stimulácie mozgovej stimulácie u potkanov. J Comp Physiol Psychol. 1978, 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G., Wise RA. Pimozidom vyvolané zánik intrakraniálnej samo-stimulácie: vzory odpovedí vylučujú motorické alebo výkonové deficity. Brain Res. 1976, 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Pimozid blokuje posilňujúci účinok stimulácie mozgu? Pharmacol Biochem Behav. 1982, 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Oddelenie inhibičných a stimulačných účinkov morfínu na samo-stimulačné správanie pomocou intracerebrálnych mikroinjekcií. Eur J Pharmacol. 1976, 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Opačné účinky ventrálnych tegmentálnych a periaqueduktálnych šedých injekcií morfínu na postranné podávanie stimulované hypotalamickou stimuláciou. Brain Res. 1986, 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Opioidné receptorové podtypy spojené s ventrálnym tegmentálnym uľahčením bočnej hypotalamickej stimulácie mozgovej stimulácie. Brain Res. 1987, 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Podtypy opioidných receptorov spojené s ventrálnou tegmentálnou facilitou a periaqueduktálnou šedou inhibíciou podávania. Brain Res. 1987, 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferenciálne postihnutie ventrálnych tegmentálnych receptorov mu, delta a kappa opioidov pri modulácii bazálneho uvolňovania mezolimbického dopamínu: štúdie mikrodialýzy in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993, 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling C, Cohen D, et al. Uľahčenie odmeňovania mozgovej stimulácie D9tetrahydrokanabinol. Psychofarmakológia (Berl) 1988; 96: 142-144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Zmierňujúci účinok delta 9-tetrahydrokanabinolu na hypotalamicky indukované podávanie. Psychofarmakológia (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Mechanizmy samo-stimulácie a odmeňovania. Ann NY Acad Sci. 1992, 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Súbežné uľahčujúce a inhibičné účinky amfetamínu na stimuláciu vyvolanú stravu. Brain Res. 1988, 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozid a amfetamín majú protichodné účinky na funkciu sumácie odmeny. Pharmacol Biochem Behav. 1984, 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Účinky jadra accumbens amfetamínu na postrannú hypotalamickú stimuláciu mozgovej stimulácie. Brain Research. 1988, 459: 361-368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Zjednodušenie kŕmenia jadrovými injekciami amfetamínom accumbens: latencia a rýchlosť. Pharmacol Biochem Behav. 1989, 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Dôkazy, ktoré sa týkajú klesajúcich vlákien pri sebestulácii mediálneho zväzku predného mozgu. J Neurosci. 1986, 6: 919-929. [PubMed]
65. Wise RA. Áno, ale! ... odpoveď na Arbuthnott. Trendy Neurosci. 1980, 3: 200.
66. Yeomans JS. Bunky a axóny sprostredkovávajú strednú odmenu zväzku predného mozgu. In: Hoebel BG, Novin D, editori. Neurónové základy kŕmenia a odmeny. Brunswick, ME: Inštitút Haer; 1982. str. 405-417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Portrét substrátu pre seba-stimuláciu. Psychol. Rev. 1981; 88: 228-273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. Intrakraniálne samo-podávanie morfínu do ventrálnej tegmentálnej oblasti u potkanov. Life Sci. 1981, 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl H., Kuhn G, Huston JP. Samostatné podávanie malého množstva morfínu cez sklenené mikropipety do ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana. Neuropharmacology. 1989, 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Odmeňujúce a psychomotorické stimulačné účinky endomorfínu-1: Predné a zadné rozdiely v oblasti ventrálneho tegmentu a nedostatok účinku v nucleus accumbens. J Neurosci. 2002, 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Samostatné podávanie morfínu, DAMGO a DPDPE do ventrálnej tegmentálnej oblasti potkanov. J Neurosci. 1994, 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Johnson SW, North RA. Opioidy vyvolávajú dopamínové neuróny hyperpolarizáciou miestnych interneuronov. J Neurosci. 1992, 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Zvýšený príjem potravy po opioidných mikroinjekciách do nucleus accumbens a ventrálnej tegmentálnej oblasti potkanov. Brain Res. 1986, 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Chronické systémové podávanie amfetamínu zvyšuje príjem potravy na morfín, ale nie na U50-488H, mikroinjektované do ventrálnej tegmentálnej oblasti u potkanov. Brain Res. 1990, 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Ventrálne tegmentálne injekcie morfínu, ale nie U-50,488H, zlepšujú kŕmenie potkanov bez potra- vin. Brain Res. 1993, 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Ventrálna tegmentová infúzia látky P, neurotensínu a enkefalínu: diferenciálne účinky na správanie pri kŕmení. Neuroscience. 1986, 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Ventrálne tegmentálne injekcie selektívneho alebo • opioidu zvyšujú kŕmenie potkanov, ktorým nie sú potraviny. Brain Res. 1995, 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J., Scheel-Kruger J. GABA vo ventrálnej tegmentálnej oblasti: diferenciálne regionálne účinky na pohyb, agresiu a príjem potravy po mikroinjekcii agonistov a antagonistov GABA. Life Sci. 1979, 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Regionálne rozdiely v tekutej oblasti ventrálneho potkana pre samem infúzie muscimolu. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Samoinfúzia GABAA antagonistov priamo do ventrálnej tegmentálnej oblasti a priľahlých oblastí. Behav Neurosci. 1997, 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. GABA (A) receptorová blokáda v prednej ventrálnej tegmentálnej oblasti zvyšuje extracelulárne hladiny dopamínu v nucleus accumbens potkanov. J Neurochem. 1997, 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Samoadministratívne správanie udržiava psychoaktívna zložka marihuany vo veverkách. Nat Neurosci. 2000, 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Odmeňujúce a psychomotorické stimulačné účinky endomorfínu-1: Predné a zadné rozdiely v oblasti ventrálneho tegmentu a nedostatok účinku v nucleus accumbens. J Neurosci. 2002, 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Zmierňujúci účinok D9-tetrahydrokanabinolu na hypotalamicky indukované podávanie. Psychofarmakológia (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Marihuana a kanabinoidná regulácia obvodov odmeňovania mozgu. Brit J Pharmacol. 2004, 143: 227-234. [Článok bez PMC] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Nezávislé presynaptické a postsynaptické mechanizmy regulujú endokanabinoidnú signalizáciu vo viacerých synapsách vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci. 2004, 24: 11070-11078. [Článok bez PMC] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Odmeňujte bez dopamínu. J Neurosci. 2003, 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Rozlíšenie, či dopamín reguluje lásku, chuť a / alebo poznávanie odmien. Behav Neurosci. 2005, 119: 5-15. [PubMed]
89. Nemecký DC, Bowden DM. Katecholamínové systémy ako neurálny substrát pre intrakraniálnu samo-stimuláciu: hypotéza. Brain Res. 1974, 73: 381-419. [PubMed]
90. Wise RA. Katecholamínové teórie odmien: kritické hodnotenie. Brain Res. 1978, 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivácie k činnosti: Funkčné rozhranie medzi limbickým systémom a motorickým systémom. Prog Neurobiol. 1980, 14: 69-97. [PubMed]
92. Múdry RA. Úlohy pre nigrostriatálny - nielen mezokortikolimbický - dopamín ako odmena a závislosť. Trendy Neurosci. 2009; 32: 517–524. [Článok bez PMC] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Samo-stimulácia v čelnej kôre Rattus norvegicus, Behav Biol. 1972, 7: 567-572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Kortikálne dopaminergné postihnutie v posilňovaní kokaínu. Science. 1983, 221: 773-775. [PubMed]
95. ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Elektrická stimulácia prefrontálnej kôry zvyšuje uvoľňovanie cholecystokinínu, glutamátu a dopamínu v nucleus accumbens: in vivo štúdiu mikrodialýzy u voľne sa pohybujúcich potkanov. J Neurosci. 1998, 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Zvyk tvorí nomifensin v nucleus accumbens. Psychofarmakológia (Berl) 1995; 122: 194-197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Diferenciálna citlivosť prenosu dopamínu na potravinové podnety v jadrovom priestore shell / core. Neuroscience. 1999, 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Disociácia v podmienenom uvoľňovaní dopamínu v nucleus accumbens jadre a škrupine v reakcii na podnety kokaínu a počas chovania kokaínu u potkanov. J Neurosci. 2000, 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uvoľňovanie dopamínu do chrbtového striatum počas chovania kokaínu pod kontrolou tágo súvisiacej s liekmi. J Neurosci. 2002, 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Zapojenie čuchového tuberkulu do odmeny za kokaín: intrakraniálne samoadministratívne štúdie. J Neurosci. 2003, 23: 9305-9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Deň JJ, Carelli RM, Wightman RM. Preferenčné zvýšenie dopamínového prenosu v jadrovej náplni kokaínom je možné pripísať priamemu zvýšeniu fázy uvoľňovania dopamínu. J Neurosci. 2008, 28: 8821-8831. [Článok bez PMC] [PubMed]
102. Grace AA. Fázické a tonické uvoľňovanie dopamínu a modulácia reakcie na dopamínový systém: hypotéza pre etiológiu schizofrénie. Neuroscience. 1991, 41: 1-24. [PubMed]
103. Schultz W. Prediktívny signál odmeňovania dopamínových neurónov. J Neurophysiol. 1998, 80: 1-27. [PubMed]
104. Wise RA. Obvody odmeňovania mozgu: Náhľady z nevyčerpaných stimulov. Neurón. 2002, 36: 229-240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Vyšetrenie samoadministrácie kokaínu odhaľuje funkčne a časovo odlišné dopaminergické signály v nucleus accumbens. Neurón. 2005, 46: 661-669. [PubMed]
106. Wise RA, Kiyatkin EA. Rozlíšenie rýchlych účinkov kokaínu. Nat Rev Neurosci. 2011, 12: 479-484. [Článok bez PMC] [PubMed]
107. Wolfe JB. Účinok oneskorenej odmeny pri učení na bielych potkanoch. J Comp Psychol. 1934, 17: 1-21.
108. Grace AA, Bunney BS. Kontrola streľby v nigrálnych dopamínových neurónoch: burácanie. J Neurosci. 1984, 4: 2877-2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP a kol. Hierarchická kontrola vzorkov zapaľovania neurónov dopamínom nikotínovými receptormi. Neurón. 2006, 50: 911-921. [PubMed]
110. Vy ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Úloha pre kondiciované uvoľňovanie ventrálneho tegmentálneho glutamátu pri hľadaní kokaínu. J Neurosci. 2007, 27: 10546-10555. [PubMed]
111. Vy ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Uvoľňovanie acetylcholínu v systéme mezokortikolimbického dopamínu počas hľadania kokaínu: podmienené a nepodmienené príspevky k odmeňovaniu a motivácii. J Neurosci. 2008, 28: 9021-9029. [Článok bez PMC] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amfetamín zvyšuje podmienenú stimulačnú odmenu za odmenu za sacharózu: zvýšenie odmeny "chcú" bez zvýšeného "náklonnosti" alebo posilnenia reakcie. J Neurosci. 2000, 20: 8122-8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neurofarmakológia relapsu k hľadaniu potravín: metodológia, hlavné zistenia a porovnanie s relapsom k hľadaniu drog. Prog Neurobiol. 2009, 89: 18-45. [Článok bez PMC] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB. Skúsenosť s kokaínom stanovuje kontrolu glutamátu a dopamínu v strednom mozgu faktorom uvoľňujúcim kortikotropín: úlohu pri stresom indukovanom relapse k hľadaniu drog. J Neurosci. 2005, 25: 5389-5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Orálna stimulácia sacharózy zvyšuje u krys adumbín dopamínu. Am J Physiol Regul Integ Comp Physiol. 2004, 286: R31-37. [PubMed]
116. Wise RA, Wang B, Vy ZB. Kokaín slúži ako periférny intercepčný stimulovaný stimul pre centrálne uvoľňovanie glutamátu a dopamínu. PLoS One. 2008, 3: e2846. [Článok bez PMC] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Obnova funkcie po poškodení centrálnych neurónov obsahujúcich katecholamín: neurochemický model bočného hypotalamického syndrómu. In: Sprague JM, Epstein AN, editori. Pokrok v psychobiológii a fyziologickej psychológii. New York: Academic Press; 1976. str. 121-188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Účinok deplécie dopamínu v prednom mozgu na chovanie prednostného miesta vyvolaného novotvarom u potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 1990, 36: 321-325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Regionálne a časové rozdiely v dopamínovom výtoku v reálnom čase v nucleus accumbens počas voľnej voľby. Brain Res. 1997, 776: 61-67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Novela vyvolané zvýšenia jadra accumbens dopamínu: závislosť od impulzného toku z ventrálnej subskulky a glutamatergickej neurotransmisie vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Eur J Neurosci. 2001, 13: 819-828. [PubMed]
121. Biely NM, Viaud M. Aktivácia lokalizovaného intrakaudálneho dopamínu D2 receptorom počas post-tréningového obdobia zlepšuje pamäť pre vizuálne alebo čuchové podmienené emocionálne odpovede u potkanov. Behav Neural Biol. 1991, 55: 255-269. [PubMed]
122. Wise RA. Dopamín, učenie a motivácia. Nat Rev Neurosci. 2004, 5: 483-494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Vplyv dostupnosti odmeňovania septálnej a hypotalamickej stimulácie na lisovanie tyčiniek na potraviny v podmienkach deprivácie. J Comp Physiol Psychol. 1965, 60: 158-161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Samospráva psychomotorických stimulantov: účinky neohraničeného prístupu. Pharmacol Biochem Behav. 1976, 4: 45-51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Wise RA. Toxicita spojená s dlhodobým intravenóznym heroínom a samou aplikáciou kokaínu u potkanov. J Amer Med Assn. 1985, 254: 81-83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Ako môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​a spol. Orexíny a orexínové receptory: skupina hypotalamických neuropeptidov a G-proteínom viazaných receptorov, ktoré regulujú správanie pri podávaní. Bunka. 1998, 92: 573-585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Úloha bočných hypotalamických orexínových neurónov pri odmeňovaní. Nature. 2005, 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulácia obvodov odmeňovania mozgu leptínom. Science. 2000, 287: 125-128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulácia odmeny za potraviny podľa signálov adipozity. Physiol Behav. 2007, 91: 473-478. [Článok bez PMC] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetika a psychiatria: aplikácie, výzvy a príležitosti. Biol Psychiatry. 2012, 71: 1030-1032. [PubMed]